Mantelcellslymfom

Tecartus är avsett för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt mantelcellsymfom (MCL) efter två eller fler linjers systemisk behandling med bland annat en Brutons tyrosinkinashämmare (BTK-hämmare).

Akut lymfatisk leukemi

Tecartus är indicerat för behandling av vuxna patienter 26 år och äldre med recidiverande eller refraktär B-cellsprekursor akut lymfatisk leukemi (ALL).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kontraindikationer mot den lymfocytreducerande kemoterapin måste beaktas.

Tecartus måste administreras på en kvalificerad behandlingsenhet av en läkare som har erfarenhet av behandling av hematologiska maligniteter och är utbildad i administrering och hantering av patienter som behandlas med Tecartus. Minst 1 dos av tocilizumab för användning vid cytokinfrisättningssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) samt akututrustning måste vara tillgänglig när infusionen inleds. Den kvalificerade behandlingsenheten måste ha tillgång till ytterligare en dos tocilizumab inom 8 timmar från varje föregående dos. Om tocilizumab i undantagsfall inte är tillgängligt på grund av en restsituation som är listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restsituationer, måste lämpliga alternativa åtgärder i stället för tocilizumab finnas tillgängliga för att behandla CRS innan infusion inleds.

Dosering

Tecartus är endast avsett för autolog användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Mantelcellslymfom

Behandlingen består av en engångsdos för infusion innehållande en dispersion för infusion av CAR-positiva, viabla T-celler i en behållare. Måldosen är 2 × 10⁶ CAR-positiva, viabla T-celler per kg kroppsvikt (intervall: 1 x 10⁶–2 x 10⁶ celler/kg), med högst 2 × 10⁸ CAR-positiva, viabla T-celler för patienter som väger 100 kg och över.

Det rekommenderas att Tecartus infunderas 3-14 dagar efter slutförd lymfocytreducerande kemoterapi för MCL-patienter. Tillgängligheten av läkemedlet måste bekräftas innan lymfocytreducerande regim påbörjas.

Förbehandling (lymfocytreducerande kemoterapi) för MCL-patienter

• En lymfocytreducerande kemoterapiregim, bestående av cyklofosfamid 500 mg/m² och fludarabin 30 mg/m², ska administreras innan Tecartus infunderas. De rekommenderade dagarna är den 5:e, 4:e och 3:e dagen före infusion av Tecartus.

Akut lymfatisk leukemi

Behandlingen består av en engångsdos för infusion innehållande en dispersion för infusion av CAR-positiva, viabla T-celler i en behållare. Måldosen är 1 × 10⁶ CAR-positiva viabla T-celler per kg kroppsvikt, med högst 1 × 10⁸ CAR-positiva, viabla T-celler för patienter som väger 100 kg och över.

Tecartus rekommenderas att infunderas 2 till 14 dagar efter avslutad lymfocytreducerande kemoterapi för ALL-patienter. Tillgängligheten av behandlingen måste bekräftas innan den lymfocytreducerande behandlingen påbörjas.

Förbehandling (lymfocytreducerande kemoterapi) för ALL-patienter

En lymfocytreducerande kemoterapi-regim bestående av cyklofosfamid 900 mg/m² under 60 minuter måste administreras innan infusion av Tecartus. Detta rekommenderas den 2:a dagen före infusion av Tecartus. Fludarabin 25 mg/m² under 30 minuter måste administreras innan Tecartus infunderas. De rekommenderade dagarna är den 4:e, 3:e och 2:a dagen före infusion av Tecartus.

Mantelcellslymfom och akut lymfatisk leukemi

Premedicinering

• För att minimera risken för akuta infusionsreaktioner rekommenderas det att patienten premedicineras med paracetamol 500–1 000 mg oralt och difenhydramin 12,5–25 mg intravenöst eller oralt (eller motsvarande), cirka 1 timme innan infusionen.

• Profylaktisk användning av systemiska kortikosteroider rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Övervakning före infusion

• I vissa riskpatientgrupper kan en fördröjning av Tecartus-infusionen vara indicerad (se avsnitt Varningar och försiktighet - Skäl att fördröja behandlingen).

Övervakning efter infusion

• Patienter måste övervakas dagligen under de första 10 dagarna efter infusion, för tecken och symtom på potentiellt CRS, neurologiska biverkningar och andra toxiciteter. Läkare bör överväga inläggning på sjukhus under de första 10 dagarna efter infusionen eller vid de första tecknen eller symtomen på CRS och/eller neurologiska biverkningar.

• Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten övervakas enligt läkarens bedömning.

• Patienterna måste instrueras att stanna kvar i närheten av/inom 2 timmars reseavstånd från en kvalificerad behandlingsenhet i minst 4 veckor efter infusionen.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år.

Patienter som är seropositiva för hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) eller humant immunbristvirus (HIV)

Erfarenhet av tillverkning av Tecartus för patienter med positivt provsvar på HIV-test eller med aktiv HBV-infektion eller aktiv HCV-infektion saknas. Nytta-riskförhållandet för Tecartus i denna population har därför ännu inte fastställts.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Tecartus för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Tecartus är endast avsett för intravenöst bruk.

Tecartus får inte bestrålas. Använd INTE leukocytreducerande filter.

Före administrering måste det säkerställas att patientens identitet (ID) motsvarar den unika patientinformationen på infusionspåsen och på kassetten med Tecartus.

Administrering

• Ett leukocytreducerande filter får inte användas.

• Tocilizumab och akututrustning måste finnas tillgängliga före infusion och under övervakningsperioden. Om tocilizumab i undantagsfall inte är tillgängligt på grund av en restsituation som är listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restsituationer, måste lämpliga alternativa åtgärder i stället för tocilizumab finnas tillgängliga för att behandla CRS innan infusion inleds.

• Endast för autolog användning, verifiera att patient-ID motsvarar de patientidentifierande uppgifterna på Tecartus-påsen.

• När infusionsslangarna har förberetts (”primats”), infundera hela innehållet i Tecartus-påsen inom 30 minuter med antingen gravitation eller med en peristaltisk pump.

För detaljerade anvisningar om beredning, administrering, oavsiktlig exponering och kassering av Tecartus, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

Kraven på spårbarhet för cellbaserade läkemedel för avancerad terapi måste tillämpas. För att säkerställa spårbarheten måste produktens namn och tillverkningssatsnummer samt den behandlade patientens namn sparas i 30 år.

Autolog användning

Tecartus är endast avsett för autolog användning och får under inga omständigheter administreras till andra patienter. Före infusion måste patientens identitet motsvara patientens ID-nummer på infusionspåsen och kassetten med Tecartus. Infundera inte Tecartus om informationen på den patientspecifika kassettetiketten inte stämmer överens med den avsedda patientens identitet.

Allmänt

Varningar och försiktighetsåtgärder vad gäller den lymfocytreducerande kemoterapin måste tas i beaktande.

Övervakning efter infusion

Patienter måste övervakas dagligen under de första 10 dagarna efter infusion, för tecken och symtom på potentiellt CRS, neurologiska biverkningar och andra toxiciteter. Läkare bör överväga inläggning på sjukhus under de första 10 dagarna efter infusionen eller vid de första tecknen eller symtomen på CRS och/eller neurologiska biverkningar. Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten övervakas enligt läkarens bedömning.

Patienterna ska få anvisning om att stanna i närheten av en kvalificerad behandlingsenhet i minst 4 veckor efter infusionen och att omedelbart uppsöka läkare om tecken eller symtom på CRS eller neurologiska biverkningar uppstår. Övervakning av vitala tecken och organfunktioner måste övervägas beroende på reaktionens svårighetsgrad.

Skäl att fördröja behandlingen

På grund av riskerna som förknippas med Tecartus-behandling måste infusionen skjutas upp om en patient har något av följande tillstånd:

• Kvarstående allvarliga biverkningar (i synnerhet lungreaktioner, hjärtreaktioner eller hypotoni) inklusive biverkningar från föregående kemoterapier.

• Aktiv okontrollerad infektion eller inflammatorisk sjukdom.

• Aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom (graft-versus-host disease, GVHD).

I vissa fall kan behandlingen skjutas upp efter administreringen av den lymfocytreducerande kemoterapin. Om infusionen skjuts upp i mer än 2 veckor efter det att patienten har fått den lymfocytreducerande kemoterapin måste den lymfocytreducerande kemoterapin administreras på nytt (se avsnitt Dosering).

Serologiska tester

Screening för HBV, HCV och hiv måste utföras före insamling av celler för framställning av Tecartus (se avsnitt Dosering).

Donation av blod, organ, vävnader och celler

Patienter som behandlas med Tecartus får inte donera blod, organ, vävnader eller celler för transplantation.

Aktivt lymfom i centrala nervsystemet (CNS)

Det finns ingen erfarenhet av användning av detta läkemedel till patienter med aktivt CNS-lymfom, definierat som hjärnmetastaser som bekräftats med bilddiagnostik. Asymptomatiska patienter med ALL och maximalt CNS-2-sjukdom (definierad som <5/mikroliter vita blodkroppar i cerebrospinalvätska samt närvaro av lymfoblaster) utan kliniskt uppenbara neurologiska förändringar behandlades med Tecartus, men data är begränsade i denna population. Nytta-riskförhållandet för Tecartus i dessa populationer har därför inte fastställts.

Samtidig sjukdom

Patienter med tidigare eller aktiv CNS-sjukdom eller nedsatt njur-, lever-, lung- eller hjärtfunktion, uteslöts ur studierna. Dessa patienter är sannolikt mer känsliga för följderna av de biverkningar som beskrivs nedan och kräver särskild uppmärksamhet.

Cytokinfrisättningssyndrom

Nästan alla patienter upplevde någon form av CRS. Svår CRS, vilket kan vara dödlig, observerades med Tecartus. Mediantiden till debuten var 3 dagar (intervall: 1–13 dagar). Patienterna måste övervakas noggrant med avseende på tecken eller symtom på sådana biverkningar, såsom hög feber, hypotoni, hypoxi, frossa, takykardi och huvudvärk (se avsnitt Biverkningar). CRS ska behandlas enligt läkares bedömning, baserat på patientens kliniska bild och i enlighet med behandlingsalgoritmen för CRS som anges i tabell 1.

För diagnos av CRS måste alternativa orsaker till systemisk inflammatorisk reaktion uteslutas, inklusive infektion.

Hantering av cytokinfrisättningssyndrom som är förknippat med Tecartus

Innan en Tecartus-infusion inleds måste minst 1 dos tocilizumab (en interleukin‑6 (IL‑6)-receptorhämmare) per patient finnas på plats och vara tillgänglig för administrering. Den kvalificerade behandlingsenheten måste ha tillgång till ytterligare en dos tocilizumab inom 8 timmar från varje föregående dos. Om tocilizumab i undantagsfall inte är tillgängligt på grund av en restsituation som är listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restsituationer, måste behandlingsenheten ha tillgång till lämpliga alternativa åtgärder i stället för tocilizumab för att kunna behandla CRS.

Behandlingsalgoritmer har utvecklats för att lindra vissa av de CRS-symtom som patienter som står på Tecartus upplever. Dessa inkluderar användning av tocilizumab eller tocilizumab och kortikosteroider, vilka sammanfattas i tabell 1. Patienter som får CRS av grad 2 eller högre (t.ex. hypotoni som inte svarar på vätskebehandling, eller hypoxi som kräver extra syrgas) måste övervakas med kontinuerlig hjärttelemetri och pulsoximetri. För patienter som får svår CRS ska en undersökning med ultraljud övervägas för bedömning av hjärtfunktionen. Vid svår eller livshotande CRS ska understödjande intensivvård övervägas.

Cytokinfrisättningssyndrom har förknippats med slutorgandysfunktion (t.ex. lever, njure, hjärta och lungor). Dessutom kan förvärring av underliggande organpatologier förekomma vid CRS. Patienter med medicinskt signifikant hjärtdysfunktion måste behandlas enligt gängse riktlinjer för intensivvård och åtgärder såsom ekokardiografi ska övervägas. I vissa fall kan ett makrofagaktiverande syndrom (MAS) och hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) uppstå i samband med ett cytokinfrisättningssyndrom.

Utvärdering för hemofagocyterande lymfohistiocytos/makrofagaktiverande syndrom (HLH/MAS) ska övervägas hos patienter med svår eller icke-responsiv CRS.

Tecartus fortsätter att expandera och är persistent efter administrering av tocilizumab och kortikosteroider. Tumörnekrosfaktor (TNF)-antagonister rekommenderas inte för behandling mot Tecartus-associerat CRS.

Tabell 1      Vägledning om gradering och hantering av CRS

CRS-grad (a)	Tocilizumab	Kortikosteroider
Grad 1 Symtomen kräver endast symtomatisk behandling (t.ex. feber, illamående, trötthet, huvudvärk, myalgi, diffust obehag).	Om ingen förbättring sker efter 24 timmar ska tocilizumab 8 mg/kg administreras intravenöst under 1 timme (överskrid inte 800 mg).	Ej tillämpligt
Grad 2 Symtomen kräver och svarar på måttlig intervention. Syrekrav på mindre än 40 % FiO2 eller hypotoni som svarar på vätska eller låg dos av en vasopressor eller Grad 2 organtoxicitet (b).	Administrera tocilizumab (c) 8 mg/kg intravenöst under 1 timme (får inte överskrida 800 mg). Upprepa tocilizumab var 8:e timme vid behov om patienten inte svarar på intravenös vätska eller ökad extra syrgas. Begränsa till högst 3 doser inom en 24-timmarsperiod; totalt högst 4 doser om ingen klinisk förbättring av tecken och symtom på CRS sker. Om inget behandlingssvar erhålls efter den andra dosen av tocilizumab eller efterföljande doser ska alternativa behandlingsåtgärder mot CRS övervägas. Vid förbättring ska tocilizumab sättas ut.	Hantera enligt Grad 3 om ingen förbättring inom 24 timmar efter insättande av tocilizumab. Om förbättring sker ska kortikosteroiderna gradvis sättas ut och behandla som vid grad 1.
Grad 3 Symtomen kräver och svarar på aggressiv intervention. Syrgaskrav som är större än eller lika med 40 % FiO2 eller mer, eller hypotoni som kräver en hög dos av en eller flera vasopressorer, eller Grad 3 organtoxicitet eller Grad 4 transaminit.	Enligt grad 2	Administrera metylprednisolon 1 mg/kg intravenöst två gånger dagligen eller motsvarande dexametason (t.ex. 10 mg intravenöst var 6:e timme) tills symtomen är av grad 1. Kortikosteroiderna sätts sedan gradvis ut. Vid förbättring, behandla som vid grad 2. Om ingen förbättring sker, hantera som grad 4.
Grad 4 Livshotande symtom. Kräver ventilatorstöd eller kontinuerlig venovenös hemodialys eller Grad 4 organtoxicitet (exklusive transaminit).	Enligt grad 2	Administrera 1000 mg metylprednisolon intravenöst dagligen i 3 dagar. Om förbättring ses ska kortikosteroiderna gradvis sättas ut och symtomen behandlas som vid grad 3. Om ingen förbättring sker ska andra immunsuppressiva läkemedelsalternativ övervägas.

(a)        Lee et al 2014.

(b)        Se Tabell 2 för hantering av neurologiska biverkningar.

(c)        Se produktresumén för tocilizumab för ytterligare information.

Neurologiska biverkningar

Allvarliga neurologiska biverkningar, även känt som immuneffektorcellsassocierat neurotoxicitetssyndrom (ICANS), vilka kan vara livshotande eller dödliga, har observerats hos patienter som fått behandling med Tecartus. Mediantiden till debut var 7 dagar (intervall: 1 till 262 dagar) efter infusion av Tecartus (se avsnitt Biverkningar).

