Alendronat Aurobindo Veckotablett är avsett för vuxna för behandling av postmenopausal osteoporos.

Alendronat Aurobindo Veckotablett minskar risken för kot- och höftfrakturer.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

• Esofagusförändringar och andra faktorer som fördröjer esofagustömning, såsom striktur eller akalasi.

• Oförmåga att stå eller sitta upprätt i minst 30 minuter.

• Hypokalcemi.

Dosering

Den rekommenderade dosen är en 70 mg tablett en gång per vecka.

Om patienter glömmer att ta en dos av Alendronat Aurobindo Veckotablett ska de instrueras om att ta tabletten morgonen efter att de kommit ihåg. De får inte ta två tabletter samma dag utan ska återgå till att ta en tablett per vecka, enligt det ursprungliga schemat med den valda veckodagen.

Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas kontinuerligt baserat på en individuell nytta-risk-bedömning för varje patient, i synnerhet efter en behandlingstid på 5 år eller mer.

Äldre:

I kliniska studier sågs ingen åldersrelaterad skillnad med avseende på effekt- eller säkerhetsprofilerna för alendronat. Dosjustering för äldre är därför inte nödvändig.

Nedsatt njurfunktion:

Ingen dosjustering behövs hos patienter med kreatininclearance över 35 ml/min. Alendronat rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion om kreatininclearance är under 35 ml/min, eftersom erfarenhet saknas.

Pediatrisk population:

Alendronat rekommenderas inte till barn under 18 år på grund av otillräckliga data avseende säkerhet och effekt vid tillstånd i samband med juvenil osteoporos (se även avsnitt Farmakodynamik).

Administreringssätt

Oral användning.

För att uppnå tillfredsställande absorption av alendronat

Alendronat Aurobindo Veckotablett ska endast tas med vanligt vatten minst 30 minuter före dagens första mål, dryck eller andra läkemedel. Andra drycker (inklusive mineralvatten), mat och vissa läkemedel minskar troligen absorptionen av alendronat (se avsnitt Interaktioner).

För att underlätta transport till magsäcken och därmed minska risken för irritation/biverkningar lokalt och i esofagus (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Alendronat Aurobindo Veckotablett ska endast sväljas tillsammans med ett helt glas vatten (inte mindre än 200 ml) vid uppstigandet.

• Alendronat Aurobindo Veckotablett ska endast sväljas hela. Tabletterna ska inte krossas eller tuggas eller lösas upp i munnen på grund av risken för sår i munhåla/svalj.

• Patienterna ska inte ligga ner inom 30 minuter efter intag av Alendronat Aurobindo Veckotablett och inte förrän efter dagens första måltid.

• Alendronat Aurobindo Veckotablett ska inte tas vid sänggåendet eller innan man stiger upp för dagen.

Patienterna bör ges tillägg av kalcium och D-vitamin om kosten är otillräcklig (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Biverkningar i den övre gastrointestinala kanalen

Alendronat kan ge lokal irritation i slemhinnan i övre delen av magtarmkanalen. Eftersom det finns risk för förvärrad underliggande sjukdom ska försiktighet iakttas om alendronat ges till patienter med aktiva problem i övre magtarmkanalen, som dysfagi, esofagussjukdom, gastrit, duodenit, sår, eller vid nyligen genomgången (under det senaste året) allvarlig sjukdom i magtarmkanalen som magsår, aktiv blödning i magtarmkanalen eller kirurgiskt ingrepp i övre magtarmkanalen annat än pyloroplastik (se avsnitt Kontraindikationer). Hos patienter med känd Barretts esofagus, bör förskrivare basera beslutet om alendronatbehandling på en individuell nytta/risk bedömning.

Esofagusbiverkningar (i vissa fall allvarliga och som kräver sjukhusvård) som esofagit, esofagussår eller esofaguserosioner, i sällsynta fall följt av esofagusstriktur, har rapporterats hos patienter som behandlats med alendronat. Läkaren ska därför uppmärksamma alla tecken eller symtom på möjlig esofagusreaktion. Patienterna ska instrueras om att sluta ta alendronat och söka läkarvård om de utvecklar symtom på esofagusirritation som dysfagi, smärta vid sväljning, retrosternal smärta eller ny/förvärrad halsbränna (se avsnitt Biverkningar).

