Wakix är avsett för vuxna, ungdomar och barn från 6 års ålder för behandling av narkolepsi, med eller utan kataplexi (se även avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C).

Amning (se avsnitt Graviditet).

Behandlingen ska sättas in av läkare med erfarenhet av behandling av sömnstörningar.

Dosering

Vuxna

Wakix ska användas vid lägsta effektiva dos, beroende på individuellt patientsvar och tolerans, enligt ett upptitreringsschema, utan att överskrida dosen 36 mg/dag:

• Vecka 1: initial dos på 9 mg (två 4,5 mg-tabletter) per dag.

• Vecka 2: dosen kan ökas till 18 mg (en 18 mg-tablett) per dag eller minskas till 4,5 mg (en 4,5 mg-tablett) per dag.

• Vecka 3: dosen kan ökas till 36 mg (två 18 mg-tabletter) per dag.

Dosen kan när som helst minskas (ned till 4,5 mg per dag) eller ökas (upp till 36 mg per dag) enligt läkarens bedömning och beroende på effekten hos patienten.

Den totala dagliga dosen ska administreras som en enda dos på morgonen i samband med frukost.

Bibehållen effekt

Då långsiktiga effektdata är begränsade (se avsnitt Farmakodynamik) bör den fortsatta effekten av behandlingen regelbundet utvärderas av läkaren.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Det finns begränsat med data gällande äldre patienter. Därför ska doseringen justeras utifrån deras njur- och leverstatus.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion ska den maximala dagliga dosen vara 18 mg.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) kan den dagliga dosen ökas två veckor efter insatt behandling utan att överstiga en maximal dos på 18 mg (se avsnitt Farmakokinetik).

Pitolisant är kontraindicerat för patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) (se avsnitt Kontraindikationer).

Ingen doseringsjustering krävs hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Wakix ska användas i optimal dos, beroende på patientens individuella respons och tolerans, enligt ett upptitreringsschema, utan att dosen 36 mg/dag (18 mg/dag hos barn som väger mindre än 40 kg) överskrids.

• Vecka 1: initial dos på 4,5 mg (en tablett på 4,5 mg) per dag. 

• Vecka 2: dosen kan ökas till 9 mg (två tabletter på 4,5 mg) per dag. 

• Vecka 3: dosen kan ökas till 18 mg (en tablett på 18 mg) per dag. 

• Vecka 4: hos barn som väger 40 kg och mer kan dosen ökas till 36 mg (två tabletter på 18 mg) per dag. 

Dosen kan när som helst minskas (ner till 4,5 mg per dag) eller ökas (upp till 36 mg per dag för barn som väger 40 kg och mer eller 18 mg per dag hos barn som väger mindre än 40 kg) enligt läkarens bedömning och patientens svar på behandlingen. 

Den totala dagsdosen ska administreras som en enda dos på morgonen i samband med frukost. 

Långsamma metaboliserare

I jämförelse med snabba CYP2D6-metaboliserare har högre systemisk exponering (upp till 3 gånger) observerats hos långsamma CYP2D6-metaboliserare. Detta bör tas hänsyn till vid dosökning under upptitreringen.

Administreringssätt

För oral användning.

Psykiska störningar

Pitolisant ska administreras med försiktighet till patienter med psykiska sjukdomar i anamnesen, t.ex. svår ångest eller svår depression med risk för självmordstankar. Självmordstankar har rapporterats hos patienter med psykiska sjukdomar i anamnesen som behandlats med pitolisant.

Nedsatt lever- eller njurfunktion

Pitolisant ska administreras med försiktighet till patienter med antingen nedsatt njurfunktion eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B), och doseringsregimen ska anpassas enligt avsnitt Dosering.

Magtarmkanalen

Gastrointestinala reaktioner i har rapporterats med pitolisant. Därför ska läkemedlet administreras med försiktighet till patienter med syrarelaterade magbesvär (se avsnitt Biverkningar) eller vid samtidigt administrering med läkemedel som irriterar magtarmkanalen, till exempel kortikosteroider eller NSAID.

Nutrition

Pitolisant ska administreras med försiktighet till patienter med svår fetma eller svår anorexi (se avsnitt Biverkningar). Vid betydande viktförändringar ska läkaren utvärdera behandlingen på nytt.

Hjärtat

I två dedikerade QT-studier gav supraterapeutiska doser av pitolisant (3-6 gånger den terapeutiska dosen, dvs. 108 mg till 216 mg) upphov till mild till måttlig förlängning av QTc-intervallet (10-13 ms). Inga specifika signaler rörande säkerhet för hjärtat har identifierats vid terapeutiska doser av pitolisant i kliniska prövningar. Dock ska patienter med hjärtsjukdom som samtidigt medicineras med andra QT-förlängande läkemedel eller läkemedel som är kända för att öka risken för störningar i repolarisering, eller som samtidigt medicineras med läkemedel som signifikant ökar pitolisants C_max och AUC-kvot (se avsnitt Interaktioner), eller patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller måttligt nedsatt leverfunktion (se ovan) övervakas noga (se avsnitt Interaktioner).

