FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

OPDIVO

Bristol-Myers Squibb

Koncentrat till infusionsvätska, lösning 10 mg/ml
(Klar till opalescent, färglös till ljusgul vätska som kan innehålla ett fåtal ljusa partiklar)

Antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar

Aktiv substans:
ATC-kod: L01XC17
Läkemedel från Bristol-Myers Squibb omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?

Fass-text

FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 17 augusti 2021.

Indikationer


Melanom


OPDIVO som monoterapi eller i kombination med ipilimumab är indicerat för behandling av vuxna med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom.


Jämfört med nivolumab monoterapi har en ökning av progressionsfri överlevnad (PFS) och totalöverlevnad (OS) med kombinationen nivolumab och ipilimumab endast visats hos patienter med lågt tumöruttryck av PD-L1 (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik)


Adjuvant behandling av melanom


OPDIVO som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna efter total resektion av melanom, som involverat lymfkörtlar eller som har metastaserat (se avsnitt Farmakodynamik).


Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)


OPDIVO i kombination med ipilimumab och två behandlingscykler platinabaserad kemoterapi är indicerat för första linjens behandling av vuxna med metastaserande icke-småcellig lungcancer vars tumörer varken har sensibiliserande EGFR-mutation eller ALK-translokation.


OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi.


Malignt pleuramesoteliom (MPM)

OPDIVO i kombination med ipilimumab är indicerat för första linjens behandling av vuxna med icke-resektabelt malignt pleuramesoteliom.


Njurcellscancer (RCC)


OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med avancerad njurcellscancer efter tidigare behandling.


OPDIVO i kombination med ipilimumab är indicerat som första linjens behandling av vuxna med avancerad njurcellscancer med intermediär/dålig prognos (se avsnitt Farmakodynamik).


OPDIVO i kombination med kabozantinib är indicerat som första linjens behandling av vuxna med avancerad njurcellscancer (se avsnitt Farmakodynamik).


Klassiskt Hodgkins lymfom


OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom efter autolog stamcellstransplantation (ASCT) och behandling med brentuximabvedotin.


Skivepitelial huvud- och halscancer (SCCHN)


OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av återkommande eller metastaserande skivepitelial huvud- och halscancer hos vuxna som progredierat under eller efter platinabaserad behandling (se avsnitt Farmakodynamik).


Urotelcellscancer


OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av lokalt avancerad icke-resektabel eller metastaserande urotelcellscancer hos vuxna vid otillräcklig effekt av tidigare platinabaserad behandling.


Kolorektalcancer (CRC) som uppvisar defekt mismatch repair (dMMR) eller hög mikrosatellitinstabilitet (MSI‑H)


OPDIVO i kombination med ipilimumab är indicerat för behandling av vuxna med metastaserande kolorektalcancer som uppvisar defekt mismatch repair eller hög mikrosatellitinstabilitet efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kemoterapi i kombination (se avsnitt Farmakodynamik).

Esofaguscancer av skivepiteltyp (OSCC)

OPDIVO som monoterapi är indicerat för behandling av vuxna med icke-resektabel avancerad, återkommande eller metastaserande esofaguscancer av skivepiteltyp efter tidigare fluoropyrimidin- och platinabaserad kemoterapi i kombination.


Adjuvant behandling av esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången (OC eller GEJC)


OPDIVO som monoterapi är indicerat för adjuvant behandling av vuxna med esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången som har kvarstående mikroskopisk sjukdom efter tidigare neoadjuvant kemoradioterapi (se avsnitt Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering


Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.


Dosering


OPDIVO som monoterapi

Rekommenderad dos av OPDIVO presenteras i tabell 1 och är antingen 240 mg nivolumab varannan vecka eller 480 mg var fjärde vecka beroende på indikationen (se avsnitt Farmakodynamik).

Tabell 1: Rekommenderad dos och infusionstid för intravenös administrering av nivolumab som monoterapi

Indikation*

Rekommenderad dos och infusionstid

Melanom (avancerat melanom eller adjuvant behandling)

Njurcellscancer

240 mg varannan vecka under 30 minuter eller

480 mg var fjärde vecka under 60 minuter

Esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången (adjuvant behandling)

240 mg varannan vecka under 30 minuter eller 480 mg var fjärde vecka under 30 minuter de första 16 veckorna, följt av 480 mg var fjärde vecka under 30 minuter

Icke-småcellig lungcancer

Klassiskt Hodgkins lymfom

Skivepitelial huvud- och halscancer

Urotelcellscancer

Esofaguscancer av skivepiteltyp

240 mg varannan vecka under 30 minuter

*Vid monoterapi för indikationerna i avsnitt Indikationer.


Om patienter med melanom, njurcellscancer, esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången behöver byta från doseringen 240 mg varannan vecka till 480 mg var fjärde vecka ska den första dosen på 480 mg ges två veckor efter den sista dosen på 240 mg. Omvänt gäller att om patienter behöver byta från doseringen 480 mg var fjärde vecka till 240 mg varannan vecka ska den första dosen på 240 mg ges fyra veckor efter den sista dosen på 480 mg.


OPDIVO i kombination med ipilimumab


Melanom

Den rekommenderade doseringen för de fyra första doserna är 1 mg/kg nivolumab i kombination med 3 mg/kg ipilimumab intravenöst var tredje vecka. Detta följs sedan av en monoterapifas där nivolumab ges intravenöst antingen som 240 mg varannan vecka eller som 480 mg var fjärde vecka, se tabell 2. I monoterapifasen ska den första dosen av nivolumab ges:

  • 3 veckor efter den sista dosen av kombinationen nivolumab och ipilimumab om doseringen är 240 mg varannan vecka; eller

  • 6 veckor efter den sista dosen av kombinationen nivolumab och ipilimumab om doseringen är 480 mg var fjärde vecka.

Tabell 2: Rekommenderade doser och infusionstider för intravenös administrering av nivolumab i kombination med ipilimumab vid melanom


Kombinationsfas, var tredje vecka i fyra doseringscykler

Monoterapifas

Nivolumab

1 mg/kg under 30 minuter

240 mg varannan vecka under 30 minuter eller

480 mg var fjärde vecka under 60 minuter

Ipilimumab

3 mg/kg under 90 minuter

-

Malignt pleuramesoteliom

Den rekommenderade doseringen är 360 mg nivolumab intravenöst under 30 minuter var tredje vecka i kombination med 1 mg/kg ipilimumab intravenöst under 30 minuter var sjätte vecka. Behandlingen fortsätter i upp till 24 månader hos patienter utan sjukdomsprogression.


Njurcellscancer och dMMR eller MSI-H kolorektalcancer

Den rekommenderade doseringen för de fyra första doserna är 3 mg/kg nivolumab i kombination med 1 mg/kg ipilimumab intravenöst var tredje vecka. Detta följs sedan av en monoterapifas där nivolumab ges intravenöst antingen som 240 mg varannan vecka eller som 480 mg var fjärde vecka (endast njurcellscancer), se tabell 3. I monoterapifasen ska den första dosen av nivolumab ges:

  • 3 veckor efter den sista dosen av kombinationen nivolumab och ipilimumab om doseringen är 240 mg varannan vecka; eller

  • 6 veckor efter den sista dosen av kombinationen nivolumab och ipilimumab om doseringen är 480 mg var fjärde vecka (endast njurcellscancer).

Tabell 3: Rekommenderade doser och infusionstider för intravenös administrering av nivolumab i kombination med ipilimumab vid njurcellscancer och dMMR eller MSI-H kolorektalcancer


Kombinationsfas, var tredje vecka i fyra doseringscykler

Monoterapifas

Nivolumab

3 mg/kg under 30 minuter

240 mg varannan vecka under 30 minuter eller

480 mg var fjärde vecka under 60 minuter (endast njurcellscancer)

Ipilimumab

1 mg/kg under 30 minuter

-

OPDIVO i kombination med kabozantinib


Njurcellscancer

Den rekommenderade doseringen är nivolumab intravenöst antingen 240 mg varannan vecka eller 480 mg var fjärde vecka i kombination med 40 mg kabozantinib administrerat oralt varje dag.

Tabell 4: Rekommenderade doser och infusionstider för intravenös administrering av nivolumab i kombination med oral administrering av kabozantinib vid njurcellscancer

 

Kombinationsfas

Nivolumab

240 mg varannan vecka under 30 minuter eller

480 mg var fjärde vecka under 60 minuter

Kabozantinib

40 mg en gång dagligen


OPDIVO i kombination med ipilimumab och kemoterapi


Icke-småcellig lungcancer

Den rekommenderade doseringen är 360 mg nivolumab intravenöst under 30 minuter var tredje vecka i kombination med 1 mg/kg ipilimumab intravenöst under 30 minuter var sjätte vecka och platinabaserad kemoterapi var tredje vecka. Efter att två cykler med kemoterapi avslutats fortsätter behandlingen med 360 mg nivolumab intravenöst var tredje vecka i kombination med 1 mg/kg ipilimumab var sjätte vecka. Behandling rekommenderas fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader hos patienter utan sjukdomsprogression.


Behandlingsperiod

Behandling med OPDIVO, antingen som monoterapi eller i kombination med ipilimumab, bör fortsätta så länge som klinisk nytta ses eller tills behandlingen inte längre tolereras av patienten (och upp till maximal behandlingstid om detta specificeras för indikationen).


Vid adjuvant behandling är den maximala behandlingstiden med OPDIVO 12 månader.


För OPDIVO i kombination med kabozantinib bör behandling med OPDIVO fortsätta fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader hos patienter utan sjukdomsprogression. Behandling med kabozantinib bör fortsätta fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Se produktresumén för kabozantinib.


Atypiska svar (det vill säga en initial temporär ökning av tumörstorleken eller tillkomst av små nya lesioner inom de första behandlingsmånaderna följt av tumörkrympning) har observerats. Det rekommenderas att kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression ska stå kvar på behandling med nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab till dess att sjukdomsprogression har bekräftats.


Upptrappning eller nedtrappning av OPDIVO-dosen rekommenderas inte, varken vid monoterapi eller vid kombination med andra läkemedel. Dosuppehåll eller permanent utsättning kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerans. Riktlinjer för permanent utsättning eller dosuppehåll finns beskrivna i tabell 5. Detaljerade riktlinjer för hantering av immunrelaterade biverkningar finns beskrivna i avsnitt Varningar och försiktighet. När nivolumab administreras i kombination med andra läkemedel, se respektive produktresumé för dessa läkemedels dosering.

Tabell 5: Rekommenderade behandlingsjusteringar för OPDIVO eller OPDIVO i kombination

Immunrelaterad biverkning

Allvarlighetsgrad

Behandlingsjustering

Immunrelaterad pneumonit

Grad 2 pneumonit

Gör dosuppehåll tills symtomen upphört, röntgenfynd förbättrats och kortikosteroidbehandlingen är avslutad


Grad 3 eller 4 pneumonit

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterad kolit




Grad 2 diarré eller kolit

Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad

Grad 3 diarré eller kolit
- OPDIVO monoterapi




- OPDIVO+ipilimumaba

Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen är avslutad


Sätt ut behandlingen permanent

Grad 4 diarré eller kolit

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterad hepatit


OBS: för patienter med njurcellscancer som behandlas med OPDIVO i kombination med kabozantinib och som får stegrade leverenzymer, se doseringsriktlinjer i texten nedanför denna tabell.

Grad 2 stegring av aspartataminotransferas (ASAT), alaninaminotransferas (ALAT) eller totalbilirubin

Gör dosuppehåll tills laboratorievärdena återgår till ursprungsnivån och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad

Grad 3 eller 4 stegring av ASAT, ALAT eller totalbilirubin

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Grad 2 eller 3 kreatininstegring

Gör dosuppehåll tills kreatininnivån återgår till ursprungsnivån och kortikosteroidbehandlingen är avslutad


Grad 4 kreatininstegring

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterad endokrinopati

Symtomatisk Grad 2 eller 3 hypotyreos, hypertyreos, hypofysit

Grad 2 binjurebarksvikt

Grad 3 diabetes

Gör dosuppehåll tills symtom upphört och kortikosteroidbehandlingen (om det krävs för symtom på akut inflammation) är avslutad. Behandlingen bör fortsätta samtidigt med hormonersättningsbehandlingb, så länge inga symtom observeras


Grad 4 hypotyreos

Grad 4 hypertyreos

Grad 4 hypofysit

Grad 3 eller 4 binjurebarksvikt

Grad 4 diabetes

Sätt ut behandlingen permanent

Immunrelaterade hudbiverkningar


Grad 3 utslag

Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen är avslutad.

Grad 4 utslag

Sätt ut behandlingen permanent

Stevens‑Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN)

Sätt ut behandlingen permanent (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Immunrelaterad

myokardit


Grad 2 myokardit

Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen är avslutad.

Grad 3 eller 4 myokardit

Sätt ut behandlingen permanent

Övriga immunrelaterade biverkningar

Grad 3 (första gången)

Gör dosuppehåll

Grad 4 eller återkommande Grad 3; bestående Grad 2 eller 3 trots behandlingsjustering; ej möjligt att minska kortikosteroiddosen till 10 mg prednison per dag eller motsvarande

Sätt ut behandlingen permanent

Observera: Toxicitetsgraderna är i enlighet med ”National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

a Sätt ut behandlingen permanent om diarré eller kolit av grad 3 uppstår under monoterapifasen med nivolumab (efter kombinationsfasen).

b Rekommendationer för användning av hormonersättningsbehandling finns i avsnitt Varningar och försiktighet.

c Säkerheten för att återuppta behandling med nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab hos patienter som tidigare haft immunrelaterad myokardit är inte känd.


OPDIVO som monoterapi eller OPDIVO i kombination med andra läkemedel ska sättas ut permanent vid:

  • Grad 4- eller återkommande Grad 3-biverkningar

  • Bestående Grad 2- eller 3-biverkningar trots vidtagna behandlingsjusteringar

Patienter som behandlas med OPDIVO måste få ett patientkort och få information om riskerna med OPDIVO (se även bipacksedeln).


Vid behandlingsuppehåll när OPDIVO administreras i kombination med ipilimumab, görs uppehåll med båda läkemedlen. Om dosering återupptas efter ett avbrott kan behandling, med kombinationen eller OPDIVO monoterapi, återupptas utifrån bedömning av varje enskild patient.


OPDIVO i kombination med kabozantinib vid njurcellscancer

När OPDIVO används i kombination med kabozantinib, gäller även de behandlingsjusteringar som anges ovan i tabell 5 för OPDIVO-komponenten. Därtill, gällande leverenzymstegring hos patienter med njurcellscancer som behandlas med OPDIVO i kombination med kabozantinib:

  • Om ALAT eller ASAT > 3 gånger det övre normala gränsvärdet (upper limit of normal [ULN]) men ≤ 10 gånger ULN utan samtidig totalbilirubin ≥ 2 gånger ULN, gör uppehåll i behandling med både OPDIVO och kabozantinib tills dessa biverkningar återgår till grad 0-1. Behandling med kortikosteroider kan övervägas. Återinsättning av ett av läkemedlen eller båda kan övervägas efter återhämtning. Om kabozantinib återinsätts, se produktresumén för kabozantinib.

  • Om ALAT eller ASAT > 10 gånger ULN eller > 3 gånger ULN med samtidig totalbilirubin ≥ 2 gånger ULN ska både OPDIVO och kabozantinib sättas ut permanent och behandling med kortikosteroider kan övervägas.

Särskilda populationer


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för OPDIVO för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.


Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år) (se avsnitt Farmakokinetik).


Nedsatt njurfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetiska (PK) resultat, krävs ingen dosjustering för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion är för begränsade för att dra några slutsatser för den här populationen.


Nedsatt leverfunktion

Baserat på populationsfarmakokinetiska (PK) resultat, krävs ingen dosjustering för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Data från patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion är för begränsade för att dra några slutsatser för den här populationen. OPDIVO ska administreras med försiktighet till patienter med måttligt (totalbilirubin > 1,5 × till 3 × det övre normala gränsvärdet (upper limit of normal [ULN]) och oavsett ASAT-värde) eller gravt (totalbilirubin > 3 × ULN och oavsett ASAT-värde) nedsatt leverfunktion.


Administreringssätt


OPDIVO ska enbart ges som en intravenös infusion och ska administreras under 30 eller 60 minuter beroende på dosen (se tabell 1, 2, 3 och 4). Infusionen ska administreras genom ett sterilt, icke‑pyrogent, inbyggt filter med låg proteinbindningsgrad med en porstorlek på 0,2‑1,2 µm.


OPDIVO ska inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.


Den totala dosen av OPDIVO kan administreras direkt som en infusion med 10 mg/ml lösning eller kan spädas med 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).


Vid administrering i kombination med ipilimumab eller i kombination med ipilimumab och kemoterapi, ska läkemedlen ges på samma dag med OPDIVO först, följt av ipilimumab och därefter kemoterapi. Använd separata infusionspåsar och filter för varje infusion.


Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.


Immunrelaterade biverkningar

När nivolumab administreras i kombination, se produktresumén för de andra läkemedlen i kombinationen innan behandlingen påbörjas. Immunrelaterade biverkningar inträffade med högre frekvens när nivolumab administrerades i kombination med ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi. Immunrelaterade biverkningar inträffade med liknande frekvens när OPDIVO administrerades i kombination med kabozantinib jämfört med nivolumab som monoterapi. Vägledningen för immunrelaterade biverkningar nedan gäller därför OPDIVO-komponenten i kombinationen, om inte annat anges. De flesta immunrelaterade biverkningar förbättrades eller upphörde med lämplig hantering, inklusive kortikosteroidbehandling och behandlingsjusteringar (se avsnitt Dosering).

Immunrelaterade biverkningar som påverkar fler än ett system i kroppen kan förekomma samtidigt.


Hjärt- och lungbiverkningar inklusive lungemboli har också rapporterats vid kombinationsbehandling. Patienter ska övervakas kontinuerligt för hjärt- och lungbiverkningar så väl som för kliniska tecken, symtom och onormala laboratorievärden som tyder på störningar i elektrolytbalansen och dehydrering innan och regelbundet under behandlingen. Nivolumab i kombination med ipilimumab ska sättas ut vid livshotande eller återkommande allvarliga hjärt- och lungbiverkningar (se avsnitt Dosering).


Patienter ska övervakas kontinuerligt (i minst 5 månader efter sista dosen) då en biverkning av nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab kan ske när som helst under eller efter avslutad behandling.


Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar, ska en adekvat utvärdering göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, ska uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab göras och kortikosteroider administreras. Om immunsuppression med kortikosteroider används för att behandla en biverkning, bör en nedtrappning på åtminstone 1 månad påbörjas vid en förbättring. En snabb nedtrappning kan leda till att biverkningen förvärras eller återkommer. Icke‑kortikosteroid immunsuppressiv behandling ska läggas till om det förvärras eller om förbättring uteblir trots användning av kortikosteroider.


Behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab ska inte återupptas medan patienten får immunsuppressiva doser av kortikosteroider eller annan immunsuppressiv behandling. Profylaktisk antibiotikabehandling ska användas för att förhindra opportunistiska infektioner hos patienter som får immunsuppressiv behandling.


Sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som återkommer och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar.


Immunrelaterad pneumonit

Allvarlig pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, inklusive fall med dödlig utgång, har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombination med ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på pneumonit såsom röntgenförändringar (t.ex. fokala GGO ”ground glass opacities”, fläckiga infiltrat), dyspné och hypoxi. Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier.


Vid pneumonit av grad 3 eller 4, sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid pneumonit av grad 2 (symtomatisk), gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent.


Immunrelaterad kolit

Allvarlig diarré eller kolit har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för diarré och ytterligare symtom på kolit, som buksmärta och slem eller blod i avföringen. Infektion/reaktivering av cytomegalovirus (CMV) har rapporterats hos patienter med kortikosteroid‑refraktär immunrelaterad kolit. Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade orsaker till diarrén med adekvata laboratorietester och undersökningar. I de fall då diagnosen kortikosteroid‑refraktär immunrelaterad kolit bekräftats, överväg tillägg av ett alternativt immunosuppressivt medel till kortikosteroidbehandlingen, eller byte av kortikosteroidbehandling.


Vid diarré eller kolit av grad 4, sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid diarré eller kolit av grad 3, gör uppehåll med nivolumab som monoterapi och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab monoterapi återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, sätt ut nivolumab monoterapi permanent. Diarré eller kolit av grad 3, som observerats vid behandling med nivolumab i kombination med ipilimumab, kräver att behandlingen sätts ut permanent och att behandling med kortikosteroider påbörjas vid en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid diarré eller kolit av grad 2, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab. Ihållande diarré eller kolit ska behandlas med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent.


Immunrelaterad hepatit

Allvarlig hepatit har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombination med ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på hepatit som stegring av transaminas och totalbilirubin. Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier.


Vid transaminas- eller totalbilirubinstegring av grad 3 eller 4, sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid transaminas- eller totalbilirubinstegring av grad 2, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab. Ihållande stegring av dessa laboratorievärden bör behandlas med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab eller kombination av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent.


Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Allvarlig nefrit och nedsatt njurfunktion har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller i kombination med ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken eller symtom på nefrit eller nedsatt njurfunktion. De flesta patienterna har en asymtomatisk ökning av serumkreatinin. Uteslut sjukdomsrelaterade etiologier.


Vid serumkreatininstegring av grad 4, sätt ut nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.


Vid serumkreatininstegring av grad 2 eller 3, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab ska sättas ut permanent.


Immunrelaterad endokrinopati

Allvarliga endokrinopatier, inklusive hypotyreos, hypertyreos, binjurebarksvikt (inklusive sekundär binjurebarksvikt), hypofysit (inklusive hypopituitarism), diabetes mellitus och diabetisk ketoacidos (DKA) har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab (se avsnitt Biverkningar).


Patienter ska övervakas för tecken och symtom på endokrinopatier och för hyperglykemi och förändringar i sköldkörtelfunktionen (när behandlingen påbörjas och under behandlingen, baserat på klinisk bedömning). Patienter kan ha symtom som trötthet, huvudvärk, ändrad mental status, buksmärta, ovanliga tarmvanor och hypotension eller icke-specifika symtom som kan likna de som ses vid hjärnmetastaser eller underliggande sjukdom. Såvida inte en annan etiologi har identifierats ska tecken eller symtom på endokrinopatier anses vara immunrelaterade.


Vid symtomatisk hypotyreos, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med hormonersättning, efter behov. Vid symtomatisk hypertyreos, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med antityreoida läkemedel, efter behov. Kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande bör också övervägas om akut inflammation av sköldkörteln misstänks. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling. Övervakning av sköldkörtelns funktion bör fortsätta för att säkerställa att lämplig hormonersättning ges. Vid livshotande hypertyreos eller hypotyreos ska behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut permanent.


Vid symtomatisk binjurebarksvikt av grad 2, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja en fysiologisk ersättningsbehandling med kortikosteroider, efter behov. Vid allvarlig (grad 3) eller livshotande (grad 4) binjurebarksvikt ska behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut permanent. Övervakning av binjurebarkens funktion och hormonnivåer bör fortsätta för att säkerställa att lämplig kortikosteroidbehandling ges.

Vid symtomatisk hypofysit av grad 2 eller 3, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja hormonersättning, efter behov. Kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande ska övervägas om akut inflammation av hypofysen misstänks. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning, om så krävs, av kortikosteroidbehandling. Vid livshotande hypofysit (grad 4) ska behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut permanent. Övervakning av hypofysens funktion och hormonnivåer bör fortsätta för att säkerställa att lämplig hormonersättning ges.


Vid symtomatisk diabetes, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och påbörja behandling med insulin, efter behov. Övervakning av blodsocker bör fortsätta för att säkerställa att lämplig insulinbehandling ges. Vid livshotande diabetes ska behandling med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut permanent.


Immunrelaterade hudbiverkningar

Allvarliga utslag har setts med kombinationen av nivolumab och ipilimumab och, i mindre vanliga fall, med nivolumab som monoterapi (se avsnitt Biverkningar). Vid utslag av grad 3, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och sätt ut behandlingen vid utslag av grad 4. Allvarliga utslag behandlas med en hög dos kortikosteroider på 1 till 2 mg/kg metylprednisolon eller motsvarande.


Sällsynta fall av SJS och TEN inklusive fatala fall har observerats. Om symtom eller tecken på SJS eller TEN uppträder, ska behandlingen med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab sättas ut och patienten remitteras till en specialistenhet för utvärdering och behandling. Om patienten har utvecklat SJS eller TEN vid användning av nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab, rekommenderas att behandlingen sätts ut permanent (se avsnitt Dosering).


Försiktighet ska iakttas när man överväger användning av nivolumab till en patient som tidigare har haft en allvarlig eller livshotande hudreaktion vid tidigare behandling med andra immunstimulerande läkemedel mot cancer.


Övriga immunrelaterade biverkningar

Följande immunrelaterade biverkningar rapporterades hos färre än 1 % av patienterna behandlade med nivolumab som monoterapi eller nivolumab i kombination med ipilimumab i kliniska studier, oavsett dos eller tumörtyp: pankreatit, uveit, demyelinisering, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares), Guillain-Barrés syndrom, myastenia gravis, myasteniskt syndrom, aseptisk meningit, encefalit, gastrit, sarkoidos, duodenit, myosit, myokardit och rabdomyolys. Fall av Vogt‑Koyanagi‑Haradas syndrom, hypoparatyreoidism och icke-infektiös cystit har rapporterats efter godkännandet för försäljning (se avsnitt Dosering och Biverkningar).


Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar ska adekvat utredning göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på allvarlighetsgrad av biverkan, gör uppehåll med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab och ge kortikosteroider. Vid förbättring kan nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab ska sättas ut permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som inträffar igen och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar.


Fall av myotoxicitet (myosit, myokardit och rabdomyolys), inklusive fatala fall, har rapporterats med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab. Om en patient utvecklar tecken eller symtom på myotoxicitet, ska patienten övervakas noga och utan dröjsmål remitteras till specialist för utvärdering och behandling. Beroende på myotoxicitetens allvarlighetsgrad bör man göra ett dosuppehåll eller avbryta behandlingen med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab, och sätta in lämplig behandling.

Myokardit ska betraktas som en klart möjlig diagnos. Patienter med hjärt- eller hjärt-lungsymtom bör utvärderas för potentiell myokardit. Om misstanke om myokardit föreligger bör man snabbt initiera behandling med hög dos av steroider (prednison 1‑2 mg/kg/dag eller metylprednisolon 1‑2 mg/kg/dag) och omedelbart initiera kontakt med kardiologkonsult för en noggrann kardiologisk utredning enligt gällande klinisk praxis. När myokardit har fastställts, bör uppehåll göras i behandlingen med nivolumab, eller nivolumab i kombination med ipilimumab, alternativt bör behandlingen sättas ut permanent (se avsnitt Dosering).


Avstötning av organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlas med PD-1-hämmare. Behandling med nivolumab kan öka avstötningsrisken hos organtransplanterade patienter. Nyttan med behandling med nivolumab ska vägas mot risken för möjlig organavstötning hos dessa patienter.


Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) har setts med nivolumab som monoterapi och nivolumab i kombination med ipilimumab. Försiktighet bör iakttas när nivolumab administreras som monoterapi eller i kombination med ipilimumab. Vid bekräftad HLH ska administreringen av nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab avbrytas och behandling av HLH inledas.


Infusionsreaktioner

Allvarliga infusionsreaktioner har rapporterats i kliniska studier med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). Vid fall av allvarliga eller livshotande infusionsreaktioner ska infusionen med nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab avslutas och lämplig medicinsk behandling ges. Patienter med mild eller måttlig infusionsreaktion kan få nivolumab eller kombinationen av nivolumab och ipilimumab under noggrann övervakning och tillsammans med premedicinering i enlighet med lokala riktlinjer för profylax mot infusionsreaktioner.


Sjukdomsspecifik försiktighet


Avancerat melanom

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, autoimmun sjukdom samt patienter som hade fått systemisk immunsuppressiv behandling innan studiestart, exkluderades från de pivotala kliniska studierna med nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). Patienter med okulärt/uvealt melanom exkluderades från de pivotala kliniska studierna vid melanom. Utöver det exkluderades även patienter som haft en biverkning av grad 4 som var relaterad till anti-CTLA-4-behandling i CA209037 (se avsnitt Farmakodynamik). Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status 2), behandlade leptomeningeala metastaser, okulärt/uvealt melanom, autoimmun sjukdom och patienter som haft en biverkning av grad 3-4 (som var relaterad till tidigare anti-CTLA-4-behandling) inkluderades i studien CA209172 (se avsnitt Farmakodynamik). I frånvaro av data på patienter som hade fått systemisk immunsuppressiv behandling innan studiestart och patienter med aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


I jämförelse med nivolumab som monoterapi, sågs för nivolumab i kombination med ipilimumab en ökad progressionsfri överlevnad (PFS) endast hos patienter med lågt tumöruttryck av PD-L1. Förbättringen i totalöverlevnad var liknande mellan nivolumab i kombination med ipilimumab och nivolumab som monoterapi hos patienter med högt tumöruttryck av PD‑L1 (PD‑L1 ≥ 1 %). Innan behandling med kombinationen påbörjas, rekommenderas läkare att noggrant utvärdera den enskilda patienten och tumörkarakteristikan samt väga in den observerade effekten och toxiciteten av kombinationen jämfört med nivolumab som monoterapi (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik).


Användning av nivolumab till patienter med melanom med snabbt progredierande sjukdom

Innan behandling påbörjas hos patienter med snabbt progredierande sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av nivolumab (se avsnitt Farmakodynamik).


Adjuvant behandling av melanom

Det finns inga data från adjuvant behandling av patienter med melanom med följande riskfaktorer (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik):

  • patienter med tidigare autoimmun sjukdom eller annat tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (≥ 10 mg prednison dagligen eller motsvarande) eller annan immunsuppressiv medicinering

  • patienter som tidigare behandlats för melanom (förutom patienter som opererats, erhållit adjuvant strålbehandling efter neurokirurgisk resektion för lesioner i centrala nervsystemet eller erhållit adjuvant interferonbehandling som avslutats ≥ 6 månader före randomisering)

  • patienter som tidigare behandlats med anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1, anti‑PD‑L2, anti‑CD137 eller anti‑CTLA‑4-antikroppar (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på co-stimulering av T‑celler eller checkpoint-vägar)

  • patienter under 18 år

I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nyttan/risken för den enskilda individen.


Icke-småcellig lungcancer

Första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer

Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom, sjukdomar som kräver systemisk immunsuppressiv behandling, aktiva (obehandlade) hjärnmetastaser, som tidigare erhållit systemisk behandling för avancerad sjukdom, eller som haft sensibiliserande EGFR-mutationer eller ALK-translokationer exkluderades från den pivotala studien vid första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). Data för äldre patienter (≥ 75 år) är begränsade (se avsnitt Farmakodynamik). Hos dessa patienter ska nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi användas med försiktighet efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


Behandling av icke-småcellig lungcancer efter tidigare kemoterapi

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser, autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom och patienter som hade fått systemisk immunsuppressiv behandling innan studiestart, exkluderades från de pivotala kliniska studierna på icke-småcellig lungcancer (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status 2) inkluderades i studien CA209171 (se avsnitt Farmakodynamik). I frånvaro av data på patienter med autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom, aktiva hjärnmetastaser och patienter som hade fått systemisk immunsuppressiv behandling innan studiestart, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

Innan behandling påbörjas hos patienter med sämre prognostiska faktorer och/eller aggressiv sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av nivolumab. Vid icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp observerades fler dödsfall de första 3 månaderna för nivolumab jämfört med docetaxel. Faktorer som associerades med tidigt dödsfall var sämre prognostiska faktorer och/eller mer aggressiv sjukdom kombinerat med lågt eller inget uttryck av PD-L1 i tumören (se avsnitt Farmakodynamik).


