Fotvida är indicerat för vuxna patienter med avancerad njurcancer

• som förstalinjens behandling

• vid sjukdomsprogress hos cytokinbehandlade patienter som inte behandlats med hämmare av VEGFR eller mTOR signalering för avancerad njurcancer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig administrering av växtbaserade beredningar som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) (se avsnitt Interaktioner).

Fotivda bör övervakas av en läkare med erfarenhet av cancerbehandlingar.

Dosering

Den rekommenderade dosen av tivozanib är 1 340 mikrogram en gång dagligen under 21 dagar, följt av 7 dagar utan behandling, vilket utgör en fullständig behandlingscykel om 28 dagar.

Denna behandlingsplan bör fortsätta tills sjukdomsprogression eller tills oacceptabel toxicitet uppstår.

Högst en Fotivda-dos får tas dagligen.

Dosändring

Vid biverkningar kan det vara nödvändigt att tillfälligt avbryta och/eller minska tivozanib-dosen (se avsnitt Varningar och försiktighet). I huvudstudien minskades dosen för grad 3-händelser och behandlingen avbröts för grad 4-händelser.

När en dosminskning är nödvändig kan tivozanib-dosen minskas till 890 mikrogram en gång dagligen inom den normala behandlingsplanen på 21 dagar, följt av 7 dagar utan behandling.

Glömd dos

Användaren får inte ta en ersättningsdos för att kompensera för en glömd dos. Nästa dos ska tas vid nästa ordinarie doseringstillfälle.

Användaren får inte ta en ersättningsdos vid kräkning. Nästa dos ska tas vid nästa ordinarie doseringstillfälle.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för tivozanib för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Det saknas tillgängliga data. Det finns ingen relevant användning av tivozanib för en pediatrisk population för indikationen avancerad njurcancer.

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för patienter som är 65 år eller äldre (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Patienter med njurinsufficiens

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttlig njurinsufficiens (se avsnitt Farmakokinetik). Försiktighet rekommenderas för patienter med svår njurinsufficiens pga. begränsad erfarenhet och för patienter som genomgår dialys eftersom det inte finns någon erfarenhet av tivozanib för denna patientpopulation.

Patienter med leverinsufficiens

Alla patienters leverfunktion bör testas och utvärderas för bland annat alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), bilirubin och alkaliskt fosfatas (AP) för att bestämma leverfunktionen före och under tivozanib-behandlingen.

Tivozanib rekommenderas inte för patienter med svår leverinsufficiens. Patienter med måttlig leverinsufficiens bör behandlas med en kapsel 1 340 mikrogram tivozanib varannan dag pga. en ökad risk för biverkningar till följd av ökad exponering med dosen 1 340 mikrogram varje dag (se avsnitten Varningar och försikghet och Farmakodynamik). Ingen dosjustering krävs vid administrering av tivozanib till patienter med lätt leverinsufficiens. Tivozanib bör användas försiktigt för patienter med lätt och måttlig leverinsufficiens och tolerabiliteten bör övervakas noga.

Administreringssätt

Fotivda är för oral användning.

Fotivda kan intas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik). Kapslarna måste sväljas hela med ett glas vatten och får inte öppnas.

Hypertension

Hypertension har rapporterats i kliniska prövningar med tivozanib (inklusive bestående svår hypertension) (se avsnitt Biverkningar). Omkring en tredjedel av patienterna utvecklade hypertension under de två första behandlingsmånaderna. Blodtrycket bör vara under kontroll innan tivozanib-behandlingen inleds. Under behandlingen bör patientens blodtryck övervakas och vid behov behandlas med blodtryckssänkande läkemedel enligt medicinsk standardpraxis. Vid bestående hypertension trots användningen av blodtryckssänkande läkemedel bör tivozanib-dosen sänkas eller behandlingen avbrytas och återupptas i en lägre dos när blodtrycket är under kontroll, enligt en klinisk bedömning (se avsnitt Dosering). Man bör överväga att avbryta behandlingen permanent vid bestående svår hypertension, posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (se nedan) eller andra komplikationer i samband med hypertension. Övervakningen av blodtrycket för patienter som får blodtryckssänkande läkemedel bör fortsätta när tivozanib-behandlingen avbryts tillfälligt eller permanent.

Arteriella tromboemboliska händelser

Arteriella tromboemboliska händelser har rapporterats i kliniska prövningar med tivozanib (se avsnitt Biverkningar). Riskfaktorer för arteriella tromboemboliska händelser omfattar malign sjukdom, ålder över 65 år, hypertension, diabetes mellitus, rökning, hyperkolesterolemi och tidigare tromboembolisk sjukdom. Tivozanib har inte studerats hos patienter som haft en arteriell tromboembolisk händelse inom sex månader före den kliniska prövningen. Tivozanib måste användas med försiktighet för patienter som är i riskzonen för eller som har en sjukdomshistoria med dessa händelser (t.ex. hjärtinfarkt, stroke).

Venösa tromboemboliska händelser

Venösa tromboemboliska händelser har rapporterats i kliniska prövningar med tivozanib, inklusive lungemboli och djup ventrombos (se avsnitt Biverkningar). Riskfaktorer för venösa tromboemboliska händelser omfattar större kirurgiska ingrep, multitrauma, tidigare venösa tromboemboliska händelser, hög ålder, obesitet, hjärtsvikt, andningsinsufficiens och långvarig orörlighet. Tivozanib har inte studerats hos patienter som haft en venös tromboembolisk händelse inom sex månader före den kliniska prövningen. Beslut om behandling, framför allt av patienter som är i riskzonen för venösa tromboemboliska händelser, bör baseras på en individuell bedömning av läkemedlets nytta-riskförhållande.