Risken för svåra biverkningar i esofagus tros vara större hos patienter som inte tar alendronat på ett korrekt sätt och/eller fortsätter att ta alendronat efter att typiska symtom för esofagusirritation har utvecklats. Det är mycket viktigt att fullständiga instruktioner angående administreringen ges till, och förstås av, patienten (se avsnitt Dosering). Patienterna ska informeras om att risken för problem i esofagus kan öka om de inte följer dessa instruktioner.

Trots att någon ökad risk inte har observerats i omfattande kliniska studier, har det förekommit rapporter efter godkännande om sällsynta fall av ventrikel- och duodenalsår, vissa av dem allvarliga och med komplikationer (se avsnitt Biverkningar).

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken, i allmänhet förknippad med tandutdragning och/eller lokal infektion (inklusive osteomyelit) har rapporterats hos cancerpatienter som fått läkemedelsbehandling med bisfosfonater, främst givet intravenöst. Många av dessa patienter fick också kemoterapi och kortikosteroider. Osteonekros i käken har även rapporterats hos patienter med osteoporos som fått orala bisfosfonater.

Följande riskfaktorer bör beaktas vid bedömning av en individs risk att utveckla osteonekros i käken:

• potensen av bisfosfonaten (högst för zoledronsyra), administreringsväg (se ovan) och kumulativ dos

• cancer, cytostatikabehandling, strålbehandling, kortikosteroider, angiogeneshämmare, rökning

• tidigare tandsjukdomar, dålig munhygien, parodontal sjukdom, invasiva tandingrepp och dåligt anpassad tandprotes.

En bedömning av tandstatus med lämplig förebyggande tandvård ska övervägas i anslutning till behandling med orala bisfosfonater hos patienter med dålig tandhälsa.

Under behandlingen bör dessa patienter om möjligt undvika invasiv tandvård. Hos patienter som utvecklar osteonekros i käken när de står på bisfosfonatbehandling, kan oralkirurgi förvärra detta tillstånd. För patienter som behöver genomgå tandingrepp finns det inga tillgängliga data som antyder att utsättning av bisfosfonatbehandling skulle minska risken för osteonekros i käken. Klinisk bedömning av behandlande läkare bör ge underlag för en behandlingsstrategi för varje enskild patient, baserad på individuell risk-nyttabedömning.

Under behandling med bisfosfonater ska alla patienter uppmanas att bibehålla god munhygien, göra regelbundna tandkontroller och rapportera alla orala symtom såsom tandrörlighet, smärta och svullnad.

Osteonekros i den yttre hörselgången

Osteonekros i den yttre hörselgången har rapporterats vid användning av bisfosfonater, främst i samband med långvarig terapi. Möjliga riskfaktorer för osteonekros i den yttre hörselgången är bland annat steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer såsom infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången bör övervägas hos patienter som får bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom såsom smärta eller flytning, eller kroniska öroninfektioner.

Muskuloskeletal smärta

Skelett-, led- och/eller muskelsmärta har rapporterats hos patienter som tar bisfosfonater. Erfarenhet efter marknadsföring visar att dessa symtom i sällsynta fall varit svåra och/eller lett till arbetsoförmåga (se avsnitt Biverkningar). Tiden tills symtomen började uppträda varierade från en dag till flera månader efter behandlingsstart. De flesta patienterna fick symtomlindring efter utsättning. En mindre grupp fick återfall av symtomen när samma läkemedel eller annan bisfosfonat sattes in igen.

Atypiska lårbensfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna. Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen. Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Nedsatt njurfunktion

Alendronat rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion där kreatininclearance är lägre än 35 ml/min (se avsnitt Dosering).

Metabolism av ben och mineral

Orsaker till osteoporos annat än östrogenbrist och ålder bör beaktas.

Hypokalcemi måste åtgärdas innan behandling med alendronat sätts in (se avsnitt Kontraindikationer).

Andra problem med mineralmetabolism (som brist på vitamin D och hypoparathyroidism) ska också behandlas effektivt innan detta läkemedel sätts in. Hos patienter med dessa tillstånd ska serumkalcium och symtom på hypokalcemi följas under behandlingen med Alendronat Aurobindo Veckotablett..

