Ziprasidon injektionsvätska, lösning är indicerat för snabb kontroll av agiterade patienter med schizofreni, när peroral terapi inte är lämpligt, under maximalt tre på varandra följande dagar.

Behandling med ziprasidon injektionsvätska, lösning bör upphöra och peroralt ziprasidon initieras så snart det är kliniskt lämpligt.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Känd förlängning av QT-intervallet. Kongenitalt långt QT-syndrom. Nyligen inträffad akut hjärtinfarkt. Okompenserad hjärtsvikt. Arytmier behandlade med klass IA och III antiarytmika.

Samtidig användning av läkemedel som förlänger QT-intervallet, t ex klass IA och III antiarytmika, arseniktrioxid, halofantrin, levometadylacetat, mesoridasin, tioridasin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetronmesilat, meflokin, sertindol och cisaprid (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Dosering

Endast för intramuskulär användning.

Intravenös administrering ska undvikas.

Behandling med den intramuskulära beredningsformen bör endast användas till patienter där en peroral behandling inte anses lämplig.

Vuxna

Den rekommenderade dosen är 10 mg, som vid behov kan ökas upp till en maximal dos på 40 mg per dag. Doser på 10 mg kan ges varannan timme. Vissa patienter kan behöva en initial dos på 20 mg som kan följas av ytterligare en dos på 10 mg efter 4 timmar. Därefter kan doser på 10 mg ges varannan timme upp till en maximal dos på 40 mg per dag. Intramuskulär administrering av ziprasidon under längre tid än tre på varandra följande dagar har inte studerats.

Om långtidsbehandling är indicerad ska peroral behandling med ziprasidonhydroklorid kapslar så snart som möjligt ersätta den intramuskulära behandlingen.

Äldre

Klinisk erfarenhet av intramuskulär behandling hos äldre patienter (>65 år) är begränsad. Behandling med intramuskulär injektion rekommenderas inte till dessa patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn under 18 år har inte fastställts.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ziprasidon intramuskulär injektion ska administreras med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Till patienter med leverinsufficiens bör en lägre dos övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Anvisningar för beredning se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

QT-intervall

Ziprasidon förorsakar en mild till måttlig dosrelaterad förlängning av QT-intervallet (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik). Ziprasidon bör ej ges tillsammans med läkemedel som förlänger QT-intervallet (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Försiktighet bör iakttas hos patienter med signifikant bradykardi. Elektrolytstörningar såsom hypokalemi och hypomagnesemi ökar risken för maligna arytmier och bör korrigeras innan behandling med ziprasidon påbörjas. Om patienter med stabil hjärtsjukdom ska behandlas, rekommenderas en granskning av EKG innan medicinering med ziprasidon påbörjas.

Om hjärtsymtom, såsom palpitationer, yrsel, synkope eller kramper uppstår bör risken för en malign hjärtarytmi beaktas och en kardiell utredning, inklusive ett EKG, bör genomföras. Om QTc-intervallet är längre än 500 millisekunder rekommenderas att behandlingen avbryts (se avsnitt Kontraindikationer).

Efter lansering av produkten har sällsynta fall av torsade de pointes rapporterats hos patienter med multipla bidragande riskfaktorer som tagit ziprasidon.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ziprasidon intramuskulär injektion för barn under 18 år har inte fastställts.

Äldre (>65 år)

Äldre patienter har inte deltagit i kliniska prövningar i tillräckligt stort antal. Därför finns inga dosrekommendationer och intramuskulär behandling rekommenderas inte till dessa patienter.

Malignt neuroleptika syndrom (MNS)

MNS är ett sällsynt men potentiellt fatalt sjukdomstillstånd som har rapporterats i samband med antipsykotiska läkemedel, inklusive ziprasidon. Behandlingen av MNS ska omfatta omedelbart utsättande av alla antipsykotiska läkemedel.