Hjärtsvikt

Hjärtsvikt har rapporterats i kliniska prövningar med tivozanib som monoterapi för behandlingen av patienter med njurcancer (se avsnitt Biverkningar). Tecken eller symtom på hjärtsvikt bör övervakas periodiskt under hela tivozanib-behandlingen. Ett tillfälligt eller permanent avbrott av och/eller en dosminskning av tivozanib, samt en behandling av eventuella underliggande orsaker till hjärtsvikten, t.ex. hypertension, kan krävas för att hantera hjärtsviktshändelser.

Blödning

Blödningar har rapporterats i kliniska prövningar med tivozanib (se avsnitt Biverkningar). Tivozanib måste användas med försiktighet för patienter som är i riskzonen för eller som har en sjukdomshistoria med blödningar. Om en blödning kräver medicinsk behandling bör tivozanib-behandlingen avbrytas tillfälligt.

Proteinuri

Proteinuri har rapporterats i kliniska prövningar med tivozanib (se avsnitt Biverkningar). Övervakning av proteinuri rekommenderas innan behandlingen inleds och periodiskt under hela behandlingen. Dosen av tivozanib måste minskas eller behandlingen avbrytas tillfälligt för patienter som utvecklar proteinuri av grad 2 (> 1,0–3,4 g/24 tim) eller grad 3 (≥ 3,5 g/24 tim) (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]). Om patienten utvecklar proteinuri av grad 4 (nefrotiskt syndrom) måste tivozanib-behandlingen avbrytas. Riskfaktorer för proteinuri omfattar högt blodtryck.

Levertoxicitet

Höjda nivåer av ALT, AST och bilirubin har rapporterats i kliniska prövningar med tivozanib (se avsnitt Biverkningar). De flesta höjda nivåerna av AST och ALT åtföljdes av samtidig höjning av bilirubin. AST, ALT, bilirubin och AP bör övervakas innan tivozanib-behandlingen inleds och periodiskt under hela behandlingen pga. den potentiella risken för levertoxicitet (se avsnitt Dosering).

Tivozanib rekommenderas inte för patienter med svår leverinsufficiens. Patienter med måttlig leverinsufficiens bör endast behandlas med en kapsel 1 340 mikrogram tivozanib varannan dag eftersom de kan ha en ökad risk för biverkningar pga. ökad exponering med dosen 1 340 mikrogram varje dag (se avsnitt Farmakokinetik). Ingen dosjustering krävs vid administrering av tivozanib till patienter med lätt leverinsufficiens. Tivozanib ska användas med försiktighet till patienter med lätt och måttlig leverinsufficiens och tolerabiliteten ska övervakas noga.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom

Ett fall av posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) har rapporterats i kliniska prövningar efter tivozanib-behandlingen (se avsnitt Biverkningar). PRES är en neurologisk störning som kan uppträda som huvudvärk, kramper, slöhetstillstånd, förvirring, blindhet och andra synstörningar eller neurologiska störningar. Lätt till svår hypertension kan förekomma. Magnetisk resonanstomografi krävs för att bekräfta diagnosen PRES. Behandlingen med tivozanib måste avbrytas för patienter som utvecklar tecken eller symtom på PRES. Hur säkert det är att återinsätta tivozanib-behandlingen för patienter som tidigare haft PRES är inte känt och tivozanib får endast användas med försiktighet för dessa patienter.

Hand-fot-hud-reaktion

Hand-fot-hud-reaktioner (kemoterapirelaterad akral erytem) har rapporterats i kliniska prövningar med tivozanib. De flesta händelser i de fem monoterapistudierna av njurcancer var förknippade med CTC‑grad 1 eller 2 (≥ CTC-grad 3 observerades hos < 2 procent patienterna som behandlades med tivozanib) och det förekom inga allvarliga händelser (se avsnitt Biverkningar). Hand-fot-hud-reaktioner hos patienter kan behandlas med utvärtes medel för att lindra symtom. Man kan överväga att tillfälligt avbryta behandlingen och/eller minska dosen eller, vid svåra eller bestående symtom, helt avbryta behandlingen.

Förlängning av QT-intervallet

Förlängning av QT/QTc-intervallet har rapporterats i kliniska prövningar med tivozanib (se avsnitten Biverkningar och Farmakodynamik). En förlängning av QT/QTc-intervallet kan leda till en ökad risk för ventrikelarytmier. Det är rekommenderat att använda tivozanib med försiktighet hos patienter vars sjukdomshistoria omfattar en förlängning av QT-intervallet eller andra relevanta redan befintliga hjärtsjukdomar och de som får andra läkemedel som är kända för att öka QT-intervallet. Baslinje och periodisk övervakning av elektrokardiogram och elektrolyter (t.ex. kalcium, magnesium, kalium) inom normalområdet rekommenderas.

Gastrointestinal perforation/fistel

Det är rekommenderat att periodiskt övervaka symtom på gastrointestinal perforation eller fistel under hela tivozanib-behandlingen och att använda tivozanib med försiktighet hos patienter som är i riskzonen för gastrointestinal perforation eller fistel.

Komplikationer i samband med sårläkning

Av försiktighetsskäl är det rekommenderat att tillfälligt avbryta tivozanib-behandlingen för patienter som genomgår större kirurgiska ingrepp. Beslutet att återinsätta tivozanib-behandlingen efter kirurgi bör baseras på en klinisk bedömning av tillräcklig sårläkning.

Hypotyeros

Hypotyeros har rapporterats i kliniska prövningar med tivozanib (se avsnitt Biverkningar). Det har observerats att hypotyeros kan förekomma när som helst under behandlingstiden med tivozanib, och kan utvecklas så tidigt som två månader efter behandlingsstart. Riskfaktorer för hypotyeros omfattar en sjukdomshistoria med hypotyeros och användningen av läkemedel för behandling av tyreoid. Tyreoidfunktionen ska övervakas innan tivozanib-behandlingen inleds och periodiskt under hela behandlingen. Hypotyeros bör behandlas enligt medicinsk standardpraxis.