Malignt pleuramesoteliom

Patienter med primitivt peritonealt, perikardiellt eller tunica vaginalis mesoteliom, testikelmesoteliom, interstitiell lungsjukdom, aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression eller hjärnmetastaser (såvida de inte opererats bort eller behandlats med stereotaktisk strålbehandling och inte vidareutvecklats inom 3 månader före studiestart) exkluderades från den pivotala kliniska studien vid första linjens behandling av malignt pleuramesoteliom (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data ska nivolumab i kombination med ipilimumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


Njurcellscancer

Nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab

Patienter med tidigare eller samtidigt förekommande hjärnmetastaser, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från de kliniska studierna med nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


Nivolumab i kombination med kabozantinib

Patienter med aktiva hjärnmetastaser, autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunosuppression exkluderades från de kliniska studierna med nivolumab i kombination med kabozantinib (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab i kombination med kabozantinib användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


När nivolumab ges med kabozantinib har högre frekvens av ALAT-och ASAT-stegring, grad 3 och 4, rapporterats jämfört med nivolumab monoterapi hos patienter med avancerad njurcellscancer (se avsnitt Biverkningar). Leverenzymvärden ska granskas innan behandling påbörjas och regelbundet under pågående behandling. Följ riktlinjerna (se avsnitt Dosering och produktresumén för kabozantinib) för den medicinska hanteringen av båda läkemedlen.


Klassiskt Hodgkins lymfom

Patienter med aktiv autoimmun sjukdom och symtomatisk interstitiell lungsjukdom exkluderades från kliniska studier mot klassiskt Hodgkins lymfom (se avsnitt Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


Komplikationer med allogen hematopoetisk stamcellstransplantation vid klassiskt Hodgkins lymfom

Preliminära resultat från uppföljning av patienter med klassiskt Hodgkins lymfom som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation efter tidigare exponering för nivolumab visade på ett högre antal fall än förväntat av akut graft‑versus‑host disease (GVHD) och transplantationsrelaterad dödlighet. Tills ytterligare data finns tillgängliga, bör den möjliga nyttan med hematopoetisk stamcellstransplantation, och den eventuellt ökade risken för transplantationsrelaterade komplikationer, noga övervägas från fall till fall (se avsnitt Biverkningar).


Efter godkännandet för försäljning har rapporter inkommit om snabbt utvecklande och allvarlig GVHD, i vissa fall fatala, hos patienter som behandlats med nivolumab efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Risken för allvarlig GVHD och död, speciellt hos dem som redan haft GVHD, kan öka vid behandling med nivolumab hos patienter som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. För dessa patienter måste nyttan i förhållande till risken med behandlingen övervägas (se avsnitt Biverkningar).


Huvud- och halscancer

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling, eller primär cancer i nasofarynx eller spottkörtlarna exkluderades från den kliniska studien på skivepitelial huvud- och halscancer (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


Innan behandling påbörjas hos patienter med sämre prognostiska faktorer och/eller aggressiv sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av nivolumab. Vid huvud- och halscancer observerades fler dödsfall de första 3 månaderna för nivolumab jämfört med docetaxel. Faktorer som associerades med tidigt dödsfall var ECOG performance-status, snabbt progredierande sjukdom vid tidigare platinabehandling och stor tumörbörda.


Urotelcellscancer

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, aktiv autoimmun sjukdom, eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling exkluderades från de kliniska studierna på urotelcellscancer (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


dMMR eller MSI-H kolorektalcancer

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, aktiv autoimmun sjukdom, eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling exkluderades från den kliniska studien på metastaserande dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab i kombination med ipilimumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk‑balansen för den enskilda individen.

Esofaguscancer av skivepiteltyp

Majoriteten av tillgänglig klinisk data vid esofaguscancer av skivepiteltyp kommer från behandling av patienter med asiatiskt ursprung (se avsnitt Farmakodynamik).

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), hjärnmetastaser som var symptomatiska eller krävde behandling, tydlig tumörinvasion i esofagus intilliggande organ, (till exempel aortan eller luftvägarna), aktiv autoimmun sjukdom, eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling exkluderades från den kliniska studien på esofaguscancer av skivepiteltyp (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


Innan behandling påbörjas hos patienter med esofaguscancer av skivepiteltyp, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av nivolumab. Vid 2,5 månader efter randomisering observerades fler dödsfall med nivolumab jämfört med kemoterapi. Ingen specifik faktor associerad med tidig död kunde identifieras (se avsnitt Farmakodynamik).


Adjuvant behandling av esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), som inte fick samtidig kemoradioterapi (KRT) före operation, med stadium IV resektabel sjukdom, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling exkluderades från den kliniska studien på esofaguscancer och cancer i gastroesofageala övergången (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik). I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.


Patienter med kontrollerad saltdiet

Varje ml av detta läkemedel innehåller 0,1 mmol (eller 2,5 mg) natrium. Detta läkemedel innehåller 10 mg natrium per 4 ml injektionsflaska, 25 mg natrium per 10 ml injektionsflaska eller 60 mg natrium per 24 ml injektionsflaska, motsvarande 0.5 %, 1.25 % respektive 3 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).


Patientkort

Alla som förskriver OPDIVO måste vara insatta i förskrivarinformationen och behandlingsriktlinjerna avseende OPDIVO. Förskrivaren måste diskutera riskerna med OPDIVO-behandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort vid varje förskrivningstillfälle.

Interaktioner

Nivolumab är en human monoklonal antikropp och därför har farmakokinetiska interaktionsstudier inte utförts. Då monoklonala antikroppar inte metaboliseras av cytokrom P450(CYP)-enzymer eller andra läkemedelsmetaboliserande enzymer, förväntas inte samtidig administrering av läkemedel som inhiberar eller inducerar dessa enzymer påverka farmakokinetiken av nivolumab.


Andra former av interaktioner


Systemisk immunsuppression

Användningen av systemiska kortikosteroider och andra immunsuppressiva behandlingar vid start, innan behandling med nivolumab påbörjas, bör undvikas med anledning av dess möjliga påverkan på den farmakodynamiska aktiviteten. Systemiska kortikosteroider och andra immunsuppressiva behandlingar kan dock användas, efter att behandling med nivolumab har påbörjats, för behandling av immunrelaterade biverkningar. De preliminära resultaten visar att systemisk immunsuppression efter att behandling med nivolumab påbörjats inte verkar försämra effekten av nivolumab.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Det finns inga data från användningen av nivolumab hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat embryofetala toxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är känt att humant IgG4 passerar placentabarriären och då nivolumab är en IgG4 kan nivolumab potentiellt överföras från modern till det växande fostret. Nivolumab rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel om inte den kliniska nyttan överväger den möjliga risken. Preventivmedel ska användas i minst 5 månader efter den sista dosen av nivolumab.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Det är okänt om nivolumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel, inklusive antikroppar, kan utsöndras i bröstmjölk kan en risk för nyfödda barn/spädbarn inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om att avbryta amningen eller avbryta behandlingen med nivolumab, beroende på fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Studier som utvärderar effekten av nivolumab på fertilitet har inte utförts. Därmed är effekten av nivolumab på manlig och kvinnlig fertilitet okänd.

Trafik

Nivolumab eller nivolumab i kombination med ipilimumab kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. På grund av risken för biverkningar som trötthet (se avsnitt Biverkningar) ska patienter rådas att vara försiktiga då de framför fordon eller använder maskiner tills de är säkra på att nivolumab inte har negativ inverkan på dem.

Biverkningar


Nivolumab som monoterapi (se avsnitt Dosering)


Sammanfattning av säkerhetsprofilen


I den sammanslagna datan från alla tumörtyper med nivolumab som monoterapi (n = 3771) med en minsta uppföljningstid på 2,3 till 28 månader, var de vanligast (≥ 10 %) förekommande biverkningarna trötthet (46 %), muskuloskeletal smärta (31 %), diarré (26 %), illamående (24 %), hosta (24 %), utslag (24 %), dyspné (18 %), klåda (18 %), minskad aptit (18 %), förstoppning (17 %), buksmärta (16 %), övre luftvägsinfektion (16 %), artralgi (15 %), feber (14 %), kräkningar (14 %), huvudvärk (13 %) och ödem (11 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2). Vid en uppföljningstid på minst 63 månader inom icke-småcellig lungcancer, sågs inga nya säkerhetssignaler.


Biverkningstabell

Biverkningar som rapporterats i den sammanslagna datan för patienter som behandlats med nivolumab som monoterapi (n = 3771) presenteras i tabell 6. Biverkningarna är uppdelade efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 6: Biverkningar för nivolumab som monoterapi


Nivolumab monoterapi

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

övre luftvägsinfektion

Vanliga

lunginflammationa, bronkit

Sällsynta

aseptisk meningiti

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Sällsynta

histiocytisk nekrotiserande lymfadenit (Kikuchi lymfadenit)

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga

eosinofili

Ingen känd frekvens

hemofagocyterande lymfohistiocytos

Immunsystemet (inklusive anafylaktisk reaktion)

Vanliga

infusionsrelaterad reaktionc, överkänslighet (inklusive anafylaktisk reaktion)c

Mindre vanliga

sarkoidos

Ingen känd frekvens

avstötning av organtransplantath,

Endokrina systemet

Vanliga

hypotyreos, hypertyreos, tyreoidit

Mindre vanliga

binjurebarksviktl, hypopituitarism, hypofysit, diabetes mellitus

Sällsynta

diabetisk ketoacidos, hypoparatyreoidismi

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

minskad aptit

Vanliga

dehydrering

Minre vanliga

metabolisk acidos

Ingen känd frekvens

tumörlyssyndromi

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

huvudvärk

Vanliga

perifer neuropati, yrsel

Mindre vanliga

polyneuropati, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares)

Sällsynta

Guillain-Barrés syndrom, demyelinisering, myasteniskt syndrom, encefalita,c,m

Ögon

Vanliga

dimsyn, torra ögon

Mindre vanliga

uveit

Ingen känd frekvens

Vogt‑Koyanagi‑Haradas syndromh

Hjärtat

Vanliga

takykardi, förmaksflimmer

Mindre vanliga

perikardiella rubbningarj, arytmi (inklusive ventrikulär arytmi)d

Sällsynta

myokardita,f

Blodkärl

Vanliga

Hypertoni

Sällsynta

vaskulit

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

dyspnéa, hosta

Vanliga

pneumonita,c, pleurautgjutning

Mindre vanliga

lunginfiltration

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

diarré, kräkningar, illamående, buksmärta, förstoppning

Vanliga

kolita, stomatit, torr mun

Mindre vanliga

pankreatit, gastrit

Sällsynta

duodenalsår

Lever och gallvägar

Mindre vanliga

hepatitc, kolestas

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

utslage, klåda

Vanliga

vitiligo, torr hud, erytem, alopeci

Mindre vanliga

erythema multiforme, psoriasis, rosacea, urtikaria

Sällsynta

toxisk epidermal nekrolysa,f, Stevens‑Johnsons syndroma,f

Ingen känd frekvens

lichen sclerosus, andra lichensjukdomar

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket Vanliga

muskuloskeletal smärtag, artralgi

Vanliga

artrit

Mindre vanliga

polymyalgia reumatika

Sällsynta

Sjögrens syndrom, myopati, myosit (inklusive polymyosit)a,f, rabdomyolysa,f

Njurar och urinvägar

Vanliga

njursvikt (inklusive akut njurskada)a,c

Mindre vanliga

tubulointerstitiell nefrit

Sällsynta

Icke-infektiös cystiti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

trötthet, feber, ödemn

Vanliga

smärta, bröstsmärta

Undersökningarb

Mycket vanliga

lymfopeni, hyperglykemic, anemik, ökning av ASAT, hyponatremi, hypoalbuminemi, ökning av alkaliskt fosfatas, ökning av kreatinin, ökning av ALAT, ökning av lipas, ökning av amylas, hypokalcemi, leukopeni, hypomagnesemi, neutropenia,b, trombocytopeni, hypokalemi, hypoglykemi, hyperkalcemi

Vanliga

ökning av totalbilirubin, hypernatremi, hypermagnesemi, viktminskning

Biverkningsfrekvenser som presenteras kan inte helt hänföras till nivolumab utan kan innehålla bidrag från den

underliggande sjukdomen.


a Fall med dödlig utgång har rapporterats i slutförda eller pågående studier.

b Frekvenserna av laboratoriefynden motsvarar andelen patienter som fick försämrade laboratorievärden jämfört med utgångsvärdet. Se “Beskrivning av utvalda biverkningar; Onormala laboratorievärden” nedan.

c Livshotande fall har rapporterats i slutförda eller pågående studier

d Biverkningsfrekvensen för organklassen hjärtat var högre i nivolumabgruppen, oavsett orsakssamband, jämfört med kemoterapigruppen hos populationen med metastaserande melanom som tidigare fått CTLA4/BRAF-hämmare. Incidensen per 100 personår av exponering var 9,3 jämfört med 0; allvarliga hjärtbiverkningar rapporterades hos 4,9 % i nivolumabgruppen jämfört med 0 i gruppen med prövarens val av behandling. Frekvensen av hjärtbiverkningar var lägre i nivolumabgruppen jämfört med dakarbazingruppen hos populationen med metastaserande melanom som inte fått tidigare behandling. Alla bedömdes vara icke-relaterade till nivolumab av prövaren förutom arytmi (förmaksflimmer, takykardi och ventrikulär arytmi).

e Utslag är en sammansatt term som innefattar makulopapulöst, erytematöst, klådliknande, follikuärt, makulöst, morbilliformt, papulöst, pustulöst, papuloskvamöst, vesikulärt och generaliserat utslag, exfoliativt utslag, dermatit inklusive akneliknande, allergisk, atopisk, bullös, exfoliativ och psoriasiform dermatit, läkemedelsorsakat utslag samt pemfigoid.

f Även rapporterat i studier utanför den sammanslagna datan. Frekvensen är baserad på exponeringen i hela programmet.

g Muskuloskeletal smärta är en sammansatt term som innefattar ryggvärk, skelettsmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletalt obehag, myalgi, interkostal myalgi, nacksmärta, smärta i extremiteter och spinal smärta.

h Biverkan som rapporterats efter godkännandet för försäljning (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

i Rapporterat i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning.

j Perikardiella rubbningar är en sammasatt term som innefattar perikardit, perikardiell utgjutning, hjärttamponad och Dresslers syndrom.

k Anemi är en sammansatt term som bland annat innefattar hemolytisk anemi och autoimmun anemi, minskat hemoglobinvärde, järnbristanemi och minskat antal röda blodkroppar.

l Inkluderar binjurebarksvikt och sekundär binjurebarkinsufficiens.

m Inkluderar encefalit och limbisk encefalit.

n Inkluderar generaliserat ödem, perifert ödem, perifer svullnad och svullnad.


Nivolumab i kombination med ipilimumab (se avsnitt Dosering)


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

När nivolumab administreras i kombination med ipilimumab, se produktresumén för ipilimumab innan behandlingen påbörjas. För ytterligare information om säkerhetsprofilen för ipilimumab som monoterapi, läs produktresumén för ipilimumab.


Melanom

I den sammanslagna datan från nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg vid melanom (n = 448) med en minsta uppföljningstid på 6 till 28 månader, var de vanligast (≥ 10 %) förekommande biverkningarna utslag (52 %), trötthet (46 %), diarré (43 %), klåda (36 %), illamående (26 %), feber (19 %), minskad aptit (16 %), hypotyreos (16 %), kolit (15 %), kräkningar (14 %), artralgi (13 %), buksmärtor (13 %), huvudvärk (11 %) och dyspné (10 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2).


Bland de patienter som behandlats med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg i CA209067, uppkom biverkningar av grad 3 eller grad 4 under den initiala kombinationsfasen hos 154/313 (49 %). Av de 147 patienter i denna grupp som fortsatte behandlingen i monoterapifasen fick 47 (32 %) minst en biverkning av grad 3 eller grad 4 under monoterapifasen.

Vid en uppföljningstid på minst 60 månader från studie CA209067 identifierades inga nya säkerhetssignaler.


Njurcellscancer och dMMR eller MSI-H kolorektalcancer

I den sammanslagna datan från alla tumörtyper med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg (n = 666) med en minsta uppföljningstid på 17,5 ‑27,6 månader, var de vanligast (≥ 10 %) förekommande biverkningarna trötthet (58 %), diarré (41 %), muskuloskeletal smärta (39 %), utslag (38 %), klåda (35 %), illamående (30 %), hosta (29 %), feber (29 %), buksmärtor (22 %), artralgi (22 %), minskad aptit (22 %), övre luftvägsinfektion (21 %), kräkningar (21 %), huvudvärk (19 %), dyspné (19 %), hypotyreos (18 %), förstoppning (18 %), ödem (inklusive perifert ödem) (16 %), yrsel (14 %), hypertyreos (12 %), torr hud (11 %), hypertoni (10 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2).


Bland de patienter som behandlats med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg, uppkom biverkningar av grad 3 eller grad 4 under den initiala kombinationsfasen hos 194/666 (29 %). Av de 474 patienter i denna grupp som fortsatte behandlingen i monoterapifasen, fick 168 (35 %) minst en biverkning av grad 3 eller grad 4 under monoterapifasen.


Malignt pleuramesoteliom

Utifrån data från nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg vid malignt pleuramesoteliom (n = 300) med en minsta uppföljningstid på 22,1 månader, var de vanligast (≥ 10 %) förekommande biverkningarna trötthet (43 %), diarré (31 %), utslag (30 %), muskuloskeletal smärta (27 %), illamående (24 %), minskad aptit (24 %), klåda (21 %), förstoppning (19 %), hypotyreos (13 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2).


Biverkningstabell

Biverkningar som rapporterats i den sammanslagna datan för patienter som behandlats med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg (n = 448) vid melanom, för patienter som behandlats med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg (n = 666) vid njurcellscancer och dMMR eller MSI-H kolorektalcancer och för patienter som behandlats med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg (n = 300) vid malignt pleuramesoteliom presenteras i tabell 7. Biverkningarna är uppdelade efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 7: Biverkningar för nivolumab i kombination med ipilimumab


Nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg vid melanom*

Nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg vid njurcellscancer och dMMR eller MSI-H kolorektalcancer**

Nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg vid malignt pleuramesoteliom***

Infektioner och infestationer

 

Mycket vanliga

 

övre luftvägsinfektion

 

Vanliga

lunginflammation, övre luftvägsinfektion

lunginflammation, bronkit, konjunktivit

 

Mindre vanliga

bronkit

aseptisk meningit

 

Ingen känd frekvens

aseptisk meningith


 

Blodet och lymfsystemet

 

Vanliga

eosinofili


 

Mindre vanliga


eosinofili

 

Ingen känd frekvens

hemofagocyterande lymfohistiocytos

hemofagocyterande lymfohistiocytos

 

Immunsystemet

 

Vanliga

infusionsrelaterad reaktion, överkänslighet

infusionrelaterad reaktion, överkänslighet

infusionrelaterad reaktion, överkänslighet

Mindre vanliga

sarkoidos

sarkoidos

 

Ingen känd frekvens

avstötning av organtransplantath


 

Endokrina systemet

 

Mycket vanliga

hypotyreos

hypotyreos, hypertyreos

hypotyreos

Vanliga

binjurebarksvikt, hypopituitarism, hypofysit, hypertyreos, tyreoidit

binjurebarksviktc, hypofysitc, tyreoidit, diabetes mellitusc

hypertyreos, binjurebarksvikt, hypofysit, hypopituitarism

Mindre vanliga

diabetisk ketoacidosc, diabetes mellitusc

diabetisk ketoacidosc, hypopituitarism

tyreoidit

Ingen känd frekvens

hypoparatyreoidismh

hypoparatyreoidismh

 

Metabolism och nutrition

 

Mycket vanliga

minskad aptit

minskad aptit

minskad aptit

Vanliga

dehydrering

dehydrering

 

Mindre vanliga


metabolisk acidos

 

Ingen känd frekvens

tumörlyssyndromi


 

Centrala och perifera nervsystemet

 

Mycket vanliga

huvudvärk

huvudvärk, yrsel

 

Vanliga

perifer neuropati, yrsel

perifer neuropati

 

Mindre vanliga

Guillain-Barrés syndrom, polyneuropati, neurit, peroneuspares, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares), encefalitc

polyneuropati, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares), myastenia gravisc, encefalit

encefalit

Ögon

 

Vanliga

uveit, dimsyn

dimsyn

 

Mindre vanliga


uveit

 

Ingen känd frekvens

Vogt‑Koyanagi‑Haradas syndromh


 

Hjärtat

 

Vanliga

takykardi

takykardi

 

Mindre vanliga

arytmi (inklusive ventrikulär arytmi)a,d, förmaksflimmer, myokardita,f

arytmi (inklusive ventrikulär arytmi), myokarditc

myokardit

Ingen känd frekvens

perikardiella rubbningarj


 

Blodkärl

 

Mycket vanliga

 

hypertoni

 

Vanliga

hypertoni


 

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

 

Mycket vanliga

dyspné

dyspné, hosta

 

Vanliga

pneumonita,c, lungembolia, hosta

pneumonit, pleurautgjutning

pneumonit

Mindre vanliga

pleurautgjutning


 

Magtarmkanalen

 

Mycket vanliga

kolita, diarré, kräkning, illamående, buksmärta

diarré, kräkning, illamående, buksmärta, förstoppning

diarré, illamående, förstoppning

Vanliga

stomatit, pankreatit, förstoppning, torr mun

kolit, stomatit, pankreatit, kräkning, torr mun, gastrit

kolit, pankreatit

Mindre vanliga

tarmperforationa, gastrit, duodenit


 

Lever och gallvägar

 

Vanliga

hepatitc

hepatitc

hepatit

Hud och subkutan vävnad

 

Mycket vanliga

utslage, klåda

utslage, klåda, torr hud

utslage, klåda

Vanliga

vitiligo, torr hud, erytem, alopeci, urtikaria

erytem, alopeci, urtikaria

 

Mindre vanliga

psoriasis

Stevens‑Johnsons syndrom, vitiligo, erythema multiforme, psoriasis

 

Sällsynta

toxisk epidermal nekrolysa,f, Stevens‑Johnsons syndromf


 

Ingen känd frekvens

lichen sclerosus, andra lichensjukdomar

lichen sclerosus, andra lichensjukdomar

lichen sclerosus, andra lichensjukdomar

Muskuloskeletala systemet och bindväv

 

Mycket vanliga

artralgi

muskuloskeletal smärtag, artralgi

muskuloskeletal smärtag

Vanliga

muskuloskeletal smärtag

artrit, muskelspasmer, muskelsvaghet

artrit

Mindre vanliga

spondylartrit, Sjögrens syndrom, artrit, myopati, myosit (inklusive polymyosit)a,e, rabdomyolysa,f

polymyalgia reumatika, myosit (inklusive polymyosit), rabdomyolys

myosit

Njurar och urinvägar

 

Vanliga

njursvikt (inklusive akut njurskada)a,c

njursvikt (inklusive akut njurskada)c

akut njurskada, njursvikt

Mindre vanliga

tubulointerstitiell nefrit, icke-infektiös cystiti

tubulointerstitiell nefrit, icke-infektiös cystiti

icke-infektiös cystiti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

 

Mycket vanliga

trötthet, feber

trötthet, feber, ödem (inklusive perifert ödem)

trötthet

Vanliga

ödem (inklusive perifert ödem), smärta

smärta, bröstsmärta, frossa

 

Sällsynta

bröstsmärta


 

Undersökningarb

 

Mycket vanliga

ökning av ASAT, ökning av ALAT, ökning av totalbilirubin, ökning av alkaliskt fosfatas, ökning av lipas, ökning av amylas, ökning av kreatinin, hyperglykemic, hypoglykemi, lymfopeni, leukopeni, neutropeni, trombocytopeni, anemik, hypokalcemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi

ökning av ASAT, ökning av ALAT, ökning av totalbilirubin, ökning av alkaliskt fosfatas, ökning av lipas, ökning av amylas, ökning av kreatinin, hyperglykemic, hypoglykemi, lymfopeni, leukopeni, neutropenic, trombocytopeni, anemik, hyperkalcemi, hypokalcemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi

ökning av ASAT, ökning av ALAT, ökning av alkaliskt fosfatas, ökning av lipas, ökning av amylas, ökning av kreatinin, hyperglykemic, lymfopeni, anemik, hyperkalcemi, hypokalcemi, hyperkalemi, hypokalemi, hyponatremi, hypomagnesemi

Vanliga

Hyperkalcemi, hypermagnesemi, hypernatremi, viktminskning

hypermagnesemi, hypernatremi, viktminskning

ökning av totalbilirubin, hypoglykemi, leukopeni, neutropenic, trombocytopeni, hypernatremi, hypermagnesemi

* Nivolumab i kombination med ipilimumab de 4 första doserna följt av nivolumab som monoterapi vid melanom.

** Nivolumab i kombination med ipilimumab de 4 första doserna följt av nivolumab som monoterapi vid njurcellscancer och dMMR eller MSI-H kolorektalcancer.

*** Nivolumab i kombination med ipilimumab vid malignt pleuramesoteliom.

a Fall med dödlig utgång har rapporterats i slutförda eller pågående studier

b Frekvenserna av laboratoriefynden motsvarar andelen patienter som fick försämrade laboratorievärden jämfört med utgångsvärdet. Se “Beskrivning av utvalda biverkningar; Onormala laboratorievärden” nedan.

c Livshotande fall har rapporterats i slutförda eller pågående studier.

d Biverkningsfrekvensen för organklassen hjärtat var högre i nivolumabgruppen, oavsett orsakssamband, jämfört med kemoterapigruppen hos populationen med metastaserande melanom som tidigare fått CTLA4/BRAF-hämmare. Incidensen per 100 personår av exponering var 9,3 jämfört med 0; allvarliga hjärtbiverkningar rapporterades hos 4,9 % i nivolumabgruppen jämfört med 0 i gruppen med prövarens val av behandling. Frekvensen av hjärtbiverkningar var lägre i nivolumabgruppen jämfört med dakarbazingruppen hos populationen med metastaserande melanom som inte fått tidigare behandling. Alla bedömdes vara icke-relaterade till nivolumab av prövaren förutom arytmi (förmaksflimmer, takykardi och ventrikulär arytmi).

e Utslag är en sammansatt term som innefattar makulopapulöst, erytematöst, klådliknande, follikulärt, makulöst, morbilliformt, papulöst, pustulöst, papuloskvamöst, vesikulärt och generaliserat utslag, exfoliativt utslag, dermatit inklusive akneliknande, allergisk, atopisk, bullös, exfoliativ och psoriasiform dermatit, läkemedelsorsakat utslag samt pemfigoid.

f Även rapporterat i studier utanför den sammanslagna datan. Frekvensen är baserad på exponeringen i hela programmet.

g Muskuloskeletal smärta är en sammansatt term som innefattar ryggvärk, skelettsmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletalt obehag, myalgi, nacksmärta, smärta i extremiteter och spinal smärta.

h Biverkan som rapporterats efter godkännandet för försäljning (se även avsnitt Varningar och försiktighet).

i Rapporterat i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning.

j Perikardiella rubbningar är en sammansatt term som innefattar perikardit, perikardiell utgjutning, hjärttamponad och Dresslers syndrom.

k Anemi är en sammansatt term som bland annat innefattar hemolytisk anemi och autoimmun anemi.


Nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi (se avsnitt Dosering)


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

När nivolumab administreras i kombination, se produktresumén för respektive läkemedel i kombinationsbehandlingen innan behandlingen påbörjas.


Enligt data från patienter som behandlats med nivolumab 360 mg var tredje vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka och två cykler kemoterapi vid icke-småcellig lungcancer (n = 358), med en minsta uppföljningstid på 6,5 månader, var de vanligast förekommande biverkningarna trötthet (36 %), illamående (26 %), utslag (25 %), diarré (20 %), klåda (18 %), minskad aptit (16 %), hypotyroidism (15 %), och kräkningar (13 %). Majoriteten av biverkningarna var milda till måttliga (grad 1 eller 2). Mediantiden för behandling var 6,1 månader (95 % KI 4,93, 7,06) för nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi och 2,4 månader (95 % KI 2,30, 2,83) för kemoterapi.


Biverkningstabell

Biverkningar som rapporterats för patienter som behandlats med nivolumab 360 mg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg och två cykler kemoterapi för icke-småcellig lungcancer (n = 358) presenteras i tabell 8. Biverkningarna är uppdelade efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 8: Biverkningar med nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi

Infektioner och infestationer

Vanliga

konjunktivit, lunginflammation, luftvägsinfektion

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

febril neutropeni

Mindre vanliga

eosinofili

Immunsystemet

Vanliga

infusionsrelaterad reaktion, överkänslighet

Endokrina systemet

Mycket vanliga

hypotyreos

Vanliga

hypertyreos, binjurebarksvikt, hypofysit, tyreoidit

Mindre vanliga

hypopituitarism, hypoparatyreoidism

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

minskad aptit

Vanliga

dehydrering, hypoalbunaemia, hypofosfatemi

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga

perifer neuropati, yrsel

Mindre vanliga

polyneuropati, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares), encefalit

Ögon

Vanliga

torra ögon

Mindre vanliga

dimsyn, episklerit

Hjärtat

Mindre vanliga

takykardi, förmaksflimmer, bradykardi

Blodkärl

Mindre vanliga

hypertoni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

pneumonit, dyspné, hosta

Mindre vanliga

pleurautgjutning

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

illamående, diarré, kräkningar

Vanliga

förstoppning, stomatit, buksmärta, kolit, muntorrhet, pankreatit

Lever och gallvägar

Vanliga

hepatit

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

utslaga, klåda

Vanliga

alopeci, torr hud, erytem, urtikaria

Mindre vanliga

psoriasis, Stevens-Johnson syndrom, vitiligo

Ingen känd frekvens

lichen sclerosus, andra lichensjukdomar

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

muskuloskeletal smärtab, artralgi, artrit

Mindre vanliga

muskelsvaghet, muskelspasmer, polymyalgia reumatika

Njurar och urinvägar

Vanliga

njursvikt (inklusive akut njurskada)

Mindre vanliga

nefrit, icke-infektiös cystite

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

trötthet

Vanliga

pyrexi, ödem (inklusive perifert ödem)

Mindre vanliga

frossa, bröstsmärta

Undersökningar

Mycket vanliga

anemic,d, trombocytopenic, leukopenic, lymfopenic, neutropenic, ökning av alkaliskt fosfatasc, ökning av transaminaserc, ökning av kreatininc, ökning av amylasc, ökning av lipasc, hypokalemic, hypomagnesemic, hyponatremic

Vanliga

ökning av totalbilirubinc, ökning av tyroidstimulerande hormon

Mindre vanliga

ökning av gammaglutamyltransferas

a Utslag är en sammansatt term som innefattar makulopapulöst, erytematöst, kliande, makulöst, morbilliformt, papulöst och generaliserat utslag, samt dermatit inklusive akneliknande, allergisk, atopisk och bullös dermatit, samt läkemedelsorsakat utslag.

b Muskelsmärta är en sammansatt term som innefattar ryggvärk, skelettsmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, myalgi, nacksmärta, smärta i extremiteter och spinal smärta.

c Frekvenserna av laboratoriefynden motsvarar andelen patienter som fick försämrade laboratorievärden jämfört med utgångsvärdet.

d Anemi är en sammansatt term som innefattar järnbristanemi och minskat hemoglobinvärde.

e Rapporterat i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning.


Nivolumab i kombination med kabozantinib (se avsnitt Dosering)


Sammanfattning av säkerhetsprofilen

När nivolumab administreras i kombination med kabozantinib, se produktresumén för kabozantinib innan behandling påbörjas. För ytterligare information om säkerhetsprofilen för kabozantinib i monoterapi, se produktresumén för kabozantinib.


Njurcellscancer

Enligt data från patienter som behandlats med nivolumab 240 mg varannan vecka i kombination med kabozantinib 40 mg en gång dagligen vid njurcellscancer (n =320), med en minsta uppföljningstid på 16,0 månader, var de vanligaste biverkningarna (≥ 10 %) diarré (64,7 %), trötthet (51,3 %), palmar-plantar erytrodysestesi (40,0 %), stomatit (38,8 %), muskuloskeletal smärta (37,5 %), hypertoni (37,2 %), utslag (36,3 %), hypotyreos (35,6 %), minskad aptit (30,3 %), illamående (28,8 %), buksmärta (25,0 %), dysgeusi (23,8 %), övre luftvägsinfektion (20,6 %), hosta (20,6 %), klåda (20,6 %), artralgi (19,4 %), kräkningar (18,4 %), dysfoni (17,8 %), huvudvärk (16,3 %), dyspepsi (15,9 %), yrsel (14,1 %), förstoppning (14,1 %), pyrexi (14,1 %), ödem (13,4 %), muskelspasmer (12,2 %), dyspné (11,6 %), proteinuri (10,9 %) och hypertyreos (10,0 %). Majoriteten av biverkningar var milda till måttliga (grad 1 eller 2).