Allvarliga hudreaktioner

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats vid exponering för ziprasidon. DRESS utgörs av en kombination av tre eller fler av följande: hudreaktioner (exempelvis utslag eller exfoliativ dermatit), eosinofili, feber, lymfadenopati och en eller flera systemiska komplikationer, exempelvis hepatit, nefrit, pneumonit, myokardit eller perikardit.

Andra allvarliga hudreaktioner, exempelvis Stevens-Johnsons syndrom, har rapporterats vid exponering för ziprasidon.

Allvarliga hudreaktioner kan i vissa fall vara livshotande. Avbryt behandling med ziprasidon om allvarliga hudreaktioner uppträder.

Kardiovaskulära sjukdomar

Patienter med kardiovaskulära sjukdomar har inte deltagit i kliniska prövningar i tillräckligt stort antal. Tillräcklig erfarenhet från behandling med den intramuskulära produkten saknas (se avsnitt Kontraindikationer).

Blodtryck

Yrsel, takykardi och postural hypotension är inte ovanligt hos patienter som får intramuskulär behandling med ziprasidon.

Hypertension har observerats hos enstaka patienter. Försiktighet bör iakttagas, särskilt hos icke sängliggande patienter.

Tardiv dyskinesi

Ziprasidon kan orsaka tardiv dyskinesi och andra tardiva, extrapyramidala syndrom efter en lång tids behandling. Om tecken och symtom på tardiv dyskinesi visar sig bör man överväga att sänka dosen eller helt sätta ut ziprasidon

Fallolyckor

Ziprazidon kan orsaka somnolens, yrsel, postural hypotension och gångsvårigheter, vilket kan leda till fallolyckor. Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med högre risk och en lägre startdos ska övervägas (t.ex. till äldre och försvagade patienter) (se avsnitt Dosering).

Kramper

Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med känd benägenhet för kramper.

Nedsatt leverfunktion

Erfarenheten hos patienter med svår leverinsufficiens är begränsad varför ziprasidon ska användas med försiktighet i denna grupp (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Ökad risk för cerebrovaskulära händelser hos dementa patienter

En cirka 3-faldig ökning av risken för cerebrovaskulära biverkningar har setts hos dementa patienter i randomiserade placebokontrollerade kliniska studier med vissa atypiska antipsykotika. Mekanismen bakom denna ökade risk är ej känd. En ökad risk kan ej uteslutas för andra antipsykotika eller andra patientgrupper. Zeldox bör användas med försiktighet till patienter med riskfaktorer för stroke.

Ökad mortalitet hos äldre patienter med demens

Data från två stora observationsstudier visade att äldre patienter med demens som behandlas med antipsykotika har en något ökad dödlighet och/eller potentiell risk för cerebrovaskulära biverkningar jämfört med dem som inte behandlas. Tillgängliga data är otillräckliga för att ge en säker uppskattning av risken och orsaken till denna.

Zeldox är inte godkänt för behandling av demensrelaterade beteendestörningar.

Venös tromboembolism

Fall av venös trombo-embolisk sjukdom (VTE) har rapporterats för antipsykotiska läkemedel. Eftersom patienter behandlade med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE, bör alla tänkbara riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandling med Zeldox och preventiva åtgärder bör insättas.

Priapism

Fall av priapism har rapporterats vid användning av antipsykotiska läkemedel, inklusive ziprasidon. Som hos andra antipsykotiska läkemedel verkar inte denna biverkan vara beroende av varken dosen eller behandlingslängden.

Rapporter om dödlighet efter lansering

I likhet med andra intramuskulära antipsykotiska läkemedel har dödsfall rapporterats vid användning av ziprasidon intramuskulärt, i allmänhet hos patienter med multipla riskfaktorer.

Även om ett orsakssamband inte har fastställts bör intramuskulärt ziprasidon användas med försiktighet.