Patienter som får grad 2 eller högre neurologisk toxicitet/ICANS måste övervakas med kontinuerlig hjärttelemetri och pulsoximetri. Intensivvård med understödjande behandling för svår eller livshotande neurologisk toxicitet/ICANS ska tillhandahållas. Icke-sederande antiepileptiska läkemedel ska övervägas enligt vad som indiceras kliniskt för biverkningar av grad 2 eller högre. Behandlingsalgoritmer har utvecklats för att lindra de neurologiska biverkningarna som patienter som står på Tecartus upplever. Dessa inkluderar användning av tocilizumab (vid samtidigt CRS) och/eller kortikosteroider för måttliga, allvarliga eller livshotande neurologiska biverkningar som sammanfattas i Tabell 2.

Tabell 2      Vägledning om gradering och hantering av neurologiska biverkningar/ICANS

Graderingsbedömning	Samtidigt CRS	Inget samtidigt CRS
Grad 2	Administrera tocilizumab enligt tabell 1 för hantering av CRS av grad 2. Om ingen förbättring inom 24 timmar efter att tocilizumab satts in, administrera dexametason 10 mg intravenöst var 6:e timme tills symtomen är grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned kortikosteroiderna. Vid förbättring ska tocilizumab sättas ut. Om det fortfarande inte sker någon förbättring, behandla som vid grad 3.	Administrera dexametason 10 mg intravenöst var 6:e timme tills symtomen är grad 1 eller lägre. Om förbättring sker ska kortikosteroiderna gradvis sättas ut.
	Överväg icke-sederande antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax.
Grad 3	Administrera tocilizumab enligt tabell 1 för hantering av CRS av grad 2. Administrera även dexametason 10 mg intravenöst med den första dosen tocilizumab och upprepa dosen var 6:e timme. Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är grad 1 eller lägre och sedan sätts kortikosteroiderna gradvis ut. Om förbättring sker ska tocilizumab sättas ut och symtomen behandlas som vid grad 2. Om ingen förbättring sker, behandla som vid grad 4.	Administrera dexametason 10 mg intravenöst var 6:e timme. Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är grad 1 eller lägre och sedan sätts kortikosteroiderna gradvis ut. Om ingen förbättring sker, behandla som vid grad 4.
	Överväg icke-sederande antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax.
Grad 4	Administrera tocilizumab enligt tabell 1 för hantering av CRS av grad 2. Administrera 1000 mg metylprednisolon intravenöst per dag med den första dosen av tocilizumab, och fortsätt med 1000 mg metylprednisolon intravenöst per dag i 2 dagar. Vid förbättring, hantera som vid grad 3. Om ingen förbättring sker ska andra immunsuppressiva läkemedelsalternativ övervägas.	Administrera 1000 mg metylprednisolon intravenöst dagligen i 3 dagar. Vid förbättring, hantera som vid grad 3. Om ingen förbättring sker ska andra immunsuppressiva läkemedelsalternativ övervägas.
	Överväg icke-sederande antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax.

Infektioner och febril neutropeni

Allvarliga infektioner som kan vara livshotande har observerats mycket ofta med Tecartus (se avsnitt Biverkningar).

Patienterna måste övervakas med avseende på tecken och symptom på infektion, före, under och efter infusion, och behandlas på lämpligt sätt. Profylaktisk antibiotika måste administreras enligt rådande riktlinjer.

Febril neutropeni har observerats hos patienter efter Tecartus-infusion (se avsnitt Biverkningar) och kan förekomma samtidigt med CRS. I händelse av febril neutropeni, utvärdera för infektion och behandla med bredspektrumantibiotika, vätskor och annan stödjande vård såsom är medicinskt indikerat.

Livshotande och dödliga opportunistiska infektioner, inklusive disseminerad mykos och reaktivering av virusinfektion (t.ex. HHV-6 och progressiv multifokal leukoencefalopati) har rapporterats hos patienter som står på immunsupprimerande behandling. Möjligheten att dessa infektioner föreligger ska tas i beaktande för patienter som drabbas av neurologiska biverkningar och lämpliga diagnostiska bedömningar måste genomföras.

Virusreaktivering

Virusreaktivering, t.ex. reaktivering av hepatit B-virus (HBV), kan uppstå hos patienter som behandlas med läkemedel som verkar på B-cellerna och kan leda till fulminant hepatit, leversvikt och dödsfall.

Långvariga cytopenier

Patienter kan uppvisa cytopeni i flera veckor efter lymfocytreducerande kemoterapi och Tecartus-infusionen, och måste behandlas enligt gällande praxis. Långvariga cytopenier av grad 3 eller högre var mycket vanligt förekommande efter Tecartus-infusion, och inkluderade trombocytopeni, neutropeni och anemi (se avsnitt Biverkningar). Efter Tecartus-infusionen måste patientens blodvärden övervakas.

Hypogammaglobulinemi

B‑cellsaplasi som leder till hypogammaglobulinemi kan förekomma hos patienter som får behandling med Tecartus. Hypogammaglobulinemi har observerats mycket ofta hos patienter som behandlats med Tecartus (se avsnitt Biverkningar). Hypogammaglobulinemi gör patienterna infektionsbenägna. Immunglobulinnivåerna bör övervakas efter behandling med Tecartus, och hanteras enligt försiktighetsåtgärder för infektion, antibiotikaprofylax samt, vid återkommande infektioner, med immunglobulinersättning. Dessa läkemedel måste användas enligt gällande praxis.

Överkänslighetsreaktioner

Allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi, kan uppstå på grund av dimetylsulfoxid eller rester av gentamicin i Tecartus.

Sekundära maligniteter

Patienter som behandlas med Tecartus kan utveckla sekundära maligniteter. Patienterna måste kontrolleras under resten av livet avseende sekundära maligniteter. Om en sekundär malignitet skulle uppstå, kontakta företaget för anvisningar om patientprover som ska samlas in för testning.

Tumörlyssyndrom (TLS)

TLS, som kan vara allvarligt, har ibland observerats. För att minimera risken för TLS ska patienter med förhöjd urinsyra eller hög tumörbörda få allopurinol eller en annan profylax före Tecartus-infusion. Tecken och symtom på TLS måste övervakas och hanteras enligt gällande riktlinjer.

Tidigare stamcellstransplantation och transplantat-mot-värd-sjukdom

Det rekommenderas inte att patienter som har genomgått en allogen stamcellstransplantation och lider av aktiv akut eller kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom får behandlingen, eftersom det finns risk för att Tecartus förvärrar transplantat-mot-värd-sjukdomen.

Tidigare behandling med anti-CD19-terapi

Tecartus rekommenderas inte om patienten har återfallit i CD19-negativ sjukdom efter föregående anti-CD19-behandling.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller 300 mg natrium per infusion, motsvarande 15 % av det av WHO rekommenderade maximala dagliga intaget på 2 g natrium för en vuxen.

Långtidsuppföljning

Patienterna planeras skrivas in i ett register och kommer att följas i registret i syfte att få bättre kunskap om den långsiktiga säkerheten och effekten för Tecartus.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Profylaktisk användning av systemiska kortikosteroider kan påverka Tecartusaktiviteten. Profylaktisk användning av systemiska kortikosteroider rekommenderas därför inte innan infusion (se avsnitt Dosering).

Administrering av kortikosteroider enligt riktlinjerna för behandling vid toxicitet påverkar inte ökningen av CAR-T-cellerna och deras överlevnad.

Levande vacciner

Säkerheten vid immunisering med levande virala vacciner under eller efter Tecartus-behandling har inte studerats. Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas inte vaccinering med levande virusvacciner under minst 6 veckor före start av lymfocytreducerande kemoterapi, under Tecartus-behandling, och tills immunåterhämtning efter behandlingen.

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel hos män och kvinnor

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor måste verifieras innan Tecartus-behandling sätts in.

Se produktinformationen för lymfocytreducerande kemoterapi för information om behovet av effektiva preventivmetoder för patienter som får lymfocytreducerande kemoterapi.

Det finns inte tillräckligt med exponeringsdata för att kunna ge rekommendationer om hur länge preventivmedel ska användas efter behandling med Tecartus.