Epilepsi

Krampanfall har rapporterats vid höga doser i djurmodeller (se avsnitt Prekliniska uppgifter). I kliniska prövningar har ett fall av förvärrad epilepsi rapporterats hos en patient med epilepsi. Försiktighet ska iakttas för patienter med svår epilepsi.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder måste använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst upp till 21 dagar efter avslutad behandling (baserat på pitolisants/metaboliternas halveringstid). Pitolisant kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Därför ska ett alternativt effektivt preventivmedel användas om en kvinnlig patient använder ett hormonellt preventivmedel (se avsnitt Interaktioner och Graviditet).

Läkemedelsinteraktioner

Kombinationen av pitolisant med substrat av CYP3A4 och som har snäv terapeutisk marginal bör undvikas (se avsnitt Interaktioner).

Rebound-effekt

Ingen rebound-effekt har rapporterats under kliniska prövningar. Dock bör utsättandet av behandlingen övervakas.

Drogmissbruk

Pitolisant visade ingen eller låg risk för missbruk enligt kliniska data (specifik humanstudie för missbrukspotential vid doser från 36 till 216 mg till vuxna och observerade missbruksrelaterade biverkningar i fas 3-studier).

Antidepressiva medel

Tri- eller tetracykliska antidepressiva medel (t.ex. imipramin, klomipramin, mirtazapin) kan försämra effekten av pitolisant då de uppvisar antagonistaktivitet på histamin H1-receptorn och kan eventuellt förhindra effekten av endogent histamin som frisätts i hjärnan av behandlingen.

Antihistaminer

Antihistaminer (H1-receptorantagonister) som passerar den hematoencefaliska barriären (t.ex. feniraminmaleat, klorfeniramin, difenydramin, prometazin, mepyramin, doxylamin) kan försämra effekten av pitolisant.

QT-förlängande substanser eller substanser som är kända för att öka risken för störningar i repolarisering.

Kombination med pitolisant ska ske under noggrann övervakning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Farmakokinetiska interaktioner

Läkemedel som påverkar metabolismen av pitolisant

• Enzyminducerare

Samtidig administrering av pitolisant med rifampicin i multipla doser minskar signifikant pitolisants genomsnittliga C_max och AUC-kvot med cirka 39 % respektive 50 %. Därför ska samtidig administrering av pitolisant med potenta CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin) göras med försiktighet. Försiktighet ska iakttas med Johannesört (Hypericum Perforatum), på grund av dess starka CYP3A4-inducerande effekt, när det tas samtidigt med pitolisant. Klinisk övervakning ska ske när de båda aktiva substanserna kombineras, och eventuellt bör dosjustering göras under kombinationen samt en vecka efter behandlingen med induceraren.

I en klinisk flerdosstudie minskade AUC för pitolisant med cirka 34 % när pitolisant kombinerades med probenecid.

• CYP2D6-hämmare

Samtidig administrering av pitolisant med paroxetin ökar signifikant pitolisants genomsnittliga C_max och AUC_0-72h-kvot med cirka 47 % respektive 105 %. Med tanke på den 2-faldiga exponeringen för pitolisant bör samtidig administrering med CYP2D6-hämmare (t.ex. paroxetin, fluoxetin, venlafaxin, duloxetin, bupropion, kinidin, terbinafin, cinakalcet) ske med försiktighet. En doseringsjustering under kombinationen kan eventuellt övervägas.

Läkemedel som pitolisant kan påverka metabolismen av

• CYP3A4- och CYP2B6-substrat

Baserat på in vitro-data kan pitolisant och dess huvudsakliga metaboliter inducera CYP3A4 och CYP2B6 vid terapeutiska koncentrationer samt, genom extrapolering, CYP2C, UGT:er och P-gp. Det finns ingen klinisk data tillgänglig om storleksordningen på denna interaktion. Därför bör kombination av pitolisant med substrat av CYP3A4 och som har en snäv terapeutisk marginal (t.ex. immunsuppressanter, docetaxel, kinashämmare, cisaprid, pimozid, halofantrin) undvikas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Med andra substrat av CYP3A4, CYP2B6 (t.ex. efavirenz, bupropion), CYP2C (t.ex. repaglinid, fenytoin, warfarin), P-gp (t.ex. dabigatran, digoxin) och UGT (t.ex. morfin, paracetamol, irinotecan) bör försiktighet iakttas med klinisk övervakning av deras effekt.

Med orala preventivmedel bör kombination med pitolisant undvikas och ytterligare en tillförlitlig preventivmedelsmetod användas.

• Substrat av OCT1

Pitolisant har mer än 50 % hämning av OCT1 (organisk katjontransportör 1) vid 1,33 μM, extrapolerad IC₅₀ av pitolisant är 0,795 μM.