Med tanke på de positiva effekterna av alendronat när det gäller ökning av benmineralisering, kan minskning av serumkalcium och serumfosfat uppstå. Dessa är vanligen lindriga och asymtomatiska. I sällsynta fall har emellertid symtomatisk hypokalcemi rapporterats, vilken då och då har varit allvarlig och ofta uppstått hos patienter med predisponerande tillstånd (t.ex. hypoparathyroidism, brist på vitamin D och vid kalciummalabsorption).

Det är därför särskilt viktigt att försäkra sig om att patienter som tar glukokortikoider har tillräckligt intag av kalcium och vitamin D.

Alendronat Aurobindo Veckotablett innehåller natrium:

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Vid samtidigt intag är det troligt att mat och dryck (inklusive mineralvatten), kalciumtillägg, antacida och vissa perorala läkemedel kommer att påverka absorptionen av alendronat. Därför måste patienterna vänta minst 30 minuter efter intag av alendronat innan de tar något annat peroralt läkemedel (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik) .

Inga andra kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner kan förväntas. Ett antal patienter i kliniska studier fick östrogen (intravaginalt, transdermalt eller peroralt) samtidigt med alendronat. Inga biverkningar kunde relateras till kombinationsbehandlingen.

Då NSAID-användning associeras med gastrointestinal irritation, bör försiktighet iakttas vid samtidig användning med alendronat.

Inga specifika interaktionsstudier har genomförts, men alendronat användes i kliniska studier samtidigt med ett antal andra vanligt förekommande receptbelagda läkemedel utan bevis för kliniskt ogynnsamma interaktioner.

Kategori B:3.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av alendronat hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Alendronat givet till dräktiga råttor orsakade hypokalcemirelaterad dystoki (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Alendronat ska inte användas under graviditet.

Grupp IVb.

Det är okänt om alendronat/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Alendronat ska inte användas under amning.

Bisfosfonater inkorporeras i benmatrisen från vilken de gradvis utsöndras över en period av år. Mängden bisfosfonat som inkorporeras i ben hos vuxna och sålunda mängden som finns tillgänglig för utsöndring tillbaks i stora kretsloppet är direkt relaterad till dosen bisfosfonat och varaktigheten av användningen (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns inga data avseende risken för foster hos människa. Det finns dock en teoretisk risk för fosterskador, främst på skelett, om en kvinna blir gravid efter avslutad bisfosfonatbehandling. Betydelsen av variabler, såsom tid mellan avslutad bisfosfonatbehandling till befruktning, typ av bisfosfonat som använts samt administreringsväg (intravenös jämfört med oral), för risken har inte studerats.

Alendronat Aurobindo Veckotablett har ingen eller försumbar direkt effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna kan uppleva vissa biverkningar (t.ex. dimsyn, yrsel och svår skelett-, muskel- eller ledvärk [se avsnitt Biverkningar]) som kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I en ettårsstudie på postmenopausala kvinnor med osteoporos var de övergripande säkerhetsprofilerna för alendronat 70 mg en gång per vecka (n=519) och alendronat 10 mg dagligen (n=370) likvärdiga.

I två treårsstudier med nästan identisk utformning, med postmenopausala kvinnor (alendronat 10 mg: n=196; placebo: n=397) var de övergripande säkerhetsprofilerna för alendronat 10 mg dagligen och placebo likvärdiga.

Biverkningar som rapporterades av prövarna som möjligen, troligen eller definitivt produktrelaterade presenteras nedan om de förekom hos ≥1% i någon av behandlingsgrupperna i ettårsstudien eller hos ≥1% av patienterna som behandlades med alendronat 10 mg per dag och med en incidens högre än hos patienter som behandlades med placebo i treårsstudierna:

Tabellerad lista över biverkningar

Följande biverkningar har också rapporterats vid kliniska studier och/eller efter marknadsföring:

Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000 inklusive enskilda fall)

¹ Se avsnitt Varningar och försiktighet

^­2 Frekvensen i kliniska studier var likvärdig i den aktiva kontrollgruppen respektive placebogruppen.