Graviditet

Det finns inga tillgängliga data från användningen av Tecartus till gravida kvinnor. Inga djurstudier om reproduktions- och utvecklingstoxicitet har utförts med Tecartus för att bedöma om det kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är inte känt om Tecartus kan överföras till fostret. Baserat på verkningsmekanismen kan de transducerade cellerna, om de passerar placenta, orsaka fostertoxicitet, inklusive B-cellslymfocytopeni. Därför rekommenderas inte Tecartus för kvinnor som är gravida, eller för fertila kvinnor som inte använder en effektiv preventivmetod. Gravida kvinnor måste informeras om de potentiella riskerna för fostret. Graviditet efter Tecartus-infusion måste diskuteras med den behandlande läkaren.

Bedömning av immunglobulinnivåer och B-celler hos nyfödda barn till mödrar som behandlats med Tecartus måsteövervägas.

Det är okänt om Tecartus utsöndras i bröstmjölk eller överförs till barn som ammas. Ammande kvinnor bör underrättas om den potentiella risken för barn som ammas.

Inga kliniska data om effekten av Tecartus på fertiliteten finns tillgängliga. Effekter på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

Tecartus har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

På grund av potentialen för neurologiska biverkningar, inklusive förändrat mentalt tillstånd eller krampanfall, får patienter inte köra eller använda tunga eller potentiellt farliga maskiner tills minst 8 veckor efter infusion eller tills neurologiska biverkningar har upphört.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Mantelcellslymfom

Säkerhetsuppgifterna som beskrivs i detta avsnitt avspeglar exponeringen för Tecartus i ZUMA‑2, en fas 2-studie där totalt 82 patienter med recidiverat/refraktärt MCL fick en enkeldos CAR-positiva, livsdugliga T-celler (2 × 10⁶ eller 0,5 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-celler/kg) baserat på en rekommenderad dos som var viktbaserad.

De mest betydande och vanligast förekommande biverkningarna var CRS (91 %), infektioner (55 %) och encefalopati (51 %).

Allvarliga biverkningar förekom hos 56 % av patienterna. De vanligaste allvarliga biverkningarna inkluderade encefalopati (26 %), infektioner (28 %) och cytokinfrisättningssyndrom (15 %).

Biverkningar av grad 3 eller högre rapporterades hos 67 % av patienterna. De vanligaste, icke hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade infektioner (34 %) och encefalopati (24 %). De vanligaste hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre var neutropeni (99 %), leukopeni (98 %), lymfocytopeni (96 %), trombocytopeni (65 %) och anemi (56 %).

Akut lymfatisk leukemi

Säkerhetsuppgifterna som beskrivs i detta avsnitt avspeglar exponeringen för Tecartus i ZUMA‑3, en fas 1/2-studie där totalt 100 patienter med recidiverande eller refraktär B-cellsprekursor ALL fick en enkeldos CAR-positiva, viabla T-celler (0,5 × 106, 1 x 106 eller 2 × 106 anti-CD19 CAR T‑celler/kg) baserat på en rekommenderad dos som var viktbaserad.

De mest betydande och vanligast förekommande biverkningarna var CRS (91 %), encefalopati (57 %) och infektioner (41 %).

Allvarliga biverkningar förekom hos 70 % av patienterna. De vanligaste allvarliga biverkningarna inkluderade CRS (25 %), infektioner (22 %) och encefalopati (21 %).

Biverkningar av grad 3 eller högre rapporterades hos 76 % av patienterna. De vanligaste icke-hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade infektioner (27 %), CRS (25 %) och encefalopati (22 %).

Lista med biverkningar i tabellform

De biverkningar som beskrivs i detta avsnitt identifierades hos 182 patienter som exponerades för Tecartus i två multicenter kliniska nyckelstudier, ZUMA‑2 (n=82) och ZUMA-3 (n=100). Dessa biverkningar presenteras enligt organsystem och frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10) och vanliga (≥ 1/100, < 1/10). Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna enligt fallande svårighetshetsgrad.

Tabell 3 Biverkningar som identifierats med Tecartus

Organsystem		Frekvens	Biverkningar
Infektioner och infestationer
	Mycket vanliga		Infektioner - ej specificerad patogen Bakterieinfektioner Svampinfektioner Virusinfektioner
Blodet och lymfsystemet
	Mycket vanliga		Leukopenia Neutropenia Lymfocytopenia Trombocytopenia Anemia Febril neutropeni
	Vanliga		Koagulopati
Immunsystemet
	Mycket vanliga		Cytokinfrisättningssyndromb Hypogammaglobulinemi
	Vanliga		Överkänslighet Hemofagocyterande lymfohistiocytos
Metabolism och nutrition
	Mycket vanliga		Hypofosfatemia Minskad aptit Hypomagnesemi Hyperglykemia
	Vanliga		Hypoalbuminemia Dehydrering
Psykiatriska störningar
	Mycket vanliga		Delirium Ångest Sömnlöshet
Centrala och perifera nervsystemet
	Mycket vanliga		Encefalopati Tremor Huvudvärk Afasi Yrsel Neuropati
	Vanliga		Kramp Ataxi Förhöjt intrakraniellt tryck
Hjärtat
	Mycket vanliga		Takykardier Bradykardier
	Vanliga		Arytmier, ej ventrikulära
Blodkärl
	Mycket vanliga		Hypotoni Hypertoni Blödning
	Vanliga		Trombos
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
	Mycket vanliga		Hosta Dyspné  Pleurautgjutning Hypoxi
	Vanliga		Andningsinsufficiens Lungödem
Magtarmkanalen
	Mycket vanliga		Illamående Diarré Förstoppning Buksmärtor Kräkningar Smärta i munnen
	Vanliga		Muntorrhet Dysfagi
Hud och subkutan vävnad
	Mycket vanliga		Hudutslag Hudsjukdom
Muskuloskeletala systemet och bindväv
	Mycket vanliga		Muskuloskeletal smärta Motorisk dysfunktion
Njurar och urinvägar
	Mycket vanliga		Njursvikt
	Vanliga		Minskad urinproduktion
Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället
	Mycket vanliga		Ödem Trötthet Pyrexi Smärta Frossa
	Vanliga		Inf usionsrelaterad reaktion
Ögonsjukdomar
	Vanliga		Nedsatt syn
Undersökningar
	Mycket vanliga		Ökat alaninaminotransferasa Ökad mängd urinsyra i blodeta Ökat aspartataminotransferasa Hypokalcemia Hyponatremia Förhöjt direkt bilirubina Hypokalemia
	Vanliga		Förhöjt bilirubina
Endast cytopeni som lett till (i) nytillkomna eller förvärrade kliniska följdsymtom eller (ii) som krävt behandling eller (iii) justering av aktuell behandling är inkluderade i tabell 3. a   Frekvensen baseras på laboratorieparametrar för grad 3 eller högre. b   Se avsnittet ”Beskrivning av utvalda biverkningar”. Cutoff för ZUMA-2-data: 24 juli 2021; cutoff för ZUMA-3-data: 23 juli 2021

Beskrivning av utvalda biverkningar i ZUMA-2 och ZUMA-3 (n=182)

Cytokinfrisättningssyndrom

CRS förekom hos 91 % av patienterna. Tjugo procent (20 %) av patienterna upplevde CRS av grad 3 eller högre (allvarligt eller livshotande). Mediantiden till debuten var 3 dagar (intervall: 1–13 dagar) och medianvaraktigheten var 9 dagar (intervall: 1–63 dagar). Nittiosju procent (97 %) av patienterna återhämtade sig från CRS.