Zeldox innehåller natrium

Zeldox innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per ml av beredd lösning för injektion. Patienter som står på en saltfattig kost kan informeras om att detta läkemedel är näst intill “natriumfritt”.

Farmakokinetiska och farmakodynamiska studier av ziprasidon i kombination med andra läkemedel som förlänger QT-intervallet har ej utförts. En additiv effekt av ziprasidon och dessa läkemedel kan inte uteslutas. Ziprasidon bör därför ej ges tillsammans med läkemedel som förlänger QT-intervallet, t ex klass IA och III antiarytmika, arseniktrioxid, halofantrin, levometadylacetat, mesoridasin, tioridazin, pimozid, sparfloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, dolasetronmesylat, meflokin, sertindol och cisaprid (se avsnitt Kontraindikationer).

CNS läkemedel/alkohol

Med tanke på ziprasidons primära effekter, bör försiktighet iakttas när det tas tillsammans med andra centralt verkande läkemedel och alkohol

Ziprasidons inverkan på andra läkemedel

Alla interaktionsstudier har gjorts med ziprasidon peroral beredningsform.

En in vivo-studie med dextrometorfan visade ingen tydlig hämning av CYP 2D6 vid plasmakoncentrationer som var 50 % lägre än de nivåer som uppnås efter 40 mg ziprasidon två gånger dagligen. In vitro data tyder på att ziprasidon skulle kunna vara en relativt svag hämmare av CYP 2D6 och CYP 3A4. Det är dock osannolikt att ziprasidon har en kliniskt relevant påverkan på farmakokinetiken hos läkemedel som metaboliseras av dessa isoformer av cytokrom P450.

Orala antikonceptionsmedel - behandling med ziprasidon gav ingen signifikant förändring av farmakokinetiken för östrogen (etinylöstradiol, ett CYP 3A4 substrat) eller progesteron.

Litium - samtidig behandling med ziprasidon och litium visade ingen förändring av farmakokinetiken för litium.

Andra läkemedels inverkan på ziprasidon

CYP 3A4-hämmaren ketokonazol (400 mg/dag) ökade serumkoncentrationerna av ziprasidon med <40%. Serumkoncentrationerna av S-metyldihydroziprasidon och ziprasidonsulfoxid, vid förväntat T_max för ziprasidon, ökade med 55% respektive 8%. Ingen ytterligare förlängning av QTc observerades. Förändringar i farmakokinetiken på grund av samtidig administrering av potenta CYP 3A4-hämmare är sannolikt inte av klinisk betydelse och dosjustering är därför ej nödvändigt.

Karbamazepin-behandling, 200 mg två gånger dagligen i 21 dagar, resulterade i en ca 35%-ig minskning av ziprasidonexponeringen.

Antacida - upprepade doser av antacida innehållande aluminium och magnesium eller av cimetidin har ingen kliniskt relevant effekt på ziprasidons farmakokinetik vid samtidigt intag av föda.

Serotonerga läkemedel

Ett fåtal fall av serotonergt syndrom har rapporterats i samband med terapeutisk användning av ziprasidon i kombination med andra serotonerga läkemedel som SSRI (se avsnitt Biverkningar). Symtomen på serotonergt syndrom kan omfatta förvirring, agitation, feber, svettningar, ataxi, hyperreflexi, myoklonus och diarré.

Proteinbindning

Ziprasidon binder i hög grad till plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen av ziprasidon in vitro ändrades inte av warfarin eller propranolol, två läkemedel med höggradig proteinbindning. Ziprasidon förändrade inte heller bindningen av dessa läkemedel i human plasma. Läkemedelsinteraktion med ziprasidon på grund av förskjutning är därför inte sannolik.

Reproduktionstoxicitetsstudier med ziprasidon har visat effekter på reproduktionsprocessen, vid doser som medför toxisk påverkan på modern och/eller sedering. Det fanns inga tecken på teratogenicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Graviditet

Inga studier har genomförts på gravida kvinnor. Eftersom erfarenheterna är begränsade hos människa, rekommenderas inte ziprasidon under graviditet, såvida inte den förväntade nyttan för modern väger tyngre än den potentiella risken för fostret.