Äldre patienter

Dysfoni, diarré, trötthet, viktökning, minskad aptit och hypotyeros förekom oftare hos patienter över 65 år. Hälso- och sjukvårdspersonal bör vara medveten om att risken för biverkningar kan vara högre för äldre patienter.

Tartrazin

De hårda kapslarna med Fotivda 890 mikrogram innehåller tartrazin (E102) som kan ge allergiska reaktioner.

Aneurysmer och arteriella dissektioner

Användningen av VEGF-hämmare till patienter med eller utan hypertoni kan främja bildningen av aneurysmer och/eller arteriella dissektioner. Denna risk ska noga övervägas innan Fotivda sätts in hos patienter med riskfaktorer såsom hypertoni eller tidigare aneurysm.

Kontraindikation vid samtidig användning

Växtbaserade beredningar som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) är kontraindicerade. Om en patient redan tar detta bör han eller hon upphöra med den behandlingen innan tivozanib-behandlingen inleds. Den inducerande effekten av johannesört kan hålla i sig i minst två veckor efter att behandlingen med johannesört har avbrutits (se avsnitt Kontraindikationer).

Starka CYP3A4-inducerare

I en klinisk prövning med friska frivilliga minskade den genomsnittliga halveringstiden för tivozanib från 121 till 54 timmar vid samtidig administrering av en enda dos med 1 340 mikrogram tivozanib och en stark CYP3A4-inducerare i steady‑state (rifampin 600 mg en gång dagligen). Detta var förenat med en minskning av enkeldosen AUC_0-∞ med 48 procent jämfört med AUC_0-∞ i avsaknad av rifampin. Genomsnittlig C_max och AUC_0-24hr påverkades inte signifikativt (en ökning med 8 procent respektive en minskning med 6 procent). De kliniska effekterna av starka CYP3A4-inducerare vid upprepad daglig dosering av tivozanib har inte studerats. Potentiellt kan dock den genomsnittliga tiden för att nå steady‑state och den genomsnittliga serumkoncentrationen av tivozanib för steady‑state minskas pga. reduceringen av halveringstiden. Det rekommenderas att en samtidig administrering av tivozanib med starka CYP3A4-inducerare, om sådana används, bör genomföras med försiktighet.

Måttligt starka CYP3A4-inducerare förväntas inte ha en kliniskt relevant effekt på tivozanibexponering.

CYP3A4-hämmare

I en klinisk prövning med friska frivilliga påverkades inte serumkoncentrationerna för tivozanib (C_max eller AUC) vid samtidig administrering av tivozanib och en potent CYP3A4-hämmare, ketoconazol (400 mg en gång dagligen). Därför är det osannolikt att tivozanibexponeringen ändras av CYP3A4‑hämmare.

Läkemedel vars upptagning i tarmen begränsas av BCRP

Tivozanib hämmar transportproteinet BCRP (bröstcancerresistent protein) in vitro men den kliniska relevansen för denna slutsats är inte känd (se avsnitt Farmakokinetik). Man bör iaktta försiktighet om tivozanib samadministreras med rosuvastatin. Alternativt bör man överväga en statin vars upptagning i tarmen inte begränsas av BCRP. Patienter som tar ett oralt BCRP-substrat med en klinisk relevant effluxinteraktion i tarmen bör se till att administreringen av tivozanib och BCRP-substratet sker med ett lämpligt mellanrum (t.ex. 2 timmar).

Preventivmedel

Det är för närvarande inte känt om tivozanib kan minska effekten av hormonella preventivmedel och därför bör kvinnor som använder hormonella preventivmedel även använda en annan skyddsmetod (se avsnitt Graviditet).

Fertila kvinnor/preventivmetod för män och kvinnor

Fertila kvinnor bör undvika att bli gravida under en behandling med tivozanib. Kvinnliga partner till män som tar tivozanib bör också undvika att bli gravida. Effektiva preventivmetoder bör användas av manliga och kvinnliga patienter och deras partner under behandlingen och under minst en månad efter avslutad behandling. Det är för närvarande inte känt om tivozanib minskar effekten av hormonella preventivmedel och därför bör kvinnor som använder hormonella preventivmedel även använda en annan skyddsmetod.

Graviditet

Det saknas uppgifter från användningen av tivozanib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tivozanib bör inte användas under graviditet. Om tivozanib används under graviditet eller om patienten blir gravid under tivozanib-behandlingen, måste den potentiella faran för fostret förklaras för patienten.

Det är inte känt om tivozanib utsöndras i human bröstmjölk men möjligheten finns. Kvinnor bör inte amma under behandling med tivozanib på grund av den potentiella risken för biverkningar av tivozanib hos det ammande barnet.

Djurstudier visar att manlig och kvinnlig fertilitet kan påverkas av behandlingen med tivozanib (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tivozanib har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter bör uppmanas att vara försiktiga när de framför fordon eller använder maskiner om de känner sig kraftlösa, trötta och/eller yra under tivozanib-behandling (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Samkörd data från 674 patienter med avancerad njurcancer som fortsatt få tivozanib under en initial försöksbehandling i de fem centrala monoterapistudierna av njurcancer, har utvärderats för en övergripande bedömning av säkerhet och tolerabilitet för tivozanib.

Den viktigaste allvarliga biverkningen är hypertension.

De vanligaste biverkningarna oavsett grad är hypertension (47,6 procent), dysfoni (26,9 procent), trötthet (25,8 procent) och diarré (25,5 procent).

I de fem centrala monoterapistudierna av njurcancer avbröts tivozanib-behandlingen för sammanlagt 20 patienter (3 procent) pga. biverkningar oftast till följd av hypertension (0,4 procent), bestående svår hypertension (0,3 procent) eller akut hjärtinfarkt (0,3 procent). De vanligaste biverkningarna som ledde till att tivozanib-dosen minskades/behandlingen avbröts var hypertension (4,7 procent), diarré (3,1 procent), trötthet (1,8 procent).