De vanligaste tecknen eller symtomen som var förknippade med CRS hos drabbade patienter inkluderade pyrexi (94 %), hypotoni (64 %), hypoxi (32 %), frossa (31 %), takykardi (27 %), sinustakykardi (23%), huvudvärk (22 %), trötthet (16 %) och illamående (13 %). Allvarliga biverkningar som kan vara förknippade med CRS inkluderade hypotoni (22 %), pyrexi (15 %), hypoxi (9 %), takykardi (3%), andnöd (2 %) och sinustakykardi (2 %). Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Neurologiska biverkningar

Neurologiska biverkningar förekom hos 69 % av patienterna. Trettiotvå procent (32 %) av patienterna upplevde biverkningar av grad 3 eller högre (allvarliga eller livshotande). Mediantiden till debut var 7 dagar (intervall: 1–262 dagar). De neurologiska biverkningarna var övergående för 113 av 125 patienter (90,4 %); medianvaraktigheten var 12 dagar (intervall: 1–708 dagar). Tre patienter hade pågående neurologiska biverkningar vid tidpunkten för dödsfallet, varav en patient rapporterades ha allvarlig encefalopati och en annan patient rapporterades lida av allvarlig konfusion. Resterande ouppklarade neurologiska biverkningar var av grad 2. Nittiotre procent av alla behandlade patienter upplevde cytokinfrisättningssyndrom eller neurologiska biverkningar inom de första 7 dagarna efter Tecartus-infusionen.

De vanligaste neurologiska biverkningarna inkluderade tremor (32 %), förvirringstillstånd (27 %) encefalopati (27 %), afasi (21 %) och agitation (11 %). Allvarliga biverkningar, inklusive encefalopati (15 %), afasi (6 %) och förvirringstillstånd (5 %) , har rapporterats hos patienter som fått Tecartus. ICANS rapporterades som en allvarlig neurologisk biverkning med låg frekvens (2 %) i kliniska prövningar. ICANS som observerats under kliniska studier anges under biverkningen encefalopati. Allvarliga fall av hjärnödem som kan få dödlig utgång har förekommit hos patienter som behandlats med Tecartus. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

ICANS rapporterades i samband med neurologisk toxicitet efter att läkemedlet godkänts för försäljning.

Febril neutropeni och infektioner

Febril neutropeni observerades hos 12 % av patienterna efter Tecartus-infusion. Infektioner förekom hos 87 av de 182 patienter som behandlades med Tecartus i ZUMA-2 och ZUMA-3. Infektioner av grad 3 eller högre (allvarliga, livshotande eller dödliga) förekom hos 30 % av patienterna, varav ospecificerade patogena, bakterie-, svamp- och virusinfektioner hos 23 %, 8 %, 2 % respektive 4 % av patienterna. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Långvarig cytopeni

Cytopeni är mycket vanligt efter lymfocytreducerande kemoterapi och behandling med Tecartus.

Långvarig cytopeni (förekommer på dag 30 eller senare eller med debut dag 30 eller senare) av grad 3 eller högre förekom hos 48 % av patienterna och inkluderade neutropeni (34 %) trombocytopeni (27 %), och anemi (15 %). Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om hantering.

Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi förekom hos 12 % av patienterna. Hypogammaglobulinemi av grad 3 eller högre förekom hos 1 % av patienterna. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om hantering.

Immunogenicitet

Immunogeniciteten hos Tecartus har utvärderats med hjälp av en ELISA-analys (enzyme-linked immunosorbent assay, enzymkopplad immunadsorberande analys) för påvisande av bindande antikroppar mot FMC63, ursprungsantikroppen för anti-CD19-CAR. Hittills har ingen antikroppsimmunogenicitet hos anti-CD19 CAR-T-cellerna observerats hos MCL-patienter. I en initial screeninganalys uppvisade 17 patienter i ZUMA-2 vid någon tidpunkt positivt provsvar på antikroppstest. Dock visade en bekräftande ortogonal cellbaserad analys att alla 17 patienter i ZUMA-2 var antikroppsnegativa vid alla tidpunkter som testen utfördes. Baserat på en initial screeninganalys testade 16 patienter i ZUMA-3 positivt för antikroppar vid någon tidpunkt. Bland patienter med utvärderbara prover för bekräftande testning var två patienter antikroppspositiva efter behandling. En av de två patienterna hade ett bekräftat positivt antikroppsresultat vid månad 6. Den andra patienten hade ett bekräftat positivt antikroppsresultat vid återupptagen behandling dag 28 och månad 3. Det finns inga bevis för att kinetiken hos den initiala ökningen, CAR T-cellernas funktion och överlevnaden hos Tecartus, eller Tecartus säkerhet och effektivitet, var förändrad hos dessa patienter.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns inga data angående tecknen på överdosering med Tecartus.

Verkningsmekanism

Tecartus, en genetiskt modifierad autolog immunterapi med T-celler som är riktad mot CD19, binder till cancerceller som uttrycker CD19 och till normala B-celler. Efter anti-CD19 CAR T-cellers koppling med CD19-uttryckande målceller aktiverar den samstimulerande domänen på CD28 och signaldomänen på CD3-zeta nedströms signalkaskader som leder till T-cellsaktivering, proliferation, förvärv av effektorfunktioner och sekretion av inflammatoriska cytokiner och kemokiner. Denna sekvens av händelser leder till att CD19-uttryckande celler dödas.

Farmakodynamisk effekt

I både ZUMA-2 och ZUMA-3, efter Tecartus-infusion, utvärderades farmakodynamiska svar under ett 4-veckorsintervall genom att mäta transitorisk ökning av cytokiner, kemokiner och andra molekyler i blodet. Nivåerna av cytokiner och kemokiner såsom IL‑6, IL‑8, IL‑10, IL‑15, TNF‑α, gammainterferon (IFN‑γ) och IL-2-receptor alfa analyserades. Den högsta ökningen observerades i allmänhet inom de första 8 dagarna efter infusionen, och nivåerna återgick i allmänhet till baslinjen inom 28 dagar.

På grund av att Tecartus har effekt även på icke-tumörceller kan en period med B-cellsaplasi följa efter behandlingen.

Translationella analyser som utfördes för att identifiera associeringar mellan cytokinnivåer och förekomst av CRS eller neurologiska biverkningar visade att högre nivåer av flera analyter i serum, däribland IL-6, IL-10 och TNF-α, (toppvärde och AUC vid 1 månad) förknippades med neurologiska biverkningar av grad 3 eller högre, och CRS av grad 3 eller högre.

Klinisk effekt och säkerhet

Recidiverande eller refraktär MCL: ZUMA‑2

Säkerhet och effekt för Tecartus hos vuxna patienter med recidiverande eller refraktär MCL som tidigare hade fått cytostatikabehandling med antracyklin eller bendamustin, en anti-CD20-antikropp, och en Brutons tyrosinkinashämmare (ibrutinib eller akalabrutinib) utvärderades i en enarmad, öppen fas 2-studie med flera center. Patienter som kunde ingå i studien hade också sjukdomsprogression efter sin senaste behandlingsregim eller sjukdom som var refraktär mot den senaste behandlingen. Patienter med en aktiv eller allvarlig infektion, som tidigare genomgått en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT), med detekterbara maligna celler i cerebrospinalvätskan eller hjärnmetastaser, samt patienter med CNS-lymfom eller CNS-sjukdomar i anamnesen uteslöts. I ZUMA-2 inkluderades totalt 74 patienter i studien (dvs. genomgick leukoferes) och 68 av dessa patienter behandlades med Tecartus. Tre patienter fick inte Tecartus på grund av tillverkningsfel. Två andra patienter behandlades inte på grund av progressiv sjukdom (dödsfall) efter leukoferesen. En patient behandlades inte med Tecartus efter den lymfocytreducerande kemoterapin på grund av ett pågående förmaksflimmer. Den fullständiga analysuppsättningen (FAS) definierades som alla patienter som genomgick leukoferes. En sammanfattning av patienternas egenskaper vid baslinjen visas i tabell 4.

Tabell 4      Sammanfattning av egenskaper vid baslinjen i ZUMA‑2

Kategori	Alla som fått leukoferes (FAS)
	(N = 74)
Ålder (år)
Median (min, max)	65 (38, 79)
≥ 65	58 %
Manligt kön	84 %
Medianvärde för antal tidigare behandlingar (min, max)	3 (1; 5)
Recidiverande/refraktär undergrupp
Recidiv efter autolog SCT	42 %
Refraktär mot senaste MCL-behandlingen	39 %
Recidiv efter senaste MCL-behandlingen	19 %
Patienter med sjukdom i stadium IV	86 %
Patienter med benmärgsengagemang	51 %
Morfologiska egenskaper
Klassiskt MCL	54 %
MCL, blastvariant	26 %
Övriga	1 %
Okända	19 %
Fått överbryggande behandling
Ja	38 %
Nej	62 %
Immunhistokemisk analys av Ki-67 på centralt laboratorium
N	49
Median	65 %
Autolog SCT: autolog stamcellstransplantation, Max: maximum, MCL: mantelcellslymfom, Min: minimum.