³ Se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet

⁴ Denna biverkning har rapporterats vid uppföljning efter marknadsintroduktionen. Frekvensen sällsynt beräknades från relevanta kliniska studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Hypokalcemi, hypofosfatemi och biverkningar i övre magtarmkanalen som uppkörd mage, halsbränna, esofagit, gastrit eller ventrikelsår kan uppkomma vid oral överdosering.

Behandling

Det finns ingen specifik information tillgänglig angående behandling av överdosering med alendronat. Mjölk eller antacida bör ges för att binda alendronat. Men tanke på risken för esofagusirritation ska kräkning inte framkallas och patienten ska placeras i upprätt ställning.

Verkningsmekanism

Den aktiva substansen i Alendronat Aurobindo Veckotablett, natriumalendronattrihydrat, är en bisfosfonat som hämmar osteoklasternas benresorption utan någon direkt effekt på benbildning.

Prekliniska studier har påvisat preferens för lokalisering av alendronat till ställen där aktiv resorption sker. steoklasternas aktivitet hämmas, men bildning och bindning av osteoklasterna påverkas inte. Ben som bildas under behandling med alendronat är av normal kvalitet.

Klinisk effekt och säkerhet

Behandling av postmenopausal osteoporos

Osteoporos definieras som bentäthet vid höft eller ryggrad 2,5 standardavvikelseenheter (SD) under medelvärdet för en normal ung population eller en tidigare lågenergifraktur oberoende av bentäthet.

Den terapeutiska ekvivalensen av alendronat 70 mg (n=519) och alendronat 10 mg dagligen (n=370) visades i en ettårig multicenterstudie hos postmenopausala kvinnor med osteoporos. Medelökningen från basvärdet av bentäthet i ländryggraden efter ett år var 5,1 % (95 % konfidensintervall: 4,8, 5,4 %) i gruppen som fick 70 mg en gång i veckan och 5,4 % (95 % konfidensintervall: 5,0, 5,8 %) i gruppen som fick 10 mg dagligen. Den genomsnittliga ökningen i bentäthet i gruppen som fick 70 mg en gång i veckan respektive gruppen 10 mg dagligen var 2,3 % och 2,9 % vid lårbenshalsen samt 2,9 % och 3,1 % över hela höftbenet. De två behandlingsgrupperna var också likartade med avseende på ökad bentäthet i andra delar av skelettet.

Effekterna av alendronat på bentäthet och frakturincidens hos postmenopausala kvinnor undersöktes i två initiala effektstudier med identisk utformning (n=994), och i Fracture Intervention Trial (FIT: n=6459).

Ökningen av bentätheten med alendronat 10 mg dagligen jämfört med placebo i de initiala effektstudierna var efter tre år 8,8%, 5,9% och 7,8% i ryggrad, lårbenshals respektive trochanter. Total bentäthet i kroppen ökade också signifikant. Hos de patienter som behandlades med alendronat minskade andelen patienter som fick en eller flera kotfrakturer med 48% (alendronat 3,2% jämfört med placebo 6,2%). I den tvååriga förlängningen av dessa studier fortsatte bentätheten i ryggrad och trokanter att öka. Dessutom kvarstod bentätheten i lårbenshalsen och hela kroppen.

FIT-studien omfattade två placebokontrollerade studier där alendronat gavs dagligen (5 mg dagligen i två år och 10 mg dagligen i ytterligare ett eller två år).

• FIT 1: En treårsstudie med 2 027 patienter vilka hade minst en kot(kompressions)fraktur före studiens start. I den här studien reducerade alendronat dagligen incidensen av 1 ny kotfraktur med 47% (alendronat 7,9% jämfört med placebo 15,0%). Dessutom konstaterades en statistiskt signifikant reduktion av incidensen höftfrakturer (1,1% jämfört med 2,2%, en reduktion med 51%).

• FIT 2: En fyraårsstudie med 4 432 patienter vilka hade låg benmassa men inte haft någon kotfraktur vid studiens start. I den här studien sågs en signifikant skillnad vid en subgruppsanalys av osteoporotiska kvinnor (37% av den globala populationen som motsvarar den ovan givna definitionen av osteoporos) i incidensen höftfrakturer (alendronat 1,0% jämfört med placebo 2,2%, en reduktion med 56%) och i incidensen ≥ 1 kotfraktur (2,9% jämfört med 5,8%, en reduktion med 50%).