Hos de patienter som fick tivozanib som initial behandling förekom tre biverkningar som ledde till döden; en var okontrollerad hypertension i samband med misstänkt överdos (se avsnitt Överdosering) och två rapporterades helt enkelt som dödsfall.

Tabellsammanfattning av biverkningar

De biverkningar som förekom hos patienter som fortsatte att få tivozanib som initial försöksbehandling i de fem monoterapistudierna av njurcancer, samkördes och listas nedan enligt MedDRA:s organsystem (SOC) och frekvens. Frekvenserna definieras på följande sätt: mycket vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100 till < 1/10); ovanlig (≥ 1/1 000 till < 1/100) och sällsynt (≥ 1/10 000 till < 1/1 000) och inte känd (kan inte uppskattas med tillgängliga uppgifter). Biverkningarna anges i fallande allvarlighetsordning inom varje frekvensgrupp.

Tabell 1: Tabellförteckning över biverkningar (som presenteras med hjälp av frekvenser för biverkningar med alla orsakssamband)

Organklass	Mycket vanlig	Vanlig	Ovanlig	Sällsynt	Ingen känd frekvens
Infektioner och parasitangrepp			Svampinfektioner Pustulösa utslag
Blod- och lymfsystem		Anemi	Trombocytopeni Förhöjd nivå av hemoglobin
Endokrina störningar		Hypotyeros	Hypertyreoidism Struma1
Metabolism och nutrition	Minskad aptit	Anorexia
Psykiatriska störningar		Insomnia
Nervsystemet	Huvudvärk	Perifer neuropati2 Yrsel Dysgeusi3	Transitorisk ischemisk attack Minnesnedsättning4	Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)5
Ögon		Synnedsättning6	Ökad tårproduktion
Öron och balansorgan		Vertigo Tinnitus	Örontäppa
Hjärta		Hjärtinfarkt (akut)/ischemi7 Angina pectoris Takykardi8	Lungödem Koronarinsufficiens Elektrokardiogram förlängt QT
Blodkärl	Hypertension	Blödning9 Arteriell tromboemboli10 Venös tromboemboli11 Bestående svår hypertension12 Flush13			Aneurysmer och arteriella dissektioner
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné14 Dysfoni Hosta	Epistaxis Snuva Nästäppa
Magtarmkanalen	Buksmärta15 Illamående Diarré Stomatit16	Pankreatit17 Dysfagi18 Kräkningar Gastroesofageal refluxsjukdom Utspänd buk Glossit19 Gingivit20 Dyspepsi Konstipation Muntorrhet Flatulens	Tolvfingertarms-sår
Lever		Förhöjd nivå av ALT/förhöjd nivå av AST21 Förhöjd nivå av gammaglutamyltransferas Förhöjd nivå av alkalinfosfatas i blodet
Hud och subkutan vävnad	Kemoterapirelaterad akral erytem/hand-fot-hud-reaktioner (PPE/HFS)	Hudexfoliering Erytem22 Pruritus23 Alopeci Hudutslag24 Akne25 Torr hud	Urtikaria Dermatit26 Hyperhidros Hudtorrhet
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Ryggsmärta	Artralgi Myalgi Bröstsmärta i skelettmuskler	Muskelsvaghet
Njurar och urinvägar		Proteinuri Förhöjd nivå av kreatinin i blodet
Allmänna symtom eller symtom vid administrationsstället	Smärta27 Asteni Trötthet	Bröstsmärta28 Frossbrytningar29 Feber Perifert ödem	Slemhinneinflammation
Undersökningar	Viktnedgång	Förhöjd nivå av amylas Förhöjd nivå av lipase Förhöjd nivå av tyreoidstimulerande hormon i blodet

Biverkningar från kliniska studier presenteras med hjälp av frekvenser för biverkningar med alla orsakssamband.

Följande termer har kombinerats:

¹ Struma inklusive struma och toxisk nodulär struma

² Perifer neuropati inklusive hyperestesi, hypoestesi, mononeuropati, perifer neuropati, perifer känselneuropati och paraestesi

³ Dysgeusi inklusive ageusi och hypogeusi

⁴ Minnesnedsättning inklusive amnesi och minnesnedsättning

⁵ PRES observerades inte för patienter som behandlades med tivozanibin de fem monoterapistudierna av njurcancer. En patient hade PRES av grad 4 och hypertension i prövning AV-951-09-901.

⁶ Synnedsättning inklusive suddig syn och reducerad synskärpa

⁷ Hjärtinfark (akut)/ischemi inklusive akut hjärtinfark, ischemi och hjärtinfark

⁸ Takykardi inklusive sinustakykardi, supraventrikulär takykardi, takykardi och paroxysmal takykardi

⁹ Blödning inklusive binjureblödning, analblödning, blödning i livmodershals, tolvfingertarmssår, tandköttsblödning, hematemes, hemoptys, blödningsanemi, blödande erosiv gastrit, hjärnblödning, munblödning, lungblödning och blödning från luftvägarna

¹⁰ Arteriell tromboemboli inklusive akut hjärtinfarkt, artärtrombos, trombos i arteria iliaca, ischemisk stroke, hjärtinfark och transitorisk ischemisk attack

¹¹ Venös tromboemboli inklusive djup ventrombos, venös emboli och lungemboli

¹² Bestående svår hypertension inklusive hypertensiv kris

¹³ Flush inklusive flush och blodvallningar

¹⁴ Dyspné inklusive dyspné och ansträngningsdyspné

¹⁵ Buksmärta inklusive bukbesvär, buksmärta, smärta i övre och nedre buken och hård buk

¹⁶ Stomatit inklusive obehag i munnen, munbesvär och stomatit

¹⁷ Pankreatit inklusive pankreatit och akut pankreatit

¹⁸ Dysfagi inklusive dysfagi, odynofagi och svalgsmärta

¹⁹ Glossit inklusive glossit och glossodyn

²⁰ Gingivit inklusive gingival blödning, gingival smärta, gingival störning och gingivit