Även om den kliniska relevansen av denna effekt inte har fastställts rekommenderas försiktighet när pitolisant administreras med ett substrat av OCT1 (t.ex. metformin (biguanider)) (se avsnitt Farmakokinetik).

Kombinationen av pitolisant med modafinil eller natriumoxybat, vanliga behandlingar för narkolepsi, har utvärderats på friska frivilligar vid terapeutiska doser. Ingen kliniskt relevant farmakokinetiska läkemedelsinteraktion kunde beläggas med vare sig modafinil eller natriumoxybat.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder måste använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i ytterligare minst 21 dagar efter avslutad behandling (baserat på pitolisants/metaboliternas halveringstid). Pitolisant/metaboliter kan minska effekten av hormonella preventivmedel. Därför ska ett alternativt effektivt preventivmedel användas om kvinnan använder ett hormonellt preventivmedel (se avsnitt Interaktioner).

Graviditet

Det finns inga eller begränsade data från användning av pitolisant på gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet, inklusive teratogenicitet. Hos råttor har pitolisant/metaboliter visat sig passera genom placentan (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Pitolisant ska inte användas under graviditet, såvida inte den potentiella nyttan överstiger den potentiella risken för fostret.

Djurstudier har visat att pitolisant/metaboliter utsöndras i mjölk. Därför är amning kontraindicerat under behandling med pitolisant (se avsnitt Kontraindikationer).

Djurstudier har visat effekter på sädesvätskeparametrarna, utan signifikant påverkan på hanars reproduktionsförmåga, och minskning av procentandelen levande foster hos behandlade honor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Pitolisant har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Patienter med onormala nivåer av sömnighet som tar pitolisant bör informeras om att deras normala vakenhetsnivå kanske inte återkommer. Patienter med omfattande sömnighet dagtid, inklusive de som tar pitolisant, bör ofta utvärderas på nytt för deras sömnighetsgrad och, om så är lämpligt, rekommenderas att undvika att framföra fordon eller ägna sig åt andra potentiellt farliga aktiviteter.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som rapporterats med pitolisant hos vuxna patienter var insomnia (8,4 %), huvudvärk (7,7 %), illamående (4,8 %), ångest (2,1 %), irritation (1,8 %), yrsel (1,4 %), depression (1,3 %), skakningar (1,2 %), sömnstörningar (1,1 %), trötthet (1,1 %), kräkningar (1,0 %), vertigo (1,0 %), dyspepsi (1,0 %), viktökning (0,9 %), smärta i den övre delen av buken (0,9 %). De allvarligaste biverkningarna är onormal viktminskning (0,09 %) och spontan abort (0,09 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Följande biverkningar har rapporterats för pitolisant under klinisk behandling vid narkolepsi och andra indikationer och anges nedan enligt MedDRA rekommenderade termer efter systemorganklass och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000). Inom varje frekvensgrupp anges biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad:

Organsystem	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta
Metabolism och nutrition		Nedsatt aptit Ökad aptit Vätskeretention	Anorexi Hyperfagi Aptitstörningar
Psykiska störningar	Insomi Ångest Irritation Depression Sömnstörningar	Upprördhet Hallucinationer Hallucinationer, visuella, hörbara Affektlabilitet Onormala drömmar Sömnproblem Avbruten sömn Initial insomni Tidigt uppvaknande Nervositet Spänning Apati Mardrömmar Rastlöshet Panikattack Minskad sexlust Ökad sexlust Självmordstankar	Onormalt beteende Förvirring Nedstämdhet Retbarhet Tvångstankar Dysfori Hypnopompisk hallucination Symptom på depression Hypnagog hallucination Psykisk funktionsnedsättning
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk Yrsel Skakningar	Dyskinesi Balansstörningar Kataplexi Uppmärksamhetsstörning Dystoni On-off-fenomen Hypersomni Migrän Psykomotorisk hyperaktivitet Restless legs Somnolens Epilepsi Bradykinesi Parestesi	Medvetslöshet Spänningshuvudvärk Försämrad minnesförmåga Dålig sömnkvalitet
Ögon		Minskad synskärpa Blefarospasm
Öron	Svindel	Tinnitus
Hjärtat		Extrasystole Bradykardi
Blodkärl		Hypertoni Hypotoni Värmevallningar
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Gäspningar
Magtarmkanalen	Illamående Kräkningar Dyspepsi	Muntorrhet Buksmärta Diarré Obehag i buken Smärta i övre delen av buken Förstoppning Gastroesofageal reflux Gastrit Gastrointestinal smärta Hyperaciditet Oral parestesi Magbesvär	Utspänd buk Dysfagi Väderspänningar Odynofagi Enterokolit
Hud och subkutan vävnad		Erytem Klåda Hudutslag Hyperhidros Svettning	Toxiska hudutslag Ljuskänslighet
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Artralgi Ryggont Muskelstelhet Muskelsvaghet Muskuloskeletal smärta Myalgi Smärta i extremiteterna	Nackont Muskuloskeletal bröstsmärta
Njurar och urinvägar		Pollakiuri
Graviditet, puerperium och perinatalperiod			Spontan abort
Reproduktionsorgan och bröstkörtel		Metrorragi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet	Asteni Bröstsmärta Känna sig onormal Sjukdomskänsla Ödem Perifert ödem	Smärta Nattliga svettningar Tyngdkänsla
Undersökningar		Viktökning Viktminskning Förhöjda leverenzymvärden	Förhöjt kreatinfosfokinas
		Förlängt QT på EKG Ökad hjärtfrekvens Förhöjt gammaglutamyltransferas	Onormalt allmäntillstånd Repolariseringsavvikelse på EKG Inverterad T-våg på EKG