Biverkningstabell

Biverkningar som rapporterats för patienter som behandlats med nivolumab 240 mg i kombination med kabozantinib 40 mg (n = 320) presenteras i tabell 9. Biverkningarna är uppdelade efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad.


Tabell 9: Biverkningar med nivolumab i kombination med kabozantinib

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

övre luftvägsinfektion

Vanliga

pneumoni

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

eosinofili

Immunsystemet

Vanliga

överkänslighet (inklusive anafylaktisk reaktion)

Mindre vanliga

infusionsrelated överkänslighetsreaktion

Endokrina systemet

Mycket vanliga

hypotyreos, hypertyreos

Vanliga

binjurebarksvikt

Mindre vanliga

hypofysit, tyreoidit

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga

minskad aptit

Vanliga

dehydrering

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

dysgeusi, yrsel, huvudvärk

Vanliga

perifer neuropati

Mindre vanliga

autoimmun encefalit, Guillain-Barré syndrom, myastena syndrom

Öron och balansorgan

Vanliga

tinnitus

Ögon

Vanliga

torra ögon, dimsyn

Mindre vanliga

Uveit

Hjärtat

Vanliga

förmaksflimmer, takykardi

Mindre vanliga

myokardit

Blodkärl

Mycket vanliga

hypertoni

Vanliga

trombosa

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mycket vanliga

dysfoni, dyspné, hosta

Vanliga

pneumonit, lungembolism, pleurautgjutning, epistaxis

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

diarré, kräkningar, illamående, förstoppning, stomatit, buksmärta, dyspepsi

Vanliga

kolit, gastrit, oral smärta, muntorrhet, hemorrojder

Mindre vanliga

pankreatit, tunntarmsperforationb, smärta i tungan

Lever och gallvägar

Vanliga

hepatit

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

palmar-plantar erytrodysestesi, utslagc, klåda

Vanliga

alopeci, torr hud, erytem, förändrad hårfärg

Mindre vanliga

psoriasis, urtikaria

Ingen känd frekvens

lichen sclerosus, andra lichensjukdomar

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga

muskuloskeletal smärtad, artralgi, muskelspasmer

Vanliga

artrit

Mindre vanliga

myopati, osteonekros i käken, fistel

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga

proteinuri

Vanliga

njursvikt, akut njurskada

Mindre vanliga

nefrit

Sällsynta

icke-infektiös cystitf

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga

trötthet, pyrexi, ödem

Vanliga

smärta, bröstsmärta

Undersökningar e

Mycket vanliga

anemi, trombocytopeni, leukopeni, lymfopeni, neutropeni, ökning av alkaliskt fosfatas, ökning av ALAT, ökning av ASAT, ökning av totalbilirubin, ökning av kreatinin, ökning av amylas, ökning av lipas, hypokalemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypokalcemi, hyperkalcemi, hypoglykemi, hypofosfatemi, hyperglykemi, hyperkalemi, hypermagnesemi, hypernatremi, viktminskning

Vanliga

ökning av blodkolesterol, hypertriglyceridemi

Biverkningsfrekvenser som presenteras i tabell 9 kan inte helt hänföras till nivolumab utan kan innehålla bidrag från den underliggande sjukdomen eller från läkemedel som används i kombination med nivolumab.

a Trombos är en sammansatt term som innefattar portavenstrombos, lungvenstrombos, lungtrombos, aortatrombos, arteriell trombos, djup ventrombos, bäckenvenstrombos, trombos i vena cava, ventrombos, ventrombos i armar och ben

b Fall med dödlig utgång har rapporterats

c Utslag är en sammansatt term som innefattar dermatit inklusive akneliknande, allergisk, atopisk och bullöst dermatit, utslag inklusive exfoliativt, erytematöst, follikulärt, makulöst, makulopapulöst, papulöst och mobiliformt utslag, samt läkemedelsorsakat utslag

d Muskuloskeletal smärta är en sammansatt term som innefattar ryggsmärta, skelettsmärta, muskoloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletalt obehag, myalgi, nacksmärta, smärta i extremiteter, spinal smärta

e Frekvenserna av laboratoriefynden motsvarar andelen patienter som fick försämrade laboratorievärden jämfört med utgångsvärdet (med undantag för viktminskning, ökning av blodkolesterol och hypertriglyceridemi). Se “Beskrivning av utvalda biverkningar; Onormala laboratorievärden” nedan

f Rapporterat i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning.


Beskrivning av utvalda biverkningar

Nivolumab ensamt eller i kombination med andra läkemedel är associerat med immunrelaterade biverkningar. Med lämplig medicinsk behandling upphörde de immunrelaterade biverkningarna i de flesta fall. Permanent utsättning av behandlingen krävdes för en större andel av patienterna som fick nivolumab i kombination med ipilimumab eller kabozantinib än för de som fick nivolumab som monoterapi. Tabellerna 10 och 11 visar andelen patienter med immunrelaterade biverkningar där behandling sattes ut permanent uppdelat per doseringsregim. För de patienter som upplevde en biverkan visar tabellerna 10 och 11 även andelen patienter med biverkningar som krävde högdos kortikosteroidbehandling (motsvarande minst 40 mg prednison dagligen) uppdelat per doseringsregim. Riktlinjer hur dessa biverkningar ska hanteras beskrivs i avsnitt Varningar och försiktighet.

Tabell 10: Immunrelaterade biverkningar som ledde till permanent utsättning eller som krävde högdos kortikosteroidbehandling uppdelat per doseringsregim (nivolumab monoterapi eller nivolumab i kombination med ipilimumab)


Nivolumab

3 mg/kg eller 240 mg monoterapi

%

Nivolumab

1 mg/kg i kombination med ipilimumab

3 mg/kg för melanom

%

Nivolumab

3 mg/kg i kombination med ipilimumab

1 mg/kg för njurcellscancer och dMMR eller MSI-H kolorektalcancer

%

Nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg vid malignt pleuramesoteliom

%

Immunrelaterade biverkningar som ledde till permanent utsättning




 

Pneumonit

1,4

2,0

2,3

2,3

Kolit

1,0

16

3,6

5,0

Hepatit

0,9

9

4,5

3,7

Nefrit och nedsatt njurfunktion

0,2

1,1

1,4

1,3

Endokrinopati

0,3

2,7

2,9

0,3

Hudbiverkningar

0,6

0,9

1,2

0,7

Överkänslighets-/Infusionsreaktion

0,1

0

0

1,7

Immunrelaterade biverkningar som krävde högdos kortikosteroidbehandlinga,b 




 

Pneumonit

67

63

58

70

Kolit

13

46

24

33

Hepatit

20

46

36

42

Nefrit och nedsatt njurfunktion

24

17

26

40

Endokrinopati

7

27

24

10

Hudbiverkningar

3

7

8

8

Överkänslighets-/Infusionsreaktion

18

6

12

17

a Motsvarande minst 40 mg prednison dagligen

b Frekvenserna baseras på antalet patienter som upplevt immunrelaterade biverkningar


Tabell 11: Immunrelaterade biverkningar som ledde till permanent utsättning eller som krävde högdos kortikosteroidbehandling uppdelat per doseringsregim (nivolumab i kombination med andra läkemedel)

 

Nivolumab 360 mg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg och kemoterapi för icke-småcellig lungcancer

%

Nivolumab 240 mg i kombination med kabozantinib 40 mg för njurcellscancer

%

Immunrelaterade biverkningar som ledde till permanent utsättning

  

Pneumonit

2,2

2,5

Kolit

4,2

2,5

Hepatit

3,4

4,1

Nefrit och nedsatt njurfunktion

1,4

0,6

Endokrinopati

2,0

1,3

Hudbiverkningar

1,1

2,2

Överkänslighets-/Infusionsreaktion

0,6

0

Immunrelaterade biverkningar som krävde högdos kortikosteroidbehandlinga,b

  

Pneumonit

68

56

Kolit

20

8

Hepatit

29

23

Nefrit och nedsatt njurfunktion

24

9

Endokrinopati

8

4,2

Hudbiverkningar

10

8

Överkänslighets-/Infusionsreaktion

29

0

a Motsvarande minst 40 mg prednison dagligen

b Frekvenserna baseras på antalet patienter som upplevt immunrelaterade biverkningar


Immunrelaterad pneumonit

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom och lunginfiltration, 3,4 % (128/3771). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 0,8 % (31/3771) respektive 1,8 % (67/3771) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,7 % (27/3771) respektive < 0,1 % (1/3771) av patienterna. Fall av grad 5 rapporterades hos < 0,1 % (2/3771) av patienterna i dessa studier. Mediantiden till debut var 3,2 månader (intervall: 0,2-19,6). Hos 88 patienter (68,8 %) upphörde biverkningarna efter 6,6 veckor (medianvärde; intervall: 0,1+-96,7+, + anger att observation är censurerad).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg för melanom var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom, 7,8 % (35/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 4,7 % (21/448), 1,1 % (5/448) respektive 0,2 % (1/448) av patienterna. En av pneumoniterna av grad 3 förvärrades under 11 dagar med dödlig utgång. Mediantiden till debut var 2,6 månader (intervall: 0,7-12,6). Hos 33 patienter (94,3 %) upphörde biverkningarna efter 6,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,3-35,1).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för njurcellscancer och dMMR eller MSI-H kolorektalcancer var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom, 6,5 % (43/666). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 3,3 % (22/666) respektive 1,1 % (7/666) av patienterna. Mediantiden till debut var 2,7 månader (intervall: 0,25-56,8). Hos 39 patienter (90,7 %) upphörde biverkningarna efter 6,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,7-110,3+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för malignt pleuramesoteliom var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom, 6,7 % (20/300). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 5,3 % (16/300) respektive 0,7 % (2/300) av patienterna. Mediantiden till debut var 1,8 månader (intervall: 0,3-20,8). Hos 16 patienter (80 %) upphörde biverkningarna efter 6,1 veckor (medianvärde; intervall: 1,1-113,1+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 360 mg var tredje vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka och kemoterapi för icke-småcellig lungcancer var incidensen av pneumonit inklusive interstitiell lungsjukdom 5,3 % (19/358). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 2,2 % (8/358), 1,1 % (4/358) respektive 0,6 % (2/358) av patienterna. Mediantiden till debut var 18,1 veckor (intervall: 0,6‑52,4). Hos 14 patienter (74 %) upphörde biverkningarna efter 4,3 veckor (medianvärde; intervall: 0,7‑27,9+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 240 mg i kombination med kabozantinib 40 mg för njurcellscancer var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom, 5,6 % (18/320). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 1,9 % (6/320) respektive 1,6 % (5/320) av patienterna. Mediantiden till debut var 26,9 veckor (intervall: 12,3‑74,3 veckor). Hos 14 patienter (77,8 %) upphörde biverkningarna efter 7,5 veckor (medianvärde; intervall: 2,1‑60,7+ veckor).


Immunrelaterad kolit

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av diarré, kolit eller ökad avföringsfrekvens 15,0 % (566/3771). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 9,7 % (364/3771) respektive 3,9 % (146/3771) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 1,5 % (55/3771) respektive < 0,1 % (1/3771) av patienterna. Mediantiden till debut var 1,8 månader (intervall: 0,0‑26,6). Hos 503 patienter (89,8 %) upphörde biverkningarna efter 2,3 veckor (medianvärde; intervall: 0,1‑124,4+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg för melanom var incidensen av diarré eller kolit 46,7 % (209/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 13,6 % (61/448), 15,8 % (71/448) respektive 0,4 % (2/448) av patienterna. Mediantiden till debut var 1,2 månad (intervall: 0,0-22,6). Hos 186 patienter (89,4 %) upphörde biverkningarna efter 3,0 veckor (medianvärde; intervall: 0,1-159,4+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för njurcellscancer och dMMR eller MSI-H kolorektalcancer var incidensen av diarré eller kolit 27,9 % (186/666). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 9,6 % (64/666) respektive 4,7 % (31/666) av patienterna. Mediantiden till debut var 1,4 månader (intervall: 0,0-48,9). Hos 170 patienter (92,4 %) upphörde biverkningarna efter 2,2 veckor (medianvärde; intervall: 0,1-117,0+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för malignt pleuramesoteliom var incidensen av diarré eller kolit 22,0 % (66/300). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 7,3 % (22/300) respektive 5,3% (16/300) av patienterna. Mediantiden till debut var 3,9 månader (intervall: 0,0-21,7). Hos 62 patienter (93,9 %) upphörde biverkningarna efter 3,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,1-100,0+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 360 mg var tredje vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka och kemoterapi för icke-småcellig lungcancer var incidensen av diarré eller kolit 22.3 % (80/358). Fall av grad 2, grad 3, grad 4 och grad 5 rapporterades hos 7 % (25/358), 5 % (18/358), 0,3 % (1/358) respektive 0,3 % (1/358) av patienterna. Mediantiden till debut var 5,1 veckor (intervall: 0,1-53,6). Hos 70 patienter (87,5 %) upphörde biverkningarna efter 1,4 veckor (medianvärde; intervall: 0,1‑76,9+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 240 mg i kombination med kabozantinib 40 mg för njurcellscancer var incidensen av diarré, kolit, ökad avföringsfrekvens eller enterit 59,1 % (189/320). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 25,6 % (82/320) respektive 6,3 % (20/320) av patienterna. Grad 4 rapporterades hos 0,6 % (2/320). Mediantiden till debut var 12,9 veckor (intervall: 0,3‑110,9 veckor). Hos 143 patienter (76,1%) upphörde biverkningarna efter 12,9 veckor (medianvärde; intervall: 0,1‑139,7+ veckor).


Immunrelaterad hepatit

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 7,3 % (277/3771). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 4,0 % (150/3771) respektive 1,6 % (62/3771) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 1,5 % (55/3771) respektive 0,3 % (10/3771) av patienterna. Mediantiden till debut var 2,3 månader (intervall: 0,0-27,6). Hos 214 patienter (78,4 %) upphörde biverkningarna efter 6,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,1‑126,4+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg för melanom var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 29,5 % (132/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 6,7 % (30/448), 15,4 % (69/448) respektive 1,8 % (8/448) av patienterna. Mediantid till debut var 1,5 månader (intervall: 0,0-30,1). Hos 124 patienter (93,9 %) upphörde biverkningarna efter 5,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,1-106,9).


Hos patienter som behandlades med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för njurcellscancer och dMMR eller MSI-H kolorektalcancer var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 19,8 % (132/666). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 4,8 % (32/666), 7,4 % (49/666) respektive 1,5 % (10/666) av patienterna. Mediantid till debut var 2,1 månader (intervall: 0,3‑36,6). Hos 112 patienter (84,8 %) upphörde biverkningarna efter 6,3 veckor (medianvärde; intervall: 0,1+-175,9+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för malignt pleuramesoteliom var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 12,0 % (36/300). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 1,7 % (5/300), 4,3 % (13/300) respektive 1,0 % (3/300) av patienterna. Mediantid till debut var 1,8 månader (intervall: 0,5-20,3). Hos 31 patienter (86,1 %) upphörde biverkningarna efter 4,1 veckor (medianvärde; intervall: 1,0+-78,3+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 360 mg var tredje vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka och kemoterapi för icke-småcellig lungcancer var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 13,4 % (48/358). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 3,1 % (11/358), 3,4 % (12/358) respektive 1,1 % (4/358) av patienterna. Mediantiden till debut var 10,6 veckor (intervall: 1,1‑68,3). Hos 37 patienter (80,4 %) upphörde biverkningarna efter 5 veckor (medianvärde; intervall: 0,3+‑45,0+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 240 mg i kombination med kabozantinib 40 mg för njurcellscancer var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 41,6 % (133/320). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 14,7 % (47/320), 10,3 % (33/320) respektive 0,6 % (2/320) av patienterna. Mediantiden till debut var 8,3 veckor (intervall: 0,1‑107,9 veckor). Hos 101 patienter (75,9%) upphörde biverkningarna efter 9,6 veckor (medianvärde; intervall: 0,1‑89,3+ veckor).


Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 2,3 % (87/3771). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 1,3 % (49/3771) respektive 0,6 % (24/3771) av patienterna. Fall av grad 3 och 4 rapporterades hos 0,3 % (13/3771) respektive < 0,1 % (1/3771) av patienterna. Mediantiden till debut var 2,6 månader (intervall: 0,0-18,2). Hos 55 patienter (66,3 %) upphörde biverkningarna efter 9,6 veckor (medianvärde; intervall: 0,3-79,1+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg för melanom var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 5,1 % (23/448). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 1,6 % (7/448), 0,9 % (4/448) respektive 0,7 % (3/448) av patienterna. Mediantid till debut var 2,6 månader (intervall: 0,5-21,8). Hos 21 patienter (91,3 %) upphörde biverkningarna efter 2,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,1-125,1+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för njurcellscancer och dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 8,6 % (57/666). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 3,8 % (25/666), 0,6 % (4/666) respektive 0,8 % (5/666) av patienterna. Mediantid till debut var 2,1 månader (intervall: 0,0‑34,8). Hos 45 patienter (78,9 %) upphörde biverkningarna efter 10,0 veckor (medianvärde; intervall: 0,1+-106,0+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för malignt pleuramesoteliom var incidensen av nedsatt njurfunktion 5,0 % (15/300). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 2,0 % (6/300) respektive 1,3 % (4/300) av patienterna. Mediantiden till debut var 3,6 månader (intervall: 0,5-14,4). Hos 12 patienter (80,0 %) upphörde biverkningarna efter 6,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,9-126,4+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 360 mg var tredje vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka och kemoterapi för icke-småcellig lungcancer var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 7 % (25/358). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 2,2 % (8/358), 1,7 % (6/358) respektive 0,6 (2/358) av patienterna. Mediantid till debut var 10,6 veckor (intervall: 0,1‑51,3). Hos 14 patienter (56 %) upphörde biverkningarna efter 6,3 veckor (medianvärde; intervall: 0,1+‑82,9+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 240 mg i kombination med kabozantinib 40 mg för njurcellscancer var incidensen av nefrit, immunemedierad nefrit, njursvikt, akut njurskada, ökning av blodkreatinin eller ökning av blodurea 10,0 % (32/320). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 3,4 % (11/320) respektive 1,3 % (4/320) av patienterna. Mediantid till debut var 14,2 veckor (intervall: 2,1‑87,1 veckor). Hos 18 patienter (58,1 %) upphörde biverkningarna efter 10,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,6‑90,9+ veckor).


Immunrelaterad endokrinopati

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av sköldkörtelrubbning, inklusive hypotyreos eller hypertyreos, 12,0 % (451/3771). Majoriteten av fallen var av grad 1 eller 2 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 5,8 % (217/3771) respektive 6,0 % (227/3771) av patienterna. Sköldkörtelrubbning av grad 3 rapporterades hos 0,2 % (7/3771) av patienterna. Hypofysit (3 grad 1, 5 grad 2, 7 grad 3, och 1 grad 4), hypopituitarism (5 grad 2 och 1 grad 3), binjurebarksvikt (inklusive sekundär binjurebarksvikt och akut binjurebarksvikt) (1 grad 1, 15 grad 2 och 8 grad 3), diabetes mellitus (inklusive diabetes mellitus typ 1) (1 grad 1, 4 grad 2 och 2 grad 3) och diabetisk ketoacidos (2 grad 3) rapporterades. Mediantiden till debut av dessa endokrinopatier var 2,8 månader (intervall: 0,3-29,1). Biverkningarna upphörde hos 239 patienter (48,7 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,4 till 150,0+ veckor.


Hos patienter som behandlades med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg för melanom var incidensen av sköldkörtelrubbning 25,2% (113/448). Sköldkörtelrubbningar av grad 2 och grad 3 rapporterades i 14,5 % (65/448) respektive 1,3 % (6/448) av patienterna. Hypofysit (inklusive lymfocytisk hypofysit) av grad 2 och grad 3 inträffade hos 5,8 % (26/448) respektive 2,0 % (9/448) av patienterna. Hypopituitarism av grad 2 och grad 3 inträffade hos 0,4 % (2/448) respektive 0,7 % (3/448) av patienterna. Adrenal insufficiens (inklusive sekundär adrenokortisk insufficiens) av grad 2, grad 3 och grad 4 inträffade hos 1,6 % (7/448), 1,3 % (6/448), respektive 0,2 % (1/448) av patienterna. Grad 1, grad 2, grad 3 och grad 4 diabetes mellitus och grad 4 diabetisk ketosacidos rapporterades vardera hos 0,2 % (1/448) av patienterna. Mediantid till debut för dessa endokrinopatier var 1,9 månader (intervall: 0,0-28,1). Biverkningarna upphörde hos 64 patienter (45,4 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,4 och 155,4+ veckor.


Hos patienter som behandlades med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för njurcellscancer och dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer var incidensen av sköldkörtelrubbning 26,9 % (179/666). Sköldkörtelrubbningar av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 15,3 % (102/666) respektive 1,7 % (11/666) av patienterna. Hypofysit inträffade hos 3,9 % (26/666) av patienterna. Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 0,8 % (5/666), 2,3 % (15/666) respektive 0,3 % (2/666) av patienterna. Hypopituitarism av grad 2 inträffade hos 0,5 % (3/666) av patienterna. Adrenal insufficiens (inklusive sekundär adrenokortisk insufficiens) av grad 2, grad 3 och grad 4 inträffade hos 3,5 % (23/666), 2,0 % (13/666), respektive 0,3 % (2/666) av patienterna. Diabetes mellitus inklusive diabetes mellitus typ 1 (2 fall av grad 2, 1 fall av grad 3 respektive 2 fall av grad 4), och diabetisk ketoacidos (1 fall av grad 4) rapporterades. Mediantid till debut för dessa endokrinopatier var 2,1 månader (intervall: 0,0-27,2). Biverkningarna upphörde hos 89 patienter (41,4 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,4 och 257,1+ veckor.


Hos patienter som behandlades med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för malignt pleuramesoteliom var incidensen av sköldkörtelrubbning 14 % (43/300). Sköldkörtelrubbning av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 9,3 % (28/300) respektive 1,3 % (4/300) av patienterna. Hypofysit inträffade hos 2 % (6/300) av patienterna. Fall av grad 2 rapporterades hos 1,3 % (4/300) av patienterna. Hypopituitarism av grad 2 och grad 3 inträffade hos 1,0 % (3/300) respektive 1,0 % (3/300) av patienterna. Binjurebarksvikt av grad 2 och grad 3 inträffade hos 1,7 % (5/300) respektive 0,3 % (1/300) av patienterna. Mediantid till debut för dessa endokrinopatier var 2,8 månader (intervall: 0,5-20,8). Biverkningarna upphörde hos 17 patienter (32,7 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,3 och 144,1+ veckor.


Hos patienter som behandlats med nivolumab 360 mg var tredje vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka och kemoterapi för icke-småcellig lungcancer var incidensen av sköldkörtelrubbning 24 % (86/358). Sköldkörtelrubbningar av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 12,3 % (44/358) respektive 0,3 % (1/358) av patienterna. Hypofysit inträffade hos 1,4 % (5/358) av patienterna. Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 0,6 % (2/358) respektive 0,8 % (3/358) av patienterna. Hypopituitarism av grad 2 inträffade hos 0,3 % (1/358) av patienterna. Binjurebarksvikt av grad 2 och grad 3 inträffade hos 1,7 % (6/358) respektive 1,4 % (5/358) av patienterna. Inga fall av diabetes mellitus inklusive typ 1 diabetes mellitus rapporterades. Mediantid till debut av dessa endokrinopatier var 12,1 veckor (intervall: 1,9‑58,3). Biverkningarna upphörde hos 30 patienter (35,3 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 1,4 och 72,4+ veckor.


Hos patienter som behandlats med nivolumab 240 mg i kombination med kabozantinib 40 mg för njurcellscancer var incidensen av sköldkörtelrubbning 43,1% (138/320). Sköldkörtelrubbningar av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 23,1 % (74/320) respektive 0,9 % (3/320) av patienterna. Hypofysit inträffade hos 0,6 % (2/320) av patienterna, samtliga av grad 2. Binjurebarksvikt (inklusive sekundär adrenokortisk insufficiens) inträffade hos 4,7 % (15/320) av patienterna. Fall av grad 2 och grad 3 av binnjurebarksvikt rapporterades hos 2,2 % (7/320) respektive 1,9 % (6/320) av patienterna. Mediantid till debut av dessa endokrinopatier var 12,3 veckor (intervall: 2.0‑89.7 veckor). Biverkningarna upphörde hos 50 patienter (35,2 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,9 och 132,0+ veckor.


Immunrelaterade hudbiverkningar

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av utslag 28,4 % (1072/3771). Majoriteten av fallen var av grad 1 i allvarlighetsgrad och rapporterades hos 21,7 % (818/3771) av patienterna. Fall av grad 2 och 3 rapporterades hos 5,4 % (204/3771) respektive 1,3 % (50/3771) av patienterna. Mediantiden till debut var 1,4 månader (intervall: 0,0-27,9). Biverkningarna upphörde hos 677 patienter (63,7 %) efter 18,4 veckor (medianvärde; intervall: 0,1-163,1+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg för melanom var incidensen av utslag 65,0 % (291/448). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 20,3 % (91/448) respektive 7,6 % (34/448) av patienterna. Mediantid till debut var 0,5 månader (intervall: 0,0-19,4). Biverkningarna upphörde hos 191 patienter (65,9 %) efter 11,4 veckor (medianvärde; intervall: 0,1-150,1+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för njurcellscancer och dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer var incidensen av utslag 47,7 % (318/666). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 13,7 % (91/666) respektive 3,9 % (26/666) av patienterna. Mediantid till debut var 1,0 månader (intervall: 0,0-33,8). Biverkningarna upphörde hos 228 patienter (71,9 %) efter 12,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,1-268,7+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för malignt pleuramesoteliom var incidensen av utslag 36,0 % (108/300). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 10,3 % (31/300) respektive 3,0 % (9/300) av patienterna. Mediantid till debut var 1,6 månader (intervall: 0,0-22,3). Biverkningarna upphörde hos 71 patienter (66,4 %) efter 12,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,4-146,4+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 360 mg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg och kemoterapi för icke-småcellig lungcancer var incidensen av utslag 37.7 % (135/358). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 11,5 % (41/358), 4,2 % (14/358) respektive 0,3 % (1/358) av patienterna. Mediantid till debut var 3,3 veckor (intervall: 0,1-83,1). Hos 96 patienter (71,6 %) upphörde biverkningarna efter 9,4 veckor (medianvärde; intervall: 0,1+‑84,1+).


Hos patienter som behandlats med nivolumab 240 mg i kombination med kabozantinib 40 mg för njurcellscancer var incidensen av utslag 62,8 % (201/320). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 23,1 % (74/320) respektive 10,6 % (34/320) av patienterna. Mediantid till debut var 6,14 veckor (intervall: 0.1‑104.4 veckor). Biverkningarna upphörde hos 137 patienter (68,2 %) efter 18,1 veckor (medianvärde; intervall: 0.1‑130.6+).


Sällsynta fall av SJS och TEN, inklusive fatala fall, har observerats (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).


Infusionsreaktioner

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var incidensen av överkänslighet/infusionsreaktioner 3,8 % (144/3771) inklusive 7 fall av grad 3 och 3 fall av grad 4.


Hos patienter som behandlades med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg för melanom var incidensen av överkänslighet/infusionsreaktioner 3,8 % (17/448), alla var av grad 1 och grad 2 i allvarlighet. Fall av grad 2 rapporterades hos 2,2 % (10/448) av patienterna.


Hos patienter som behandlades med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för njurcellscancer och dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer var incidensen av överkänslighets-/infusionsreaktion 3,8 % (25/666), alla var av grad 1 och grad 2 i allvarlighet. Fall av grad 2 rapporterades hos 2,4 % (16/666) av patienterna. Mediantid till debut var 0,7 månader (intervall: 0,0‑22,6). Biverkningarna upphörde hos 23 patienter (92,0 %) efter 0,1 veckor (medianvärde; intervall: 0.1‑79,1+).


Hos patienter som behandlades med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för malignt pleuramesoteliom var incidensen av överkänslighets-/infusionsreaktion 12 % (36/300). Fall av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 5,0 % (15/300) respektive 1,3 % (4/300) av patienterna.


Hos patienter som behandlats med nivolumab 360 mg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg och kemoterapi för icke-småcellig lungcancer, var incidencen av överkänslighet/infusionsreaktioner 4,7 % (17/358). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 2,2 % (8/358), 0,3 % (1/358) respektive 0,3 % (1/358) av patienterna.


Hos patienter som behandlats med nivolumab 240 mg i kombination med kabozantinib 40 mg för njurcellscancer var incidensen av överkänslighet/infusionsreaktioner 2,5 % (8/320). Allvarlighetsgraden var 1 eller 2 för samtliga 8 patienter. Fall av grad 2 rapporterades hos 0,3 % (1/320) av patienterna.


Komplikationer med allogen hematopoetisk stamcellstransplantation vid klassiskt Hodgkins lymfom

Snabb utveckling av GVHD har rapporterats vid användning av nivolumab före och efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Av 49 utvärderade patienter, från två studier mot klassiskt Hodgkins lymfom, som genomgick allogen hematopoetisk stamcellstransplantation efter avslutad monoterapi med nivolumab, rapporterades akut GVHD av grad 3 eller 4 hos 13/49 patienter (26,5 %). Hyperakut GVHD, definierad som akut GVHD som uppträder inom 14 dagar efter stamcellsinfusionen, rapporterades hos tre patienter (6 %). Steroidkrävande feber, utan identifierad infektionsorsak, rapporterades för sex patienter (12 %) inom de första 6 veckorna efter transplantationen, och tre patienter svarade på steroidbehandlingen. Venös ocklusiv leversjukdom uppträdde hos en patient, som dog av GVHD och multiorgansvikt. Nio av 49 patienter (18,4 %) dog till följd av komplikationer av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation efter nivolumab-behandling. För de 49 patienterna var mediantiden för uppföljning efter allogen hematopoetisk stamcells­transplantation 5,6 månader (intervall: 0-19 månader).


Förhöjda värden av leverenzym när nivolumab kombineras med kabozantinib vid njurcellscancer

I en klinisk studie med behandlingsnaiva patienter med njurcellscancer som fick nivolumab i kombination med kabozantinib observerades en högre incidens av förhöjt ALAT (10,1 %) och ASAT (8,2 %) av grad 3 och 4 jämfört med nivolumab monoterapi hos patienter med avancerad njurcellscancer. Hos patienter med förhöjt ALAT eller ASAT av grad ≥2 (n=85): mediantid till debut var 10,1 veckor (intervall: 2,0‑106,6 veckor), 26 % fick kortikosteroider under en mediantid på 1,4 veckor (intervall: 0,9‑75,3 veckor), och biverkningarna av grad 0‑1 upphörde hos 91 % efter 2,3 veckor (medianvärde; intervall: 0,4‑108,1+). Bland de 45 patienter med förhöjt ALAT eller ASAT av grad ≥2 som återinsattes på antingen nivolumab (n=10) eller kabozantinib (n=10) administrerat som enskilt läkemedel eller båda (n=25), observerades återfall till förhöjt ALAT eller ASAT av grad ≥2 hos tre patienter som fick OPDIVO, fyra patienter som fick kabozantinib, och åtta patienter som fick både OPDIVO och kabozantinib.


Onormala laboratorievärden

Hos patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi var andelen patienter som fick en förändring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller 4 följande: 4,1 % för anemi (alla grad 3), 0,8 % för trombocytopeni, 0,8 % för leukopeni, 10,3 % för lymfocytopeni, 1,0 % för neutropeni, 1,9 % för ökat alkaliskt fosfatas, 2,6 % för ökat ASAT, 2,3 % för ökat ALAT, 1,0 % för ökat totalbilirubin, 0,6 % för ökat kreatinin, 2,7 % för hyperglykemi, 1,2 % för hypoglykemi, 3,5 % för ökat amylas, 6,7 % för ökat lipas, 5,3 % för hyponatremi, 1,4 % för hyperkalemi, 1,5 % för hypokalemi, 1,3 % för hyperkalcemi, 0,6 % hypermagnesemi, 0,4 % för hypomagnesemi, 0,7 % för hypokalcemi, 0,9 % för hypoalbuminemi och < 0,1 % för hypernatremi.