Laboratorievärden

I kliniska studier sågs asymtomatiska, lätta och övergående sänkningar av S‑kalcium och S‑fosfat hos cirka 18 respektive 10 % av patienterna som tog alendronat 10 mg/dag jämfört med 12 respektive 3 % av dem som tog placebo. Dock var incidensen av minskningar i S‑kalcium till < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) och S‑fosfat till ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) jämförbar i de båda grupperna.

Pediatrisk population

Natriumalendronat har studerats hos ett litet antal patienter under 18 års ålder med osteogenesis imperfecta. Resultaten är otillräckliga för att stödja användning av natriumalendronat hos barn med osteogenesis imperfecta.

Absorption

Jämfört med en intravenös referensdos var den orala medelbiotillgängligheten för alendronat hos kvinnor 0,64% vid doser från 5 till 70 mg givna efter en natts fasta och två timmar före en standardiserad frukost. Biotillgängligheten minskade till uppskattade 0,46% och 0,39% när alendronat gavs en timme eller en halvtimme före en standardiserad frukost. I osteoporosstudier var alendronat effektivt när det gavs minst 30 minuter före den första måltiden eller drycken för dagen.

Biotillgängligheten var försumbar oavsett om alendronat gavs tillsammans med eller upp till två timmar efter en standardiserad frukost. Samtidig administrering av alendronat och kaffe eller apelsinjuice minskade biotillgängligheten med cirka 60%.

Hos friska personer, gav inte peroralt prednisolon (20 mg tre gånger dagligen i fem dagar) någon kliniskt meningsfull förändring av peroral biotillgänglighet av alendronat (en medelökning från 20% till 44%).

Distribution 
Studier på råttor visar att alendronat initialt distribueras till mjukdelar efter intravenös administrering av 1 mg/kg, men omdistribueras sedan snabbt till skelettet eller utsöndras i urinen. Medelvärdet för distributionsvolymen vid steady state, exklusive ben, är minst 28 liter hos människa. Koncentrationer av läkemedel i plasma efter terapeutiska perorala doser är för låga för analytisk detektion (<5 ng/ml). Bindningen till plasmaproteiner hos människa är cirka 78%.

Metabolism
Det finns inga belägg för att alendronat metaboliseras hos djur eller människa.

Eliminering
Efter en intravenös engångsdos av (¹⁴C) alendronat, utsöndrades cirka 50% av radioaktiviteten i urinen inom 72 timmar och ingen eller lite radioaktivitet återfanns i feces. Efter en intravenös engångsdos på 10 mg, var njurclearance av alendronat 71 ml/min och systemisk clearance översteg inte 200 ml/min. Plasmakoncentrationer minskade med mer än 95% inom 6 timmar efter intravenös administrering. Den slutgiltiga halveringstiden hos människa uppskattas att överstiga tio år, vilket avspeglar utsöndring av alendronat från skelettet. Alendronat utsöndras inte via syra-bas-transportsystemen i njurarna hos råttor och antas därför inte påverka utsöndringen av andra läkemedel via dessa system hos människa.

Nedsatt njurfunktion
Prekliniska studier visar att läkemedel som inte är lagrat i ben snabbt utsöndras i urinen. Hos djur kunde inga tecken på mättnad av upptaget i ben ses efter kronisk dosering med kumulativa intravenösa doser upp till 35 mg/kg. Även om ingen klinisk information finns tillgänglig är det troligt att, som hos djur, elimination av alendronat via njuren kommer att minska hos patienter med nedsatt njurfunktion. Därför kan en något högre ackumulering av alendronat i ben förväntas hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Gängse icke-kliniska studier avseende allmäntoxicitet, upprepad dostoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Studier på honråttor har visat att behandling med alendronat under dräktighet förknippades med dystoki under partus vilket relaterades till hypokalcemi. Studier där råttor gavs höga doser visade en ökad incidens av ofullständig benbildning hos foster. Relevansen för människa är okänd.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett innehåller 70 mg alendronsyra (motsvarande 91,363 mg natriumalendronattrihydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Majsstärkelse

Natriumstärkelseglykollat (typ A)

Povidon (K 30)

Magnesiumstearat

Ej relevant

Hållbarhet

Blister och HDPE:

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.