Beskrivning av utvalda biverkningar

Huvudvärk och insomni

Under kliniska studier har episoder av huvudvärk och insomni rapporterats (7,7 % till 8,4 %). De flesta av dessa biverkningar var milda till måttliga. Om symptomen blir bestående bör en minskad daglig dos eller utsättande övervägas.

Gastrointestinala störningar

Gastrointestinala störningar orsakade av hyperaciditet har rapporterats under kliniska studier av 3,5 % av de patienter som fått pitolisant. Dessa effekter var oftast milda till måttliga. Om de blir bestående kan korrigerande behandling med protonpumpshämmare sättas in.

Pediatrisk population (6−17 år)

Den pediatriska populationen har studerats i en dubbelblind multicenter randomiserad placebokontrollerad studie; totalt 73 barn och ungdomar med narkolepsi med eller utan kataplexi behandlades med pitolisant i 8 veckor.

Frekvens, typ och allvarlighetsgrad av biverkningar hos barn och ungdomar liknade dem hos vuxna. De vanligaste relaterade läkemedelsbiverkningarna som rapporterades i denna population var huvudvärk (11 %), insomni (5,5 %) och hypertoni (2,7 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symptom

Symptom på överdosering av Wakix kan innefatta huvudvärk, insomni, irritation, illamående och buksmärta.

Hantering

Vid överdosering rekommenderas sjukhusinläggning och övervakning av vitala funktioner. Det finns inget tydligt identifierat motgift.

Verkningsmekanism

Pitolisant är en kraftfull, oralt aktiv histamin H3-receptorantagonist/inverterad agonist som, genom att blockera histaminautoreceptorer, förbättrar aktiviteten av histaminergiska neuron i hjärnan, ett större uppvakningssystem med bred projektion till hela hjärnan. Pitolisant modererar också diverse neurotransmittorsystem och ökar acetylkolin-, noradrenalin- och dopaminfrisättningen i hjärnan. Ökning av dopaminfrisättningen i striatalkomplexet, inklusive nucleus accumbens, har dock inte belagts för pitolisant.

Farmakodynamiska effekter

Pitolisant förbättrar nivån och varaktigheten av vakenheten samt alerthet dagtid hos patienter med narkolepsi, med eller utan kataplexi. Detta är utvärderat med objektiva mätningar av förmågan att hålla sig vaken (t.ex. Maintenance of Wakefulness Test (Test av förmågan att hålla sig vaken, MWT)) och uppmärksamhet (t.ex. Sustained Attention to Response Task (Bibehållen uppmärksamhet på svarsuppgift, SART)).

Klinisk effekt och säkerhet

Vuxen population

Narkolepsi (med eller utan kataplexi) är ett kroniskt tillstånd. Effekten av pitolisant upp till 36 mg en gång per dag för behandling av narkolepsi med eller utan kataplexi har fastställts i två 8-veckors multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade huvudprövningar med parallella grupper (Harmony I och Harmony CTP). Harmony Ibis, en studie med liknande uppläggning begränsades till 18 mg en gång om dagen. I den öppna långtidsstudien HARMONY III återfinns långsiktiga säkerhetsdata för pitolisant, för samma indikation.

Den pivotala studien (Harmony I), som är en dubbelblind, randomiserad, parallellgruppsstudie kontra placebo och modafinil (400 mg/dag) med flexibel dosanpassning, omfattade 94 patienter (31 patienter som behandlades med pitolisant, 30 med placebo och 33 med modafinil). Doseringen inleddes med 9 mg en gång om dagen och ökades, beroende på effektrespons och tolerans, till 18 mg eller 36 mg en gång per dag per 1-veckasintervall. De flesta patienterna (60 %) nådde doseringen 36 mg en gång per dag. För att utvärdera effekten av pitolisant på överdriven sömnighet dagtid (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) användes Epworth Sleepiness Scale (ESS)-poäng som primärt effektkriterium. Resultaten med pitolisant var signifkant överlägsna placebogruppens (genomsnittlig differens: -3,33; 95 % KI [-5,83 till -0,83]; p < 0,05), men skiljde sig inte signifikant från resultaten för modafinilgruppen (genomsnittlig differens: 0,12; 95 % KI [-2,5 till 2,7]). Uppvakningseffekten av de båda aktiva substanserna fastställdes med liknande frekvenser (Figur 1).