Hos patienter behandlade med nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg för melanom, var andelen patienter som fick en försämring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller grad 4 följande: 2,8 % för anemi (alla var av grad 3), 1,2 % för trombocytopeni, 0,5 % för leukopeni, 6,7 % för lymfopeni, 0,7 % för neutropeni, 4,3 % för ökat alkaliskt fosfatas, 12,4 % för ökat ASAT, 15,3 % för ökat ALAT, 1,2 % för ökad totalbilirubin 2,4 % för ökat kreatinin 5,3 % för hyperglykemi, 8,7 % för ökat amylas, 19,5 % för ökat lipas, 1,2 % för hypokalcemi, 0,2 % vardera för hypernatremi och hyperkalcemi, 0,5 % för hyperkalemi, 0,3 % hypermagnesemi, 4,8 % för hypokalemi samt 9,5 % för hyponatremi.


Hos patienter behandlade med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för njurcellscanceroch dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer, var andelen patienter som fick en försämring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller grad 4 följande: 4,3 % för anemi (alla var av grad 3), 0,8 % för trombocytopeni, 0,5 % för leukopeni, 5,3 % för lymfopeni, 1,1 % för neutropeni, 2,8 % för ökat alkaliskt fosfatas, 6,7 % för ökat ASAT, 7,8 % för ökat ALAT, 1,8 % för ökad totalbilirubin 2,3 % för ökat kreatinin. 7,2 % för hyperglykemi, 2,2 % för hypoglykemi 11,1 % för ökat amylas, 20,2 % för ökat lipas, 0,5 % för hypokalcemi, 1,2 % för hyperkalcemi, 2,2 % för hyperkalemi, 0,9 % för hypermagnesemi, 0,3 % för hypomagnesemi, 2,2 % för hypokalemi samt 9,2 % för hyponatremi.


Hos patienter behandlade med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för malignt pleuramesoteliom, var andelen patienter som fick en försämring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller grad 4 följande: 2,4 % för anemi, 1,0 % för trombocytopeni, 1,0 % för leukopeni, 8,4 % för lymfopeni, 1,3 % för neutropeni, 3,1 % för ökat alkaliskt fosfatas, 7,1 % för ökat ASAT, 7,1 % för ökat ALAT, 1,7 % för ökad totalbilirubin, 0,3 % för ökat kreatinin, 2,8 % för hyperglykemi, 5,4 % för ökat amylas, 12,8 % för ökat lipas, 0,7 % för hypernatremi, 8,1 % för hyponatremi, 4,1 % för hyperkalemi, 2,0 % för hypokalemi samt 0,3 % för hypokalcemi.


Hos patienter som behandlats med nivolumab 360 mg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg och kemoterapi för icke-småcellig lungcancer, var andelen patienter som fick en försämring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller 4 följande: 9,2 % för anemi, 4,3 % för trombocytopeni, 9,8 % för leukopeni, 5,8 % för lymfopeni, 14,7 % för neutropeni, 1,2 % för ökat alkaliskt fosfatas, 3,5 % för ökat ASAT, 4,3 % för ökat ALAT, 0 % för ökat totalbilirubin, 1,2 % för ökat kreatinin, 7,1 % för hyperglykemi, 0 % för hypoglykemi, 6,7 % för ökat amylas, 11,9 % för ökat lipas, 1,4 % för hypokalcemi, 1,2 % för hyperkalcemi, 1,7 % för hyperkalemi, 0,3 % för hypermagnesemi, 1,2 % för hypomagnesemi 3,5 % för hypokalemi och 10,7 % för hyponatremi.


Hos patienter som behandlats med nivolumab 240 mg i kombination med kabozantinib 40 mg för njurcellscancer var andelen patienter som fick en försämring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller 4 följande: 3,5 % för anemi (samtliga grad 3), 0,3 % för trombocytopeni, 0,3 % för leukopeni, 7,5 % för lymfopeni, 3,5 % för neutropeni, 3,2 % för ökat alkaliskt fosfatas, 8,2 % för ökat ASAT, 10,1 % för ökat ALAT, 1,3 % för ökat totalbilirubin, 1,3 % för ökat kreatinin, 11,9 % för ökat amylas, 15,6 % för ökat lipas, 3,5 % för hyperglykemi, 0,8 % för hypoglykemi, 2,2 % för hypokalcemi, 0,3 % för hyperkalcemi, 5,4 % för hyperkalemi, 4,2 % för hypermagnesemi, 1,9 % för hypomagnesemi, 3,2 % för hypokalemi, 12,3 % för hyponatremi och 21,2 % för hypofosfatemi.


Immunogenicitet

Av de 3224 patienter som behandlades med nivolumab som monoterapi 3 mg/kg eller 240 mg varannan vecka och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot läkemedlet, uppvisade 286 patienter (8,9 %) positiva svar för behandlingsrelaterade antikroppar mot läkemedlet och sexton patienter (0,5 %) uppvisade positiva svar för neutraliserande antikroppar.


Av de patienter som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot nivolumab, var incidensen av antikroppar mot nivolumab 26,0 % för nivolumab 3 mg/kg och ipilimumab 1 mg/kg var 3:e vecka, 25,7 % för nivolumab 3 mg/kg varannan vecka och ipilimumab 1 mg/kg var 6:e vecka och 37,8 % för nivolumab 1 mg/kg och ipilimumab 3 mg/kg var 3:e vecka. Incidensen av neutraliserande antikroppar mot nivolumab var 0,8 % för nivolumab 3 mg/kg och ipilimumab 1 mg/kg var 3:e vecka, 0,7 % för nivolumab 3 mg/kg varannan vecka och ipilimumab 1 mg/kg var 6:e vecka och 4,6 % för nivolumab 1 mg/kg och ipilimumab 3 mg/kg var 3:e vecka. Av de patienter som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot ipilimumab, varierade incidensen av antikroppar mot ipilimumab från 6,3 % till 13,7 % och neutraliserande antikroppar mot ipilimumab från 0 till 0,4 %.


Trots att clearance för nivolumab ökade med 20 % vid förekomst av nivolumab-antikroppar, var inte förekomsten av nivolumab-antikroppar förknippad med effektförlust eller förändrad toxisk profil baserat på de farmakokinetiska analyserna och exponerings-svarsanalyserna för både monoterapi och kombinationen.

Hos patienter som behandlats med nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar eller neutraliserande antikroppar mot nivolumab, var incidensen av antikroppar mot nivolumab 33,8 % och incidensen av neutraliserade antikroppar mot nivolumab var 2,6 %. Hos patienter som behandlats med nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot ipilimumab eller neutraliserande antikroppar mot ipilimumab, var incidensen av antikroppar mot ipilimumab 7,5 % och incidensen av neutraliserade antikroppar mot ipilimumab var 1,6 %.


Äldre

Ingen generella skillnader avseende säkerhet sågs mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter (< 65 år). Data för patienter 75 år eller äldre, som behandlats för skivepitelial huvud- och halscancer eller som fått adjuvant behandling för melanom, esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population (se avsnitt Farmakodynamik). Data för patienter 75 år eller äldre, som behandlats för dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer, är begränsade (se avsnitt Farmakodynamik). Data för patienter 65 år eller äldre med klassiskt Hodgkins lymfom är för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population (se avsnitt Farmakodynamik).

Hos patienter med malignt pleuramesoteliom förekom en högre frekvens av allvarliga biverkningar och behandlingsavbrott på grund av biverkningar hos patienter 75 år eller äldre (68 % respektive 35 %) jämfört med alla patienter som fick nivolumab i kombination med ipilimumab (54 % respektive 28 %).

Gällande patienter som behandlats med nivolumab i kombination med kabozantinib är data från patienter 75 år eller äldre med njurcellscancer för begränsade för att kunna dra några slutsatser för denna population (se avsnitt Farmakodynamik).


Nedsatt lever- eller njurfunktion

I studien på icke-småcellig lungcancer (CA209057) var säkerhetsprofilen hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion som utgångsvärde jämförbar med den för hela populationen. Dessa resultat ska tolkas med försiktighet med anledning av den begränsade storleken inom subgrupperna.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Inga fall av överdosering har rapporterats i kliniska studier. Vid händelse av överdosering ska patienten övervakas noga för tecken och symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in omedelbart.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism

Nivolumab är en human immunoglobulin G4 (IgG4) monoklonal antikropp (HuMAb) som binder till PD‑1 (programmerad död‑1) receptorn och blockerar dess interaktionen med PD-L1 och PD-L2. PD‑1‑receptorn är en negativ reglerare av T‑cellsaktivitet och har visats vara involverad i kontrollen av T‑cellsimmunsvar. Bindning av PD‑1 till liganderna PD-L1 och PD-L2, som kan uttryckas på antigenpresenterande celler, tumörceller eller andra celler i tumörens närområde, resulterar i att T-cellsproliferation och cytokinsekretion hämmas. Nivolumab förstärker T-cellssvar genom att blockera bindningen av PD-1- till PD-L1- och PD-L2-liganderna. I syngena musmodeller resulterade blockering av PD-1-aktivitet till minskad tumörtillväxt.


Den av nivolumab (anti-PD-1) och ipilimumab (anti-CTLA-4) kombinerade hämningen leder till ökade anti-tumörsvar vid metastaserande melanom. I syngena musmodeller resulterade blockering av både PD-1 och CTLA-4 till synergistisk anti-tumöraktivitet.


Klinisk effekt och säkerhet


Baserat på modellering av förhållandet mellan dos/exponering och effekt och säkerhet är det inga kliniskt signifikanta skillnader i säkerhet och effekt mellan en dos av nivolumab på 240 mg varannan vecka eller 3 mg/kg varannan vecka. Baserat på samma förhållande var det vid adjuvant behandling av melanom, avancerat melanom och avancerad njurcellscancer inte heller några kliniskt signifikanta skillnader mellan en dos av nivolumab på 480 mg var fjärde vecka eller 3 mg/kg varannan vecka.


Melanom


Behandling av avancerat melanom


Randomiserad fas 3-studie jämfört med dakarbazin (CA209066)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg för behandling av avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 3-studie (CA209066). I studien ingick vuxna patienter (18 år eller äldre) med bekräftad, behandlingsnaiv melanomsjukdom av BRAF-vildtyp i stadium III eller IV och med en ECOG performance-status på 0 eller 1. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, okulärt melanom eller aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser exkluderades från studien.


Totalt 418 patienter randomiserades till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n = 210) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller 1 000 mg/m2 dakarbazin (n = 208) var 3:e vecka. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens PD-L1-status och M-stadium (M0/M1a/M1b jämfört med M1c). Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Behandling efter sjukdomsprogress var tillåten för patienter med en klinisk nytta och som inte hade betydande biverkningar av studieläkemedlet enligt prövarens bedömning. Tumörutvärdering, enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), version 1.1, utfördes 9 veckor efter randomisering och fortsatte var 6:e vecka under det första året och därefter var 12:e vecka. Primärt effektmått var totalöverlevnad (OS). De viktigaste sekundära effektmåtten var prövarbedömd progressionsfri överlevnad (PFS) och objektiv responsfrekvens (ORR).

Karakteristika vid studiestart var balanserad mellan de två grupperna. Medianåldern var 65 år (intervall: 18-87), 59 % var män och 99,5 % var vita. De flesta patienterna hade ECOG performance-status 0 (64 %) eller 1 (34 %). Sextioen procent av patienterna hade M1c-melanom vid studiestart. Sjuttiofyra procent av patienterna hade kutant melanom och 11 % hade mukosalt melanom; 35 % av patienterna hade PD-L1-positivt melanom (med ett uttryck på tumörcellmembran ≥ 5 %). Sexton procent av patienterna hade fått tidigare adjuvant behandling och interferon var vanligast (9 %). Fyra procent av patienterna hade en anamnes av hjärnmetastaser och 37 % av patienterna hade en LDH-nivå högre än ULN vid studiestart.


Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad visas i figur 1.


Figur 1: Kaplan‑Meier-kurvor för totalöverlevnad (CA209066)


Figur1


Antal patienter i studien

Nivolumab

210

185

150

105

45

8

0

Dakarbazin

208

177

123

82

22

3

0

—Δ— Nivolumab (händelser: 50/210), median och 95 % KI: Ej tillämpbart
---О--- Dakarbazin (händelser: 96/208), median och 95 % KI: 10,84 (9,33, 12,09)

Den observerade fördelen i totalöverlevnad var genomgående för alla subgrupper av patienter oavsett utgångsvärde för ECOG-performance status, M-stadium, tidigare hjärnmetastaser och utgångsvärde för LDH-nivå. Överlevnadsvinst visades oavsett om patienterna hade tumörer som var PD-L1-negativa eller PD-L1-positiva (cut-off för uttryck på cellmembran var 5 % eller 10 %).

Tillgängliga data tyder på att effekten av nivolumab kan vara fördröjd vilket gör att fördelen jämfört med kemoterapi kan ta 2-3 månader.


Effektresultat visas i tabell 12.


Tabell 12: Effektresultat (CA209066)


nivolumab
(n = 210)

dakarbazin
(n = 208)

Totalöverlevnad





Händelser

50 (23,8 %)

96 (46,2 %)

Riskkvot

0.42

99,79 % KI

(0,25, 0,73)

95 % KI

(0,30, 0,60)

p‑värde

< 0,0001






Median (95 % KI)

Ej uppnått

10,8 (9,33, 12,09)

Frekvens (95 % KI)





Vid 6 månader

84,1 (78,3, 88,5)

71,8 (64,9, 77,6)

Vid 12 månader

72,9 (65,5, 78,9)

42.1 (33,0, 50,9)

Progressionsfri överlevnad





Händelser

108 (51,4 %)

163 (78,4 %)

Riskkvot

0,43

95 % KI

(0,34, 0,56)

p‑värde

< 0,0001






Median (95 % KI)

5,1 (3,48, 10,81)

2,2 (2,10, 2,40)

Frekvens (95 % KI)





Vid 6 månader

48,0 (40,8, 54,9)

18,5 (13,1, 24,6)

Vid 12 månader

41,8 (34,0, 49,3)

Ej tillämpbart






Objektiv respons

84

(40,0 %)

29

(13,9 %)

(95 % KI)

(33,3, 47,0)

(9,5, 19,4)

Oddskvot (95 % KI)

4,06 (2,52, 6,54)

p‑värde

< 0,0001






Komplett respons (CR)

16

(7,6 %)

2

(1,0 %)

Partiell respons (PR)

68

(32,4 %)

27

(13,0 %)

Stabil sjukdom (SD)

35

(16,7 %)

46

(22,1 %)






Varaktighet av respons (medianvärde)




Månader (intervall)

Ej uppnått

(0+-12,5+)

6,0

(1,1-10,0+)






Tid till respons (medianvärde)





Månader (intervall)

2,1

(1,2-7,6)

2,1

(1,8-3,6)

"+" anger att observationen är censurerad


Randomiserad fas 3-studie jämfört med kemoterapi (CA209037)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg vid behandling av avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom utvärderades i en randomiserad, öppen, fas 3-studie (CA209037). I studien ingick vuxna patienter som progredierat under eller efter behandling med ipilimumab och om positiv BRAF V600-mutation, även progredierat under eller efter behandling med en BRAF‑hämmare. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, okulärt melanom, aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, eller en tidigare bakgrund med allvarliga (grad 4 enligt CTCAE v4.0) ipilimumabrelaterade biverkningar, med undantag för övergående illamående, trötthet, infusionsreaktioner eller endokrinopatier, exkluderades från studien.


Totalt randomiserades 405 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n = 272) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller kemoterapi (n = 133) vilket bestod av prövarens val av antingen dakarbazin (1 000 mg/m2 var tredje vecka) eller karboplatin (AUC 6 var tredje vecka) och paklitaxel (175 mg/m2 var tredje vecka). Randomiseringen stratifierades med avseende på BRAF- och tumörens PD-L1-status och bästa respons av tidigare ipilimumab-behandling.


Co-primärt effektmått var bekräftad objektiv responsfrekvens hos de första 120 patienterna behandlade nivolumab, mätt av en oberoende radiologisk granskningskommitté (IRRC) genom att använda RECIST version 1.1, och jämföra totalöverlevnad för nivolumab mot kemoterapi. Ytterligare effektmått inkluderade varaktigheten av och tid till respons.


Medianåldern var 60 år (intervall: 23‑88). Sextiofyra procent av patienterna var män och 98 % var vita. ECOG performance-status var 0 för 61 % av patienterna och 1 för 39 % av patienterna. Majoriteten (75 %) hade stadium M1c vid studiestart. Sjuttiotre procent hade kutant melanom och 10 % hade mukosalt melanom. Antalet tidigare systemiska behandlingar var 1 för 27 % av patienterna, 2 för 51 % av patienterna och > 2 för 21 % av patienterna. Tjugotvå procent av patienterna hade tumörer med en positiv BRAF-mutation och 50 % av patienterna hade tumörer som ansågs PD‑L1-positiva. Sextiofyra procent av patienterna hade ingen tidigare klinisk nytta (CR/PR eller SD) av ipilimumab. Karakteristika vid studiestart var balanserade mellan grupperna förutom andelen av patienter som hade en bakgrund med tidigare hjärnmetastaser (19 % i nivolumabgruppen respektive 13 % i kemoterapigruppen) och patienter med ett högre LDH än ULN vid studiestart (51 % respektive 35 %).


Vid tidpunkten för denna slutliga analys av objektiv responsfrekvens, analyserades resultat från 120 patienter behandlade med nivolumab och 47 patienter behandlade med kemoterapi och som hade minst 6 månaders uppföljning. Resultaten presenteras i tabell 13.


Tabell 13: Bästa objektiva respons (BOR), tid och varaktighet av respons (CA209037)


nivolumab
(n = 120)

kemoterapi
(n = 47)

Bekräftad objektiv respons (IRRC)

38

(31,7 %)

5

(10,6 %)

(95 % KI)

(23,5, 40,8)

(3,5, 23,1)






Komplett respons (CR)

4

(3,3 %)

0


Partiell respons (PR)

34

(28,3 %)

5

(10,6 %)

Stabil sjukdom (SD)

28

(23,3 %)

16

(34,0 %)






Varaktighet av respons (medianvärde)




Månader (intervall)

Ej uppnått

3,6

(Ej tillgängligt)






Tid till respons (medianvärde)





Månader (intervall)

2,1

(1,6‑7,4)

3,5

(2,1‑6,1)








Tillgängliga data tyder på att effekten av nivolumab kan vara fördröjd vilket gör att fördelen jämfört med kemoterapi kan ta 2-3 månader.


Uppdaterad analys (24 månaders uppföljning)

För alla randomiserade patienter var den objektiva svarsfrekvensen 27,2 % (95 % KI: 22,0, 32,9) i nivolumabgruppen och 9,8 % (95 % KI: 5,3, 16,1) i kemoterapigruppen. Responsens varaktighet (medianvärde) var 31,9 månader (intervall: 1,4+-31,9) respektive 12,8 månader (intervall: 1,3+-13,6+). Riskkvoten för progressionsfri överlevnad för nivolumab jämfört med kemoterapi var 1,03 (95 % KI: 0,78, 1,36). Objektiv responsfrekvens och progressionsfri överlevnad bedömdes genom IRRC enligt RECIST version 1.1.


Det var ingen statistiskt signifikant skillnad mellan nivolumab och kemoterapi i den finala analysen av överlevnad. Den primära analysen av totalöverlevnad justerades inte för att ta hänsyn till efterföljande behandlingar och 54 patienter (40,6 %) i kemoterapiarmen fick senare anti-PD1-behandling. Resultatet för totalöverlevnad kan vara missvisande på grund av studieavhopp, obalans av efterföljande behandlingar samt skillnader baslinjekarakteristika. Fler patienter i nivolumab-armen hade sämre prognostiska faktorer (förhöjt LDL och hjärnmetastaser) än i kemoterapiarmen.


Effekt enligt BRAF-status: Objektiva responser av nivolumab (enligt definitionen av co-primärt effektmått) sågs hos både patienter med en positiv BRAF-mutation och patienter utan positiv BRAF-mutation (BRAF-vildtyp). Den objektiva responsfrekvensen i subgruppen med positiv BRAF-mutation var 17 % (95 % KI: 8,4, 29,0) för nivolumab och 11 % (95 % KI: 2,4, 29,2) för kemoterapi, och för subgruppen av patienter med BRAF-vildtyp var den 30 % (95 % KI: 24,0, 36,7) respektive 9 % (95 % KI: 4,6, 16,7).


Riskkvoten för progressionsfri överlevnad för nivolumab jämfört med kemoterapi var 1,58 (95 % KI: 0,87, 2,87) för patienter med positiv BRAF-mutation och 0,82 (95 % KI: 0,60, 1,12) för patienter med BRAF-vildtyp. Riskkvoten för totalöverlevnad för nivolumab jämfört med kemoterapi var 1,32 (95 % KI: 0,75, 2,32) för patienter med positiv BRAF-mutation och 0,83 (95 % KI: 0,62, 1,11) för patienter med BRAF-vildtyp.


Effekt beroende på tumörens PD-L1-uttryck: Objektiv responsfrekvens av nivolumab sågs oavsett tumörens PD-L1-uttryck. Emellertid har rollen av denna biomarkör (tumörens PD-L1-uttryck) inte fullt utvärderats.


Hos patienter med tumöruttryck av PD-L1 ≥ 1 % var den objektiva responsfrekvensen 33,5 % för nivolumab (n = 179; 95 % KI: 26,7, 40,9) respektive 13,5 % för kemoterapi (n = 74; 95 % KI: 6,7, 23,5). Hos patienter med tumöruttryck av PD-L1 < 1 % var den objektiva responsfrekvensen enligt IRRC 13,0 % (n = 69; 95 % KI: 6,1, 23,3) respektive 12,0 % (n = 25; 95 % KI: 2,5, 31,2).


Riskkvoten för progressionsfria överlevnad för nivolumab jämfört med kemoterapi var 0,76 (95 % KI: 0,54, 1,07) hos patienter med tumöruttryck av PD-L1 ≥ 1 % och 1,92 (95 % KI: 1,05, 3,5) hos patienter med PD-L1 < 1 %.


Riskkvoten för totalöverlevnaden för nivolumab jämfört med kemoterapi var 0,69 (95 % KI: 0,49, 0,96) hos patienter med tumöruttryck av PD-L1 ≥ 1 % och 1,52 (95 % KI: 0,89, 2,57) hos patienter med PD-L1 < 1 %.


Dessa subgruppsanalyser ska tolkas med försiktighet med tanke på subgruppernas storlek och bristen på statistisk signifikant skillnad i totalöverlevnad i gruppen alla randomiserade patienter.


Öppen dosökningsstudie i fas I (MDX1106-03)

Säkerhet och tolerabilitet av nivolumab undersöktes i en öppen dosökningsstudie i fas I på olika tumörtyper, inklusive malignt melanom. Av de 306 tidigare behandlade patienterna enrollerade i studien hade 107 melanom och fick nivolumab i doser om 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg eller 10 mg/kg i maximalt 2 år. I denna patientpopulation rapporterades objektiv responsfrekvens hos 33 patienter (31 %) med en varaktighet (medianvärde) på 22,9 månader (95 % KI: 17,0, NR). Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 3,7 månader (95 % KI: 1,9, 9,3). Mediantiden för totalöverlevnad var 17,3 månader (95 % KI: 12,5, 37,8) och den beräknade frekvensen för totalöverlevnad var 42 % (95 % KI: 32, 51) vid 3 år, 35 % (95 % KI: 26, 44) vid 4 år och 34 % (95 % KI: 25, 43) vid 5 år (uppföljning på minst 45 månader).


Enarmad fas 2-studie (CA209172)

Studie CA209172 var en enarmad, öppen studie med nivolumab som monoterapi för patienter med stadium III (icke-resektabel) eller metastaserande stadium IV melanom efter tidigare behandling med anti-CTLA-4 monoklonal antikropp. Säkerhet var det primära effektmåttet och effekt var ett sekundärt effektmått. Av de 1008 behandlade patienterna hade 103 ( 10%) okulärt/uvealt melanom, 66 ( 7%) ECOG performance-status 2, 165 (16 %) behandlade och obehandlade asymtomatiska CNS-metastaser, 13 (1,3 %) behandlade leptomeningeala metastaser, 25 ( 2%) en autoimmun sjukdom, och 84 ( 8%) immunrelaterade biverkningar av grad 3-4 i samband med tidigare anti-CTLA-4-behandling. Inga nya säkerhetssignaler identifierades utifrån de behandlade patienterna och den övergripande säkerhetsprofilen för nivolumab var liknande mellan de olika subgrupperna. Resultat av effekt, som baserades på prövarbedömd responsfrekvens vid vecka 12, presenteras i tabell 14 nedan.


Tabell 14: Responsfrekvens vid vecka 12 – Responderande och utvärderingsbara patienter per subgrupp (CA209172)



Totalt

Okulärt/

Uvealt melanom

ECOG PS 2

CNS-metastaser

Autoimmun sjukdom

Grad 3-4 immunrelaterade biverkningar med anti-CTLA-4

N

(%)a

161/588

(27,4)

4/61

(6,6)

4/20

(20,0)

20/73

(27,4)

3/16

(18,8)

13/46

(28,3)

a Responser mättes med RECIST, version 1.1 för 588/1008 (58,3 %) av patienterna som kvarstod på behandling vid vecka 12 och genomgick en utvärdering (DT eller MR) i 12:e veckan.


Randomiserad fas 3-studie med nivolumab i kombination med ipilimumab eller nivolumab som monoterapi jämfört med ipilimumab som monoterapi (CA209067)

Säkerhet och effekt av nivolumab 1 mg/kg i kombination med ipilimumab 3 mg/kg eller nivolumab 3 mg/kg jämfört med ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 3-studie (CA209067). Skillnaden mellan de två nivolumab-innehållande grupperna utvärderades deskriptivt. I studien ingick vuxna patienter med bekräftat icke-resektabelt melanom i stadium III eller stadium IV. Patienterna hade en ECOG performance-status på 0 eller 1. Patienter som inte tidigare hade erhållit systemisk anti-cancer-behandling för icke-resektabelt melanom ingick i studien. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant behandling var tillåten om den avslutats minst 6 veckor innan randomisering. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, okulärt/uvealt melanom, eller aktiva hjärn- eller leptomeningiala metastaser ingick inte i studien.


Totalt randomiserades 945 patienter till att få kombinationen av nivolumab och ipilimumab (n = 314), nivolumab som monoterapi (n = 316) eller ipilimumab som monoterapi (n = 315). Patienterna i kombinationsarmen fick nivolumab 1 mg/kg under 60 minuter och ipilimumab 3 mg/kg under 90 minuter administrerat var 3:e vecka för de fyra första doserna, därefter nivolumab 3 mg/kg som monoterapi varannan vecka. Patienterna i nivolumab monoterapiarmen fick 3 mg/kg nivolumab varannan vecka. Patienterna i den jämförande armen fick 4 doser ipilimumab 3 mg/kg och nivolumab-matchad placebo intravenöst var 3:e vecka, därefter placebo varannan vecka. Randomiseringen var stratifierad med avseende på uttryck av PD-L1 (≥ 5 % jämfört med < 5 % uttryck på tumörcellmembran), BRAF-status och M-stadium enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) bedömningssystem. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering utfördes 12 veckor efter randomisering och därefter var 6:e vecka under det första året och därefter var 12:e vecka. Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Objektiv responsfrekvens och responsens varaktighet studerades också.


Patientkarakteristika vid studiestart var balanserad mellan de tre behandlingsgrupperna. Medianålder var 61 år (intervall: 18 till 90 år), 65 % var män och 97 % var vita. ECOG performance-status var 0 (73 %) eller 1 (27 %). Majoriteten av patienterna hade AJCC sjukdomsstadium IV (93 %); 58 % hade M1c-sjukdom vid studiestart. Tjugotvå % av patienterna hade tidigare fått adjuvant behandling. Trettiotvå % av patienterna hade melanom positivt för BRAF-mutation, 26,5 % av patienterna hade PD-L1 ≥ 5 % uttryckt i tumörcellsmembranen. Fyra % av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen och 36 % av patienterna hade ett utgångsvärde för LDH högre än ULN vid studiestart. Fördelningen av patienter med kvantifierbart PD-L1-tumöruttryck, var balanserad mellan de tre behandlingsgrupperna. Tumöruttryck av PD-L1 fastställdes genom att använda testet PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.


Vid primär analys (med en minsta uppföljningstid på 9 månader) var mediantiden för progressionsfri överlevnad 6,9 månader i nivolumab-gruppen jämfört med 2,9 månader i ipilimumab-gruppen (riskkvot = 0,57, 99,5 % KI: 0,43, 0,76; p < 0,0001). Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 11,5 månader i nivolumab i kombination med ipilimumab-gruppen, jämfört med 2,9 månader i ipilimumab-gruppen (riskkvot = 0,42, 99,5 % KI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).


Resultaten för progressionsfri överlevnad utifrån deskriptiv analys (med en minsta uppföljningstid på 60 månader) visas i figur 2 (alla randomiserade patienter), figur 3 (vid 5 % cut-off för PD-L1-tumöruttryck) och figur 4 (vid 1 % cut-off för PD-L1-tumöruttryck).


Figur 2: Progressionsfri överlevnad (CA209067)

Progressionsfri överlevnad (CA209067)


Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

314

174

136

124

110

101

95

90

82

76

45

2

0

Nivolumab

316

151

120

106

97

84

78

73

68

65

40

1

0

Ipilimumab

315

78

46

34

31

28

21

18

17

15

11

1

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 182/314), median och 95 % KI: 11,50 (8,74, 19,32).

Progressionsfri överlevnad vid 12 månader och 95 % KI: 49 % (44, 55), progressionsfri överlevnad vid 60 månader och 95 % KI: 36 % (32, 42)

____Δ____ Nivolumab (händelser: 203/316), median och 95 % KI: 6,93 (5,13, 10,18).

Progressionsfri överlevnad vid 12 månader och 95 % KI: 42 % (36, 47), progressionsfri överlevnad vid 60 månader och 95 % KI: 29 % (24, 35)

- - -O- - - Ipilimumab (händelser: 261/315), median och 95 % KI: 2,86 (2,79, 3,15).

Progressionsfri överlevnad vid 12 månader och 95 % KI: 18 % (14, 23), progressionsfri överlevnad vid 60 månader och 95 % KI: 8 % (5, 12)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot och 95 % KI: 0,42 (0,35, 0,51)

Nivolumab jämfört med ipilimumab – riskkvot och 95 % KI: 0,53 (0,44, 0,64)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab – riskkvot och 95 % KI: 0,79 (0,64, 0,96)



Figur 3: Progressionsfri överlevnad per PD-L1-uttryck: 5 % cut-off (CA209067)


Progressionsfri överlevnad per PD-L1-uttryck(CA209067),


Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

210

113

87

78

71

64

59

55

52

49

33

2

0

Nivolumab

208

91

73

66

60

50

48

45

40

38

23

1

0

Ipilimumab

202

45

26

19

18

16

14

13

12

10

6

0

0


- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 123/210), median och 95 % KI: 11,17 (7,98, 17,51)

____Δ____ Nivolumab (händelser: 136/208), median och 95 % KI: 5,39 (2,96, 7,13)

−−Ο−− Ipilimumab (händelser: 171/202), median och 95 % KI: 2,83 (2,76, 3,02)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot och 95 % KI: 0,42 (0,33, 0,53)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot och 95 % CI: 0,54 (0,43, 0,tabell 1568)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot och 95 % KI: 0,77 (0,60, 0,98)


Progressionsfri överlevnad per PD-L1-uttryck



Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

68

44

35

33

28

27

26

25

22

19

7

0

0

Nivolumab

80

52

41

36

33

30

27

25

25

24

15

0

0

Ipilimumab

75

21

14

10

10

9

5

5

5

5

5

1

0


- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 36/68), median och 95 % KI: 22,11 (9,72, ej tillämpbart)

____Δ____ Nivolumab (händelser: 46/80), median och 95 % KI: 22,34 (9,46, 40,02)

−−Ο−− Ipilimumab (händelser: 60/75), median och 95 % KI: 3,94 (2,79, 4,21)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot och 95 % KI: 0,37 (0,24, 0,56)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot och 95 % KI: 0,42 (0,28, 0,62)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot och 95 % KI: 0,89 (0,57, 1,37)


Figur 4: Progressionsfri överlevnad per PD-L1-uttryck: 1 % cut-off (CA209067)

Progressionsfri överlevnad per PD-L1-uttryck


Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

123

65

51

46

41

38

36

33

30

28

21

1

0


Nivolumab

117

44

35

33

30

25

23

20

17

15

8

0

0


Ipilimumab

113

20

12

9

9

7

5

5

4

3

3

0

0



- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 73/123), median och 95 % KI: 11,17 (6,93, 22,18)

____Δ____ Nivolumab (händelser: 82/117), median och 95 % KI: 2,83 (2,76, 5,62)

−−Ο−− Ipilimumab (händelser: 94/113), median och 95 % KI: 2,76 (2,66, 2,86)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot och 95 % KI: 0,39 (0,29, 0,54)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot och 95 % KI: 0,59 (0,44, 0,80)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot och 95 % KI: 0,66 (0,48, 0,91)


Progressionsfri överlevnad per PD-L1-uttryck


Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

155

92

71

65

58

53

49

47

44

40

19

1

0

Nivolumab

171

99

79

69

63

55

52

50

48

47

30

1

0

Ipilimumab

164

46

28

20

19

18

14

13

13

12

8

1

0


- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 86/155), median och 95 % KI: 16,13 (8,90, 39,06)

____Δ____ Nivolumab (händelser: 100/171), median och 95 % KI: 16,20 (8,11, 27,66)

−−Ο−− Ipilimumab (händelser: 137/164), median och 95 % KI: 3,48 (2,83, 4,17)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot och 95 % KI: 0,41 (0,31, 0,54)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot och 95 % KI: 0,45 (0,35, 0,58)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot och 95 % KI: 0,91 (0,68, 1,22)


Den primära analysen av totalöverlevnad genomfördes när alla patienter hade en minsta uppföljningstid på 28 månader. Vid 28 månader uppnåddes inte mediantiden för totalöverlevnad i nivolumab-gruppen (HR = 0,63, 98 % KI: 0,48, 0,81; p-värde: < 0,0001) eller i gruppen med nivolumab i kombination med ipilimumab (HR = 0,55, 98 % KI: 0,42, 0,72; p-värde: < 0,0001) medan mediantiden för totalöverlevnad i ipilimumab-gruppen fastställdes till 19,98 månader.


