1 LÄKEMEDLETS NAMN

Cordarone 100 mg tablett
Cordarone 200 mg tablett

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 tablett innehåller amiodaronhydroklorid 100 mg respektive 200 mg.

Hjälpämne: laktosmonohydrat (48 respektive 96 mg).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Tablett

Tabletter runda, bikonvexa, vita till gulvita, märkta med symbol  samt 100 respektive 200 på ena sidan och märkta med skåra på andra sidan, diameter 8,1 respektive diameter 10,6 mm. Skåran är inte avsedd för delning av tabletten.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Allvarlig symtomgivande ventrikulär och supraventrikulär takyarytmi i samband med WPW, förmaksfladder/flimmer, även av paroxysmal natur, när annan läkemedelsterapi varit utan effekt eller orsakat oacceptabla biverkningar eller då kirurgiska ingrepp eller kateterburna ingrepp är kontraindicerade eller varit ineffektiva. Cordarone kan även ges preoperativt i avvaktan på kirurgisk åtgärd.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosen ska individualiseras. Minsta effektiva dos ska eftersträvas. Behandlingen inleds med en uppladdningsfas med hög dos: 200 mg 3 gånger dagligen under 1 vecka och 200 mg 2 gånger dagligen i ytterligare 1 vecka. Efter denna period bör dosen minskas till 200 mg dagligen eller mindre. I sällsynta fall kan patienten behöva en större underhållsdos. Doseringen bör ses över regelbundet, i synnerhet om den överstiger 200 mg dagligen. För att undvika gastrointestinala biverkningar bör Cordarone ges i samband med måltid.

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt av amiodaron hos barn har ej fastställts.
För närvarande tillgängliga data beskrivs i avsnitt 5.1 och 5.2.

Behandlingskontroll
Endast läkare med stor erfarenhet av antiarytmisk behandling bör använda Cordarone. Behandlingen ska initieras efter TSH-bestämning och kontroll av S-kalium under EKG-övervakning på sjukhus, där adekvata resurser finns för behandling av livshotande arytmier. Uppföljning och kontroll av patienterna bör skötas av ovanstående läkarkategori på sjukhusmottagning. Biverkningsmönstret kräver noggrann klinisk observation och speciella undersökningar och åtgärder inkluderande lungröntgen och lungfunktionstester. Regelbunden uppföljning av leverfunktionstester (transaminaser) rekommenderas under behandlingen (se avsnitt 4.4). Klinisk och biologisk kontroll av tyroideafunktionen bör ske under pågående behandling och under flera månader efter terapiavbrott.

4.3 Kontraindikationer

• Sinusbradykardi och sinoatrialt hjärtblock.

• Sick sinus syndrome, utom till patienter med pacemaker (risk för sinus-arrest).

• Svåra atrioventrikulära retledningsrubbningar, utom till patienter med pacemaker (se avsnitt 4.4).

• Kombinerad läkemedelsterapi som kan inducera Torsades de Pointes (se avsnitt 4.5).

• Rubbad sköldkörtelfunktion.

• Känd överkänslighet mot jod, amiodaron eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Amning (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Varningar

Kardiella (se avsnitt 4.8)
Amiodarons farmakologiska effekt medför EKG-förändringar: QT-förlängning (pga förlängd repolarisering) med eventuell utveckling av U-vågor. Dessa förändringar är inte tecken på toxicitet.
Höga doser kan ge bradykardi och överledningsstörningar med uppträdande av idioventrikulär rytm, speciellt hos äldre patienter eller under digitalisterapi.
Behandling ska avslutas vid debut av rytmrubbningar såsom SA-block, bifascikulära block. AV-block II eller III.
Hjärtinsufficiens kan förvärras av Cordarone.
Elektrolytrubbningar, speciellt hypokalemi, kan särskilt vid samtidig behandling med digitalis och/eller andra antiarytmika disponera till arytmiaggravation med Cordarone (proarytmisk effekt).
Uppträdande av ny eller förvärrande av existerande arytmi, som kan leda till död, har rapporterats. Det är viktigt, men svårt, att skilja mellan bristande effekt av läkemedlet och proarytmisk effekt samt om det har samband med en försämring av hjärtfunktionen eller inte. Proarytmiska effekter kan inträffa vid behandling med amiodaron och då vanligen i samband med QT-förlängande faktorer såsom läkemedelsinteraktioner och/eller elektrolytrubbningar (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Allvarlig bradykardi och hjärtblock:

Livshotande fall av bradykardi och hjärtblock har setts vid användning av regimer som innehåller sofosbuvir i kombination med amiodaron. Bradykardi har i allmänhet inträffat inom några timmar till några dagar men fall har också observerats efter längre tid, upp till två veckor efter påbörjad HCV-behandling.

Amiodaron får bara ges till patienter som får regimer som innehåller sofosbuvir när andra alternativa antiarytmibehandlingar inte tolereras eller är kontraindicerade.

Om samtidig användning av amiodaron anses nödvändig rekommenderas en hjärtövervakning av patienten på sjukhus under de första 48 timmarna av samtidig administrering. Därefter ska övervakningen av hjärtfrekvensen ske dagligen på en öppenvårdsmottagning eller av patienterna själva, åtminstone under de första två veckorna av behandlingen.