²¹ Ökad alaninaminotransferas (ALT)/ökad aspartataminotransferas (AST) inklusive ökad ALT och ökad AST

²² Erytem inklusive erytem, på handflator och generaliserad erytem

²³ Pruritus inklusive generaliserad pruritus och pruritus

²⁴ Hudutslag inklusive hudutslag, erytematösa hudutslag, generaliserade hudutslag, makulopapulösa hudutslag, papulösa hudutslag och kliande hudutslag

²⁵ Akne inklusive akne och akneiform dermatit

²⁶ Dermatit inklusive dermatit och dermatitis bullosa

²⁷ Smärta inklusive bensmärta, cancersmärta, flanksmärta, ljumsksmärta, oral smärta, smärta, smärta i extremiteter och tumörsmärta

²⁸ Bröstsmärta inklusive bröstsmärta och ej hjärtrelaterad bröstsmärta

²⁹ Frossbrytningar inklusive frossbrytningar och hypotermi

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypertension

Hypertension rapporterades som en biverkning för 47,6 procent av patienterna som fick tivozanib som initial behandling; för 23,0 procent var hypertensionens CTC ≥ grad 3. Bestående svår hypertension (hypertensiv kris) var en biverkning för 1,0 procent och förknippades med CTC-grad 3 eller högre för 0,9 procent. En patient dog som ett resultat av okontrollerad hypertension i samband med misstänkt överdos.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

PRES (även kallat reversibelt posteriort leukoencefalopatisyndrom; RPLS) bekräftades hos en patient som inte hade njurcancer efter ca åtta veckor med tivozanib. PRES är en neurologisk störning som kan uppträda som huvudvärk, attacker, slöhetstillstånd, förvirring, blindhet och andra synstörningar eller neurologiska störningar. Lätt till svår hypertension kan förekomma (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Venös tromboemboli

Lungemboli rapporterades för patienter (0,7 procent) som fick tivozanib som initial behandling i de fem centrala monoterapistudierna av njurcancer, varav en majoritet var förknippad med CTC ≥ grad 3 (se avsnitt Varningar och försiktighet). Djup ventrombos rapporterades för två patienter (0,3 procent) och var förknippad med CTC-grad ≥ 3 hos en patient som fick initial tivozanib-behandling.

Arteriella tromboemboliska händelser

Arteriella tromboemboliska biverkningar för patienter som fick tivozanib som initial behandling var ischemisk stroke (1,0 procent), hjärtinfarkt (0,7 procent), transitorisk ischemisk attack (0,7 procent) och akut hjärtinfarkt (0,4 procent), som samtliga hade minst CTC-grad 3, plus trombos i arteria iliaca (0,1 procent). Ingen dog till följd av arteriella tromboemboliska biverkningar bland de som fick tivozanib som initial behandling men en hjärtinfarkt hos en patient som fick tivozanib som andralinjebehandling fick dödlig utgång.

Hjärtsvikt

Lungödem rapporterades för två patienter (0,3 procent) som fick tivozanib som initial behandling i de fem centrala monoterapistudierna av njurcancer. Båda händelserna var förknippade med CTC-grad 3 (se avsnitt Varningar och försiktighet).

QT/QTc-förlängning

QT-förlängning rapporterades för två patienter (CTC-grad 2 och 3) i studien av hjärtsäkerhet för tivozanib, men ingen av reaktionerna betraktades som allvarliga (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Hypotyeros

Hypotyeros rapporterades som en biverkning för 5,6 procent av patienterna under den initiala behandlingen och alla var förknippade med CTC-grad 2 eller lägre. Den rapporterades som allvarlig för en patient.

Blödning

Blödningsrelaterade biverkningar rapporterades i de centrala monoterapistudierna under initialbehandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Två patienter fick för stora doser tivozanib under monoterapistudierna. En patient som hade en sjukdomshistoria med hypertension fick förvärrad okontrollerad hypertension med dödlig utgång efter att ha tagit tre doser 1 340 mikrogram tivozanib på en dag (sammanlagt 4 020 mikrogram). Den andra patienten som tog två doser 1 340 mikrogram tivozanib på en dag (sammanlagt 2 680 mikrogram) fick ingen biverkning.

Blodtrycket bör vara under kontroll innan tivozanib-behandlingen inleds och patienternas blodtryck bör övervakas under behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vid en misstänkt överdos bör tivozanib-behandlingen avbrytas och patientens blodtryck övervakas och vid behov behandlas med vanliga blodtrycksdämpande läkemedel.

Det finns ingen specifik behandling eller motgift vid en överdos av tivozanib.

Verkningsmekanism 

Tivozanib blockerar potent och selektivt alla tre receptorer för vaskulär endotelcellstillväxtfaktor (VEGFR) och har påvisats blockera olika VEGF‑relaterade biokemiska och biologiska respons in vitro, inklusive VEGF‑ligand‑relaterad fosforylering för de tre VEGFR 1, 2 och 3, och prolifereringen av humana endotelceller. Den kinase som är näst mest potent hämmande är c‑kit. Den är åtta gånger mindre känslig för tivozanibs hämmande effekt än VEGFR 1, 2 och 3. VEGF är en potent mitogenisk faktor som spelar en viktig roll för angiogenes och vaskulär permeabilitet för tumörvävnader. Genom att blockera VEGF‑relaterad VEGFR-aktivering, hämmar tivozanib angiogenes och vaskulär permeabilitet för tumörvävnader vilket leder till att tumörtillväxten hämmas in vivo.

Klinisk effekt

Tivozanibs effektivitet för behandlingen av avancerad njurcancer studerades i följande randomiserade kliniska prövning.