Resultat för totalöverlevnad från en ytterligare deskriptiv analys som gjordes vid en minsta uppföljning på 60 månader överensstämmer med primära ursprungsanalysen. Resultat för totalöverlevnad från denna uppföljningsanalys visas i figur 5 (alla randomiserade patienter), figur 6 och 7 (5 % och 1 % cut-off för PD‑L1) och tabell 11 (Objektiv respons (CA209067)).


Analysen av totalöverlevnad justerades inte för att ta hänsyn till efterföljande behandlingar. Efterföljande systemisk behandling erhölls av 34,7 % av patienterna i kombinationsarmen, 48,1 % av patienterna i nivolumab monoterapiarmen och 65,7 % av patienterna i ipilimumab-armen. Efterföljande immunterapi (inklusive anti‑PD1-behandling, anti‑CTLA‑4-antikroppar eller andra immunterapier) erhölls av 17,5 % av patienterna i kombinationsarmen, 33,2 % av patienterna i nivolumab monoterapiarmen och 47,3 % av patienterna ipilimumab-armen.


Figur 5: Totalöverlevnad (CA209067) - Uppföljning på minst 60 månader

Totalöverlevnad (CA209067)


Antal patienter i studien

Nivolumab+ipilimumab

314

265

227

210

199

187

179

169

163

157

150

14

0

Nivolumab

316

266

231

201

181

171

158

145

141

137

130

14

0

Ipilimumab

315

253

203

163

135

113

100

94

87

81

73

12

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 152/314), median och 95 % KI: ej tillämpbart (38,18, ej tillämpbart)

Totalöverlevnad och 95 % KI vid 12 månader: 73 % (68, 78), 24 månader: 64 % (59, 69), 36 månader: 58 % (52, 63), och 60 månader: 52 % (46, 57)

____Δ____ Nivolumab (händelser: 176/316), median och 95 % KI: 36,93 månader (28,25, 58,71)

Totalöverlevnad och 95 % KI vid 12 månader: 74 % (69, 79), 24 månader: 59 % (53, 64), 36 månader: 52 % (46, 57), och 60 månader: 44 % (39, 50)

––O–– Ipilimumab (händelser: 230/315), median och 95 % KI: 19,94 månader (16,85, 24,61)

Totalöverlevnad och 95 % KI vid 12 månader: 67 % (61, 72), 24 månader: 45 % (39, 50), 36 månader: 34 % (29, 39), och 60 månader: 26 % (22, 31)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot (95 % KI): 0,63 (0,52, 0,76);

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot (95 % KI): 0,52 (0,42, 0,64);

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot (95 % KI): 0,83 (0,67, 1,03)


Figur 6: Totalöverlevnad utifrån PD-L1 uttryck: 5 % cut-off (CA209067) - Uppföljning på minst 60 månader

Totalöverlevnad utifrån PD-L1-uttryck


Antal patienter i studien

Nivolumab+ipilimumab

210

178

146

139

130

123

116

109

106

103

101

9

0

Nivolumab

208

169

144

123

112

108

102

92

90

88

82

9

0

Ipilimumab

202

158

124

99

80

69

59

57

55

50

45

5

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 103/210), median och 95 % KI: ej tillämpbart (32,72, ej tillämpbart)

____Δ____ Nivolumab (händelser: 117/208), median och 95 % KI: 35,94 månader (23,06, 59,24.)

–––O––– Ipilimumab (händelser: 154/202), median och 95 % KI: 18,40 månader (13,70, 22,51)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot (95 % KI): 0,50 (0,39, 0,65)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot (95 % KI): 0,62 (0,49, 0,79)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med. nivolumab - riskkvot (95 % KI): 0,81 (0,62, 1,06)


Totalöverlevnad utifrån PD-L1-uttryck


Antal patienter i studien

Nivolumab+ipilimumab

68

56

52

45

45

43

43

41

40

37

33

2

0

Nivolumab

80

76

69

61

57

53

47

44

43

41

41

5

0

Ipilimumab

75

66

60

46

40

34

32

29

25

24

22

5

0

- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 30/68), median och 95 % KI:ej tillämpbart (39,06, ej tillämpbart)

____Δ____ Nivolumab (händelser: 41/80), median och 95 % KI: 61,57 månader (33,64, ej tillämpbart)

–––O––– Ipilimumab (händelser: 50/75), median och 95 % KI: 28,88 månader (18,10, 44,16)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot (95 % KI): 0,58 (0,37, 0,91)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot (95 % KI): 0,63 (0,42, 0,96)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot (95 % KI): 0,91 (0,657, 1,46)


Figur 7: Totalöverlevnad utifrån PD-L1 uttryck: 1 % cut-off (CA209067) - Uppföljning på minst 60 månader


Totalöverlevnad utifrån PD-L1 uttryck


Antal patienter i studien

Nivolumab+ipilimumab

123

102

82

79

74

70

65

63

62

61

59

6

0

Nivolumab

117

86

73

62

57

53

49

43

43

42

41

5

0

Ipilimumab

113

87

71

57

44

36

33

32

31

28

27

3

0


- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 62/123), median och 95 % KI: 61,44 (26,45, ej tillämpbart)

____Δ____ Nivolumab (händelser: 74/117), median och 95 % KI: 23,46 månader (13,01, 36,53)

–––O––– Ipilimumab (händelser: 86/113), median och 95 % KI: 18,56 månader (13,67, 23,20)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot (95 % KI): 0,53 (0,38, 0,74)

Nivolumab jämfört med. ipilimumab - riskkvot (95 % KI): 0,77 (0,56, 1,05)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot (95 % KI): 0,69 (0,50, 0,97)


Totalöverlevnad utifrån PD-L1 uttryck

Antal patienter i studien

Nivolumab+ipilimumab

155

132

116

105

101

96

94

87

84

79

75

5

0

Nivolumab

171

159

140

122

112

108

100

93

90

87

82

9

0

Ipilimumab

164

137

113

88

76

67

58

54

49

46

40

7

0


- - -*- - - - Nivolumab+ipilimumab (händelser: 71/155), median och 95 % KI: N.A. (39,06, ej tillämpbart)

____Δ____ Nivolumab (händelser: 84/171), median och 95 % KI: 66,99 månader. (39,00, ej tillämpbart)

–––O––– Ipilimumab (händelser: 118/164), median och 95 % KI: 21.49 månader (16,85, 29,08)


Nivolumab+ipilimumab jämfört med ipilimumab - riskkvot (95 % KI): 0,51 (0,38, 0,69)

Nivolumab jämfört med ipilimumab - riskkvot (95 % KI): 0,53 (0,40, 0,70)

Nivolumab+ipilimumab jämfört med nivolumab - riskkvot (95 % KI): 0,97 (0,70, 1,32)


Minsta uppföljningstid för analys av objektiv responsfrekvens (ORR) var 60 månader. Resultaten summeras i tabell 15.


Tabell 15: Objektiv respons (CA209067)


nivolumab +
ipilimumab 
(n = 314)

nivolumab 
(n =
316)

ipilimumab
(n = 315)

Objektiv respons

183 (58 %)

141 (45 %)

60 (19 %)

(95 % KI)

(52,6, 63,8)

(39,1, 50,3)

(14,9, 23,8)

Oddskvot (jämfört med ipilimumab)

6,35

3,54


(99,5 % KI)

(4,38, 9,22)

(2,46, 5,10)


Komplett respons (CR)

69 (22 %)

60 (19 %)

18 (6 %)

Partiell respons (PR)

114 (36 %)

81 (26 %)

42 (13 %)

Stabil sjukdom (SD)

38 (12 %)

30 (10 %)

69 (22 %)

Varaktighet av respons

Median (intervall), månader

Ej tillämpbart

(0-65,2)

Ej tillämpbart

(0-63,3)

14,39

(0-61,9)

Andel ≥ 12 månader

67 %

71 %

47 %

Andel ≥ 24 månader

57 %

55 %

36 %

Objektiv responsfrekvens (95 % KI) av PD-L1-tumöruttryck


< 5 %

56 % (48,7, 62,5)
n = 210

43 % (36, 49,8)
n = 208

18 % (12,8, 23,8)
n = 202

≥ 5 %

72 % (59,9, 82,3)
n = 68

58 % (45,9, 68,5)
n = 80

21 % (12,7, 32,3)
n = 75

< 1 %

54 % (44,4, 62,7)
n = 123

36 % (27,2, 45,3)
n = 117

18 % (11,2, 26,0)
n = 113

≥ 1 %

65 % (56,4, 72)
n = 155

54 % (46,6, 62)
n = 171

20 % (13,7, 26,4)
n = 164

+” Anger att observationen är censurerad.


Båda studiearmarna med nivolumab visade en signifikant fördel för progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad samt högre objektiv responsfrekvens jämfört med ipilimumab. De observerade resultaten för progressionsfri överlevnad vid 18 månaders uppföljning samt objektiv responsfrekvens och totalöverlevnad vid 28 månaders uppföljning visades genomgående i alla undergrupper av patienter inklusive ECOG performance-status, BRAF-status, M-stadium, ålder, tidigare hjärnmetastaser och LDH-status vid studiestart. Dessa resultat bibehölls även när resultaten för totalöverlevnad med minst 60 månaders uppföljning blev tillgängliga.


Vid 28 månaders uppföljning av de 131 patienter där kombinationen sattes ut på grund av biverkningar var den totala responsfrekvensen 71 % (93/131) varav 20 % (19/128) uppnådde komplett respons medan mediantiden för totalöverlevnad inte hade uppnåtts.


Båda studiearmarna med nivolumab visade högre objektiva responsfrekvenser än ipilimumab oavsett uttrycksnivåer av PD-L1. De objektiva responsfrekvenserna var högre för kombinationen av nivolumab och ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi för samtliga nivåer av tumöruttryck av PD‑L1 (tabell 15) efter 60 månaders uppföljning, där komplett respons utgjorde den bästa responsen (BOR) och korrelerade till en bättre överlevnad.


För patienter med ett tumöruttryck av PD‑L1 på ≥5 % uppnåddes inte mediantiden för varaktighet av responsen efter 60 månaders uppföljning i kombinationsarmen (intervall: 18,07-ej tillämpbart) eller i nivolumab monoterapiarmen (intervall: 26,71-ej tillämpbart) men var 31,28 månader (intervall: 6,08-ej tillämpbart) i ipilimumab-armen. Vid ett tumöruttryck av PD-L1 på < 5 %, uppnåddes inte mediantiden för varaktighet av responsen i kombinationsarmen(intervall: 40,08-ej tillämpbart) eller i nivolumab monoterapiarmen (intervall: 50,43-ej tillämpbart) men var 12,75 månader (intervall: 5,32-53,65) i ipilimumab monoterapiarmen.


Inget tydligt cut-off-värde för PD-L1-uttryck kan fastställas med tillförlitlighet, med avseende på relevanta effektmått för tumörrespons och progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Resultat från exploratoriska multivariatanalyser identifierade patient- och tumörkarakteristika (ECOG performance-status, M-stadium, utgångsvärde för LDH, BRAF-mutationsstatus, PD‑L1-status och kön) vilka kan bidra till överlevnadsresultatet.


Effekt med avseende på BRAF-status:

Efter 60 månaders uppföljning, hade patienter med positiv BRAF[V600]-mutation och patienter med BRAF-vildtyp som randomiserades till nivolumab i kombination med ipilimumab ett medianvärde för progressionsfri överlevnad på 16,76 månader (95 % KI: 8,28, 32,0 respektive 11,7 månader (95 % KI: 7,0, 18,14), medan de i nivolumab monoterapiarmen hade ett medianvärde för progressionsfri överlevnad (PFS) på 5,6 månader (95 % KI: 2,79, 9,46 respektive 8,18 månader (95 % KI: 5,13, 19,55). Patienter med positiv RAF[V600]-mutation och patienter med BRAF-vildtyp randomiserade till ipilimumab monoterapi hade ett medianvärde för progressionsfri överlevnad på 3,38 månader (95 % KI: 2,79, 5,19) respektive 2,83 månader (95 % KI: 2,76, 3,06).


Efter 60 månaders uppföljning, hade patienter med positiv BRAF[V600]-mutation och patienter med BRAF-vildtyp, som randomiserades till nivolumab i kombination med ipilimumab, en objektiv responsfrekvens på 67,0 % (95 % KI: 57,0, 75,9, n = 103) respektive 54,0 % (95 % KI: 47,1, 60,9; n = 211) medan de som randomiserades till nivolumab monoterapiarmen hade en objektiv responsfrekvens på 37,87 % (95 % KI: 28,2, 48,1; n = 98) respektive 47,7 % (95 % KI: 40,9, 54,6; n = 218). Patienter med positiv BRAF[V600]-mutation och patienter med BRAF-vildtyp randomiserade till ipilimumab monoterapi hade en objektiv responsfrekvens på 23,0 % (95 % KI: 15,2, 32,5; n = 100) och 17,2 % (95 % KI: 12,4, 22,9; n = 215).


Efter 60 månaders uppföljning var mediantiden för totalöverlevnad hos patienter med positiv BRAF[V600]-mutation ej uppnådd i kombinationsarmen och 45,5 månader i nivolumab monoterapiarmen. Mediantiden för totalöverlevnad för patienter med positiv BRAF[V600]-mutation i ipilimumab monoterapiarmen var 24,6 månader. Hos patienter med BRAF-vildtyp var mediantiden för totalöverlevnad 39,06 månader i kombinationsarmen, 34,37 månader i nivolumab monoterapiarmen och 18,5 månader i ipilimumab monoterapiarmen. Riskkvoten för totalöverlevnad för nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi var 0,70 (95 % KI: 0,46, 1,05 för BRAF[V600]-mutation-positiva patienter och 0,89 (95 % KI: 0,69, 1,15 för BRAF-vildtypspatienter.


Randomiserad fas 2-studie med nivolumab i kombination med ipilimumab och ipilimumab (CA209069)

Studie CA209069 var en randomiserad, dubbelblind fas 2-studie för att jämföra kombinationen av nivolumab och ipilimumab med endast ipilimumab hos 142 patienter med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom med liknande inklusionskriterier som studie CA209067 och den primära analysen av patienter med melanom av BRAF-vildtyp (77 % av patienterna). Prövarbedömd objektiv responsfrekvens var 61 % (95 % KI: 48,9, 72,4) i kombinationsarmen (n = 72) jämfört med 11 % (95 % KI: 3,0, 25,4) för ipilimumab-armen (n = 37). Den uppskattade totalöverlevnaden vid 2 och 3 år var 68 % (95 % KI: 56, 78) respektive 61 % (95 % KI: 49, 71) för kombinationen (n = 73) och 53 % (95 % KI: 36, 68) respektive 44 % (95 % KI: 28, 60) för ipilimumab (n = 37).


Adjuvant behandling av melanom


Randomiserad fas 3-studie med nivolumab jämfört med ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av patienter med komplett resekterat melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 3-studie (CA209238). I studien ingick vuxna patienter med en ECOG performance-status på 0 eller 1, med stadium IIIB/C eller stadium IV enligt American Joint Committee on cancer (AJCC), sjunde upplagan, histologiskt bekräftat melanom som är komplett kirurgiskt resekterat. Enligt AJCC, åttonde upplagan, motsvarar detta patienter med involverade lymfkörtlar eller med metastaser. Patienter inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status. Patienter med tidigare autoimmun sjukdom eller annat tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (≥ 10 mg prednison dagligen eller motsvarande) eller annan immunsuppressiv behandling, liksom patienter med tidigare behandling för melanom (förutom patienter som opererats, erhållit adjuvant strålbehandling efter neurokirurgisk resektion för lesioner i centrala nervsystemet eller erhållit adjuvant interferonbehandling som avslutats ≥ 6 månader före randomisering), tidigare behandling med anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, eller anti-CTLA-4-antikroppar (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på co-stimulering av T-celler eller checkpointvägar), exkluderades från studien.


Totalt randomiserades 906 patienter till att få antingen nivolumab 3 mg/kg (n = 453) administrerat varannan vecka, eller ipilimumab 10 mg/kg (n = 453) administrerat var 3:e vecka de 4 första doserna och därefter var 12:e vecka med start vecka 24, i upp till 1 år. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens PD-L1 uttryck (≥ 5 % jämfört med < 5 %/obestämbar), och sjukdomsstadium enligt AJCCs bedömningssystem. Tumörutvärdering utfördes var 12:e vecka de första 2 åren och därefter var 6:e månad. Primärt effektmått (primary endpoint) var återfallsfri överlevnad (recurrence-free survival, RFS). Återfallsfri överlevnad, utvärderad av prövare, definierades som tiden mellan randomiseringsdatum och datum för första återfall (lokala, regionala eller distala metastaser), nytt primärt melanom eller död oavsett orsak, beroende på vilket som inträffade först.


Karakteristika vid studiestart balanserades mellan de två de grupperna. Medianåldern var 55 år (intervall: 18-86), 58 % var män och 95 % var vita. ECOG performance-status vid studiestart var 0 (90 %) eller 1 (10 %). Majoriteten av patienterna hade AJCC sjukdomsstadium III (81 %) och 19 % hade sjukdomsstadium IV. Fyrtioåtta procent av patienterna hade makroskopiska lymfkörtlar och 32 % hade tumörulceration. Fyrtiotvå procent av patienterna hade positiv BRAF V600-mutation medan 45 % hade BRAF-vildtyp och 13 % hade okänd BRAF-status. Gällande PD‑L1 tumöruttryck hade 34 % av patienterna ett PD‑L1‑uttryck ≥ 5 % och 62 % hade < 5 %, fastställt genom testet som användes i den kliniska prövningen. Bland patienter med kvantifierbara PD-L1 tumöruttryck, var fördelningen av patienter balanserad mellan behandlingsgrupperna. PD-L1 tumöruttryck fastställdes genom att använda testet PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx.


En primär förhandsspecificerad interimsanalys (minsta uppföljningstid 18 månader) visade på en statistiskt signifikant förbättring i återfallsfri överlevnad med nivolumab jämfört med ipilimumab med en riskkvot på 0,65 (97,56 % KI: 0,51, 0,83; stratifierad logrank p<0,0001). I en uppdaterad deskriptiv analys av återfallsfri överlevnad, med minsta uppföljningstid på 24 månader, bekräftades förbättringen med en riskkvot på 0,66 (95 % Kl: 0,54, 0,81; p<0,0001), överlevnadsdata var inte mogna vid tidpunkten för denna analys. Effektresultaten, med en minsta uppföljningstid på 36 månader (förhandsspecificerad final analys av återfallsfri överlevnad) och 48 månader (förhandsspecificerad final analys av totalöverlevnad), visas i tabell 16 och i figur 8 och 9 (alla randomiserade patienter).


Tabell 16: Effektresultat (CA209238)

 

nivolumab (n = 453)

ipilimumab 10 mg/kg (n = 453)

Final förhandsspecificerad analys

Återfallsfri överlevnad med minsta uppföljningstid 36 månader

Händelser

188 (41,5 %)

239 (52,8 %)

Riskkvota

0,68

95 % KI

(0,56, 0,82)

p‑värde

p<0,0001

  

Medianvärde (95 % KI) månader

ej uppnått (38,67, ej uppnått)

24,87 (16,62, 35,12)

Återfallsfri överlevnad med minsta uppföljningstid 48 månader

Händelser

212 (46,8 %)

253 (55,8 %)

Riskkvota

0,71

95 % KI

(0,60, 0,86)

  

Medianvärde (95 % KI) månader

52,37 (42,51, ej uppnått)

24,08 (16,56, 35,09)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

70,4 (65,9, 74,4)

60,0 (55,2, 64,5)

Frekvens (95 % KI) vid 18 månader

65,8 (61,2, 70,0)

53,0 (48,1, 57,6)

Frekvens (95 % KI) vid 24 månader

62,6 (57,9, 67,0)

50,2 (45,3, 54,8)

Frekvens (95 % KI) vid 36 månader

57,6 (52,8, 62,1)

44,4 (39,6, 49,1)

Frekvens (95 % KI) vid 48 månader

51,7 (46,8, 56,3)

41,2 (36,4, 45,9)

Final förhandsspecificerad analys

Totalöverlevnad med minsta uppföljningstid 48 månader

Händelser

100 (22,1 %)

111 (24,5 %)

Riskkvota

0,87

95,03 % KI

(0,66, 1,14)

p‑värde

0,3148

  

Medianvärde (95 % KI) månader

ej uppnått

ej uppnått

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

96,2 (93,9, 97,6)

95,3 (92,8, 96,9)

Frekvens (95 % KI) vid 18 månader

91,9 (88,9, 94,1)

91,8 (88,8, 94,0)

Frekvens (95 % KI) vid 24 månader

88,0 (84,6, 90,7)

87,8 (84,4, 90,6)

Frekvens (95 % KI) vid 36 månader

81,7 (77,8, 85,1)

81,6 (77,6, 85,0)

Frekvens (95 % KI) vid 48 månader

77,9 (73,7, 81,5)

76,6 (72,2, 80,3)

a Hämtad från stratifierad proportionell riskmodell


Med en minsta uppföljningstid på 36 månader, visade studien en statistiskt signifikant förbättring i återfallsfri överlevnad hos patienter som randomiserats till nivolumab-armen jämfört med armen med ipilimumab 10 mg/kg. Fördelen i återfallsfri överlevnad visades genomgående för alla subgrupper, inklusive PD-L1 tumöruttryck, BRAF status och sjukdomsstadium. Med en minsta uppföljningstid på 48 månader, se i figur 8, visade studien fortsatt förbättring i återfallsfri överlevnad i nivolumab-armen jämfört med ipilimumab-armen. Fördelen i återfallsfri överlevnad bibehölls för alla subgrupper.


Figur 8: Återfallsfri överlevnad (CA209238)

Figur 8

Antal patienter i studien

Nivolumab

453

395

354

332

311

293

283

271

262

250

245

240

233

224

218

206

147

37

11

0


Ipilimumab

453

366

316

273

253

234

220

208

201

191

185

177

171

168

163

154

113

32

10

0


- - Δ- - Nivolumab -O- Ipilimumab


Figur 9: Totalöverlevnad (CA209238)

Figur 9

Antal patienter i studien

Nivolumab

453

450

447

438

427

416

405

388

383

373

366

359

350

341

337

332

324

237

45

1

0

Ipilimumab

453

447

442

430

416

407

395

382

373

363

350

345

340

333

322

316

315

218

40

0

0

- - Δ- - Nivolumab -O- Ipilimumab

Median totalöverlevad, vid en minsta uppföljningstid på 48 månader, uppnåddes inte i någon grupp (riskkvot = 0,87, 95,03 % KI: 0,66, 1,14; p-värde: 0,3148),se figur 9. Resultatet för totalöverlevnad kan vara missvisande på grund av effekten av efterföljande effektiva behandlingar mot cancer. Efterföljande systemisk behandling erhölls av 33 % respektive 42 % av patienterna i nivolumab- och ipilimumab-armen. Efterföljande immunterapi (inklusive anti-PD1-behandling, anti-CTLA-4-antikropp eller annan immunterapi) erhölls av 23 % respektive 34 % av patienterna i nivolumab- och ipilimumab-armen.


Livskvaliteten (QoL) vid behandling med nivolumab förblev stabil och nära de värden som sågs vid studiestart, fastställt av valida och tillförlitliga skalor som European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 och EQ-5D utility index och visual analog scale (VAS).


Icke-småcellig lungcancer


Första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer


Randomiserad fas 3-studie med nivolumab i kombination med ipilimumab och två cykler med platinabaserad kemoterapi jämfört med fyra cykler med platinabaserad kemoterapi (CA2099LA)

Säkerhet och effekt för nivolumab 360 mg v ar tredje vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka och två cykler med platinabaserad kemoterapi utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3-studie (CA2099LA). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med histologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer av icke-skivepitel- eller skivepiteltyp i stadium IV eller återkommande (enligt version 7 av klassificeringssystemet från International Association for the Study of Lung Cancer), ECOG performance-status på 0 eller 1 och ingen tidigare anti-cancer-behandling (inklusive EGFR- och ALK-hämmare). Patienter inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status.


Patienter med sensibiliserande EGFR-mutationer eller ALK-translokationer, aktiva (obehandlade) hjärnmetastaser, karcinomatös meningit, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som krävde systemisk immunsuppression exkluderades från studien. Patienter med behandlade hjärnmetastaser inkluderades om de neurologiskt återgått till utgångsvärdet minst två veckor innan inklusion och antingen inte stod på kortikosteroider eller stod på en stabil eller minskande dos av prednison < 10 mg dagligen eller motsvarande. Randomisering stratifierades utifrån histologi (skivepitel jämfört med icke-skivepitel), tumöruttryck av PD‑L1 (≥ 1 % jämfört med < 1 %) och kön (man jämfört med kvinna).


Totalt randomiserades 719 patienter till att få antingen nivolumab i kombination med ipilimumab och platinabaserad kemoterapi (n = 361) eller platinabaserad kemoterapi (n = 358. Patienter i armen som fick nivolumab i kombination med ipilimumab och platinabaserad kemoterapi fick nivolumab 360 mg administrerat intravenöst under 30 minuter var tredje vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg administrerat intravenöst under 30 minuter var sjätte vecka och platinabaserad kemoterapi administrerad var tredje vecka i två cykler. Patienter i kemoterapiarmen fick platinabaserad kemoterapi administrerad var tredje vecka i fyra cykler; icke-skivepitel-patienter kunde få pemetrexed som underhållsbehandling.

För icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp bestod den platinabaserad kemoterapin av karboplatin (AUC 5 eller 6) och pemetrexed 500 mg/m2, eller cisplatin 75 mg/m2 och pemetrexed 500 mg/m2, och för icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp av karboplatin (AUC 6) och paklitaxel 200 mg/m2.


Behandling fortsatte till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader. Behandlingen kunde fortsätta efter sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och prövaren ansåg att den gav klinisk nytta. Patienter som avbröt kombinationsbehandling på grund av en biverkning tillskriven ipilimumab hade möjlighet att fortsätta med nivolumab som monoterapi. Tumörutvärdering utfördes var 6 vecka efter första dosen under de första 12 månaderna, därefter var 12 vecka till sjukdomsprogression eller till att behandlingen avslutades.


Karakteristika var balanserade i alla behandlingsgrupper vid studiestart av CA2099LA. Medianåldern var 65 år (intervall : 26‑86) med 51 % ≥ 65 år och 10 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (89 %) och män (70 %). Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (31 %) eller 1 (68 %), 57 % av patienterna hade PD-L1 ≥ 1 % och 37 % PD-L1 < 1 %, 31 % hade en histologi av icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp och 69 % hade icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp, 17 % hade hjärnmetastaser och 86 % var tidigare/nuvarande rökare. Inga patienter hade tidigare fått behandling med immunterapi.


CA2099LA-studiens primära effektmått var totalöverlevnad (OS). Övriga effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS), objektiv responsfrekvens (ORR) och varaktighet av response (DOR) enligt BICR.


Studien visade en statistiskt signifikant fördel i totalöverlevnad, progressionsfri överlevnad och objektiv responsfrekvens för patienter randomiserade till nivolumab i kombination med ipilimumab och platinabaserad kemoterapi jämfört med enbart platinabaserad kemoterapi vid den förhandsspecificerade interimsanalysen när 351 händelser inträffat (87 % av det planerade antalet händelser för slutanalys). Minsta uppföljningstid för totalöverlevnad var 8,1 månader.


Effektresultaten visas i figur 10 (uppdaterad analys av totalöverlevnad med en minsta uppföljningstid på 12,7 månader) och tabell 17 (primär analys med en minsta uppföljningstid på 8,1 månader).


En uppdaterad effektanalys utfördes när alla patienter hade en minsta uppföljningstid på 12,7 månader (se figur 10). Vid tidpunkten för denna analys var riskkvoten för totalöverlevnad 0,66 (95 % KI: 0,55, 0,80) och riskkvoten för progressionsfri överlevnad var 0,68 (95 % KI: 0,57, 0,82).


Figur 10: Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad (CA2099LA)


Figur 9: Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad (CA2099LA)

Antal patienter i studien




Nivolumab + ipilimumab + kemoterapi



361

326

292

250

227

153

86

33

10

1

0


Kemoterapi



358

319

260

208

166

116

67

26

11

0

0


—Δ­­— Nivolumab + ipilimumab + kemoterapi (händelser: 190/361), median och 95 % KI: 15,64 (13,93, 19,98)

---О--- Kemoterapi (händelser: 242/358), median och 95 % KI: 10,91 (9,46, 12,55)


Tabell 17: Effektresultat (CA2099LA)



nivolumab + ipilimumab + kemoterapi
(n = 361)


kemoterapi
(n = 358)

Totalöverlevnad


Händelser

156 (43,2 %)


195 (54,5 %)

Riskkvot

(96,71 % KI)a


0,69 

(0,55, 0,87)



Stratifierat log-rank-test p-värdeb

 

0,0006



Median (månader)

(95 % KI)

14,1
(13,24, 16,16)


10,7
(9,46, 12,45)

Frekvens (95 % KI) vid 6 månader

80,9 (76,4,84,6)

72,3 (67,4,76,7)

72,3 (67,4,76,7)





Progressionsfri överlevnad


Händelser

232 (64,3 %)


249 (69,6 %)

Riskkvot

(97,48 % KI)a


0,70

(0,57, 0,86)



Stratifierat log-rank-test p-värdec


0,0001


Median (månader)d
(95 % KI)

6,83
(5,55, 7,66)


4,96
(4,27, 5,55)

Frekvens (95 % KI) vid 6 månader

51,7 (46,2, 56,8)


35,9 (30,5, 41,3)





Objektiv responsfrekvense

136 (37,7 %)


90 (25,1 %)

(95 % KI)

(32,7, 42,9)


(20,7, 30,0)

Stratifierat CMH-test p-värdef


0,0003


Komplett respons (CR)

7 (1,9 %)


3 (0,8 %)

Partiell respons (PR)

129 (35,7 %)


87 (24,3 %)





Varaktighet av respons


Medianvärde (månader)
(95 % KI)d

10,02
(8,21, 13,01)


5,09
(4,34, 7,00)

% med duration ≥ 6 månaderg

74


41

a Baserat på en stratifierad Cox-proportionell riskmodell.

b p-värdet jämfördes med ett allokerat alfavärde på 0,0329 vid denna interimsanalys.

c p-värdet jämfördes med ett allokerat alfavärde på 0,0252 vid denna interimsanalys.

d Kaplan-Meier-uppskattning.

e Andel med komplett eller partiell respons; KI baserad på Clopper och Pearson-metoden.

f p-värdet jämfördes med ett allokerat alfavärde på 0,025 vid denna interimsanalys.

g Baserat på Kaplan-Meier-uppskattningar av varaktighet av respons.