Antipsykotisk klassmärkning

Hos nyfödda som exponerats för antipsykotiska läkemedel under tredje trimestern av graviditeten finns det risker för biverkningar. Dessa omfattar extrapyramidala och/eller abstinensbesvär, och kan variera i svårighetsgrad och duration. Det har förekommit rapporter om agitation, hypertoni, hypotoni, tremor, somnolens, andnöd, eller ätstörning; nyfödda ska därför övervakas noggrant.

Det saknas adekvata och välkontrollerade studier på ammande kvinnor. En enstaka fallrapport har visat att ziprasidon kan detekteras i bröstmjölk. Patienterna ska rådas att inte amma om de tar ziprasidon. Om behandling är nödvändig bör man upphöra med amningen.

Det saknas adekvata och välkontrollerade studier på kvinnor och män som exponeras för ziprasidon.

Preventivmedel – Fertila kvinnor som får ziprasidon ska rådas att använda en lämplig preventivmetod.

Ziprasidon kan orsaka somnolens vilket skulle kunna påverka förmågan att köra bil eller hantera maskiner. Patienter som förväntas köra bil eller hantera maskiner ska uppmanas att iaktta försiktighet.

Ziprasidon intramuskulär beredningsform

Tabellen nedan omfattar biverkningar med ett möjligt, troligt eller okänt samband med ziprasidonbehandling i fas 2/3 studier. De vanligast förekommande biverkningarna var illamående, sedation, yrsel, smärta vid injektionsstället, huvudvärk och somnolens.

Alla biverkningar anges efter organsystem och frekvens (mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Vissa av symtomen rapporterade som biverkningar kan vara symtom på underliggande sjukdom och/eller andra samtidigt intagna läkemedel.

Organsystem	Mycket vanliga  ≥1/10	Vanliga ≥1/100 till <1/10	Mindre vanliga ≥1/1 000 till <1/100	Sällsynta ≥1/10 000 till <1/1 000	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Immunsystemet					Anafylaktisk reaktion, överkänslighet
Metabolism och nutrition			Minskad aptit
Psykiska störningar		Agitation, insomni	Mani, psykotisk störning, antisocialt beteende, tics		Hypomani
Centrala och perifera nervsystemet		Dystoni, extrapyramidala störningar, akatasi, tremor, somnolens, huvudvärk, yrsel, sedation	Synkope, dyskinesi, parkinsonism, kugghjulsstelhet, dysartri, dyspraxi, postural yrsel		Malignt neuroleptikasyndrom, serotoninsyndrom, ansiktsförlamning, tardiv dyskinesi
Öron och balansorgan			Vertigo
Hjärtat		Takykardi	Bradykardi		Torsade de pointes
Blodkärl		Hypertoni, hypotoni	Ortostatisk hypotoni, flush		Venös embolism
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum			Laryngospasm
Magtarmkanalen		Kräkningar, illamående, förstoppning, muntorrhet	Diarré, lös avföring	Dysfagi
Hud och subkutan vävnad			Hyperhidros, utslag		Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), angioödem
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Muskelstelhet
Njurar och urinvägar				Dysuri, urininkontinens	Enures
Graviditet, puerperium och perinatalperiod					Abstinensbesvär hos nyfödda
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum			Priapism		Galaktorré
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Asteni, smärta på injektionsstället, brännande känsla vid injektionsstället, trötthet	Utsättningssyndrom, influensaliknande sjukdom, obehag på injektionsstället, irritation på injektionsstället
Undersökningar			Sänkt blodtryck, förhöjda leverenzymer

De vanligaste kardiovaskulära biverkningarna som rapporterats i kliniska studier med fasta doser av ziprasidon givet intramuskulärt är: yrsel (10 mg – 11 %, 20 mg – 12 %), takykardi (10 mg – 4 %, 20 mg – 4 %) och postural yrsel (10 mg – 2 %, 20 mg – 2 %), ortostatisk hypotension (20 mg – 5 %) och hypotension (10 mg – 2 %).