Prövning AV-951-09-301

Denna kontrollerade kliniska prövning var en fas 3-multi‑center, oblindad, internationell, randomiserad prövning där tivozanib jämfördes med sorafenib för patienter med avancerad njurcancer. Femhundra sjutton (517) patienter med återkommande eller metastatisk njurcancer med en tydlig cellkomponent randomiserades (1:1) för att få antingen 1 340 mikrogram tivozanib en gång dagligen enligt ett schema för tre veckors behandling följt av en vecka utan behandling (3/1-schema), eller 400 mg sorafenib två gånger dagligen. Prövningen omfattade patienter som tidigare hade genomgått nefrektomi och antingen inte hade fått någon tidigare behandling eller högst en tidigare systemisk behandling med ett metastatiskt upplägg (immunterapi/kemoterapi). Tidigare behandling med VEGF eller behandling inriktad på mTOR (mekanistiskt mål för rapamycin) tilläts inte. Cross‑over till tivozanib-gruppen tilläts vid en progression som definieras av utvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST; Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) för sorafenib enligt protokollet för en separat utvidgad prövning.

Prövningens primära effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS; progression‑free survival) genom blindad oberoende röntgenutvärdering. Sekundära resultatmått omfattade total överlevnad (OS; overall survival) och objektiv totalrespons (ORR; objective response rate) genom oberoende röntgenutvärdering.

Intent‑to‑treat(ITT)-populationen omfattade 517 patienter, varav 260 randomiserades till tivozanib och 257 randomiserades till sorafenib. De demografiska egenskaperna och sjukdomsegenskaperna vid baslinjen var i allmänhet väl fördelade mellan tivozanib och sorafenib vad gäller ålder (genomsnittsålder: 58,2 respektive 58,4 år), kön (71,2 respektive 73,5 procent män), ras (95,8 respektive 96,9 procent vita), geografisk region (88,1 respektive 88,7 procent från Central/-Östeuropa) och tidigare behandling för metastatisk njurcancer (69,6 respektive 70,8 procent behandlingsnaiva). Den dominerande behandlingen för de 30 procent av patienterna som fått tidigare behandling var interferon alfa som monoterapi, som gavs till 75 patienter i tivozanib-gruppen och 62 patienter i sorafenib-gruppen.

Tivozanib visade en statistiskt signifikant förbättring för PFS och ORR jämfört med sorafenib genom oberoende röntgenutvärdering (tabell 2 och figur 1).

Figur 1: Kaplan‑Meier-kurva för progressionsfri överlevnad, oberoende röntgenutvärdering (ITT-population)

Tabell 2: Effektanalys genom oberoende röntgenutvärdering (ITT-population)

	Tivozanib		Sorafenib		Riskkvot (95 % konfidensintervall)	P-värde (log rank-test)
Progressionsfri överlevnad [median, månader (95 % konfidensintervall)], ITT-Population	Antal = 260	11,9 (9,3; 14,7)	Antal = 257	9,1 (7,3; 9,5)	0,797 (0,639; 0,993)a	0,042b
Objektiv totalrespons (95 % konfidensintervall), ITT-population	Antal = 260	33,1 % (27,4; 39,2)	Antal = 257	23,3 % (18,3; 29,0)		0,014c
Progressionsfri överlevnad, delgrupp: ingen tidigare behandling mot metastatisk njurcancer [median, månader (95 % konfidensintervall)]	Antal = 181	12,7 (9,1; 15,0)	Antal = 181	9,1 (7,3; 10,8)	0,756 (0,580; 0,985)d	0,037e
Progressionsfri överlevnad, delgrupp: en tidigare behandling mot metastatisk sjukdom [median, månader (95 % konfidensintervall)]	Antal = 78	11,9 (8,0; 16,6)	Antal = 76	9,1 (7,2; 11,1)	0,877 (0,587; 1,309)d	0,520e

^a Riskkvot för tivozanib-gruppen respektive sorafenib-gruppen, baserat på stratifierad analys med Cox proportionella riskmodell. Stratifieringsfaktorer är antal tidigare behandlingar (0 eller 1) och antal berörda metastaslokaler/-organ (1 eller ≥ 2). En riskkvot som understiger 1 innebär en minskad riskkvot till fördel för tivozanib, baserat på ett antagande om proportionella risker;

^b P-värde baserat på stratifierad ”log rank‑test”. Stratifieringsfaktorer är antal tidigare behandlingar (0 eller 1) och antal berörda metastaslokaler/-organ (1 eller ≥ 2);

^c P-värde baserat på stratifierad Cochran‑Mantel‑Haenszel (CMH)-statistik. Stratifieringsfaktorer är antal tidigare behandlingar (0 eller 1) och antal berörda metastaslokaler/-organ (1 eller ≥ 2);

^d Riskkvot för delgruppsanalyser av tivozanib-gruppen respektive sorafenib-gruppen, baserat på icke‑stratifierad analys med Cox proportionella riskmodell. En riskkvot som understiger 1 innebär en minskad riskkvot till fördel för tivozanib, baserat på ett antagande om proportionella risker;

^e P-värde baserat på delgruppsanalyser av icke-stratifierad ”log rank‑test”.

Total överlevnad (OS) var ett viktigt sekundärt effektmått i huvudstudien och analysen omfattade data från alla randomiserade patienter, inklusive de som gjorde framsteg med sorafenib och gick över till tivozanib som en del av den utvidgade prövningen. I ITT-populationen fanns det en liten skillnad i antalet mellan de två grupperna vad gäller total överlevnad. Median-OS var 28,2 månader (95 % konfidensintervall: 22,5; 33,0) i tivozanib-gruppen jämfört med 30,8 månader (95 % konfidensintervall: 28,4; 33,3) i sorafenib-gruppen (HR=1,147; p=0,276).

Äldre patienter

I en kontrollerad klinisk prövning (AV‑951‑09‑301) där 25 procent av patienterna som fick tivozanib var ≥ 65 år gamla, observerades inga övergripande skillnader i effektiviteten mellan äldre och yngre patienter (se avsnitt Dosering).