Figur 1: Förändringar av Epworth Sleepiness Scale (ESS)-poäng (medelvärde ± SEM) från baslinjen till vecka 8 i studien Harmony I

Effekten på Epworth fick stöd i två laboratorietester av vakenhet och uppmärksamhet (Maintenance of Wakefulness Test (MWT) (p=0,044) och Sustained Attention to Response Task (SART) (p=0,053, nästan, men inte signifikant)).

Frekvensen av kataplexiattacker hos patienter som uppvisade detta symptom minskade signifikant (p=0,034) med pitolisant (-65 %), jämfört med placebo (-10 %). Den dagliga kataplexifrekvensen (geometriska medelvärden) var 0,52 vid baslinjen och 0,18 vid det sista besöket för pitolisant och 0,43 vid baslinjen och 0,39 vid det sista besöket för placebo, med ett frekvensförhållande rR=0,38 [0,16 ; 0,93] (p=0,034).

Den andra pivotala studien (Harmony Ibis) omfattade 165 patienter (67 som behandlades med pitolisant, 33 med placebo och 65 med modafinil). Studiens uppläggning liknade studien Harmony I, utom att den maximala dosen av pitolisant som nåddes av 75 % av patienterna var 18 mg en gång om dagen istället för 36 mg som i Harmony I. Eftersom en betydelsefull obalans ledde till att resultaten jämfördes med eller utan klustergruppering av centren, visade den mest konservativa metoden en icke-signifikant minskning av ESS-poängen med pitolisant jämfört med placebo (pitolisant-placebo = -1,94, med p=0,065). Resultaten för kataplexifrekvens vid 18 mg en gång om dagen överensstämde inte med resultaten från den första pivotala studien (36 mg en gång om dagen).

Förbättringarna av de två objektiva testerna av vakenhet och uppmärksamhet, MWT och SART, med pitolisant var signifikanta jämfört med placebo (p=0,009 respektive p=0,002) och icke-signifikanta jämfört med modafinil (p=0,713 respektive p=0,294).

Harmony CTP, en stödjande dubbelblind, randomiserad studie med parallella grupper av pitolisant kontra placebo, utformades för att fastställa effekten av pitolisant hos patienter med hög frekvens av kataplexi vid narkolepsi. Det primära effektmåttet var förändring av det genomsnittliga antalet kataplexiattacker per vecka mellan de 2 veckorna vid baslinjen och de 4 veckorna av stabil behandlingsperiod vid slutet av studien. 105 narkolepsipatienter med höga frekvenser av kataplexi per vecka vid baslinjen inkluderades (54 patienter behandlades med pitolisant och 51 med placebo). Doseringen inleddes med 4,5 mg en gång om dagen och ökades, beroende på effektrespons och tolerans, till 9 mg, 18 mg eller 36 mg en gång per dag per 1-veckas-intervall. De flesta patienterna (65 %) nådde doseringen 36 mg en gång per dag.

På det primära effektmåttet, veckofrekvens av kataplexiepisoder (WRC), var resultaten för pitolisant signifikant överlägsna resultaten för placebogruppen (p<0,0001), med en progressiv 64 % minskning från baslinjen till slutet av behandlingen (Figur 2). Vid baslinjen var det geometriska medelvärdet WRC 7,31 (median=6,5 [4,5; 12]) och 9,15 (median=8,5 [5,5; 15,5]) i placebo- respektive pitolisantgrupperna. Under den stabila perioden (till slutet av behandlingen) minskade det geometriska medelvärdet WRC till 6,79 (median=6 [3; 15]) och 3,28 (median=3 [1,3; 6]) i placebo- respektive pitolisantgrupperna hos patienter som hade upplevt minst en episod av kataplexi. Observerad WRC i pitolisantgruppen var cirka hälften av WRC i placebogruppen: effektstorleken för pitolisant jämfört med placebo sammanfattades av frekvensförhållandet rR(Pt/Pb), rR=0,512; 95 % KI [0,435 till 0,603]; p < 0,0001). Effektstorleken för pitolisant jämfört med placebo baserat på en modell för WRC baserat på BOCF med centrum som en fast effekt var 0,581, 95 % KI [0,493 till 0,686]; p<0,0001.

Figur 2: Förändringar av antalet kataplexiepisoder per vecka (geometriskt medelvärde) från baslinjen till vecka 7 i studien Harmony CTP

Effekten av pitolisant på EDS bedömdes också i denna population med ESS-poäng. I pitolisantgruppen minskade ESS signifkant mellan baslinjen och slutet av behandlingen jämfört med placebo, med en observerad genomsnittlig förändring på -1,9 ± 4,3 och -5,4 ± 4,3 (medelvärde ± SD) för placebo respektive pitolisant, (p<0,0001) (Figur 3). Denna effekt på EDS bekräftades med resultaten av Maintenance of Wakefulness Test (MWT). Det geometriska medelvärdet för förhållandena (MWTSlutlig/MWTBaslinje) var 1,8 (95 % KI 1,19; 2,71, p=0,005). MWT-värdet i pitolisantgruppen var 80 % högre än i placebogruppen.