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel


Efterföljande systemisk behandling erhölls av 28,8 % av patienterna i kombinationsarmen och av 41,1 % av patienterna i kemoterapiarmen. Efterföljande immunterapi (inklusive anti‑PD-1-behandling, anti‑PD-L1-behandling och anti‑CTLA‑4-antikroppar) erhölls av 3,9 % av patienterna i kombinationsarmen och av 27,9 % av patienterna i kemoterapiarmen.


I studien CA2099LA visade en deskriptiv subgruppsanalys på en fördel i totalöverlevnad för patienter med skivepitel-histologi (HR [95 % KI] 0,65 [0,46, 0,93], n = 227) och för patienter med icke‑skivepitel-histologi (HR [95 % KI] 0,72 [0,55, 0,93], n = 492) som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi, jämfört med de som behandlades med kemoterapi.


Tabell 18 sammanfattar effektresultat av totalöverlevnad, progressionsfri överlevnad och objektiv responsfrekvens utifrån tumöruttryck av PD-L1 enligt förhandsspecificerade subgruppsanalyser.


Tabell 18: Effektresultat utifrån PD-L1‑uttryck i tumören (CA2099LA)


nivolumab

+

ipilimumab

+ kemoterapi

kemo-terapi

nivolumab

+

ipilimumab

+ kemoterapi

kemo-terapi

nivolumab

+

ipilimumab

+

kemoterapi

kemo-terapi

nivolumab

+

ipilimumab

+ kemoterapi

kemo-terapi


PD-L1 < 1 %

(n = 264)

PD-L1 ≥ 1 %

(n = 406)

PD-L1 ≥ 1 % - 49 %

(n = 233)

PD-L1 ≥ 50 %

(n = 173)

Total-överlevnad riskkvot

(95 % KI)a

0,65
(0,46, 0,92)

0,67
(0,51, 0,89)

0,69
(0,48, 0,98)

0,64
(0,41, 1,02)

Progres-sionsfri överlevnad riskkvot

(95 % KI)a

0,77
(0,57, 1,03)

0,67
(0,53, 0,85)

0,71
(0,52, 0,97)

0,59
(0,40, 0,86)

Objektiv respons-frekvens %

31,1

20,9

41,9

27,6

37,8

24,5

48,7

30,9

a Riskkvot baserad på ostratifierad Cox-proportionell riskmodell.


Totalt 70 patienter med icke-småcellig lungcancer i åldern ≥ 75 år inkluderades i studien CA2099LA (37 patienter i armen som kombinerade nivolumab, ipilimumab och kemoterapi och 33 patienter i kemoterapi-armen). Inom denna subgrupp av studien observerades en riskkvot på 1,36 (95 % KI: 0,74, 2,52) för totalöverlevnad och en riskkvot på 1,12 (95 % KI: 0,64, 1,96) för progressionsfri överlevnad för nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi jämfört med kemoterapi. Den objektiva responsfrekvensen var 27,0 % i armen med nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi och 15,2 % i kemoterapiarmen. Fyrtiotre procent av patienterna i åldern ≥ 75 år avbröt behandlingen med nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi. Data för effekt och säkerhet för nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi är begränsade i denna patientpopulation.


I en subgruppsanalys observerades en minskad överlevnadsfördel för nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi jämfört med kemoterapi hos patienter som aldrig rökt. På grund av det lilla antalet patienter kan dock inga definitiva slutsatser dras från dessa data.


Behandling av icke-småcellig lungcancer efter kemoterapi

Icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp


Randomiserad fas 3-studie jämfört med docetaxel (CA209017)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3-studie (CA209017). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en tidigare platinabaserad kemoterapi och hade en ECOG performance-status på 0 eller 1. Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom eller aktiva hjärnmetastaser exkluderas från studien. Patienter med behandlade hjärnmetastaser inkluderades om de neurologiskt återgått till utgångsvärdet minst 2 veckor innan enrollering och antingen inte stod på kortikosteroider eller stod på en stabil eller minskande dos av prednison < 10 mg dagligen eller motsvarande.


Totalt randomiserades 272 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n = 135) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller 75 mg/m2 docetaxel (n = 137) var 3:e vecka. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering, enligt RECIST, version 1.1, utfördes 9 veckor efter randomisering och fortsatte därefter var 6:e vecka. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad. De sekundära effektmåtten var prövarbedömd responsfrekvens och progressionsfri överlevnad. Dessutom utvärderades symtomförbättring och allmänna hälsotillståndet enligt Lung cancer symptom score (LCSS) genomsnittliga symtombörda index respektive EQ-5D Visual Analog Scale (EQ-VAS).


Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 63 år (intervall: 39-85) med 44 % ≥ 65 år och 11 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (93 %) och manliga (76 %). Trettioen procent hade progressiv sjukdom rapporterat som bästa respons på deras senaste behandling och 45 % erhöll nivolumab inom 3 månader efter senast avslutad behandling. Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (24 %) eller 1 (76 %).


Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad visas i figur 11.


Figur 11: Kaplan‑Meier-kurvor för totalöverlevnad (CA209017)


Figur8

Antal patienter i studien

Nivolumab 3 mg/kg

135

113

86

69

52

31

15

7

0

Docetaxel

137

103

68

45

30

14

7

2

0

—Δ­­— Nivolumab 3 mg/kg (händelser: 86/135), median och 95 % KI: 9,23 (7,33, 13,27)
---О--- Docetaxel (händelser: 113/137), median och 95 % KI: 6,01 (5,13, 7,33)

Den observerade fördelen i totalöverlevnad var genomgående för alla subgrupper av patienter. Överlevnadsvinst visades oavsett om patienterna hade tumörer som var PD-L1-negativa eller PD-L1-positiva (cut-off för uttryck på cellmembran var 1 %, 5 % eller 10 %). Emellertid har rollen av denna biomarkör (tumörens PD-L1-uttryck) inte fullt utvärderats. Vid en uppföljningstid på minst 62,6 månader, bibehölls fördelen i totalöverlevnad för alla subgrupper.


I studie CA209017 inkluderades ett begränsat antal patienter ≥ 75 år (11 i nivolumabgruppen och 18 i docetaxelgruppen). Nivolumab visade numeriskt mindre effekt på totalöverlevnad (HR 1,85: 95 % KI: 0,76, 4,51), progressionsfri överlevnad (HR 1,76: 95 % KI: 0,77, 4,05) och total responsfrekvens (9,1 % jämfört med 16,7 %). Eftersom antalet patienter är så få kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.


Effektresultat visas i tabell 19.


Tabell 19: Effektresultat (CA209017)


nivolumab
(n = 135)


docetaxel
(n = 137)

Primär analys

Uppföljningstid på minst 10,6 månader

Totalöverlevnad






Händelser

86 (63,7 %)


113 (82,5 %)

Riskkvot

0,59

96,85 % KI

(0,43, 0,81)

p‑värde

0,0002







Medianvärde (95 % KI) månader

9,23 (7,33, 13,27)


6,01 (5,13, 7,33)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

42,1 (33,7, 50,3)


23,7 (16,9, 31,1)

Bekräftad objektiv respons

27

(20,0 %)


12

(8,8 %)

(95 % KI)

(13,6, 27,7)


(4,6, 14,8)

Oddskvot (95 % KI)

2,64 (1,27, 5,49)

p‑värde

0,0083







Komplett respons (CR)

1

(0,7 %)


0


Partiell respons (PR)

26

(19,3 %)


12

(8,8 %)

Stabil sjukdom (SD)

39

(28,9 %)


47

(34,3 %)







Varaktighet av respons (medianvärde)





Månader (intervall)

Ej uppnått

(2,9-20,5+)


8,4

(1,4+-15,2+)







Tid till respons (medianvärde)






Månader (intervall)

2,2

(1,6-11,8)


2,1

(1,8-9,5)

Progressionsfri överlevnad






Händelser

105 (77,8 %)


122 (89,1 %)

Riskkvot


0,62


95 % KI


(0,47, 0,81)


p‑värde


< 0,0004








Mediantid (95 % KI) (månader)

3,48 (2,14, 4,86)


2,83 (2,10, 3,52)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

20,8 (14,0, 28,4)


6,4 (2,9, 11,8)

Uppdaterad analys

Uppföljningstid på minst 24,2 månader

Totalöverlevnada

Händelser

110 (81,4 %)


128 (93,4 %)

Riskkvot


0,62


95 % KI


(0,47, 0,80)


Frekvens (95 % KI) vid 24 månader

22,9 (16,2, 30,3)


8 (4,3, 13,3)

Bekräftad objektiv respons

20,0 %


8,8 %

(95 % KI)

(13,6, 27,7)


(4,6, 14,8)

Varaktighet av respons (medianvärde)




Månader (intervall)

25,2 (2,9–30,4)


8,4 (1,4+-18,0+)

Progressionsfri överlevnad




Frekvens (95 % KI) vid 24 månader

15,6 (9,7, 22,7)


Patienterna hade antingen progredierat, var censurerade eller uteblev från uppföljning

Uppdaterad analys

Uppföljningstid på minst 62,6 månader

Totalöverlevnada




Händelser

118 (87,4 %)


133 (97,1 %)

Riskkvot


0,62


95 % KI


(0,48, 0,79)


Frekvens (95 % KI) vid 60 månader

12,3 (7,4, 18,5)


3,6 (1,4, 7,8)

Bekräftad objektiv respons


20,0 %



8,8 %

(95 % KI)

(13,6, 27,7)


(4,6, 14,8)

Varaktighet av respons (medianvärde)




Månader (intervall)

25,2 (2,9‑70,6+)


7,5 (0,0+‑18,0+)

Progressionsfri överlevnad




Frekvens (95 % KI) vid 60 månader

9,4 (4,8, 15,8)


Patienterna hade antingen progredierat, var censurerade eller uteblev från uppföljning

a Sex patienter (4 %) som randomiserades till docetaxel gick vid någon tidpunkt över till behandling med nivolumab.

+” Anger att observationen är censurerad.


Frekvensen av sjukdomsrelaterade symtomförbättringar, mätt med LCSS, var likartad mellan nivolumabgruppen (18,5 %) och docetaxelgruppen (21,2 %). Genomsnittlig EQ-VAS ökade över tid för båda behandlingsgrupperna, vilket tyder på bättre övergripande hälsostatus för patienter som står kvar på behandlingen.


Enarmad fas 2-studie (CA209063)

Studie CA209063 var en enarmad, öppen studie på 117 patienter med lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp efter två eller flera linjers behandling. I övrigt liknande inklusionskriterierna de för studie CA209017. Nivolumab 3 mg/kg visade en total responsfrekvens (ORR) på 14,5 % (95 % KI: 8,7-22,2 %), en medianöverlevnad på 8,21 månader (95 % KI; 6,05-10,9 månader) och en progressionsfri överlevnad (medianvärde) på 1,87 månader (95 % KI 1,77-3,15 månader). Den progressionsfria överlevnaden mättes med RECIST, version 1.1. Den uppskattade frekvensen för 1-års överlevnad var 41 %.


Enarmad fas 2-studie (CA209171)

Studie CA209171 var en enarmad, öppen studie med nivolumab som monoterapi för patienter med tidigare behandlad avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer. Säkerhet var det primära effektmåttet och effekt var ett sekundärt effektmått. Av de 811 behandlade patienterna hade 103 (13 %) ECOG performance-status 2, 686 (84 %) var < 75 år och 125 (15 %) var ≥ 75 år. Inga nya säkerhetssignaler identifierades utifrån de behandlade patienterna och den övergripande säkerhetsprofilen för nivolumab var liknande mellan de olika subgrupperna. Resultat av effekt, som baserades på prövarbedömd total responsfrekvens (ORR), presenteras i tabell 20 nedan.


Tabell 20: Total responsfrekvens (ORR) baserad på responderande och utvärderingsbara patienter totalt och per subgrupp (CA209171)

Resultat

Totalt

ECOG PS 2

< 75 år

≥ 75 år

N responderande/ N utvärderingsbaraa

(%)

66/671

(9,8)

1/64

(6,1)

55/568

(9,7)

11/103

(10,7)

95 % KIb

(7,7, 12,3)

(0,0, 8,4)

(7,4, 12,4)

(5,5, 18,3)

a inkluderar konfirmerade and okonfirmerade responser, röntgenutvärdering var endast obligatoriskt vid vecka 8/9 och vecka 52.

b Komplett respons + Partiell respons, konfidensintervall baserat på Clopper-Pearson metoden


Icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp


Randomiserad fas 3‑studie jämfört med docetaxel (CA209057)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3-studie (CA209057). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en tidigare platinabaserad kemoterapi, vilken kunde omfatta underhållsbehandling, och som hade en ECOG performance-status på 0 eller 1. Ytterligare en behandling med TKI tilläts för patienter med känd EGFR-mutation eller ALK-translokation. Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom eller aktiva hjärnmetastaser exkluderas från studien. Patienter med behandlade hjärnmetastaser inkluderades om de neurologiskt återgått till utgångsvärdet minst 2 veckor innan enrollering i studien och som antingen inte stod på kortikosteroider eller stod på en stabil eller minskande dos av prednison eller motsvarande, < 10 mg per dag.


Totalt randomiserades 582 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka (n = 292) eller 75 mg/m2 docetaxel var 3:e vecka (n = 290). Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering genomfördes enligt RECIST version 1.1. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad. De viktigaste sekundära effektmåtten var prövarbedömd responsfrekvens och progressionsfri överlevnad. Ytterligare förhandsspecificerade subgruppsanalyser utfördes för att utvärdera effekten av tumörens PD‑L1-uttryck vid förhandsdefinierade nivåer på 1 %, 5 % och 10 %. Bedömningar av de diskreta intervallen för tumörens uttrycksnivå för PD-L1 togs inte med i dom på förhand specificerade analyserna då urvalet var för litet inom varje intervall.


Innan randomisering, samlades vävnadsprover från tumören systematiskt in för att kunna utföra planerade effektanalyser utifrån tumörens PD‑L1-uttryck. Tumörens PD‑L1‑uttryck fastställdes med PD-L1 IHC 28-8 pharmDx‑analys.


Medianåldern var 62 år (intervall: 21-85) med 34 % ≥ 65 år och 7 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (92 %) och män (55 %). Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (31 %) eller 1 (69 %). Sjuttionio procent av patienterna var tidigare/nuvarande rökare.


Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad visas i figur 12.


Figur 12: Kaplan-Meier kurvor för totalöverlevnad (CA209057)

Figur9

Antal patienter i studien


Nivolumab 3 mg/kg



292

232

194

169

146

123

62

32

9

0


Docetaxel






290

244

194

150

111

88

34

10

5

0

















—Δ­­— Nivolumab 3 mg/kg (händelser: 190/292), median och 95 % KI: 12,19 (9,66, 14,98)

---О--- Docetaxel (händelser: 223/290), median och 95 % KI: 9,36 (8,05, 10,68)


Studien visade en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad för patienter som randomiserats till nivolumab jämfört med docetaxel i den förhandsspecificerade interimsanalysen när 413 händelser inträffat (93 % av de planerade antalet händelser för final analys). Effektresultat visas i tabell 21.


Tabell 21: Effektresultat (CA209057)


nivolumab

(n = 292)


docetaxel

(n = 290)

Förhandsspecificerad interimsanalys

Uppföljningstid på minst 13,2 månader

Totalöverlevnad


Händelser

190 (65,1 %)


223 (76,9 %)

Riskkvota


0,73


(95,92 % KI)


(0,59, 0,89)


p-värdeb


0,0015


Medianvärde (95 % KI) månader

12,19 (9,66, 14,98)


9,36 (8,05, 10,68)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

50,5 (44,6, 56,1)


39,0 (33,3, 44,6)

Bekräftad objektiv respons

56 (19,2 %)


36 (12,4 %)

(95 % KI)

(14,8, 24,2)


(8,8, 16,8)

Oddskvot (95 % KI)


1,68 (1,07, 2,64)


p-värde


0,0246


Komplett respons (CR)

4 (1,4 %)


1 (0,3 %)

Partiell respons (PR)

52 (17,8 %)


35 (12,1 %)

Stabil sjukdom (SD)

74 (25,3 %)


122 (42,1 %)

Varaktighet av respons (medianvärde)


Månader (intervall)

17,15 (1,8-22,6+)


5,55 (1,2+-15,2+)

Tid till respons (medianvärde)


Månader (intervall)

2,10 (1,2-8,6)


2,61 (1,4-6,3)

Progressionsfri överlevnad


Händelser

234 (80,1 %)


245 (84,5 %)

Riskkvot


0,92


95 % KI


(0,77, 1,11)


p-värde


0,3932


Medianvärde (95 % KI) (månader)

2,33 (2,17, 3,32)


4,21 (3,45, 4,86)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

18,5 (14,1, 23,4)


8,1 (5,1, 12,0)

Uppdaterad analys

Uppföljningstid på minst 24,2 månader

Totalöverlevnadc




Händelser

228 (78,1 %)


247 (85,1 %)

Riskkvota


0,75


(95 % KI)


(0,63, 0,91)


Frekvens (95 % KI) vid 24 månader

28,7 (23,6, 34,0)


15,8 (11,9, 20,3)

Bekräftad objektiv respons

19,2 %


12,4 %

(95 % KI)

(14,8, 24,2)


(8,8, 16,8)

Varaktighet av respons (medianvärde)




Månader (intervall)

17,2 (1,8–33,7+)


5,6 (1,2+-16,8)

Progressionsfri överlevnad




Frekvens (95 % KI) vid 24 månader

11,9 (8,3, 16,2)


1,0 (0,2, 3,3)

Uppdaterad analys

Uppföljningstid på minst 62,7 månader

Totalöverlevnadd




Händelser

250 (85,6 %)


279 (96,2 %)

Riskkvota


0,70


(95 % KI)


(0,58, 0,83)


Frekvens (95 % KI) vid 60 månader

14,0 (10,2, 18,3)


2,1 (0,9, 4,4)

Bekräftad objektiv respons

19,5 %


12,4 %

(95 % KI)

(15,1, 24,5)


(8,8, 16,8)

Varaktighet av respons (medianvärde)




Månader (intervall)

17,2 (1,8‑70,4+)


5,6 (0,0+‑33,4)

Progressionsfri överlevnad




Frekvens (95 % KI) vid 60 månader

7,5 (4,5, 11,4)


Patienterna hade antingen progredierat, var censurerade eller uteblev från uppföljning

a Hämtad från en stratifierad proportionell riskmodell.

b P-värdet hämtas från ett log-rank-test stratifierat genom tidigare underhållsbehandling och behandlingsregim, motsvarande O’Brien-Fleming effektgräns för signifikant nivå är 0,0408.

c Sexton patienter (6 %) som randomiserades till docetaxel gick vid någon tidpunkt över till behandling med nivolumab.

d Sjutton patienter (6 %) som randomiserades till docetaxel gick vid någon tidpunkt över till behandling med nivolumab.

+” Anger att observationen är censurerad.


Kvantifierbart PD‑L1‑uttryck i tumören uppmättes hos 79 % av patienterna i nivolumab-gruppen och hos 77 % i docetaxelgruppen. Nivån av tumörens PD‑L1‑uttryck var balanserat mellan de två behandlingsgrupperna (nivolumab jämfört med docetaxel) för varje förhandsdefinierad nivå av PD‑L1‑uttryck, ≥ 1 % (53 % jämfört med 55 %), ≥ 5 % (41 % jämfört med 38 %) eller ≥ 10 % (37 % jämfört med 35 %).


Patienter i nivolumab-gruppen hade, vid alla förhandsdefinierade nivåer av PD‑L1 i tumören, en större sannolikhet för förbättrad överlevnad jämfört med docetaxel-gruppen, medan överlevnaden var jämförbar med docetaxel hos patienter med lågt eller inget uttryck av PD‑­L1 i tumören. Vad gäller responsfrekvens var ett ökat uttryck av PD‑L1 förknippat med en högre responsfrekvens.

Jämfört med hela populationen var varaktigheten av responsen (medianvärdet) längre med nivolumab jämfört med docetaxel för patienter utan PD‑L1‑uttryck (18,3 månader jämfört med 5,3 månader) samt för patienter med PD‑L1-uttryck (16,0 månader jämfört med 5,6 månader).


Tabell 22 summerar resultat för responsfrekvens och totalöverlevnad utifrån PD-L1‑uttryck i tumören.


Tabell 22: Responsfrekvens och totalöverlevnad utifrån PD-L1‑uttryck i tumören (CA209057)

PD-L1-uttryck

nivolumab

docetaxel


Responsfrekvens utifrån PD-L1-uttryck

Uppföljningstid på minst 13,2 månader




Oddskvot (95 % KI)

< 1 %

10/108 (9,3 %)

95 % KI: 4,5, 16,4

15/101 (14,9 %)

95 % KI: 8,6, 23,3

0,59 (0,22, 1,48)

≥ 1 %

38/123 (30,9 %)

95 % KI: 22,9, 39,9

15/123 (12,2 %)

95 % KI: 7,0, 19,3

3,22 (1,60, 6,71)

≥ 1 % till < 10 %a

6/37 (16,2 %)

95 % KI: 6,2, 32,0

5/44 (11,4 %)

95 % KI: 3,8, 24,6

1,51 (0,35, 6,85)

≥ 10 % till < 50 %a

5/20 (25,0 %)

95 % KI: 8,7, 49,1

7/33 (21,2 %)

95 % KI: 9,0, 38,9

1,24 (0,26, 5,48)

≥ 50 %a

27/66 (40,9 %)

95 % KI: 29,0, 53,7

3/46 (6,5 %)

95 % KI: 1.4, 17.9

9,92 (2,68, 54,09)

Totalöverlevnad utifrån PD‑L1‑uttryck i tumören

Uppföljningstid på minst 13,2 månader


Antal händelser (antal patienter)

Icke‑stratifierad

riskkvot (95 % KI)

< 1 %

77 (108)

75 (101)

0,90 (0,66, 1,24)

≥ 1 %

68 (123)

93 (123)

0,59 (0,43, 0,82)

≥ 1 % till < 10 %a

27 (37)

30 (44)

1,33 (0,79, 2,24)

≥ 10 % till < 50 %a

11 (20)

26 (33)

0,61 (0,30, 1,23)

≥ 50 %a

30 (66)

37 (46)

0,32 (0,20, 0,53)

Uppdaterad analys

Uppföljningstid på minst 24,2 månader

< 1 %

91 (108)

86 (101)

0,91 (0,67, 1,22)

≥ 1 %

87 (123)

103 (123)

0,62 (0,47, 0,83)

Uppdaterad analys

Uppföljningstid på minst 62,7 månader

< 1 %

100 (109)

96 (101)

0,87 (0,66, 1,16)

≥ 1 %

96 (122)

119 (123)

0,55 (0,42, 0,73)

* Post-hoc analys: resultaten ska tolkas med försiktighet eftersom storleken på subgruppen är liten och vid tidpunkten för analys, var testet PD-L1 IHC 28-8 pharmDx inte analytiskt validerat vid uttrycksnivån 10 % eller 50 %.


En högre andel patienter dog inom de första 3 månaderna i nivolumabgruppen (59/292, 20,2 %) jämfört med docetaxelgruppen (44/290, 15,2 %). Resultat från en post-hoc, exploratorisk multivariatanalys indikerar att nivolumab-behandlade patienter med sämre prognostiska faktorer och/eller aggressiv sjukdom, kombinerat med lägre (t.ex. < 50 %) eller inget uttryck av PD-L1 i tumören kan löpa en högre risk att avlida inom de första 3 månaderna.


I subgruppsanalyser, sågs ingen överlevnadsfördel jämfört med docetaxel för patienter som aldrig rökt eller vars tumörer hade EGFR-aktiverande mutationer, men med anledning av det låga antalet patienter kan inga definitiva slutsatser dras från dessa data.


Malignt pleuramesoteliom


Randomiserad fas 3-studie med nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med kemoterapi (CA209743)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg varannan vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3-studie (CA209743). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med histologiskt bekräftad och tidigare obehandlad malignt pleuramesoteliom med epitelioid eller icke-epitelioid histologi, ECOG performance-status på 0 eller 1 och ingen palliativ strålbehandling inom 14 dagar före första behandlingen i studien. Patienter inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status.


Patienter med primitivt peritonealt, perikardiellt eller tunica vaginalis mesoteliom, testikelmesoteliom, interstitiell lungsjukdom, aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som krävde systemisk immunsuppression eller hjärnmetastaser (såvida de inte opererats bort eller behandlats med stereotaktisk strålbehandling och inte vidareutvecklats inom 3 månader före studiestart) exkluderades från studien. Randomiseringen stratifierades med avseende på histologi (epitelioid respektive sarkomatoid eller blandade histologiska subtyper) och kön (man jämfört med kvinna).


Totalt randomiserades 605 patienter till att få antingen nivolumab i kombination med ipilimumab (n = 303) eller kemoterapi (n = 302). Patienter i armen som fick nivolumab i kombination med ipilimumab fick nivolumab 3 mg/kg administrerat intravenöst under 30 minuter varannan vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg administerat intravenöst under 30 minuter var sjätte vecka i upp till 2 år. Patienter i kemoterapiarmen fick kemoterapi i upp till 6 cykler (varje cykel var 21 dagar). Kemoterapin bestod av cisplatin 75 mg/m2 och pemetrexed 500 mg/m2 eller karboplatin 5 AUC och pemetrexed 500 mg/m2.


Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader. Behandlingen kunde fortsätta efter sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och prövaren ansåg att den fortfarande gav klinisk nytta. Patienter som avbröt kombinationsbehandling på grund av en biverkning tillskriven ipilimumab hade möjlighet att fortsätta med nivolumab som monoterapi. Tumörutvärdering utfördes var 6:e vecka efter första dosen under de första 12 månaderna, därefter var 12:e vecka till sjukdomsprogression eller till att behandlingen avslutades.


Patientkarakteristika var över lag balanserade i alla behandlingsgrupper vid studiestart av CA209743. Medianåldern var 69 år (intervall: 25-89) med 72 % ≥ 65 år och 26 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (85 %) och män (77 %). Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (40 %) eller 1 (60 %), 80 % av patienterna hade PD-L1 ≥ 1 % och 20 % PD-L1 < 1 %, 75 % hade epitelioid och 25 % hade icke-epitelioid histologi.


CA209743-studiens primära effektmått var totalöverlevnad (OS). De viktigaste sekundära effektmåtten var progressionsfri överlevnad (PFS), objektiv responsfrekvens (ORR) och varaktighet av respons (DOR) enligt Blinded Independent Central Review (BICR) enligt modifierade RECIST‑kriterier för pleuralt mesoteliom. En deskriptiv analys av dessa sekundära effektmått visas i tabell 23.


Studien visade en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad för patienter randomiserade till nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med kemoterapi vid den förhandsspecificerade interimsanalysen när 419 händelser hade inträffat (89 % av de planerade antalet händelser för slutlig analys). Minsta uppföljningstid för totalöverlevnad var 22 månader.


Effektresultaten visas i figur 13 och tabell 23.


Kaplan-Meier kurvor för totalöverlevnad (CA209743)Bild 13


Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

303

273

251

226

200

173

143

124

101

65

30

11

2

0

Kemoterapi

302

268

233

190

162

136

113

95

62

38

20

11

1

0

--О-- Nivolumab + ipilimumab (händelser: 200/303), median och 95 % KI: 18,07 (16,82, 21,45)

--+-- Kemoterapi (händelser: 219/302), median och 95 % KI: 14,09 (12,45, 16,23)


Tabell 23: Effektresultat (CA209743)

Tabell 23: Effektresultat (CA209743)

 

nivolumab + ipilimumab (n = 303)

 

kemoterapi (n = 302)

Totalöverlevnad

   

Händelser

200 (66 %)

 

219 (73 %)

Riskkvot (96,6 % KI)a

 

0,74

(0,60, 0,91)

 

Stratifierat log-rank-test p-värdeb

 

0.002

 

Medianvärde (månader)c

(95 % KI)

18,1 (16,8, 21,5)

 

14,1 (12,5, 16,2)

Frekvens (95 % KI) vid 24 månaderc

41 % (35,1, 46,5)

 

27 % (21,9, 32,4)

Progressionsfri överlevnad

   

Händelser

218 (72 %)

 

209 (69 %)

Riskkvot

(95 % KI)

a

 

1,0

(0,82, 1,21)

 

Medianvärde (månader)c (95 % KI)

6,8 (5,6, 7,4)

 

7,2 (6,9, 8,1)

Objektiv responsfrekvens

40 %

 

43 %

(95 % KI)

(34,1, 45,4)

 

(37,1, 48,5)

Komplett respons (CR)

1,7 %

 

0

Partiell respons (PR)

38 %

 

43 %

Varaktighet av respons

   

Medianvärde (månader)c (95 % KI)

11,0 (8,1, 16,5)

 

6,7 (5,3, 7,1)

a Stratifierad Cox-proportionell riskmodell.

b p-värdet jämfördes med ett allokerat alfavärde på 0,0345 vid denna interimsanalys.

c Kaplan-Meier-uppskattning.


Efterföljande systemisk behandling erhölls av 44,2 % av patienterna i kombinationsarmen och av 40,7 % av patienterna i kemoterapiarmen. Efterföljande immunterapi (inklusive behandling med anti‑PD-1-, anti‑PD-L1- och anti‑CTLA-4-antikroppar) erhölls av 3,3 % av patienterna i kombinationsarmen och 20,2 % av patienterna i kemoterapiarmen.


Tabell 24 sammanfattar effektresultaten av totalöverlevnad, progressionsfri överlevnad och objektiv responsfrekvens utifrån histologi i förhandspecificerade subgruppsanalyser.


Tabell 24: Effektresultat utifrån histologi (CA209743)

 

Epitelioid

(n = 471)

Icke-epitelioid

(n = 134)


 

nivolumab

+

ipilimumab

(n = 236)

kemoterapi

(n = 235)

nivolumab

+

ipilimumab

(n = 67)

kemoterapi

(n = 67)


Totalöverlevnad


Händelser

157

164

43

55


Riskkvot

(95 % KI)a

0,85 (0,68, 1,06)

0,46 (0,31, 0,70)


Medianvärde (månader)

(95 % KI)

18,73 (17,05, 21,72)

16,23 (14,09, 19,15)

16,89 (11,83, 25,20)

8,80 (7,62, 11,76)


Frekvens (95 % KI) vid 24 månader

41,2 (34,7, 47,6)

31,8 (25,7, 38,1)

39,5 (27,5, 51,2)

9,7 (3,8, 18,9)


 

Progressionsfri överlevnad


Riskkvot

(95 % KI)a

1,14 (0,92, 1,41)

0,58 (0,38, 0,90)


Medianvärde (månader)

(95 % KI)

6,18 (5,49, 7,03)

7,66 (7,03, 8,31)

8,31 (3,84, 11,01)

5,59 (5,13, 7,16)


     

Objektiv responsfrekvens

38,6 %

47,2 %

43,3 %

26,9 %


(95 % KI)b

(32,3, 45,1)

(40,7, 53,8)

(31,2, 56,0)

(16,8, 39,1)


 

Varaktighet av respons

8,44

6,83

24,02

4,21


Medianvärde (månader)

(95 % KI)c

(7,16, 14,59)

(5,59, 7,13)

(8,31, N.A.)

(2,79, 7,03)


a Riskkvot baserat på en ostratifierad Cox-proportionell riskmodell.

b Konfidensintervall baserat på Clopper-och Pearson-metoden.

c Medianvärde beräknad med Kaplan-Meier-metoden.


Tabell 25 sammanfattar effektresultaten av totalöverlevnad, progressionsfri överlevnad och objektiv responsfrekvens utifrån utgångsvärdet av tumöruttrycket av PD-L1 i förhandspecificerade subgruppsanalyser.