I de centrala njurcancerstudierna var en del biverkningar vanligare bland äldre (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Farmakodynamisk effekt

I en studie av hjärtsäkerhet som omfattade 50 patienter med avancerade solida tumörer som behandlades med 1 340 mikrogram tivozanib dagligen i 21 dagar, var medelförändringen från QTcF‑baslinjen 6,8 msek den 21:a doseringsdagen. Den största förändringen av QTcF från baslinjen var 9,3 msek (90-procentigt konfidensintervall: 5; 13,6) och inträffade 2,5 timmar efter doseringen dag 21. Den centrala förändringstendensen för alla uppmätta dagar och över alla tidpunkter var 2,2 msek. Ingen deltagare hade en ny förändring > 500 msek i QTcF. Två deltagare (4 procent) hade QTcF-värden > 480 msek. Ingen deltagare (2 procent) hade en förändring från baslinjen på > 60 msek i QTcF och 6 deltagare (12 procent) hade en 30–60 msek förändring från baslinjen (se avsnitten Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för tivozanib för alla grupper i den pediatriska populationen för avancerad njurcancer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

De högsta serumnivåerna efter oral administrering av tivozanib uppnåddes efter ca 2–24 timmar. Efter en enda dos på 1 340 mikrogram var medel-C_max 10,2–25,2 ng/mL bland friska deltagare och i patientstudier. Enkeldosen AUC₀‑_inf för friska frivilliga som fick 1 340 mikrogram tivozanib var 1 950–2 491 ng.hr/ml. Efter en daglig dos med 1 340 mikrogram tivozanib under 21 eller 28 dagar för njurcancerpatienter, var C_max 67,5–94,3 ng/ml och AUC₀‑₂₄ var 1 180– 1 641 ng.hr/ml. Exponeringen är dosproportionell mellan 890 och 1 340 mikrogram och dosrelaterad över det bredare intervallet mellan 450 mg och 1 790 mikrogram. Ackumuleringen vid steady-state är ca sex till sju gånger den exponering som observeras vid enkeldosnivåer. Clearance är likartad mellan akut och kronisk dosering som inte indikerar tidsberoende förändringar i farmakokinetiska parametrar.

När tivozanib värderades i en kosteffektstudie med friska deltagare, minskade en fet måltid toppserumkoncentrationerna (C_max) med 23,4 procent jämfört med fastande tillstånd. Kost hade ingen effekt på den övergripande exponeringen (AUC). Baserat på dessa data kan tivozanib doseras med eller utan kost (se avsnitt Dosering).

Distribution

Proteinbindningsstudier in vitro har visat att tivozanib är > 99 procent bunden till plasmaproteiner. Inget koncentrationsberoende av plasmaproteinbindning observerades i intervallet 0,1–5 µmol/L tivozanib. Albumin är tivozanibs viktigaste bindningskomponent i mänsklig plasma. In vitro-studier har visat att tivozanib varken är ett substrat eller en hämmare för P‑glykoprotein som är effluxpumpen för multiläkemedel. In vitro-studier antyder att tivozanib är en hämmare för intestinal BCRP.

Metabolism

In vitro-metabolismstudier har visat att CYP3A4 och CYP1A1 kan metabolisera tivozanib. Oförändrad tivozanib är den viktigaste cirkulerande formen av molekylen, och inga större metaboliter detekterades i serum vid en exponering lika med eller större än 10 procent av den totala exponeringen för radioaktivitet. Eftersom CYP1A1 primärt framställs i vävnader utanför levern som t.ex. lunga och tarm, ansågs det vara osannolikt att denna isoform i någon större utsträckning skulle vara inblandad i levermetabolism.

In vitro-studier har visat att metaboliter av tivozanib kan genomgå UGT-medierad biotransformering via UGT1A1, UGT1A3, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9 och UGT1A10. Direkt N-glukoronidering av tivozanib var en underordnad metabolismväg in vitro.

Eliminering

Efter kronisk dosering av tivozanib för patienter med njurcancer under 21 dagar följt av 7 dagar utan administrering av tivozanib, är tivozanib C_min ca 16,0–30,9 ng/ml.

I studier som utvärderade den sista elimineringsfasen hade tivozanib ett medelvärde på t_½ för 4,5‑5,1 dagar. Efter oral enkeldos av [¹⁴C] tivozanib återvanns ca 79 procent av radioaktiviteten i feces och ca 12 procent fanns i urinen som metaboliter. Ingen oförändrad tivozanib återfanns i urinen vilket indikerar att tivozanib inte genomgår njurexkretion. [¹⁴C] tivozanib var det dominerande läkemedelsrelaterade materialet i feces. Det fanns inga metaboliter med [¹⁴C] i feces i större mängd än 10 procent av dosen.

Särskilda populationer

Ålder, kön och ras

Den farmakokinetiska populationsanalysen antyder att ålder, kön eller ras inte har någon klinisk relevant effekt på farmakokinetik för tivozanib.

Leverinsufficiens

Resultaten från en enkeldosstudie för att utvärdera farmakokinetik, säkerhet och tolerabilitet för tivozanib hos deltagare med leverinsufficiens visade att tivozanib eliminerades långsammare hos deltagare med måttlig (Child-Pugh klass B) eller svår (Child-Pugh klass C) leverinsufficiens under hela mätperioden. Tivozanibexponeringen var förhöjd för patienter med svår leverinsufficiens (medel‑AUC₀‑_∞ gånger 4,0) och för patienter med måttlig leverinsufficiens (medel-AUC₀‑_∞ gånger 2,6). Ingen signifikant förhöjd exponering observerades för patienter med lätt (Child‑Pugh klass A) leverinsufficiens (medel-AUC₀‑_∞ gånger 1,2). Tivozanib bör användas med försiktighet för patienter med måttlig leverinsufficiens och dosen minskas till en kapsel 1 340 mikrogram dagligen. Tivozanib bör inte användas för patienter med svår leverinsufficiens (se avsnitten Dosering och Varningar och försiktighet).