Figur 3: Förändringar av Epworth Sleepiness Scale (ESS)-poäng (medelvärde ± SEM) från baslinjen till vecka 7 i studien Harmony CTP

I den öppna långvariga fas IIIstudien (HARMONY III) utvärderades den långsiktiga säkerheten för pitolisant hos patienter som lider av narkolepsi (med eller utan kataplexi) under 12 månader och med en förlängning på upp till 5 år. 102 narkoleptiska patienter med eller utan kataplexi inkluderades i uppföljningsperioden på 12 månader. 68 patienter fullföljde den första 12-månadersperioden. 45, 38, 34 och 14 patienter fullföljde uppföljningsperioderna 2, 3, 4 och 5 år.

Den maximala dosen som erhölls under studien var 36 mg/dag hos 85 % av patienterna. Efter 12 månaders behandling bedömdes förbättringar av EDS med ESS-poäng för återstående patienter vara av samma omfattning som de som observerats i de andra studierna som utförts på narkoleptiska patienter. Minskningen av genomsnittlig ESS-poäng (SD) var -3,62 (4,63) efter 1 år.

Efter 12 månaders behandling med pitolisant har frekvensen av symptom såsom sömnattacker, sömnparalys, kataplexi och hallucinationer förbättrats.

Inga större säkerhetsproblem identifierades. De observerade säkerhetsresultaten liknade de som rapporterats i tidigare studier där 36 mg pitolisant gavs en gång dagligen i upp till 3 månader.

Pediatrisk population

Effektiviteten av pitolisant upp till 36 mg en gång dagligen har studerats för behandling av narkolepsi med eller utan kataplexi hos barn från 6 till mindre än 18 år i en 8 veckors i en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellgruppsstudie. Studien omfattade 110 patienter (72 patienter i pitolisantgruppen, 38 i placebogruppen). Doseringen inleddes med 4,5 mg en gång om dagen och ökades, beroende på effektrepsons och tolerans, till 18 mg eller 36 mg en gång per dag per 1-veckasintervall. Patienter som vägde mindre än 40 kg fick en maximal dos på 18 mg. De flesta patienterna (60 %) nådde doseringen 36 mg en gång per dag. 35 patienter (31,8 %) var i åldern 6−11 år och 75 patienter (68,2 %) var i åldern 12−18 år. För att bedöma pitolisants effekt på excessiv dagtidssömnighet (EDS) och kataplexi (CTP) användes Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS) totalpoäng som primärt effektkriterium, bedömt som förändringen från baslinjen till slutet av dubbelblindperioden. Skattningen av LS genomsnittlig differens (SE) [95 % KI] av UNS mellan behandlingsgrupperna (pitolisant minus placebo) var -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p=0,0073. Sekundära målpunkter var den pediatriska skalan för sömnighet under dagtid (PDSS), delpoäng för UNS-kataplexi (CTP), och den veckovisa kataplexinivån (WRC). Skattningen av LS genomsnittlig differens (SE) [95 % KI] av PDSS mellan behandlingsgrupperna (pitolisant minus placebo) var -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p=0,0015. I undergruppen av patienter med typ 1 narkolepsi, som inte hade någon miniminivå av kataplexi som krävdes vid inklusion (N=61 i pitolisantgruppen; N=29 i placebogruppen), var skattningen i LS genomsnittlig differens (SE) [95 % KI] av UNS-CTP-delpoäng mellan behandlingsgrupperna (pitolisant minus placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229, och förhållandet mellan WRC i pitolisantgruppen och WRC i placebogruppen, justerat för baslinjen, var till förmån för pitolisant (0,42 [95 % CI: 0,18; 1,01], p=0,0540).

Tabell 1: Översikt över effektresultat efter 8 veckor i pediatrisk fas 3-studie

	Placebo (n= 38)	Pitolisant (n= 72)
Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS)
Totalpoäng
Baslinje medelvärde (SD) Behandlingsavslut medelvärde (SD) LS medelvärde (SE) – förändring från baslinjen Skattning, 95% KI p-värde	23,68 (9,08) 21,77 (9,25) -2,60 (1,35)	24,63 (7,80) 18,23 (8,14) -6,29 (1,14) -3,69 (-6,38; -0,99) 0,0073
Pediatriska skalan för sömnighet under dagtid
Baslinje medelvärde (SD) Behandlingsavslut medelvärde (SD) LS medelvärde (SE) – förändring från baslinjen Skattning, 95% KI p-värde	20,00 (3,49) 17,96 (5,60) -2,11 (0,89)	20,16 (3,64) 14,57 (5,37) -5,53 (0,66) -3,41 (-5,52; -1,31) 0,0015
	Placebo (n= 29)	Pitolisant (n= 61)
Delpoäng för UNS-kataplexi*
Baslinje medelvärde (SD) Behandlingsavslut medelvärde (SD) LS medelvärde (SE) – förändring från baslinjen Skattning, 95% KI p-värde	9,03 (4,33) 8,07 (4,62) -1,12 (0,64)	8,93 (3,96) 6,02 (4,00) -2,88 (0,44) -1,77 (-3,29; -0,24) 0,0229
Antal kataplexiattacker per vecka*
Baslinje medelvärde (SD) LS medelvärde (SE) Skattning, 95% KI p-värde	13,44 (26,92) 5,05 (0,37)	8,63 (17,73) 2,14 (0,27) 0,42 (0,18; 1,01) 0,0540