Tabell 25: Effektresultat utifrån tumöruttryck av PD-L1 (CA209743)

 

PD-L1 < 1%

(n = 135)

PD-L1 ≥ 1%

(n = 451)


 

nivolumab

+

ipilimumab

(n = 57)

kemoterapi

(n = 78)

nivolumab

+

ipilimumab

(n = 232)

kemoterapi

(n = 219)


Totalöverlevnad


Händelser

40

58

150

157


Riskkvot

(95 %KI)a

0,94 (0,62, 1,40)

0,69 (0,55, 0,87)


Medianvärde (månader)

(95 %KI)b

17,3

(10,1, 24,3)

16,5

(13,4, 20,5)

18,0

(16,8, 21,5)

13,3

(11,6, 15,4)


Frekvens (95 %KI) vid 24 månader

38,7

(25,9, 51,3)

24,6

(15,5, 35,0)

40,8

(34,3, 47,2)

28,3

(22,1, 34,7)


 

Progressionsfri överlevnad


Riskkvot

(95 % KI)a

1,79

(1,21, 2,64)

0,81

(0,64, 1,01)


Medianvärde (månader)

(95 % KI)b

4,1

(2,7, 5,6)

8,3

(7,0, 11,1)

7,0

(5,8, 8,5)

7,1

(6,2, 7,6)


     

Objektiv responsfrekvens

21,1 %

38,5 %

43,5 %

44,3 %


(95 % KI)c

(11,4, 33,9)

(27,7, 50,2)

(37,1, 50,2)

(37,6, 51,1)


a Riskkvot baserat på en ostratifierad Cox-proportionell riskmodell.

b Medianvärde beräknad med Kaplan-Meier-metoden.

c Konfidensintervall baserat på Clopper-och Pearson-metoden.


Totalt inkluderades 157 patienter ≥ 75 år med malignt pleuramesoteliom i studien CA209743 (78 i armen som kombinerade nivolumab med ipilimumab och 79 i kemoterapiarmen). I denna subgrupp var riskkvoten för totalöverlevnad 1,02 (95 % KI: 0,70, 1,48) för nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med kemoterapi. Patienter som var 75 år eller äldre uppvisade en högre frekvens av allvarliga biverkningar och behandlingsavbrott på grund av biverkningar jämfört med alla patienter som fick nivolumab i kombination med ipilimumab (se avsnitt Biverkningar). På grund av att subgruppsanalysen var exploratorisk kan dock ingen definitiv slutsats dras.


Njurcellscancer


Randomiserad fas 3-studie med nivolumab som monoterapi jämfört med everolimus (CA209025)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerad njurcellscancer med en klarcellig komponent utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3‑studie (CA209025). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter en eller två tidigare behandlingar med angiogeneshämmare och inte genomgått fler än totalt 3 tidigare systemiska behandlingar. Patienter behövde ha ett värde på Karnofskys skattningsskala (KPS) ≥ 70 %. Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status. Patienter med tidigare eller samtidigt förekommande hjärnmetastaser, tidigare behandling med hämmare av mTOR (mammalian target of rapamycin), aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från studien.


Totalt randomiserades 821 patienter till att få antingen 3 mg/kg nivolumab (n = 410) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller 10 mg everolimus (n = 411) per dag, administrerat oralt. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. De första tumörutvärderingarna gjordes 8 veckor efter randomisering och fortsatte var åttonde vecka under det första året och därefter var tolfte vecka tills sjukdomsprogress eller behandlingen inte längre tolererades, beroende på vilket som inträffade sist. Tumörutvärderingar fortsatte efter att behandlingen satts ut hos patienter där behandlingen sattes ut av andra anledningar än sjukdomsprogression. Behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST, version 1.1, tilläts om prövaren bedömde att patienten tolererade och hade en klinisk nytta av studieläkemedlet. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad. De sekundära effektmåtten inkluderade prövarbedömd objektiv responsfrekvens och progressionsfri överlevnad.


Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 62 år (intervall: 18-88) med 40 % ≥ 65 år och 9 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var män (75 %) och vita (88 %), alla riskgrupper enligt Memorial Sloan Ketterin Cancer Center (MSKCC) var representerade, och 34 % respektive 66 % av patienterna hade vid studiestart ett värde på Karnofskys skattningsskala 70 till 80 % respektive 90 till 100 %. Majoriteten av patienterna (72 %) hade fått 1 tidigare behandling med angiogeneshämmare. Mediantiden från initial diagnos till randomisering var 2,6 år i både nivolumabgruppen och everolimusgruppen. Medianlängden på behandlingen var 5,5 månader (intervall: 0-29,6+ månader) hos nivolumabbehandlade patienter och 3,7 månader (intervall: 6 dagar-25,7+ månader) hos everolimusbehandlade patienter.

Nivolumab-behandling fortsatte efter progression hos 44 % av patienterna.


Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad visas i figur 14.


Figur 14: Kaplan Meier-kurvor för totalöverlevnad (CA209025)


Figur10


Antal patienter i studien

Nivolumab

410

389

359

337

305

275

213

139

73

29

3

0

Everolimus

411

366

324

287

265

241

187

115

61

20

2

0

—Δ­­— Nivolumab 3 mg/kg (händelser: 183/410), median och 95 % KI: 25,00 (21,75, N.A.)

---О--- Everolimus 10 mg (händelser: 215/411), median och 95 % KI: 19,55 (17,64, 23,06)


Studien visade en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad för patienter som randomiserades till nivolumab jämfört med everolimus i den förhandsspecificerade interimsanalysen när 398 händelser hade inträffat (70 % av de planerade antalet händelser för slutlig analys) (tabell 25 och figur 14). Fördel i totalöverlevnad observerades oberoende av nivån av PD‑L1‑uttryck i tumören.

Effektresultat visas i tabell 26.


Tabell 26: Effektresultat (CA209025)


nivolumab
(n = 410)

everolimus
(n = 411)

Totalöverlevnad





Händelser

183 (45 %)

215 (52 %)

Riskkvot

0,73

98,52 % KI

(0,57, 0,93)

p‑värde

0,0018






Medianvärde (95 % KI)

25,0 (21,7, NE)

19,6 (17,6, 23,1)

Frekvens (95 % KI)





Vid 6 månader

89,2 (85,7, 91,8)

81,2 (77,0, 84,7)

Vid 12 månader

76,0 (71,5, 79,9)

66,7 (61,8, 71,0)






Objektiv respons

103

(25,1 %)

22

(5,4 %)

(95 % KI)

(21,0, 29,6)

(3,4, 8,0)

Oddskvot (95 % KI)

5,98 (3,68, 9,72)

p‑värde

< 0,0001






Komplett respons (CR)

4

(1,0 %)

2

(0,5 %)

Partiell respons (PR)

99

(24,1 %)

20

(4,9 %)

Stabil sjukdom (SD)

141

(34,4 %)

227

(55,2 %)






Varaktighet av respons (medianvärde)




Månader (intervall)

11,99

(0,0-27,6+)

11,99

(0,0+-22,2+)






Tid till respons (medianvärde)





Månader (intervall)

3,5

(1,4-24,8)

3,7

(1,5-11,2)






Progressionsfri överlevnad



Händelser

318 (77,6 %)

322 (78,3 %)

Riskkvot

0,88

95 % KI

(0,75, 1,03)

p‑värde

0,1135

Medianvärde (95 % KI)

4,6 (3,71, 5,39)

4,4 (3,71, 5,52)

"+" anger en censurerad observation
NE = icke uppskattningsbar


Mediantiden till debut av objektiv respons var 3,5 månader (intervall: 1,4‑24,8 månader) efter insättning av nivolumab. Fyrtionio (47,6 %) av de patienter som svarade på behandlingen hade pågående respons med en varaktighet från 0,0‑27,6+ månader.


Totalöverlevnad kan åtföljas av en förbättring över tid i sjukdomsrelaterade symtom och icke-sjukdomsspecifik livskvalité (QoL) som utvärderades med hjälp av giltiga och tillförlitliga skalor från Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) och EuroQoL EQ-5D. En tydlig meningsfull förbättring av symtom (MID = 2 punkters förändring i FKSI-DRS-värde; p < 0,001) och tid till förbättring (HR = 1,66 (1,33, 2,08) p < 0,001) var signifikant bättre för patienter i nivolumabgruppen. Även om båda grupperna i studien fick aktiv behandling bör QoL-datan tolkas med försiktighet mot bakgrund av den öppna studiedesignen.


Säkerhetsstudie fas 3b/4 (CA209374)

Det finns ytterligare data avseende säkerhet och deskriptiv effekt från studien CA209374, en öppen säkerhetsstudie i fas 3b/4 med nivolumab som monoterapi (240 mg varannan vecka) vid behandling av patienter med avancerad eller metastaserad njurcellscancer (n = 142), inklusive 44 patienter med icke-klarcellig histologi.


Hos patienter med icke-klarcellig histologi, med en minsta uppföljningstid på 16,7 månader, var den objektiva responsfrekvensen 13,6 % och responsens varaktighet 10,2 månader. Klinisk aktivitet sågs oavsett tumörens PD-L1-uttryck.


Randomisad fas 3‑studie med nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med sunitinib (CA209214)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för behandling av avancerad/metastaserande njurcellscancer utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3‑studie (CA209‑214). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med tidigare obehandlad, avancerad eller metastaserande, njurcellscancer med en klarcellig komponent. Populationen för det primära effektmåttet inkluderade patienter med intermediär/dålig prognos med minst 1 eller fler av 6 prognostiska faktorer enligt IMDC kriterier (International Metastatic RCC Database Consortium) (mindre än ett år från tidpunkten för initial diagnos av njurcellscarcinom till randomisering, ett värde på Karnofskys skattningsskala < 80 %, hemoglobin lägre än lägsta gränsen för normal, korrigerat kalcium högre än 10 mg/dl, blodplättar och absolut neutrofiltal högre än den övre gränsen för normalt). Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status. Patienter med ett värde på Karnofskys skattningsskala < 70 % och patienter med tidigare eller samtidigt förekommande hjärnmetastas, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från studien. Patienter stratifierades med avseende på IMDC prognostisk status och region.


Totalt 1096 patienter randomiserades i studien, varav 847 patienter med intermediär/dålig prognos och de fick antingen (n = 425) nivolumab 3 mg/kg administrerad intravenöst under 60 minuter i kombination med ipilimumab 1 mg/kg administrerad intravenöst under 30 minuter var tredje vecka i 4 doser följt av nivolumab monoterapi 3 mg/kg varannan vecka eller (n = 422) sunitinib 50 mg dagligen administrerad oralt under 4 veckor följt av 2 veckors uppehåll vid varje cykel. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. De första tumörutvärderingarna gjordes 12 veckor efter randomisering och fortsatte var 6:e vecka under det första året och därefter var 12:e vecka tills sjukdomsprogress eller utsättande av behandling, beroende på vilket som inträffade sist. Behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST, version 1.1, tilläts om prövaren bedömde att patienten tolererade behandlingen och hade en klinisk nytta av studieläkemedlet. Primärt effektmått var totalöverlevnad (OS), objektiv responsfrekvens (ORR) och progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR hos patienter med intermediär/dålig prognos.


Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 61 år (intervall: 21-85) med 38 % ≥ 65 år och 8 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var män (73 %) och vita (87 %), och 31 % och 69 % av patienterna hade vid studiestart ett värde på Karnofskys skattningsskala 70 till 80 % respektive 90 till 100 %. Mediantiden från initial diagnos till randomisering var 0,4 år hos både gruppen med nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg och med sunitinib. Medianlängden för behandlingen var 7,9 månader (intervall: 1 dag-21,4+ månader) hos patienter behandlade med nivolumab i kombination med ipilimumab och 7,8 månader (intervall: 1 dag-20,2+ månader) hos sunitinibbehandlade patienter. Behandlingen med nivolumab med ipilimumab fortsatte efter progression hos 29 % av patienterna.


Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad (med en minsta uppföljningstid på 24 månader) hos patienter med intermediär/dålig prognos visas i figur 15.


Figur 15: Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad hos patienter med intermediär/dålig prognos (CA209214)

Kaplan-Meier kurva


Antal patienter i studien

Nivolumab + ipilimumab

425

399

372

348

332

317

306

282

257

201

102

33

4

0

Sunitinib



422

387

352

316

288

253

233

216

196

147

87

36

3

0

—Δ­­— Nivolumab + ipilimumab (händelser: 166/425), median och 95,0 % KI: N.A (32,49, N.A)

---О--- Sunitinib (händelser: 209/422), median och 95.0% KI: 26,97 (22,08, 34,83)


Hos patienter med intermediär/dålig prognos sågs fördelen i totalöverlevnad hos nivolumab i kombination med ipilimumab jämfört med sunitinib oavsett PD-L1 tumöruttryck. Totalöverlevnad (median) vid PD-L1 tumöruttryck ≥ 1 % uppnåddes inte för nivolumab i kombination med ipilimumab och var 19,61 månader i sunitinib-armen (riskkvot = 0,52; 95 % KI: 0,34, 0,78). För PD-L1 tumöruttryck < 1 % var totalöverlevnad (median) 34,7 månader för nivolumab i kombination med ipilimumab och 32,2 månader för sunitinib-armen (riskkvot = 0,70; 95 % KI: 0,54, 0,92).


CA209214 randomiserade också 249 patienter med god prognos enligt IMDC kriterierna till nivolumab plus ipilimumab (n = 125) eller till sunitinib (n = 124). Dessa patienter utvärderades inte som en del av den primära effektpopulationen. Totalöverlevnaden hos patienter med god prognos som fick nivolumab plus ipilimumab jämfört med sunitinib hade en riskkvot på 1,13 (95 % KI: 0,64, 1,99; p = 0,6710).


Det finns inga data om användningen av nivolumab i kombination med ipilimumab hos patienter med icke-klarcellig histologi vid första linjens njurcellscancer.


Effektresultaten för patienter med intermediär/dålig prognos från den primära analysen (minsta uppföljningstid 17,5 månader) visas i tabell 27.


Tabell 27: Effektresultat hos patienter med intermediär/dålig prognos (CA209214)


nivolumab + ipilimumab
(n = 425)

sunitinib
(n = 422)

Totalöverlevnad



händelser

140 (33 %)

188 (45 %)

Riskkvot

0,63

99,8 % KI

(0,44, 0,89)

p-värdeb, c

< 0,0001


Medianvärde (95 % KI)

NE (28,2, NE)

25,9 (22,1, 34,8)

Frekvens (95 % KI)



Vid 6 månader

89,5 (86,1, 92,1)

86,2 (82,4, 89,1)

Vid 12 månader

80,1 (75,9, 83,6)

72,1 (67,4, 76,2)

Progressionsfri överlevnad



Händelser

228 (53,6 %)

228 (54,0 %)

Riskkvota

0,82

99,1% KI

(0,64, 1,05)

p-värdeb,h

0,0331

Medianvärde (95 % KI)

11,6 (8,71, 15,51)

8,4 (7,03, 10,81)

Bekräftad objektiv respons (BICR)

177 (41,6 %)

112 (26,5 %)

(95 % KI)

(36,9, 46,5)

(22,4, 31,0)

Skillnader i responsfrekvens (95 % KI)d

16,0 (9,8, 22,2)

p-värdee,f

< 0,0001


Komplett respons (CR)

40 (9,4 %)

5 (1,2 %)

Partiell respons (PR)

137 (32,2 %)

107 (25,4 %)

Stabil sjukdom (SD)

133 (31,3 %)

188 (44,5 %)


Varaktighet av respons (medianvärde)g 




Månader (intervall)

NE (1,4+-25,5+)

18,17 (11,3+-23,6+)


Tid till respons (medianvärde)



Månader (intervall)

2,8 (0,9-11,3)

3,0 (0,6-15,0)

a Baserad på en stratifierad proportionell riskmodell.

b Baserad på ett stratifierat log-rank test.

c p-värde är jämfört mot alfa 0,002 för att uppnå statistisk signifikans.

d Stratajusterad skillnad.

e Baserad på stratifierat DerSimonian-Laird test.

f p-värde är jämfört mot alfa 0,001 för att uppnå statistisk signifikans.

g Beräknat med Kaplan-Meier metoden.

h p-värde är jämfört mot alfa 0,009 för att uppnå statistisk signifikans.

“+” anger en censurerad observation.

NE = icke uppskattningsbar


En uppdaterad analys av totalöverlevnad utfördes när alla patienter hade en minsta uppföljningstid på 24 månader (se figur 15). Vid tidpunkten för denna analys var riskkvoten 0,66; (99,8 % KI 0,48‑0,91) med 166/425 händelser i kombinationsarmen och 209/422 händelser i sunitinib-armen. Vid 18 månader var frekvensen för totalöverlevnad 74,3 (95 % KI 69,8-78,2) för nivolumab i kombination med ipilimumab och 59,9 (95 % KI 54,9-64,5) för sunitinib. Vid 24 månader var frekvensen för totalöverlevnad 66,5 (95 % KI 61,8-70,9) för nivolumab i kombination med ipilimumab och 52,9 (95 % KI 47,9-57,7) för sunitinib.


Patienter ≥ 75 år utgjorde 8 % av alla patienter med intermediär/dålig prognos i CA209214, och kombinationen av nivolumab och ipilimumab visade numeriskt mindre effekt på totalöverlevnad (riskkvot 0,97, 95 % KI: 0,48, 1,95) i denna subgrupp jämfört med den totala populationen. På grund av subgruppens ringa storlek kan inga slutgiltiga slutsatser dras av dessa resultat.


Randomiserad fas 3‑studie med nivolumab i kombination med kabozantinib jämfört med sunitinib (CA2099ER)

Säkerhet och effekt för nivolumab 240 mg i kombination med kabozantinib 40 mg för första linjens behandling av avancerad/metastaserande njurcellscancer utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3‑studie (CA2099ER). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med avancerad eller metastaserande njurcellscancer med en klarcellig komponent, ett värde på Karnofskys skattningsskala ≥ 70 % och mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1, oavsett PD‑L1-status eller riskgrupp enligt IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). Exkluderade från studien var patienter med autoimmun sjukdom eller andra medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppresion, patienter som tidigare behandlats med en anti‑PD‑1-, anti‑PD‑L1-, anti‑PD‑L2-, anti‑CD‑137- eller anti‑CTLA‑4-antikropp, patienter med dåligt kontrollerad hypertoni trots blodtryckssänkande behandling, patienter med aktiva hjärnmetastaser och patienter med okontrollerad binjurebarksvikt. Patienter stratifierades med avseende på IMDC prognostisk status, tumöruttryck av PD‑L1 och region.


Totalt 651 patienter randomiserades till att antingen få nivolumab 240 mg (n = 323) intravenöst varannan vecka i kombination med kabozantinib 40 mg oralt en gång daligen, eller sunitinib 50 mg dagligen (n = 328) administrerad oralt under 4 veckor följt av 2 veckors uppehåll. Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet med administrering av nivolumab i upp till 24 månader. Behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST version 1.1 tilläts om prövaren bedömde att patienten tolererade behandlingen och hade klinisk nytta av studieläkemedlet. Den första tumörutvärderingen genomfördes 12 veckor (± 7 days) efter behandlingsstart. Efterföljande tumörutvärderingar genomfördes var 6:e vecka (± 7 days) till och med vecka 60, därefter var 12:e vecka (± 14 days) till radiologisk progress bekräftad av BICR (Blinded Independent Central Review). Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR. Ytterligare effektmått inkluderade totalöverlevnad (OS) och objektiv responsfrekvens (ORR) som viktiga sekundära effektmått.


Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 61 år (intervall: 28‑90) med 38,4 % ≥ 65 år och 9,5 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var män (73,9 %) och vita (81,9 %). Åtta procent av patienterna var av asiatiskt ursprung, och 23,2 % respektive 76,5 % av patienterna hade vid studiestart ett värde på Karnofskys skattningsskala på 70‑80 % respektive 90‑100 %. Fördelningen av patienterna enligt IMCDs riskkategorier var: god prognos 22,6 %; intermediär prognos 57,6 %; dålig prognos 19,7 %. För tumöruttrycket av PD‑L1 hade 72,5 % av patienterna PD‑L1‑uttryck < 1 % eller obestämbar och 24,9 % av patienterna hade PD‑L1‑uttryck ≥ 1 %. Sarkomatoid tumör påvisades hos 11,5 % av patienterna. Mediantiden för behandling var 14,26 månader (intervall: 0,2‑27,3 månader) hos patienter behandlade med nivolumab och kabozantinib och 9,23 månader (intervall: 0,8‑27,3 månader) hos patienter behandlade med sunitinib.


Studien visade en statistiskt signifikant fördel i progressionsfri överlevnad, totalöverlevnad och objektiv responsfrekvens för patienter randomiserade till nivolumab i kombination med kabozantinib jämfört med sunitinib. Effektresultaten från primäranalysen (minsta uppföljningstid 10,6 månader, median uppföljningstid 18,1 månader) visas i tabell 28.


Tabell 28: Effektresultat (CA2099ER)

 

nivolumab + kabozantinib (n = 323)

sunitinib (n = 328)

Progressionsfri överlevnad

  

händelser

144 (44,6 %)

191 (58,2 %)

Riskkvota

0,51

95 % KI

(0,41, 0,64)

p‑värdeb, c

< 0,0001

 

Medianvärde (95 % KI)d

16,59 (12,45, 24,94)

8,31 (6,97, 9,69)

Totalöverlevnad

  

händelser

67 (20,7 %)

99 (30,2 %)

Riskkvota

0,60

98,89 % KI

(0,40, 0,89)

p‑värdeb,c,e

0,0010

Medianvärde (95 % KI)

N.E.

N.E. (22,6, N.E.)

Frekvens (95 % KI)

  

Vid 6 månader

93,1 (89,7, 95,4)

86,2 (81,9, 89,5)

Bekräftad objektiv respons (BICR)

180 (55,7 %)

89 (27,1 %)

(95 % KI)f

(50,1, 61,2)

(22,4, 32,3)

Skillnader i responsfrekvens (95 % KI)g

28,6 (21,7, 35,6)

p‑värdeh

< 0,0001

 

Komplett respons (CR)

26 (8,0 %)

15 (4,6 %)

Partiell respons (PR)

154 (47,7 %)

74 (22,6 %)

Stabil sjukdom (SD)

104 (32,2 %)

138 (42,1 %)

 

Varaktighet av respons (medianvärde)d

  

Månader (intervall)

20,17 (17,31, N.E.)

11,47 (8,31, 18,43)

 

Tid till respons (medianvärde)

  

Månader (intervall)

2,83 (1,0‑19,4)

4,17 (1,7‑12,3)

a Stratifierad Cox-proportionell riskmodell. Riskkvoten är nivolumab och kabozantinib över sunitinib.

b Log-rank test stratifierat av IMDC prognostisk riskpoäng (0, 1‑2, 3‑6), tumöruttryck av PD‑L1 (≥ 1 % jämfört med < 1 % eller obestämbar) och region (USA/Kanada/Västeuropa/Nordeuropa, övriga världen) enligt vad som matats in i IVRS.

c Tvåsidiga p‑värden från stratifierat regelbundet log-rank-test.

d Baserat på Kaplan-Meier-uppskattningar.

e Gräns för statistiskt signifikant p‑värde < 0,0111.

f KI baserad på Clopper-och Pearson-metoden.

g Stratajusterad skillnad i objektiv responsfrekvens (nivolumab + kabozantinib - sunitinib) baserat på DerSimonian-Laird test.

h Tvåsidigt p‑värde från CMH-test.

NE = icke uppskattningsbar


Den primära analysen av progressionsfri överlevnad inkluderade censurering för ny anti-cancerbehandling (tabell 28). Resultaten för progressionsfri överlevnad med och utan censurering för ny anti-cancerbehandling var konsekventa.


En fördel i progressionsfri överlevnad observerades för armen med nivolumab i kombination med kabozantinib jämfört med suntinib oavsett IMDC-riskkategori. Medianvärdet för progressionsfri överlevnad i riskgruppen med god prognos uppnåddes inte för nivolumab i kombination med kabozantinib och var 12,81 månader i sunitinib-armen (riskkvot = 0,60; 95 % KI: 0,37, 0,98). Medianvärdet för progressionsfri överlevnad i riskgruppen med intermediär prognos var 17,71 månader för nivolumab i kombination med kabozantinib och var 8,38 månader i sunitinib-armen (riskkvot = 0,54; 95 % KI: 0,41, 0,73). Medianvärdet för progressionsfri överlevnad i riskgruppen med dålig prognos var 12,29 månader för nivolumab i kombination med kabozantinib och var 4,21 månader i sunitinib-armen (riskkvot = 0,36; 95 % KI: 0,23, 0,58).


En fördel i progressionsfri överlevnad observerades för armen med nivolumab i kombination med kabozantinib jämfört med sunitinib oavsett tumöruttryck av PD‑L1. Medianvärdet för progressionsfri överlevnad vid PD-L1 tumöruttryck ≥ 1 % var 13,08 månader för nivolumab i kombination med kabozantinib och var 4,67 månader i sunitinib-armen (riskkvot = 0,45; 95 % KI: 0,29, 0,68). Vid PD‑L1 tumöruttryck < 1 % var medianvärdet för progressionsfri överlevnad 19,84 månader för nivolumab i kombination med kabozantinib och 9,26 månader i sunitinib-armen (riskkvot = 0,50; 95 % KI: 0,38, 0,65).


En uppdaterad analys av progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad utfördes när alla patienter haft en minsta uppföljningstid på 16,0 månader och ett medianvärde för uppföljningstiden på 23,5 månader (se figur 16 och 17). Riskkvoten för progressionsfri överlevnad var 0,52 (95 % KI: 0,43, 0,64). Riskkvoten för totalöverlevnad var 0,66 (95 % KI: 0,50, 0,87). Uppdaterade effektdata (progressionsffri överlevnad och totalöverlevnad) i undergrupper för IMDC-riskkategorier och PD‑L1-uttrycksnivåer bekräftade de ursprungliga resultaten. Vid den uppdaterade analysen uppnåddes medianvärdet för progressionsfri överlevnad i riskgruppen med god prognos.


Figur 16: Kaplan-Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad (CA2099ER)

Figur 14

Antal patienter i studien

Nivolumab + kabozantinib


323

280

236

201

166

145

102

56

26

5

2

0

Suntinib


328

230

160

122

87

61

37

17

7

2

1

0

             

—Δ­­— Nivolumab + kabozantinib (händelser: 175/323), median, 95,0 % KI: 16,95 (12,58, 19,38)

---О--- Sunitinib (händelser: 206/328), median, 95,0 % KI: 8,31 (6,93, 9,69)


Figur 17: Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad (CA2099ER)

Figur 15

Antal patienter i studien

Nivolumab + kabozantinib

323

308

295

283

269

255

220

147

84

40

10

0

Sunitinib

328

295

272

254

236

217

189

118

62

22

4

0

—Δ­­— Nivolumab + kabozantinib (händelser: 86/323), median, 95 % KI: NE

---О--- Sunitinib (händelser: 116/328), median, 95 % KI: 29,47 (28,35, NE)

Klassiskt Hodgkins lymfom


Säkerhet och effekt av nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av recidiverande eller refraktär klassiskt Hodgkins lymfom efter autolog stamcellstransplantation utvärderades i två öppna, enarmade multicenterstudier (CA209205 och CA209039).


CA209205 är en pågående, öppen, multi-kohort, enarmad, fas 2-studie med nivolumab-behandling vid klassiskt Hodgkins lymfom. Den omfattar 243 patienter som genomgått autolog stamcellstransplantation; kohort A omfattade 63 (26 %) patienter som var behandlingsnaiva till brentuximabvedotin; kohort B omfattade 80 (33 %) patienter som fick brentuximabvedotin efter utebliven effekt av autolog stamcellstransplantation; kohort C omfattade 100 (41 %) patienter som fick brentuximabvedotin före och/eller efter autolog stamcellstransplantation, varav 33 (14 %) patienter endast fick brentuximabvedotin före autolog stamcellstransplantation. Alla patienter fick nivolumab 3 mg/kg som monoterapi, intravenöst under 60 minuter varannan vecka. De första tumörutvärderingarna genomfördes 9 veckor efter behandlingsstart och fortsatte till sjukdomsprogress eller avslutad behandling. Det primära effektmåttet var objektiv responsfrekvens bestämd av en IRRC. Ytterligare effektmått inkluderade varaktighet av respons, progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad.


CA209039 är en fas 1b, öppen, multi-center, multi-dos och doseskaleringsstudie med nivolumab vid recidiverande/refraktära hematologiska maligniteter inkluderande 23 patienter med klassiskt Hodgkins lymfom som behandlades med nivolumab 3 mg/kg som monoterapi, av vilka 15 patienter, i likhet med kohort B i studien CA209205, hade fått tidigare behandling med brentuximabvedotin som salvage-behandling efter autolog stamcellstransplantation. De första tumörutvärderingarna genomfördes 4 veckor efter behandlingsstart och fortsatte till sjukdomsprogress eller avslutad behandling. Effektutvärderingarna inkluderade prövarbedömd objektiv responsfrekvens, retrospektivt utvärderad av IRRC, och varaktighet av respons.


Data från 80 patienter i kohort B i studien CA209205 integrerades med data från 15 patienter i studien CA209039, som tidigare fått behandling med brentuximabvedotin efter autolog stamcellstransplantation. Även data från 100 patienter i kohort C i studien CA209205, som fick brentuximabvedotin före och/eller efter autolog stamcellstransplantation, presenteras. Karakteristika vid studiestart var liknande mellan de två studierna och kohorterna (se tabell 29 nedan).


Tabell 29: Patientkarakteristika vid studiestart för patienter i CA209205, kohort B och C, och CA209039


CA209205 kohort B och CA209039

CA209205 kohort Ba

CA209039

CA209205 kohort Cb


(n = 95)

(n = 80)

(n = 15)

(n = 100)

Medianålder, år (intervall)

37,0 (18–72)

37,0 (18–72)

40,0 (24–54)

32 (19‑69)

Kön

61 (64 %) M

34 (36 %) K

51 (64 %) M

29 (36 %) K

10 (67 %) M

5 (33 %) K

56 (56 %) M

44 (44 %) K

ECOG- status





0

49 (52 %)

42 (52,5 %)

7 (47 %)

50 (50 %)

1

46 (48 %)

38 (47,5 %)

8 (53 %)

50 (50 %

≥ 5 tidigare systemiska behandlingar

49 (52 %)

39 (49 %)

10 (67 %)

30 (30 %

Innan strålbehandling

72 (76 %)

59 (74 %)

13 (87 %)

69 (69 %)

Innan ASCT





1

87 (92 %)

74 (92,5 %)

13 (87 %)

100 (100 %)

≥ 2

8 (8 %)

6 (7,5 %)

2 (13 %)

0 (0 %)

Antal år från den senaste transplantationen fram till första dosen studieläkemedel, median (min-max)

3,5 (0,2–19,0)

3,4 (0,2–19,0)

5,6 (0,5–15,0)

1,7 (0,2‑17,0)

a 18/80 (22,5 %) av patienterna i CA209205, kohort B, uppvisade B‑symtom vid studiestart.

b 25/100 (25 %) av patienterna i CA209205, kohort C, uppvisade B‑symtom vid studiestart


Effektresultaten från båda studierna utvärderades av samma IRRC. Resultaten presenteras i tabell 30.


Tabell 30: Effektresultat för patienter med recidiverande/refraktär klassiskt Hodgkins lymfom


CA209205 kohort Ba och CA209039

CA209205 kohort Ba

CA209039

Antal/Minsta uppföljningstid (månader)

(n = 95/12,0)

(n = 80/12,0)

(n = 15/12,0)

Objektiv respons, n (%); (95 % KI)

63 (66 %); (56, 76)

54 (68 %); (56, 78)

9 (60 %); (32, 84)

Komplett remission, n (%); (95 % KI)

6 (6 %); (2, 13)

6 (8 %); (3, 16)

0 (0 %); (0, 22)

Partiell remission, n (%); (95 % KI)

57 (60 %); (49, 70)

48 (60 %); (48, 71)

9 (60 %); (32, 84)

Stabil sjukdom, n (%)

22 (23)

17 (21)

5 (33)

Varaktighet av respons (månader)b

Median (95 % KI)

13,1 (9,5, NE)

13,1 (8,7, NE)

12,0 (1,8, NE)

Intervall

0,0+‑23,1+

0,0+‑14,2+

1,8‑23,1+

Mediantid till respons

Månader (intervall)

2,0 (0,7‑11,1)

2,1 (1,6‑11,1)

0,8 (0,7‑4,1)

Median uppföljningslängd

Månader (intervall)

15,8 (1,9‑27,6)

15,4 (1,9‑18,5)

21,9 (11,2‑27,6)

Progressionsfri överlevnad

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

57 (45, 68)

55 (41, 66)

69 (37, 88)

“+” anger en censurerad observation

a Uppföljning pågick vid tidpunkten för inskick av data

b Data är instabila på grund av begränsad varaktighet av respons i kohort B, som en följd av censurering.