Tecartus administrerades till patienterna som en enskild intravenös infusion med en måldos på 2 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-celler/kg (högsta tillåtna dos: 2 × 10⁸ celler) efter lymfocytreducerande kemoterapiregim med cyklofosfamid 500 mg/m² intravenöst och fludarabin 30 mg/m² intravenöst, varav båda gavs på dag 5, 4 och 3 före behandlingen. Överbryggande behandling mellan leukoferes och lymfocytreducerande kemoterapi tilläts för att hålla sjukdomsbördan under kontroll.

För de patienter som fick behandling med Tecartus var mediantiden från leukaferes till att produkten frisläpptes 13 dagar (intervall: 9–20 dagar) och mediantiden från leukaferes till Tecartus-infusionen var 27 dagar (intervall: 19–74 dagar, med undantag för en utstickare på 134 dagar). Mediandosen var 2,0 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-celler/kg. Alla patienter fick Tecartus-infusion dag 0 och var inneliggande på sjukhus i minst 7 dagar.

Det primära effektmåttet var objektiv svarsfrekvens (objective response rate, ORR) enligt bedömning av en oberoende granskningskommitté utifrån Lugano-kriterierna från 2014. Sekundära effektmått inkluderade svarsduration (duration of response, DOR), total överlevnad (overall survival, OS), progressionsfri överlevnad (progression free survival, PFS) och biverkningarnas svårighetgrad.

För den primära analysen definierades analysuppsättningen på förhand och utgjordes av de första 60 patienterna som hade fått behandling med Tecartus och som blev utvärderade med avseende på behandlingssvar sex månader efter sjukdomsbedömningen efter Tecartus-infusionen i vecka 4. I denna analysuppsättning med 60 patienter var ORR 93 % med en CR-frekvens på 67 %. ORR var signifikant högre än tidigare, förspecificerade kontrollfrekvens på 25 % vid en ensidig signifikansnivå på 0,025 (p < 0,0001).

De uppdaterade analyserna av effekten i 24-månadersuppföljningen genomfördes med hjälp av analysuppsättningen mITT (modifierad intention-to-treat), vilken utgjordes av 68 patienter som behandlades med Tecartus. I analysen av 24-månadersuppföljningen var andelen ORR och CR av de 68 patienterna i mITT-uppsättningen 91 % respektive 68 %.

Resultaten i FAS-uppsättningen från både den primära analysen och analysen av 24-månadersuppföljningen visas i tabell 5.

Tabell 5      Sammanfattning av effektresultat för ZUMA‑2

Kategori	Alla som fått leukoferesa (FAS) (N = 74)
	Primär analys	24-månadersuppföljning
Objektiv responsfrekvens (ORR), n (%) [95 % KI]	62 (84 %) [73,4; 91,3]	62 (84 %) [73,4; 91,3]
CR n (%) [95 % KI]	44 (59 %) [47,4; 70,7]	46 (62 %) [50,1; 73,2]
PR n (%) [95 % KI]	18 (24 %) [15,1; 35,7]	16 (22 %) [12,9; 32,7]
Svarsduration (DOR)b
Median i månader [95 % KI]	EU [10,4; NE]	28,2 [13,5; 47,1]
Intervall c i månader	0,0+, 35,0+	0,0+; 53,0+
Pågående svar, CR+PR, CR, n (%) d	32 (43 %), 30 (41 %)	25 (34 %), 25 (34 %)
Progressionsfri överlevnad
Median i månader [95 % KI]	16,2 [9,9; NE]	24,0 (10,1; 48,2)
Total överlevnad
Median i månader [95 % KI]	EU [24,6; NE]	47,4 (24,6; NE)
OS 6 månader (%) [95 % KI]	83,6 (72,9; 90,3)	83,6 [72,9; 90,3]
OS 12 månader (%) [95 % KI]	76,6 [65,1, 84,8]	76,7 [65,3; 84,8]
OS 24 månader (%) [95 % KI]	66,5 [52,8; 77,1]	63,0 [50,9; 70,3]
OS 30 månader (%) [95 % KI]	Ej relevant	56,2 [44,1; 66,7]
OS 36 månader (%) [95 % KI	Ej relevant	53,9 [41,5; 64,8]
OS 54 månader (%) [95 % KI]	Ej relevant	38,7 [24,8; 52,4]
Medianuppföljning i månader (min, max)	16,8 [7,2; 37,6]	36,6 [27,3; 57,0]
KI: konfidensintervall; CR: komplett remission (complete remission); FAS: fullständig analysuppsättning; NE: ej uppskattningsbar (not estimable); EU: ej uppnått; OS: total överlevnad (overall survival); PR: partiell remission. Av de 74 patienter som påbörjade studien (dvs. genomgick leukoferes) fick 69 patienter lymfocytreducerande kemoterapi och 68 fick Tecartus. Bland alla som svarade. DOR mäts från datumet för det första objektiva svaret till datumet för progression eller dödsfall.  Ett plustecken anger ett censurerat värde. På sista dagen för datainsamling. Procentandelarna är beräknade med det totala antalet patienter i analysuppsättningen som nämnare.

Figur 1 Kaplan Meier-skattning av DOR i ITT-uppsättningen

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Tecartus för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av mantelcellslymfom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Recidiverande eller refraktär B-cellsprekursor ALL – ZUMA-3

En öppen fas 2 multicenterstudie utvärderade effekten och säkerheten av Tecartus hos vuxna patienter med recidiverande eller refraktär B-cellsprekursor ALL. Recidiv eller refraktär definierades som något av följande: primärt refraktär; första återfall efter remission ≤ 12 månader; återfall eller refraktär efter andra linjens eller högre behandling; återfall eller refraktär efter allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) (förutsatt att transplantationen skedde ≥ 100 dagar före rekrytering till studien och att inga immunsuppressiva läkemedel intogs ≤ 4 veckor före rekrytering till studien). Studien exkluderade patienter med aktiva eller allvarliga infektioner, aktiv transplantat-mot-värdsjukdom och anamnes med CNS-sjukdomar. Patienter med CNS-2-sjukdom utan kliniskt uppenbara neurologiska förändringar inkluderades. I ZUMA-3 fas 2 rekryterades totalt 71 patienter (dvs. genomgick leukaferes) och 55 patienter behandlades med Tecartus. Sex patienter fick inte Tecartus på grund av tillverkningsfel. Åtta andra patienter behandlades inte, främst på grund av biverkningar efter leukaferes. Två patienter som genomgick leukaferes och fick lymfocytreducerande kemoterapi behandlades inte med Tecartus; en patient fick bakteriemi och neutropen feber och den andra patienten uppfyllde inte inklusionskriterierna efter lymfocytreducerande kemoterapi. FAS inkluderade alla patienter som genomgick leukaferes och analysuppsättningen mITT inkluderar alla patienter som genomgick leukaferes och behandlats med Tecartus i fas 2. En sammanfattning av patienternas karakteristika vid baslinjen finns i tabell 6.