*endast uppmätt hos patienter med narkolepsi typ 1

Figur 4        Förändring av medelvärdet för Ullanlinna Narcolepsy Scale totalpoäng (medelvärde ± SEM) från baslinjen till slutet av behandlingen (fullständig analysuppsättning)

Baslinje=[V1-poäng (D-14) + V2-poäng (D0)]/2

Behandlingens slut=[V6-poäng (D49) + V7-poäng (D56)]/2

SEM=standardfel för medelvärdet

Exponering för pitolisant hos friska frivilliga försökspersoner har utvärderats i studier som omfattade över 200 försökspersoner som fick doser av pitolisant som engångsadministrering av upp till 216 mg under en varaktighet av upp till 28 dagar.

Absorption

Pitolisant absorberas väl och snabbt. Högsta plasmakoncentration nås cirka 3 timmar efter administreringen.

Distribution

Pitolisant uttrycker hög serumproteinbindning (>90 %) och uppvisar ungefär lika fördelning mellan röda blodkroppar och plasma.

Metabolism

Metaboliseringen av pitolisant i människor är helt karakteriserad. De främsta icke-konjugerade metaboliterna är hydroxylerade derivat i flera positioner och kluvna former av pitolisant som leder till inaktiva huvudsakliga karboxylsyremetaboliter som förekommer i urin och serum. De bildas under verkan av CYP3A4 och CYP2D6. Flera konjugerade metaboliter har identifierats. De främsta (inaktiva) är två glycinkonjugat av syrametaboliten av pitolisant samt en glukuronid av en ketonmetabolit av monohydroxidesaturerat pitolisant.

På levermikrosomer hämmar pitolisant och dess främsta metaboliter inte signifikant aktiviteten hos cytokromerna CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 eller CYP3A4 eller av uridindifosfatglukuronosyltransferasisoformerna UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 och UGT2B7 upp till koncentrationen 13,3 μM, vilket är en nivå som är avsevärt högre än de nivåer som nås med den terapeutiska dosen. Pitolisant hämmar CYP2D6 med måttlig potens (IC₅₀ = 2,6 μM).

Pitolisant inducerar CYP3A4, CYP1A2 och CYP2B6 in vitro. Kliniskt relevanta interaktioner förväntas med CYP3A4- och CYP2B6-substrat samt, genom extrapolering, UGTs-, CYP2C- och P-gp-substrat (se avsnitt Interaktioner).

In vitro-studier tyder på att pitolisant varken är ett substrat eller en hämmare av humant P-glykoprotein och bröstcancerresistensprotein (BCRP). Pitolisant är inte ett substrat av OATP1B1, OATP1B3. Pitolisant är inte en signifikant hämmare av OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 eller MATE2K vid den testade koncentrationen. Pitolisant visar mer än 50 % hämmande av OKT1 (organisk katjontransportör 1) vid 1,33 μM, extrapolerad IC₅₀ av pitolisant är 0,795 μM (se avsnitt Interaktioner).

Eliminering

Pitolisant har en halveringstid i plasma på 10-12 timmar. Efter upprepade administreringar uppnåddes steady state efter 5-6 dagars administrering och ledde till en förhöjd serumnivå runt 100 %. Variabiliteten mellan individer är ganska hög och vissa frivilliga försökspersoner uppvisade hög avvikande profil (utan toleransproblem).

Eliminering sker i huvudsak via urinen (cirka 63 %) via en inaktiva icke-konjugerad metabolit (BP2.951) och en glycinkonjugerad metabolit. 25 % av dosen utsöndras via utandningsluften och en liten andel (<3 %) återfinns i avföringen, där mängden pitolisant eller BP2.951 var försumbar.