NE = icke uppskattningsbar


Längre uppföljningsdata från kohort B (minst 20,5 månader) och effektdata från kohort C från studien CA209205 presenteras i tabell 31 nedan.


Tabell 31: Uppdaterade effektresultat för patienter med recidiverande/refraktär klassiskt Hodgkins lymfom efter längre tids uppföljning i studien CA209205


CA209205 kohort Ba

CA209205 kohort Ca

Antal/Minsta uppföljningstid (månader)

(n = 80/20,5)

(n = 100/13,7)b

Objektiv respons, n (%); (95 % KI)

54 (68 %); (56, 78)

73 (73 %); (63, 81)

Komplett remission,
n (%); (95 % KI)

10 (13 %); (6, 22)

12 (12 %); (6, 20)

Partiell remission, n (%); (95 % KI)

44 (55 %); (44, 66)

61 (61 %); (51, 71)

Stabil sjukdom, n (%)

17 (21 %)

15 (15 %)

Varaktighet av respons hos alla som svarat (månader)c

Median (95 % KI)

15,9 (7,8, 20,3)

14,5 (9,5, 16,6)

Intervall

0,0+‑21,0+

(0,0+, 16,8+)

Varaktighet av respons vid komplett remission (månader) 

Median (95 % KI)

20,3 (3,8, NE)

14,5 (8,2, NE)

Intervall

1,6+‑21,0+

(0,0+, 16,5+)

Varaktighet av respons vid partiell respons (månader)

Median (95 % KI)

10,6 (6,8, 18,0)

13,2 (9,4, 16,6)

Intervall

0,0+‑20,7+

(0,0+, 16,8+)

Mediantid till respons

Månader (intervall)

2,2 (1,6‑9,1)

2,1 (0,8, 8,6)

Median uppföljningslängd

Månader (intervall)

22,7 (1,9‑27,2)

16,2 (1,4, 20,4)

Progressionsfri överlevnad

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

51 (38, 62)

49 (37, 60)

Frekvens (95 % KI) vid 18 månader

47 (35, 59)

Totalöverlevnad

Median

Ej uppnått

Ej uppnått

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

95 (87, 98)

90 (82, 94)

Frekvens (95 % KI) vid 18 månader

91 (82, 96)

“+” anger en censurerad observation

a Uppföljning pågick vid tidpunkten för inskick av data

b Patienter i kohort C (n = 33) som endast fick brentuximabvedotin innan autolog stamcellstransplantation hade en objektiv responsfrekvens på 70 % (95 % KI: 51, 84), en fullständig respons på 15 % (95 % KI: 5, 32), en partiell respons på 55 % (95 % KI: 36, 72). Medianvärdet för varaktighet av respons var 13,2 månader (95 % KI: 8,2, NE)

c Fastställd för patienter med komplett respons eller partiell respons.

NE = icke uppskattningsbar


I studien CA209205 uppvisade 22 % (53/243) av patienterna B‑symtom vid studiestart. Nivolumab-behandling resulterade i en snabb återgång av B-symtomen hos 88,7 % (47/53) av patienterna, efter en mediantid på 1,9 månader.


Vid en post-hoc-analys av de 80 patienterna i kohort B i studien CA209205, hade 37 patienter inte hade svarat på föregående behandling med brentuximabvedotin. Hos dessa 37 patienter gav behandling med nivolumab en objektiv responsfrekvens på 59,5 % (22/37). Medianvärdet för varaktigheten av responsen var 18 månader (6,6, icke uppskattningsbar) för de 22 patienter som svarade på nivolumab-behandlingen men som inte svarat på tidigare behandling med brentuximabvedotin.


Skivepitelial huvud- och halscancer


Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av metastaserande eller återkommande skivepitelial huvud- och halscancer utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3-studie (CA209141). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med histologiskt bekräftad återkommande eller metastaserande skivepitelial huvud- och halscancer (munhåla, farynx, larynx) i stadium III/IV, där lokal behandling i kurativt syfte (kirurgi eller strålning med eller utan kemoterapi) inte ansågs vara möjlig, och patienterna hade progredierat under eller inom 6 månader efter tidigare platinabaserad kemoterapi samt hade ett ECOG performance-status på 0 eller 1. Tidigare platinabaserad kemoterapi gavs antingen som neo-adjuvant, adjuvant eller primär behandling samt som behandling vid återkommande eller vid metastaserande sjukdom. Patienter inkluderades oavsett tumörens PD-L1- status eller humant papillomvirusstatus (HPV). Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som kräver immunsuppression, återkommande eller metastaserande nasofarynxcancer, skivepitelcancer med okänd primärhistologi, spottkörtelcancer eller histologier av icke-skivepiteltyp (t.ex. mukosalt melanom) eller aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser exkluderades från studien. Patienter med behandlade hjärnmetastaser inkluderades om de neurologiskt återgått till utgångsvärdet minst 2 veckor innan enrollering och antingen inte stod på kortikosteroider eller stod på en stabil eller minskande dos av prednison < 10 mg dagligen eller motsvarande.


Totalt randomiserades 361 patienter till att få antingen nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka eller prövarens val av antingen cetuximab (n = 15), 400 mg/m2 som startdos följt av 250 mg/m2 per vecka, eller metotrexat (n = 52) 40‑60 mg/m2 per vecka eller docetaxel (n = 54) 30‑40 mg/m2 per vecka. Randomiseringen stratifierades med avseende på tidigare cetuximab-behandling. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering, enligt RECIST, version 1.1, utfördes 9 veckor efter randomisering och fortsatte därefter var 6:e vecka. Fortsatt behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST, version 1.1, tilläts för patienter som fick nivolumab om prövaren bedömde att patienten hade en klinisk nytta av och tolererade studieläkemedlet. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad. De sekundära effektmåtten var prövarbedömd, progressionsfri överlevnad och responsfrekvens. Ytterligare förhandsspecificerade subgruppsanalyser utfördes för att utvärdera effekten av tumörens PD-L1-uttryck vid förhandsdefinierade nivåer på 1 %, 5 % och 10 %.


Innan randomisering, samlades tumörvävnadsprover systematiskt in för att kunna utföra planerade effektanalyser utifrån tumörens PD‑L1-uttryck. Tumörens PD‑L1‑uttryck fastställdes med PD-L1 IHC 28-8 pharmDx‑analys.


Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 60 år (intervall: 28-83) med 31 % ≥ 65 år och 5 % ≥ 75 år, 83 % var män och 83 % var vita. Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (20 %) eller 1 (78 %). Sjuttiosju procent var tidigare/nuvarande rökare, 90 % hade sjukdom stadium 4, 66 % hade mer än två lesioner, 45 %, 34 % respektive 20 % hade fått 1, 2 respektive 3 eller fler tidigare behandlingar och 25 % var HPV-16-positiva.


Med en minsta uppföljning på 11,4 månader visade studien signifikant förbättrad totalöverlevnad för patienter randomiserade till nivolumab jämfört med prövarens val. Kaplan-Meier-kurvor för totalöverlevnad visas i figur 18 Effektresultat visas i tabell 32.


Figur 18: Kaplan-Meier kurvor för totalöverlevnad (CA209141)

Figur 8: Kaplan-Meier kurvor för totalöverlevnad (CA209141)

Antal patienter i studien


Nivolumab


240

169

132

98

76

45

27

12

3


Prövarens val

121

88

51

32

22

9

4

3

0


Nivolumab 3 mg/kg (händelser: 184/240), median och 95 % KI: 7,72 (5,68, 8,77)

Prövarens val (händelser: 105/121), median och 95 % KI: 5,06 (4,04, 6,24)


Tabell 32: Effektresultat (CA209141)


nivolumab
(n = 240)

prövarens val
(n = 121)

Totalöverlevnad



Händelser

184 (76,7 %)

105 (86,8 %)

Riskkvota

0,71

(95 % KI)

(0,55, 0,90)

p-värdeb

0,0048

Medianvärde (95 % KI) (månader)

7,72 (5,68, 8,77)

5,06 (4,04, 6,24)

Frekvens (95 % KI) vid 6 månader

56,5 (49,9, 62,5)

43,0 (34,0, 51,7)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

34,0 (28,0, 40,1)

19,7 (13,0, 27,3)

Frekvens (95 % KI) vid 18 månader

21,5 (16,2, 27,4)

8,3 (3,6, 15,7)

Progressionsfri överlevnad



Händelser

204 (85,0 %)

104 (86,0 %)

Riskkvot

0,87

95 % KI

(0,69, 1,11)

p-värde

0,2597

Medianvärde (95 % KI) (månader)

2,04 (1,91, 2,14)

2,33 (1,97, 3,12)

Frekvens (95 % KI) vid 6 månader

21,0 (15,9, 26,6)

11,1 (5,9, 18,3)

Frekvens (95 % KI) vid 12 månader

9,5 (6,0, 13,9)

2,5 (0,5, 7,8)

Bekräftad objektiv responsc

32 (13,3 %)

7 (5,8 %)

(95 % KI)

(9,3, 18,3)

(2,4, 11,6)

Oddskvot (95 % KI)

2,49 (1,07, 5,82)

Komplett respons (CR)

6 (2,5 %)

1 (0,8 %)

Partiell respons (PR)

26 (10,8 %)

6 (5,0 %)

Stabil sjukdom (SD)

55 (22,9 %)

43 (35,5 %)

Tid till respons (medianvärde)



Månader (intervall)

2,1 (1,8-7,4)

2,0 (1,9-4,6)

Varaktighet av respons (medianvärde)



Månader (intervall)

9,7 (2,8-20,3+)

4,0 (1,5+-8,5+)

a Hämtad från en stratifierad proportionell riskmodell.

b P-värdet hämtas från ett log-rank-test stratifierat genom tidigare underhållsbehandling och behandlingsregim, motsvarande O’Brien-Fleming effektgräns för signifikant nivå är 0,0227.

c I nivolumabgruppen var det två patienter med CR och sju patienter med PR som hade PD-L1 tumöruttryck på < 1 %.


Kvantifierbart PD‑L1‑uttryck i tumören uppmättes hos 67 % av patienterna i nivolumab-gruppen och hos 82 % i docetaxelgruppen. Nivån av tumörens PD‑L1‑uttryck var balanserad mellan de två behandlingsgrupperna (nivolumab jämfört med docetaxel) för varje förhandsdefinierad nivå av PD‑L1‑uttryck, ≥ 1 % (55 % jämfört med 62 %), ≥ 5 % (34 % jämfört med 43 %) eller ≥ 10 % (27 % jämfört med 34 %).


Patienter i nivolumab-gruppen hade, vid alla förhandsdefinierade nivåer av PD‑L1-uttryck i tumören, uppvisade en högre sannolikhet för förbättrad överlevnad jämfört med de som behandlades med prövarens val. Den högre sannolikheten för förbättrad totalöverlevnad var genomgående för PD-L1-uttrycksnivåerna ≥ 1 %, ≥ 5 eller ≥ 10 % (se tabell 33).


Tabell 33: Totalöverlevnad utifrån PD-L1‑uttryck i tumören (CA209141)

PD-L1-uttryck

nivolumab

prövarens val


Totalöverlevnad utifrån PD-L1-uttryck i tumören


Antal händelser (antal patienter)

Icke-stratifierad riskkvot (95 % KI)

< 1 %

56 (73)

32 (38)

0.83 (0,54, 1,29)

≥ 1 %

66 (88)

55 (61)

0,53 (0,37, 0,77)

≥ 5 %

39 (54)

40 (43)

0,51 (0,32, 0,80)

≥ 10 %

30 (43)

31 (34)

0,57 (0,34, 0,95)

I en exploratorisk post-hoc-analys med en icke-validerad metod, analyserades både tumörcellens PD‑L1-uttryck och tumörassocierat immuncellsuttryck (TAIC) av PD‑L1 i förhållande till magnituden av behandlingseffekten av nivolumab jämfört med prövarens val. Den här analysen visade att inte bara PD-L1 utryck på tumörceller utan också PD-L1 uttryck på tumörassocierade immunceller (TAIC) verkar vara associerat med en fördel för nivolumab jämfört med prövarens val (se tabell 34). På grund av det låga antalet patienter i de olika subgrupperna och att analysen var exploratorisk, kan ingen definitiv slutsats dras från dessa data.


Tabell 34: Effekt per PD-L1-uttryck i tumörcell och TAIC (CA209141)


Medianvärde
totalöverlevnada
(månader)

Medianvärde
progressionsfri
överlevnada (månader)

Objektiv
responsfrekvens
(%)

Riskkvotb (95 % KI)

Riskkvotb (95 % KI)

(95 % KI)c

nivolumab

prövarens val

nivolumab

prövarens val

nivolumab

prövarens val

PD‑L1 ≥ 1 %,

9,10

4,60

3,19

1,97

19,7

0

PD‑L1+ TAIC rikligtd
(61 nivolumab,
47 prövarens val)

0,43 (0,28, 0,67)


0,48 (0,31, 0,75)


(10,6, 31,8)

(0, 7,5)

PD‑L1 ≥ 1 %,

6,67

4,93

1,99

2,04

11,1

7,1

PD‑L1+ TAIC sällsyntd
(27 nivolumab,
14 prövarens val)

0,89 (0,44, 1,80)


0,93 (0,46, 1,88)


(2,4, 29,2)

(0,2, 33,9)

PD‑L1 < 1 %,

11,73

6,51

2,10

2,73

18,6

12,0

PD‑L1+ TAIC rikligtd
(43 nivolumab,
25 prövarens val)

0,67 (0,38, 1,18)


0,96 (0,55, 1,67)


(8,4, 33,4)

(2,5, 31,2)

PD-L1 < 1 %,

3,71

4,85

1,84

2,12

3,7

10,0

PD‑L1+ TAIC sällsyntd
(27 nivolumab,
10 prövarens val)

1,09 (0,50, 2,36)


1,91 (0,84, 4,36)


(< 0,1, 19,0)

(0,3, 44,5)

a Totalöverlevnad och progressionsfri överlevnad uppskattades genom Kaplan-Meier-metod.
b
Riskkvoten i varje subgrupp kommer från en Cox-proportionell riskmodell med behandling som den enda ko-variabeln.
c
Konfidensintervallet för total responsfrekvens beräknades genom Clopper-Pearson-metoden.
d
PD-L1+ TAIC i tumörens mikroomgivning utvärderades kvantitativt och karakteriserades som ”mycket”, ”mellan” och ”sällsynt” baserat på patologens bedömning. Grupperna ”mycket” och ”mellan” slogs ihop till en grupp med definitionen ”rikligt”.


Patienter med prövarbedömd primär orofarynxcancer testades med avseende på HPV (bestämd genom p16 immunhistokemi [IHC]). Fördelen i överlevnad sågs oavsett HPV-status (HPV-positiv: HR = 0,63; 95 % KI: 0,38, 1,04, HPV-negativ: HR = 0,64; 95 % KI: 0,40, 1,03 och HPV okänd: HR = 0,78; 95 % KI: 0,55; 1,10).


Patientrapporterade utfallsmått (PRO) utvärderas genom EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 och nivå-3 EQ-5D. Under 15 veckors uppföljning hade patienter behandlade med nivolumab stabila patientrapporterade utfallsmått medan de som behandlades med prövarens val antingen uppvisade signifikant minskning av funktion (t.ex. fysisk, i sin roll, socialt) och hälsostatus såväl som ökade symtom (t.ex. trötthet, dyspné, minskad aptit, smärta, sensoriska problem, sociala kontaktproblem). Patientrapporterade utfallsmått ska med anledning av den öppna studiedesignen tolkas med försiktighet.


Urotelcellscancer


Öppen fas 2-studie (CA209275)

Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande urotelcellscancer utvärderades i en öppen, enarmad, multicenter fas 2- studie (CA209275).

I studien ingick vuxna patienter (18 år eller äldre) som hade progredierat under eller efter behandling med platinainnehållande kemoterapi för avancerad eller metastaserad sjukdom eller som hade sjukdomsprogression inom 12 månader efter neoadjuvant eller adjuvant behandling med platinainnehållande kemoterapi. Patienterna hade en ECOG performance-status på 0 eller 1 och inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status. Patienter med aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från studien. Patienter som hade fått fler än två tidigare behandlingar med kemoterapi för levermetastaser exkluderades.


Totalt 270 patienter (som fick nivolumab 3 mg/kg administrerat intravenöst under 60 minuter varannan vecka) med en minsta uppföljningstid på 8,3 månader kunde utvärderas avseende effekt. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller till behandlingen inte längre tolererades. De första tumörutvärderingarna gjordes 8 veckor efter behandlingsstart och fortsatte var 8:e vecka i 48 veckor och därefter var 12:e vecka fram till sjukdomsprogression eller behandlingen avslutades, beroende på vilket som inträffade sist. Tumörutvärderingar fortgick efter att behandlingen satts ut hos patienter där behandlingen sattes ut av andra anledningar än sjukdomsprogression. Fortsatt behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST, version 1.1, tilläts om prövaren bedömde att patienten hade en klinisk nytta av eller inte hade snabb sjukdomsprogression samt tolererade nivolumab. Det primära effektmåttet var objektiv responsfrekvens enligt BICR. Ytterligare effektmått var varaktighet av respons, progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad.


Medianåldern var 66 år (intervall: 38 till 90) med 55 % ≥ 65 år och 14 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (86 %) och män (78 %). Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (54 %) eller 1 (46 %).


Tabell 35: Effektresultat (CA209275)a


nivolumab
(n = 270)

Bekräftad objektiv respons

54 (20,0 %)

(95 % KI)

(15,4, 25,3)

Komplett respons (CR)

8 (3,0 %)

Partiell respons (PR)

46 (17,0 %)

Stabil sjukdom (SD)

60 (22,2 %)

Varaktighet av respons (medianvärde)b


Månader (intervall)

10,4 (1,9+- 12,0+)

Tid till respons (medianvärde)


Månader (intervall)

1,9 (1,6, 7,2)

Progressionsfri överlevnad


Händelser (%)

216 (80 %)

Medianvärde (95 % KI) månader

2,0 (1,9, 2,6)

Oddskvot (95 % KI) vid 6 månader

26,1 (20,9, 31,5)

Totalöverlevnadc


Händelser (%)

154 (57 %)

Medianvärde (95 % KI) månader

8,6 (6,05, 11,27)

Oddskvot (95 % KI) vid 12 månader

41,0 (34,8, 47,1)

Tumörens PD-L1-uttryck


< 1 %

≥ 1 %

Bekräftad objektiv respons

(95 % KI)


16 % (10,3, 22,7)

n = 146

25 % (17,7, 33,6)

n = 124

Varaktighet av respons (medianvärde)

Månader (intervall)


10,4 (3,7, 12,0+)

Ej uppnått (1,9+, 12,0+)

Progressionsfri överlevnad

Medianvärde (95 % KI) månader

1,9 (1,8, 2,0)

3,6 (1,9, 3,7)

Oddskvot (95 % KI) vid 6 månader

22,0 (15,6, 29,2)

30,8 (22,7, 39,3)

Totalöverlevnad



Medianvärde (95 % KI) månader

5,9 (4,37, 8,08)

11,6 (9,10, NE)

Oddskvot (95 % KI) vid 12 månader

34,0 (26,1, 42,1)

49,2 (39,6, 58,1)

+” anger att observationen är censurerad.

a mediantid för uppföljning 11,5 månader.

b Data är instabila på grund av begränsad varaktighet av respons.

c inkluderar 4 läkemedelsrelaterade dödsfall: 1 pneumonit, 1 akut andningssvikt, 1 andningssvikt och 1 hjärtsvikt.

NE: icke uppskattningsbar


Resultat från en post-hoc, exploratorisk analys indikerar att hos patienter med lågt (t.ex. < 1 %) eller inget uttryck av PD-L1 kan andra patientkarakteristika (t.ex. levermetastaser, viscerala metastaser, utgångsvärde för hemoglobin på < 10 g/dl och ECOG performance-status = 1) bidra till det kliniska resultatet.


Öppen fas 1/2-studie (CA209032)

CA209032 var en öppen, multikohort fas 1/2-studie som inkluderade en kohort på 78 patienter (inklusive 18 patienter som fick en planerad kombination med nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg vid crossover) med liknande inklusionskriterier som i studie CA209275 och behandling med nivolumab monoterapi 3 mg/kg för urotelcellscancer. Vid en minsta uppföljningstid på 9 månader, var den bekräftade, objektiva responsfrekvensen 24,4 % (95 % KI: 15,3, 35,4). Medianvärdet för varaktighet av respons uppnåddes inte (intervall: 4,4-16,6 månader). Medianvärdet för totalöverlevnad var 9,7 månader (95 % KI: 7,26, 16,16) och den uppskattade överlevnadsfrekvensen var 69,2 % (KI: 7,7, 78,8) vid 6 månader och 45,6 (KI: 34,3, 56,3) vid 12 månader.


dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer


Säkerhet och effekt för nivolumab 3 mg/kg i kombination med ipilimumab 1 mg/kg för behandling av metastaserande dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer utvärderades i en öppen, enarmad, multicenter fas 2-studie (CA209142).

Studien inkluderade patienter (18 år eller äldre) med lokalt bestämd dMMR‑ eller MSI‑H‑status, som hade sjukdomsprogression under eller efter, eller var intoleranta mot, tidigare behandling med fluoropyrimidin och oxaliplatin eller irinotekan. Patienter som hade fått sin senaste föregående behandling som adjuvant behandling skulle ha progredierat vid eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi. Patienterna hade en ECOG performance-status på 0 eller 1 och inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status. Patienter med aktiva hjärnmetastaser, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från studien.


Totalt 119 patienter behandlades med nivolumab 3 mg/kg administrerat intravenöst under 60 minuter i kombination med ipilimumab 1 mg/kg administrerat intravenöst under 90 minuter var 3:e vecka i 4 doser följt av nivolumab monoterapi 3 mg/kg varannan vecka. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering enligt RECIST version 1.1 utfördes var 6:e vecka de första 24 veckorna och därefter var 12:e vecka. Det primära effektmåttet var prövarbedömd objektiv responsfrekvens. Sekundärt effektmått var objektiv responsfrekvens enligt BICR och grad av sjukdomskontroll. Analysen av objektiv responsfrekvens inkluderade varaktighet av och tid till respons. Explorativa effektmått inkluderade progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad.


Medianåldern var 58 år (intervall: 21‑88) med 32 % ≥ 65 år och 9 % ≥ 75 år, 59 % var män och 92 % var vita. Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (45 %) eller 1 (55 %), 25 % av patienterna hade BRAF‑mutationer, 37 % hade KRAS‑mutationer och 12 % var okända. Av de 119 behandlade patienterna hade 109 fått tidigare fluoropyrimidinbaserad kemoterapi för metastaserande sjukdom och 9 som adjuvant behandling. Av de 119 behandlade patienterna hade 118 (99 %) fått fluorouracil, 111 (93 %) hade fått oxaliplatin och 87 (73 %) hade fått irinotekan som del av tidigare behandlingar, innan de inkluderades i studien. Åttiotvå patienter (69 %) hade fått tidigare behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan. Tjugotre procent, 36 %, 24 % respektive 16 % hade fått 1, 2, 3, 4 eller fler tidigare behandlingar och 29 % av patienterna hade fått en EGFR‑hämmare.


Effektresultat (minsta uppföljningstid 46,9 månader, median uppföljningstid 51,1 månader) visas i tabell 36.


Tabell 36: Effektresultat (CA209142)*

 

nivolumab + ipilimumab

 

(n = 119)

Bekräftad objektiv responsfrekvens, n (%)

77 (64,7)

(95 % KI)

(55,4, 73,2)

Komplett respons (CR), n (%)

15 (12,6)

Partiell respons (PR), n (%)

62 (52,1)

Stabil sjukdom (SD), n (%)

25 (21,0)

Varaktighet av respons (medianvärde)

 

Månader (intervall)

Ej uppnått (1,4, 58,0+)

Tid till respons (medianvärde)

 

Månader (intervall)

2,8 (1,1, 37,1)

* Prövarbedömd

“+” Anger att observationen är censurerad


Den objektiva responsfrekvensen enligt BICR var 61,3 % (95% KI: 52,0, 70,1), med komplett respons hos 20,2 % (95 % KI: 13,4, 28,5), partiell respons hos 41,2 % (95 % KI: 32,2, 50,6) och stabil sjukdom hos 22,7 %. Bedömningar enligt BICR överensstämde i allmänhet med prövarens bedömning. Bekräftade responser observerades oavsett BRAF‑ eller KRAS‑mutationsstatus och nivåer av tumöruttryck av PD‑L1.


Av 119 patienter var 11 patienter (9,2 %) ≥ 75 år. Den prövarbedömda objektiva responsfrekvensen hos patienter ≥ 75 år var 45,5 % (95 % KI: 16,7, 76,6).


Esofaguscancer av skivepiteltyp


Säkerhet och effekt för nivolumab 240 mg som monoterapi för behandling av icke-resektabel avancerad, återkommande eller metastaserande esofaguscancer av skivepiteltyp (OSCC) utvärderades i en randomiserad, aktivt kontrollerad, öppen fas 3-studie (ONO-4538-24/CA209473). Studien inkluderade vuxna patienter (20 år eller äldre) som inte tolererade eller var refraktära mot minst en fluoropyrimidin- och platinabaserad kombinationsbehandling, och patienter enrollerades oavsett tumöruttryck av PD‑L1. Patienter som var refraktära mot eller inte tolererade behandling med taxaner, hade hjärnmetastaser som var symptomatiska eller krävde behandling, hade aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som krävde systemisk immunosupprimerande behandling, och patienter med tydlig tumörinvasion i esofagus intilliggande organ (till exempel aortan eller luftvägarna), exkluderades från studien.


Totalt randomiserades 419 patienter 1:1 till att antingen få nivolumab 240 mg administrerad intravenöst under 30 minuter varannan vecka (n=210) eller prövarens val av kemoterapi med taxan: antingen docetaxel (n=65) 75 mg/m2 intravenöst var tredje vecka, eller paclitaxel (n=144) 100 mg/m2 intravenöst en gång per vecka i sex veckor följt av en veckas uppehåll. Randomiseringen stratifierades med avseende på lokalisering (Japan jämfört med övriga världen), antal organ med metastaser (≤1 jämfört med ≥2) och tumöruttryck av PD-L1 (≥1% jämfört med <1% eller obestämbar). Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression, utvärderad av prövaren med RECIST version 1.1, eller oacceptabel toxicitet. Tumörutvärderingar genomfördes var sjätte vecka under ett år, och därefter var tolfte vecka. Fortsatt behandling efter initial prövarbedömd progression tilläts hos patienter som fick nivolumab utan snabb progression, hade prövarutvärderad nytta av behandlingen, tolererade behandlingen, hade stabilt allmäntillstånd (performance-status), och där behandling efter progression inte skulle fördröja en förestående intervention för att förhindra allvarliga komplikationer associerade med sjukdomsprogression (till exempel hjärnmetastaser). Primärt effektmått var totalöverlevnad. De viktigaste sekundära effektmåtten var prövarutvärderad objektiv responsfrekvens och progressionsfri överlevnad. Ytterligare förhandsspecificerade subgruppsanalyser genomförders för att utvärdera effekten av tumörens PD‑L1-uttryck vid en förhandsdefinierad nivå på 1 %. Tumörens PD‑L1‑uttryck fastställdes med PD-L1 IHC 28-8 pharmDx‑analys.


Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 65 år (intervall: 33 till 87 år), 53 % var ≥ 65 år gamla, 10 % var ≥ 75 år, 87 % var män, 96 % hade asiatiskt ursprung och 4 % var vita. ECOG performance-status vid studiestart var 0 (50 %) eller 1 (50 %).


Med en minsta uppföljning på 17,6 månader, visade studien en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad hos patienter randomiserade till nivolumab jämfört med prövarens val av kemoterapi med taxan. Effektresultaten visas i tabell 37 och figur 19.


En högre andel patienter dog inom de första 2,5 månaderna i nivolumab-armen (32/210, 15,2 %) jämfört med kemoterapiarmen (15/209, 7,2 %). Ingen specifik faktor associerad med tidig död kunde identifieras.


Tabell 37: Effektresultat (ONO-4538-24/CA209473)


nivolumab
(n = 210)


prövarens val
(n = 209)

Totalöverlevnada




Händelser (%)

160 (76 %)


173 (83 %)

Riskkvot (95 % KI)b

0,77 (0,62, 0,96)

p-värde

0,0189

Median (95 % KI) (månader)

10,9 (9,2, 13,3)


8,4 (7,2, 9,9)

Objektiv responsfrekvensd,e

33 (19,3 %)


34 (21,5 %)

(95 % KI)

(13,7, 26,0)


(15,4, 28,8)

Komplett respons

1 (0,6 %)


2 (1,3 %)

Partiell respons

32 (18,7 %)


32 (20,3 %)

Stabil sjukdom

31 (18,1 %)


65 (41,1 %)

Median varaktighet av respons (95 % KI) (månader)

6,9 (5,4, 11,1)


3,9 (2,8, 4,2)

Progressionsfri överlevnada




Händelser (%)

187 (89 %)


176 (84 %)

Median (95 % KI) (månader)

1,7 (1,5, 2,7)


3,4 (3,0, 4,2)

Riskkvot (95 % KI)b

1,1 (0,9, 1,3)

a Baserad på ITT analys.

b Baserad på en stratifierad proportionell riskmodell.

c Baserad på ett stratifierat log-rank test.

d Baserad på Response Evaluable Set (RES) analys, n=171 i nivolumabgruppen och n=158 i gruppen med prövarens val.

e Ej signifikant, p-värde 0,6323.


Figur 19: Kaplan Meier-kurvor för totalöverlevnad (ONO-4538-24/CA209473)

Figur 17


Av de 419 patienterna, hade 48 % PD-L1-uttryck ≥ 1% i tumören. De återstående 52 % av patienterna hade PD-L1-uttryck < 1 % i tumören. Riskkvoten (HR) för totalöverlevnad var 0,69 (95 % KI: 0,51, 0,94) med mediantid för överlevnad på 10,9 månader för nivolumab-armen respektive 8,1 månader för armen med prövarens val av kemoterapi med taxan i subgruppen med PD-L1-positiv tumör. I subgruppen med esofaguscancer av skivepiteltyp med PD‑L1-negativ tumör, var riskkvoten för totalöverlevnad 0,84 (95 % KI: 0,62, 1,14) med mediantid för överlevnad 10,9 månader för nivolumab-armen respektive 9,3 månader för kemoterapiarmen.


Adjuvant behandling av esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången


Säkerhet och effekt för nivolumab som monoterapi för adjuvant behandling av esofaguscancer eller cancer i gastroesofageala övergången utvärderades i en multicenter, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind fas 3-studie (CA209577). Studien inkluderade vuxna patienter som fått kemoradioterapi (KRT), följt av komplett kirurgisk carcinomresektion inom 16 veckor före randomiseringen, och som hade kvarstående patologisk sjukdom bekräftad av prövaren med minst ypN1 eller ypT1. Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), som inte fick samtidig kemoradioterapi (KRT) före operation, med stadium IV resektabel sjukdom, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som krävde systemisk immunosuppressiv behandling exkluderades från studien. Patienterna inkluderas oavsett PD-L1-uttryck i tumören.


Totalt randomiserades 794 patienter 2:1 till att antingen få nivolumab 240 mg (n=532) eller placebo (n=262). Patienterna fick nivolumab administrerad intravenöst under 30 minuter varannan vecka i 16 veckor följt av 480 mg som infusion under 30 minuter var fjärde vecka, med start vecka 17. Patienter administrerades placebo under 30 minuter med samma doseringsintervall som för nivolumab. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumöruttryck av PD-L1 (≥ 1 % jämfört med < 1 % eller obestämbar eller icke utvärderbar), patologisk lymfkörtelstatus (positiv ≥ ypN1 jämfört med negativ ypN0) och histologi (skivepitelcarcinom jämfört med adenocarcinom). Behandlingen fortsatte till sjukdomåterfall, oacceptabel toxicitet eller som längst 1 år. Primärt effektmått va