Tabell 6 Sammanfattning av utgångsvärden för ZUMA-3 fas 2

Kategori	Alla med genomgången leukaferes (FAS) (N=71)	Alla behandlade (mITT) (N=55)
Ålder (år)
Median (min, max)	44 (19 till 84)	40 (19 till 84)
Manligt kön	58 %	60 %
Vit etnicitet	72 %	67 %
Primär refraktär sjukdom	30 %	33 %
Återfall/refraktär sjukdom efter ≥ 2 behandlingslinjer	76 %	78 %
Första återfall om första remission ≤ 12 månader	28 %	29 %
Antal linjer av tidigare behandling
Median (min, max)	2 (1 till 8)	2 (1 till 8)
≥ 3	48 %	47 %
Tidigare terapier
Allo-SCT	39 %	42 %
Blinatumomab	46 %	45 %
Inotuzumab	23 %	22 %
Philadelphiakromosom (Ph+)	27 %	27 %
Allo-SCT, allogen stamcellstransplantation; Max, maximalt; Min, minimum

Efter lymfocytreducerande kemoterapi administrerades Tecartus till patienter som en intravenös engångsinfusion med en måldos på 1 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-celler/kg (högsta tillåtna dos: 1 × 10⁸ celler). Den lymfocytreducerande behandlingen bestod av cyklofosfamid 900 mg/m² intravenöst under 60 minuter den 2:a dagen före Tecartusinfusion och fludarabin 25 mg/m² intravenöst under 30 minuter den 4:e, 3:e och 2:a dagen före Tecartusinfusion. Av de 55 patienter som fick Tecartus fick 51 patienter överbryggande behandling mellan leukaferes och den lymfocytreducerande kemoterapin för att kontrollera sjukdomsbördan.

Mediantiden från leukaferes till produktleverans var 16 dagar (intervall: 11 till 42 dagar) och mediantiden från leukaferes till Tecartusinfusion var 29 dagar (intervall: 20 till 60 dagar). Mediandosen var 1,0 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-celler/kg. Alla patienter fick Tecartus infusion på dag 0 och var inlagda på sjukhus åtminstone till dag 7.

Det primära effektmåttet var den totala, fullständiga remissionsfrekvensen (OCR) (fullständiga remissioner [CR] + fullständiga remissioner med ofullständig hematologisk återhämtning [CRi]) hos patienter som behandlats med Tecartus enligt en oberoende granskning. Hos de 55 patienter som behandlades med Tecatrus (mITT) var OCR-frekvensen 70,9 % med en CR-frekvens på 56,4 % (tabell 7), vilket var signifikant större än den förspecificerade kontrollfrekvensen på 40 %. Bland de 39 patienter som uppnådde CR eller CRi var mediantiden till svar 1,1 månader (intervall: 0,85 till 2,99 månader).

Alla behandlade patienter hade potentiell uppföljning i ≥ 18 månader med en medianuppföljningstid på 20,5 månader (95 % KI: 0,3, 32,6 månader) och en medianuppföljningstid för OS på 24,0 månader (95 % KI: 23,3, 24,6).

Tabell 7 Sammanfattning av effektresultat för ZUMA-3 fas 2

	FAS N = 71	mITTa N = 55
OCR-frekvens (CR + CRi) n (%) [95% KI]	39 (54.9) [43, 67]	39 (70.9) [57.0, 82.0]
CR-frekvens, n (%) [95% KI]	31 (43.7) [32, 56]	31 (56.4) [42.0, 70.0]
Minimal kvarvarande sjukdom (MRD) negativ frekvens bland OCR-patienter (CR eller CRi), n (%)	n = 39 38 (97%)	n = 39 38 (97%)
Remissionens varaktighet, median i månader [95 % KI] b Medianintervall i månader	14.6 [9.4, NE]c (0.03+, 24.08+)	14.6 [9.4, NE]c (0.03+, 24.08+)
CI, konfidensintervall; CR, fullständig remission ; NE, inte utvärderbar a. Av de 71 patienter som rekryterades (och genomgick leukoferes) fick 57 patienter konditioneringskemoterapi och 55 patienter fick Tecartus. b. Försökspersonerna censurerades vid tidpunkten för sin senaste möjliga utvärdering av sjukdom innan en ny cancerbehandling inleddes (exklusive återupptagande av en tyrosinkinashämmare) eller allo-SCT för att utesluta eventuella bidrag som den nya terapin kan ha på DOR som kan förvanska bidraget från KTE-X19. Resultaten av de analyser som inte censurerades för efterföljande allo-SCT eller inledandet av ny anti-cancerterapi överensstämde med de analyser som gjordes för de censurerade händelserna. c. Remissionens varaktighet definierades endast för de försökspersoner som uppnådde OCR, och därför var resultaten av analysen i FAS och mITT identiska.

Figur 2 Kaplan Meier DOR i analysuppsättningen mITT^a

a. DOR definierades endast för försökspersoner som uppnådde OCR, och därför var resultaten av analysen i FAS och mITT identiska.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Tecartus i en eller flera delmängder av B-cell ALL-barnpopulationen och avstått från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Tecartus för behandling av ALL i barnpopulationen som väger mindre än 6 kg. Se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning.

Villkorat godkännande

Detta läkemedel har fått ett ”villkorat godkännande” för försäljning.

Detta innebär att fler uppgifter om läkemedlet inväntas i både MCL- och ALL-patientpopulationen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Cellulär kinetik

Mantelcellslymfom

Efter infusion av 2 × 10⁶anti-CD19 CAR T-celler/kg av Tecartus i ZUMA-2 uppvisade anti-CD19 CAR T-cellerna en snabb ökning initialt, följt av en minskning till nära baslinjenivåerna efter 3 månader. Högsta nivåer av anti-CD19 CAR T-celler förekom inom de första 7 till 15 dagarna efter infusionen.

Bland patienter med MCL var antalet anti-CD19 CAR T-celler i blodet associerat med objektiv respons (CR eller PR) (tabell 8).

Tabell 8      Sammanfattning av farmakokinetiken för brexukabtagen-autoleucel i ZUMA‑2

Antal CD19 CAR T-celler	Patienter som svarar (CR eller PR)	Patienter som ej svarar	P-värde
	(N = 63)	(N = 5)
Toppvärde (celler/μl) Median [min; max], n	97,52 [0,24; 2589,47], 62	0,39 [0,16; 22,02], 5	0,0020
AUC0–28 (celler/μl·dag) Median [min; max], n	1386,28 [3,83–2,77 × 104], 62	5,51 [1,81; 293,86], 5	0,0013

P-värdet har beräknats med Wilcoxon-testet

Mediantoppvärdena för anti-CD19 CAR T-celler var 74,08 celler/μl hos MCL-patienter ≥ 65 år (n = 39) och 112,45 celler/μl hos MCL-patienter < 65 år (n = 28). Medianvärdena för AUC för anti-CD19 CAR T-celler var 876,48 celler/μl x dag hos MCL-patienter ≥ 65 år och 1640,21 celler/μl x dag hos MCL-patienter < 65 år.

Akut lymfatisk leukemi

Efter infusion av en måldos på 1 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-celler/kg Tecartus i ZUMA-3 (fas 2) uppvisade anti-CD19 CAR T-cellerna en initial snabb expansion följt av en nedgång till nära baslinjenivåer vid 3 månader. Mediantiden till toppnivåerna av anti-CD19 CAR T-celler förekom inom de första 15 dagarna efter Tecartus-infusion.

En sammanfattning av farmakokinetiken för Tecartus över tid, baserad på central bedömning genom totalt svar, finns i tabell 9.

Tabell 9 Sammanfattning av farmakokinetiken för brexukabtagen-autoleucel i ZUMA-3 fas 2

Antal anti-CD19 CAR T-celler	Patienter med total fullständig remission (CR/CRi)	Patienter med icke-fullständig remissiona	P-värde
	(N=39)	(N=16)
Topp (celler/μl) Median [min; max], n	38,35 [1,31, 1533,4], 36b	0,49 [0,00, 183,50], 14b	0,0001c
AUC0–28 (celler/μl·dag) Median [min; max], n	424,03 [14,12 till 19390,42], 36b	4,12 [0,00, 642,25], 14b	0,0001c

a. Tre av 39 försökspersoner som uppnådde CR eller CRi och 2 av 16 försökspersoner som inte var CR/CRi hade inga anti-CD19 CAR T-celldata vid något besök efter infusion.

b. Icke-komplett remission inkluderar alla icke-CR / CRi-patienter vars svar klassificeras som ofullständig remission med partiell hematologisk återhämtning, blastfri hypoplastisk eller aplastisk benmärg (N = 4), partiellt svar (N = 0), inget svar (N = 9) eller inte utvärderbar (N = 3).

c.  P-värdet beräknas med Wilcoxons test

Mediantoppen för anti-CD19 CAR-T-celler var 34,8 celler/μl hos ALL patienter ≥ 65 år (n=8) och 17,4 celler/μl hos ALL patienter < 65 år (n=47). Medianvärdet för AUC för anti-CD19 CAR-T-celler var 425,0 celler/µl dag hos ALL patienter ≥ 65 år och 137,7 celler/μl dag hos ALL patienter < 65 år.