Linjäritet/icke-linjäritet

När pitolisantdosen fördubblades från 27 till 54 mg ökade AUC_0-∞ med cirka 2,3.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Hos patienter i åldrarna 68 till 80 år är farmakokinetiken för pitolisant inte annorlunda än hos yngre patienter (18 till 45 år). Över 80 års ålder uppvisar kinetiken en viss variation utan klinisk signifikans. Det finns begränsat med data tillgänglig för äldre. Därför ska doseringen justeras utifrån deras njur- och leverstatus (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (stadium 2 tilll 4 enligt den internationella klassificeringen av kronisk njursjukdom, dvs. kreatininclearance mellan 15 and 89 ml/min) tenderade C_max och AUC att öka med en faktor 2,5 utan effekt på halveringstiden (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med mild nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A) fanns det inga signifikanta förändringar av farmakokinetiken jämfört med normala friska frivilliga försökspersoner. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) ökade AUC med faktor 2,4 samtidigt som halveringstiden fördubblades (se avsnitt Dosering) Farmakokinetiken för pitolisant efter upprepad administrering till patienter med nedsatt leverfunktion har ännu inte utvärderats.

Långsamma metaboliserare av CYP2D6

Exponeringen för pitolisant var högre hos långsamma metaboliserare av CYP2D6 efter en engångsdos och vid steady state; C_max och AUC_(0-tau) var cirka 2,7 och 3,2 gånger högre dag 1 och 2,1 och 2,4 gånger högre dag 7. Halveringstiden för pitolisant i serum var längre hos långsamma metaboliserare av CYP2D6 än hos de med mer omfattande metabolisering.

Etniska skillnader

Effekten av etniska skillnader på metabolismen av pitolisant har inte utvärderats.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för pitolisant vid dosen 18 mg hos barn från 6 till mindre än 18 år med narkolepsi har studerats i en multicenter singeldosstudie. I en populations-PK-analys med en kroppsviktsberoende modell är den systemiska exponeringen för pitolisant vid dosen 18 mg, uppskattad genom C_max och AUC_0-10h, ungefär 3 gånger högre hos barn med en kroppsvikt mindre än 40 kg och 2 gånger högre hos ungdomar med en kroppsvikt över 40 kg jämfört med vuxna patienter. Därför ska dostitreringen initieras med den lägsta dosen på 4,5 mg och begränsas till 18 mg hos barn som väger mindre än 40 kg (se avsnitt Dosering).

Efter 1 månad på möss, 6 månader på råttor och 9 månader på apor var nivåerna för inga biverkningar (NOAEL) 75, 30 respektive 12 mg/kg/dag oralt, vilket gav säkerhetsmarginaler på 9, 1 respektive 0,4 jämfört med läkemedelsexponeringen vid terapeutisk dos till människor. Hos råttor inträffade övergående reversibla krampanfallsepisoder vid T_max som kanske kan hänföras till en metabolit som är vanligt förekommande hos denna art, men inte hos människa. Hos apor rapporterades övergående CNS-relaterade kliniska tecken, inklusive uppkastningar, skakningar och konvulsioner vid de högsta doserna. Vid de högsta doserna registrerades inga histopatologiska förändringar hos apor och råttor uppvisade vissa begränsade histopatologiska förändringar i vissa organ (lever, tolvfingertarm, thymus, binjure och lunga).

Pitolisant var varken gentoxiskt eller karcinogent.

Teratogen effekt av pitolisant observerades vid maternellt toxiska doser (säkerhetsmarginaler för teratogenicitet <1 hos råttor och kaniner). Vid höga doser inducerade pitolisant morfologiska abnormiteter i sperma och minskad rörlighet utan någon signifikant effekt på fertilitetsindex för hanråttor och minskade procentandelen levande embryon samt ökade förlusten efter implantation hos honråttor (säkerhetsmarginal 1). Det orsakade en fördröjning i postnatal utveckling (säkerhetsmarginal 1).

Hos råttor har pitolisant/metaboliter visat sig passera genom placenta.

Juvenila toxicitetsstudier på råttor visade att administrering av pitolisant vid höga doser inducerade en dosrelaterad mortilitet och episoder med konvulsioner som i stor utsträckning kunde hänföras till en metabolit som är vanligt förekommande hos råtta, men inte hos människa.

Pitolisant blockerade hERG-kanalen vid terapeutiska koncentrationer som översteg IC50 och inducerade en lätt QTc-förlängning hos hundar.

I prekliniska studier har sannolikhetsstudier för läkemedelsberoende och läkemedelsmissbruk genomförts på möss, apor och råttor. Ingen definitiv slutsats kunde emellertid dras av tolerans-, beroende- och egenadministreringsstudier.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Wakix 4,5 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller pitolisanthydroklorid, motsvarande 4,45 mg pitolisant.

Wakix 18 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller pitolisanthydroklorid, motsvarande 17,8 mg pitolisant.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon typ A

Talk

Magnesiumstearat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Dragering

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350

Talk

Ej relevant.

Hållbarhet

Wakix 4,5 mg tablett

3 år

Wakix 18 mg tablett

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Dragerad tablett (tablett)

Wakix 4,5 mg filmdragerade tabletter

Vit, rund, bikonvex, dragerad tablett, 3,7 mm i diameter, märkt med "5" på ena sidan.

Wakix 18 mg filmdragerade tabletter

Vit, rund, bikonvex, dragerad tablett, 7,5 mm i diameter, märkt med "20" på ena sidan.