I kliniska studier (före lansering) med fasta doser av ziprasidon givet intramuskulärt observerades hypertension hos 2,2 % av de patienter som fick 10 mg och hos 2,8 % av de patienter som fick 20 mg.

I kliniska korttids- och långtidsstudier av schizofreni och bipolär mani med ziprasidon var tonisk-kloniska kramper och hypotension mindre vanligt förekommande, färre än 1% av ziprasidonbehandlade patienter drabbades.

Ziprasidon orsakar en mild till måttlig dosrelaterad förlängning av QT-intervallet (se avsnitt Farmakodynamik). I kliniska schizofrenistudier sågs en ökning på 30-60 millisekunder på 12,3 % (976/7941) av de EKG-mätningar som gjordes på patienter behandlade med ziprasidon och 7,5% (73/975) av de EKG-mätningar som gjordes på patienter behandlade med placebo. En förlängning på > 60 millisekunder sågs på 1,6% (128/7941) respektive 1,2 % (12/975) av de EKG-mätningar som gjordes på ziprasidon- respektive placebobehandlade patienter. En förlängning av QTc-intervallet över 500 millisekunder förekom hos 3 av totalt 3266 (0,1%) ziprasidonbehandlade patienter och hos 1 av totalt 538 (0,2%) placebobehandlade patienter. Liknande resultat sågs i kliniska studier av bipolär mani.

I kliniska långtidsstudier av underhållsbehandling vid schizofreni var prolaktinnivåerna hos patienter som behandlades med ziprasidon ibland förhöjda. Hos de flesta patienter återgick nivåerna till normala värden utan att behandlingen avbröts. Kliniska manifestationer (exempelvis gynekomasti och bröstförstoring) var sällsynta.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med ziprasidon. Den högsta dokumenterade intagna dosen av ziprasidon är 12 800 mg. I detta fall raporterades extrapyramidala symtom och ett QTc-intervall på 446 msek (utan kardiell sequelae). Generellt är de vanligast rapporterade symtomen vid överdosering extrapyramidala symtom, somnolens, tremor och oro.

Vid överdosering finns risk för nedsatt vakenhet, kramper eller dystonier i huvud och hals vilket kan orsaka aspiration vid framkallad kräkning. Kardiovaskulär övervakning ska omedelbart påbörjas och ska inkludera EKG-övervakning för att eventuella arytmier ska kunna upptäckas. Det finns inte någon specifik antidot för ziprasidon.

Ziprasidon har hög affinitet till dopamin typ 2 (D₂) receptorer och väsentligt högre affinitet till serotonin typ 2A (5HT_2A) receptorer. Receptorblockaden, 12 timmar efter en enstaka peroral dos på 40 mg, var högre än 80% för serotonin typ 2A och högre än 50 % för D2 mätt med positronemissionstomografi (PET). Ziprasidon påverkar också serotonin 5HT₂C , 5HT_1D , samt 5HT_1A receptorer med en affinitet som är lika med eller högre än affiniteten till D2 receptorer. Ziprasidon har måttlig affinitet till neuronala serotonin- och noradrenalintransportörer. Ziprasidon visar måttlig affinitet till histamin H(1) - och alfa(1) receptorer. Ziprasidon visar en obetydlig affinitet för muskarin M(1) receptorer.

Ziprasidon har visat sig vara en antagonist vid både serotonin typ 2_A (5HT_2A)- och dopamin typ 2 (D₂) receptorer. Den terapeutiska effekten antas till en del medieras av denna kombination av antagonistisk aktivitet. Ziprasidon är också en potent antagonist vid 5HT_2C och 5HT_1D receptorer, en potent agonist vid 5HT_1A receptorn och hämmar neuronalt återupptag av noradrenalin och serotonin.