Njurinsufficiens

Kliniska prövningar med tivozanib genomfördes för patienter med njurcancer och en serumkreatininkoncentration ≤ 2 gånger över normalgränsen, inklusive de som genomgått en tidigare nefrektomi. Även om effekten av ytterligare försämring av njurfunktionen på den övergripande dispositionen för tivozanib är okänd, har en klinisk prövning visat att ingen oförändrad tivozanib utsöndras i urinen vilket indikerar att tivozanib inte genomgår njurexkretion. Enligt populationsfarmakokinetikanalysen för tivozanib-exponering krävs ingen dosjustering för patienter med mild eller måttlig njurinsufficiens. Erfarenhet av användning av tivozanib för patienter med svår njurinsufficiens är begränsad och försiktighet rekommenderas.

In vitrostudier av CYP och UGT

In vitro-studier antyder att tivozanib inte är en CYP-enzyminducerare. In vitro-studier som genomfördes i humana levermikrosomer och hepatocyter som utvärderar aktiviteten för CYP1A2, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4, indikerar att tivozanib är en svag hämmare för CYP2B6 och CYP2C8. Baserat på in vitro IC₅₀ och in vivo obunden C_max var det osannolikt att tivozanib på ett kliniskt relevant sätt skulle påverka aktiva substanser som metaboliseras av dessa enzymvägar.

In vitro-studier har visat att tivozanib inte är en potent hämmare för UGT:s (UDP‑glukuronosyltransferas) metaboliska aktiviteter och kliniskt relevant interaktion mellan läkemedel är osannolik för läkemedelsprodukter som metaboliseras av dessa signalvägar.

In vitro-studier av transportprotein

In vitro-studier har visat att tivozanib varken är ett substrat eller en hämmare för transportproteinerna MDR1 (P-gp), OCT1, OATP1B1, OATP1B3 och BSEP. Tivozanib var inte heller en hämmare för OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 och MATE2-K in vitro eller ett substrat för MRP2 och BCRP.

Tivozanib hämmar transportproteinet BCRP in vitro vid koncentrationer som sannolikt begränsar effekten av intestinal BCRP-aktivitet in vivo.

Följande effekter har inte setts hos människa, men har setts i exponeringar nära klinisk exponering och bedöms därför ha möjlig klinisk relevans:

I toxicitetsstudier efter upprepade doser på råtta konstaterades anormaliteter i växande incisiv (små sköra tänder, lösa tänder, bettanomalier) vid ca 2 gånger större doser än den beräknande humanekvivalenta dosen. Hypertrofi av tillväxtplatta observerades vid doser ca 0,7 till 7 gånger större än den beräknade humanekvivalenta dosen. Tivozanib påvisades orsaka hypertrofi av tillväxtplatta, brist på aktiv corpus luteum och folliklar som inte mognar hos krabbmakak vid doser vars exponering motsvarar rekommenderad klinisk dos.

Reproduktion, mutagenes, fertilitetsnedsättning

Tivozanib försämrar human fertilitet. I icke-kliniska studier som utvärderade parnings- och fertilitetsparametrar hos råtta av hankön, ledde doser som var > 2 gånger den rekommenderade kliniska dosen till ökad bitestikel- och testikelvikt vilket är förenat med infertilitet. Ökad testikelvikt observerades vid en dos som var 7 gånger den rekommenderade kliniska dosen. Hos råtta av honkön konstaterades en ökning av livsodugliga foster vid en dos som var 0,7 gånger den rekommenderade kliniska dosen, medan dosnivåer som var ≥ 2 gånger den rekommenderade kliniska dosen orsakade infertilitet.

Tivozanib rapporterades vara teratogeniskt, embryotoxiskt och fostertoxiskt för dräktig råtta vid 5 gånger lägre doser än den rekommenderade kliniska dosen (baserat på en människa som väger 60 kg). Studier på dräktig kanin visade ingen effekt på moderns hälsa eller embryots utveckling vid doser ca 0,6 gånger human exponering vid rekommenderad dos.

Cancerframkallande egenskaper

Cancerogenicitetsstudier har inte utförts för tivozanib.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Fotivda 890 mikrogram, hård kapsel

Varje kapsel innehåller 890 mikrogram tivozanib (som hydrokloridmonohydrat).

Hjälpämnen med känd effekt

Varje hård kapsel innehåller spårmängder av tartrazin (E102) (8‑12 % av den gula tryckfärgen) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fotivda 1 340 mikrogram, hård kapsel

Varje kapsel innehåller 1 340 mikrogram tivozanib (som hydrokloridmonohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Fotivda 890 mikrogram, hård kapsel

Kapselinnehåll

Mannitol

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatin

Titandioxid (E171)

Indigokarmin (E132)

Järnoxid gul (E172)

Tryckbläck (gult)

Shellack

Propylenglykol

Stark ammoniaklösning

Titandioxid (E171)

Tartrazin (E102)

Tryckbläck (blått)

Shellack

Propylenglykol

Stark ammoniaklösning

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Fotivda 1 340 mikrogram, hård kapsel

Kapselinnehåll

Mannitol

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatin

Titandioxid (E171)

Järnoxid gul (E172)

Tryckbläck (blått)

Shellack

Propylenglykol

Stark ammoniaklösning

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Ej relevant.

Hållbarhet

5 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Tillslut flaskan väl. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Hård kapsel.

Fotivda 890 mikrogram, hård kapsel

Hård kapsel med en mörkblå opak överdel och en ljusgul opak underdel, som är märkt ”TIVZ” på överdelen med gult bläck och ”LD” på underdelen med mörkblått bläck.

Fotivda 1 340 mikrogram, hård kapsel

Hård kapsel med en ljusgul opak överdel och en ljusgul opak underdel, som är märkt ”TIVZ” på överdelen med mörkblått bläck och ”SD” på underdelen med mörkblått bläck.