Hos MCL- och ALL-patienter hade kön ingen signifikant påverkan på AUC_dag 0–28 och C_max för Tecartus.

Studier av Tecartus på patienter med nedsatt lever- och njurfunktion utfördes inte.

Tecartus innehåller genmanipulerade humana T-celler, därför finns inga representativa in vitro-analyser, ex vivo-modeller eller in vivo-modeller som på ett korrekt sätt kan belysa de toxikologiska egenskaperna för den humana produkten. Därför utfördes inte traditionella toxikologiska studier som används vid läkemedelsutveckling.

Inga karcinogenicitets- eller gentoxicitetsstudier har utförts.

Inga studier har utförts för att utvärdera effekterna av denna behandling på fertilitet, reproduktion och utveckling.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

2.1 Allmän beskrivning

Tecartus (brexukabtagen-autoleucel) är en genetiskt modifierad autolog cellbaserad produkt som innehåller T-celler som transducerats ex vivo med hjälp av en retroviral vektor som uttrycker en anti-CD19 chimär antigenreceptor (CAR) som består av ett murint anti-CD19 ScFv-antikroppsfragment som är kopplat till samstimulerande CD28-domän och CD3-zetasignaldomän.

2.2 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Mantelcellslymfom

Varje patientspecifik infusionspåse av Tecartus innehåller brexukabtagen autoleucel i en batchberoende koncentration av autologa T-celler som är genetiskt modifierade för att uttrycka en anti-CD19 chimär antigenreceptor (CAR-positiva, viabla T-celler). Läkemedlet är förpackat i en infusionspåse totalt innehållande en celldispersion för infusion av en måldos på 2 x 10⁶ anti-CD19, CAR-positiva, viabla T-celler/kg kroppsvikt (intervall: 1 x 10⁶–2 x 10⁶ celler/kg), högst 2 x 10⁸ anti-CD19, CAR-positiva, viabla T-celler suspenderade i en Cryostor CS10-lösning.

Varje infusionspåse innehåller cirka 68 ml dispersion för infusion

Akut lymfatisk leukemi

Varje patientspecifik infusionspåse av Tecartus innehåller brexukabtagen-autoleucel i en batchberoende koncentration av autologa T-celler som är genetiskt modifierade för att uttrycka en anti-CD19 chimär antigenreceptor (CAR-positiva, viabla T-celler). Läkemedlet är förpackat i en infusionspåse totalt innehållande en celldispersion för infusion av en måldos på 1 x 10⁶ anti-CD19 CAR-positiva, viabla T-celler/kg kroppsvikt, med maximalt 1 x 10⁸ anti CD19 CAR-positiva, viabla T-celler suspenderade i en Cryostor CS10-lösning.

Varje infusionspåse innehåller cirka 68 ml dispersion för infusion.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 300 mg natrium.

Varje dos innehåller 0,05 ml dimetylsulfoxid (DMSO) per ml Tecartus.

Förteckning över hjälpämnen

Cryostor CS10 (innehåller dimetylsulfoxid (DMSO))

Natriumklorid

Humant albumin

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Brexukabtagen-autoleucel

Miljörisk: Användning av brexukabtagen-autoleucel bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Tecartus är stabilt i 1 år när det förvaras fryst i gasfasen av flytande kväve (≤ -150 °C).

Tecartus är stabilt vid rumstemperatur (20 °C till 25 °C) i upp till 3 timmar efter upptining. Tecartus-infusionen måste dock påbörjas inom 30 minuter efter upptining och den totala infusionstiden bör inte överskrida 30 minuter.

Särskilda förvaringsanvisningar

Tecartus måste förvaras i gasfas av flytande kväve (≤ -150 °C) och måste förbli fryst tills patienten är redo för behandling, för att säkerställa att viabla, levande, autologa celler finns tillgängliga för administrering till patienten. Tinad produkt får inte återfrysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Bestrålning kan leda till att läkemedlet inaktiveras.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas före hantering eller administrering av läkemedlet

Tecartus måste transporteras inom kliniken i stängda, okrossbara, läckagesäkra behållare.

Detta läkemedel innehåller humana blodceller. Hälso- och sjukvårdspersonal som hanterar Tecartus måste vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (använda handskar och ögonskydd) för att undvika potentiell smitta av infektionssjukdomar.

Förberedelse före administrering

• Kontrollera att patientens identitet (ID) motsvarar patientens ID-nummer på metallkassetten med Tecartus.

• Infusionspåsen med Tecartus får inte tas ut ur metallkassetten om informationen på den patientspecifika etiketten inte överensstämmer med den avsedda patienten.

• När patientens ID har bekräftats, ta ut infusionspåsen från metallkassetten.

• Kontrollera att patientinformationen på metallkassettens etikett motsvarar den på infusionspåsens etikett.

• Inspektera infusionspåsen för eventuella skador eller sprickor före upptining. Om påsen har skador ska lokala riktlinjer för hantering av humanbiologiskt avfall följas (och kontakta omedelbart Kite).

Upptining

• Placera infusionspåsen i en andra påse.

• Tina Tecartus vid cirka 37 °C antingen i vattenbad eller genom torr upptining tills det inte finns någon synlig is i infusionspåsen. Blanda försiktigt innehållet i påsen för att lösa upp klumpar av cellulärt material. Om synliga cellklumpar kvarstår, fortsätt att varsamt blanda innehållet i påsen. Små klumpar av cellulärt material ska kunna lösas upp genom varsam manuell blandning. Tecartus får inte tvättas, centrifugeras och/eller resuspenderas i nytt medium före infusion. Upptining bör ta cirka 3 till 5 minuter.

• När Tecartus har tinats är det stabilt i rumstemperatur (20 °C – 25 °C) i upp till 3 timmar. Dock måste Tecartusinfusionen påbörjas inom 30 minuter efter avslutad upptining.

Administrering

• Endast för autologt engångsbruk.

• Tocilizumab och akututrustning måste finnas tillgängliga före infusion och under övervakningsperioden. I det undantagsfall där tocilizumab inte är tillgängligt på grund av en brist som är listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens bristkatalog, måste lämpliga alternativa åtgärder för att behandla CRS istället för tocilizumab finnas tillgängliga före infusion.

• Ett leukocytreducerande filter får inte användas.

• Central venös åtkomst rekommenderas för administrering av Tecartus.

• Verifiera patient-ID en gång till och se till att ID:t motsvarar de patientidentifierande uppgifterna på Tecartus-påsen.

• Förbered slangen (”prima”) genom att fylla den med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionslösning (0,154 mmol natrium per ml) före infusion.

• Infundera hela innehållet i Tecartus-påsen inom 30 minuter antingen via gravitation eller en peristaltisk pump.

• Rör försiktigt på påsen under infusionen för att förhindra att cellerna klumpar ihop sig.

• Efter att hela innehållet i påsen har infunderats, skölj slangen med samma infusionshastighet med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion (0,154 mmol natrium per ml) för att säkerställa att all behandling levereras.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas för att kassera läkemedelsprodukten.

Oanvänt läkemedel och allt material som har varit i kontakt med Tecartus (fast och flytande avfall) måste hanteras och destrueras som potentiellt smittsamt avfall i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av humanbiologiskt avfall.

Oavsiktlig exponering

Vid oavsiktlig exponering för Tecartus ska lokala riktlinjer för hantering av humanbiologiskt avfall följas. Arbetsytor och material som eventuellt har varit i kontakt med Tecartus måste dekontamineras med lämpligt desinficeringsmedel.

Infusionsvätska, dispersion.

En klar till opak, vit till röd dispersion.