Ytterligare information om kliniska prövningar

I kliniska prövningar har säkerhet och tolerans för intramuskulär injektion och den därefter följande perorala behandlingen visats.

Resultat från en stor säkerhetsstudie genomförd efter lansering

I en randomiserad studie som genomfördes efter godkännande följdes 18 239 patienter under ett års tid för att fastställa om ziprasidons påverkan på QT-intervallet kan sammankopplas med en ökad risk för icke-självmordsrelaterad dödlighet hos patienter med schizofreni. Denna studie, som genomfördes under normala förhållanden inom klinisk praxis, visade inte på någon skillnad i graden av icke-självmordsrelaterad dödlighet mellan ziprasidon- och olanzapinbehandlade patienter (primär effektvariabel). Studien visade heller inte någon skillnad för de sekundära effektvariablerna: total mortalitet, antal självmord, antal fall av plötslig död. Däremot uppvisade studien bland sekundära effektvariabler en numeriskt högre, men ej statistiskt signifikant incidens av kardiovaskulär dödlighet hos ziprasidonbehandlade patienter. En statistiskt signifikant högre incidens av sjukhusinläggningar, framför allt beroende på skillnader i antalet psykiatriska sjukhusinläggningar, påvisades också hos ziprasidonbehandlade patienter.

Absorption

Biotillgänglighet för ziprasidon är 100% vid intramuskulär administrering. Efter intramuskulär administrering av enstaka doser, infaller C_max cirka 30-60 minuter efter dosering. Exponeringen ökar på ett dosrelaterat sätt och efter tre dagars intramuskulär dosering observeras ringa ackumulering.

Distribution

Distributionsvolymen är ca 1,1 liter/kg. Ziprasidon är proteinbundet till mer än 99% i serum.

Biotransformering och elimination

Medelvärdet för terminal halveringstid den tredje administreringsdagen låg mellan 8-10 timmar.

Den genomsnittliga halveringstiden för ziprasidon efter intravenös dosering är 6 timmar.

Genomsnittlig systemisk clearance för ziprasidon som administrerats intravenöst är 5 ml/min/kg.

Cirka 20% av dosen utsöndras i urin, och cirka 66% elimineras i feces.

Ziprasidon metaboliseras i stor utsträckning efter peroral administrering, och endast en liten mängd utsöndras i urinen (<1%) eller feces (<4%) som oförändrat läkemedel. Ziprasidon bryts i första hand ner via tre möjliga metabolismvägar som ger fyra huvudmetaboliter, benziso-tiazolylpiperasin (BITP) sulfoxid, BITP-sulfon, ziprasidonsulfoxid och S-metyldihydroziprasidon. Oförändrat ziprasidon utgör ungefär 44% av totala mängden läkemedelsrelaterad substans i serum.

Ziprasidon metaboliseras primärt via två vägar: dels reduktion och metylering för generering av S-metyldihydroziprasidon, vilken väg svarar för cirka två tredjedelar av metabolismen dels oxidativ metabolism som svarar för en tredjedel. In vitro-studier, där man använt humana subcellulära fraktioner från levern, tyder på att S-metyldihydroziprasidon uppnås efter två steg. Dessa studier tyder på att det första steget medieras primärt via kemisk reduktion av glutation samt via enzymatisk reduktion av aldehydroxidas. Det andra steget innebär metylering medierad av tiolmetyltransferas. In vitro-studier tyder på att CYP3A4 är det huvudsakliga cytokrom P450 som katalyserar oxidativ metabolism av ziprasidon, möjligen även med ett mindre bidrag från CYP1A2.

Ziprasidon, S-metyldihydroziprasidon och ziprasidonsulfoxid har, när de testats in vitro, egenskaper som kan förutsäga en QTc-förlängande effekt.

S-metyldihydroziprasidon utsöndras huvudsakligen i feces troligtvis via gallvägarna, med ett mindre bidrag från CYP 3A4 katalyserad metabolism. Ziprasidonsulfoxiden elimineras via renal utsöndring och genom sekundär metabolism katalyserad av CYP 3A4.

Särskilda patientgrupper

Farmakokinetisk screening av patienter som fått peroral behandling har inte påvisat några relevanta farmakokinetiska skillnader mellan rökare och icke-rökare.

Det finns inga kliniskt relevanta ålders- eller könsskillnader i farmakokinetiken för ziprasidon efter peroral administrering.

I enlighet med att renalt clearance bidrar väldigt lite till totalt clearance sågs inga progressiva ökningar av ziprasidonexponeringen vid admninistrering till patienter med varierande njurfunktion. Exponeringen hos patienter med mild (kreatininclearance 30-60 ml/min), måttlig (kreatininclearance 10-29 ml/min) och svår njursvikt (dialyskrävande) var 146%, 87% och 75% av exponeringen hos friska patienter (kreatininclearance >70% ml/min) efter peroral administrering av 20 mg två gånger dagligen i sju dagar. Det är okänt huruvida serumkoncentrationerna av metaboliterna är förhöjda hos dessa patienter.

Vid mild till måttlig leverfunktionsnedsättning (ChildPugh A eller B), orsakad av cirros, var serumkoncentrationerna efter oral administrering 30% högre och terminal halveringstid cirka 2 timmar längre än hos normala patienter. Effekterna av leversjukdom på metaboliternas farmakokinetik är ej kända.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. I reproduktionsstudier på råttor och kaniner har ziprasidon inte visat några tecken på teratogenicitet. Negativa effekter på fertilitet och minskad vikt hos ungar observerades vid doser som förorsakade maternal toxicitet i form av minskad viktökning. Ökad perinatal dödlighet och försenad funktionell utveckling hos ungar skedde vid plasmakoncentrationer hos modern som extrapolerade är i nivå med maximala koncentrationer hos människor vid terapeutiska doser.

I studier med parenteralt ziprasidon visades inga negativa fynd som är relevanta vid klinisk användning av produkten.

I en teratologisk studie på kanin med hjälpämnet SBECD observerades skelettförändringar, men inga missbildningar.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska innehåller ziprasidonmesilat motsvarande 20 mg ziprasidon. Efter beredning innehåller 1 ml injektionsvätska 20 mg ziprasidon.

Förteckning över hjälpämnen

Pulver: Sulfobutyleter-beta-cyklodextrinnatrium (SBECD).

Vätska: Vatten för injektionsvätskor.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel eller spädningsvätskor förutom det vatten för injektionsvätskor som nämns under avsnitt Hantering, hållbarhet och förvaring.

Kemisk och fysikalisk stabilitet för produkten i färdigblandat skick har visats för

24 timmar vid högst 25 ºC och 7 dagar vid 2-8 ºC. Emellertid rekommenderas ur mikrobiologisk synvinkel att den färdigblandade produkten används direkt. Om den färdigblandade produkten inte används direkt, är förvaringstid och omständigheterna före användning användarens ansvar. Förvaringstiden ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2-8 ºC, om inte spädningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaras vid högst 30 ºC.

Förvara injektionsflaskorna i ytterförpackningen.

Får ej frysas.

Innehållet i injektionsflaskan (pulvret) ska beredas genom tillsats av 1,2 ml av bifogat vatten för injektionsvätskor (vätska), vilket ger en koncentration på 20 mg ziprasidon per ml. Blandningen skakas tills allt pulver lösts. Endast klara lösningar utan synliga partiklar ska användas. Endast en dos (0,5 ml motsvarande 10 mg ziprasidon eller 1 ml motsvarande 20 mg ziprasidon) ska tas ur varje injektionsflaska och återstoden kastas.