Till följd av den långa halveringstiden för amiodaron ska hjärtövervakning enligt ovanstående beskrivning även ske för patienter som avbrutit sin behandling med amiodaron under de senaste månaderna och som ska påbörja regimer som innehåller sofosbuvir.

Alla patienter som använder amiodaron i kombination med sofosbuvir ska varnas för symtomen på bradykardi och hjärtblock och ska uppmanas att genast uppsöka läkare om de får sådana symtom.

Primär transplantatdysfunktion efter hjärttransplantation:

I retrospektiva studier har användning av amiodaron före hjärttransplantation associerats med ökad risk för primär transplantatdysfunktion.

Primär transplantatdysfunktion är en livshotande komplikation till hjärttransplantation. Tillståndet kännetecknas av vänsterkammar-, högerkammar- eller biventrikulär dysfunktion inom de första 24 timmarna efter transplantationen och där det inte finns någon identifierbar sekundär orsak (se avsnitt 4.8). Svår primär transplantatdysfunktion kan vara irreversibel. För patienter som står på väntelista för hjärttransplantation bör man överväga att använda ett annat antiarytmiskt läkemedel så tidigt som möjligt före transplantationen.

Hypertyreodism (se nedan under Försiktighetsmått samt avsnitt 4.8)
Hypertyreodism kan förekomma under behandlingen med amiodaron eller upp till flera månader efter utsättande av behandlingen. Läkaren bör vara uppmärksam på kliniska symtom (vanligtvis svaga) såsom viktminskning, utveckling av arytmi, angina och hjärtsvikt. Diagnosen stöds av en tydlig minskning av TSH_u i serum. Amiodaron bör då utsättas. En klinisk återhämtning sker vanligen inom 3 till 4 veckor efter att behandlingen upphört. Klinisk återhämtning föregår normalisering av tyreoideafunktionstester. Svåra fall av tyreotoxikos kan leda till död och kräver akutbehandling. Behandlingen bör anpassas till varje enskilt fall: antityreoida läkemedel (ej alltid effektiva), beta-blockerare, kortikosteroider etc.

Pulmonella (se avsnitt 4.8)
Uppkomst av dyspné eller torrhosta kan vara relaterat till lungtoxicitet såsom interstitiell pneumonit.
Lungröntgen bör utföras på patienter som får dyspné (vid ansträngning) oavsett om det sker isolerat eller i samband med försämring av allmäntillståndet (trötthet, viktminskning, feber). Amiodaronbehandlingen bör utvärderas eftersom interstitiell pneumonit i allmänhet är reversibel vid tidigt utsättande av amiodaron (kliniska kännetecken brukar vanligen försvinna inom 3 till 4 veckor, följt av en långsammare röntgenologisk förbättring och lungfunktionsförbättring inom flera månader) och kortikosteroidterapi bör övervägas.
Några få fall av svåra respiratoriska komplikationer, ibland fatala, har observerats oftast under perioden omedelbart efter kirurgiska ingrepp (akut adult andningsstörningssyndrom/ARDS); en möjlig förklaring är interaktion med en hög syrekoncentration (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Hepatiska (se avsnitt 4.8)
Noggrann kontroll av leverfunktionen (transaminaser) rekommenderas så snart behandling med amiodaron startar samt regelbundet under behandlingen. Akut leverpåverkan (inklusive svår hepatocellulär insufficiens eller leversvikt, ibland med dödlig utgång) och kroniska leveråkommor kan förekomma efter administrering av peroral och i.v. amiodaron och inom de första 24 timmarna efter administrering av i.v. amiodaron. Amiodarondosen bör därför reduceras eller behandlingen avslutas om transaminaserna överstiger tre gånger det normala värdet.
Kliniska symtom och biologiska tecken på kroniska leveråkommor efter administrering av peroral amiodaron kan vara mindre påtagliga (leverförstoring, transaminasökning upp till 5 gånger det normala värdet) och återgår vanligen till det normala efter att behandlingen avbrutits, men fall med dödlig utgång har dock rapporterats.

Allvarliga bullösa reaktioner

Livshotande eller t.o.m. dödliga hudreaktioner såsom Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (se avsnitt 4.8). Om symtom eller tecken på Stevens-Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys uppstår (t.ex. progressiva hudutslag ofta med blåsor eller slemhinneskador) skall behandlingen med amiodaron omedelbart avbrytas.

Neurologiska (se avsnitt 4.8)
Amiodaron kan inducera perifer sensomotorisk neuropati och/eller myopati. Återhämtning sker vanligtvis inom flera månader efter utsättande av amiodaron, men kan ibland vara ofullständig.

Ögon (se avsnitt 4.8)

Om synen blir suddig eller försämras bör oftalmologisk undersökning inkluderande fundoskopi utföras snarast.

Uppträdande av optikusneuropati och/eller optikusneurit kräver utsättande av amiodaron eftersom tillstånden kan leda till blindhet.

Graviditet (se avsnitt 4.6)
Cordarone ska endast i exceptionella fall användas under graviditet.

Interaktioner med andra läkemedel
Kombination med följande läkemedel rekommenderas inte: beta-blockerare, kalciumflödeshämmare som sänker hjärtfrekvensen (verapamil,diltiazem), motilitetsstimulerande laxativa som kan orsaka hypokalemi, fluorokinoloner samt CYP3A4-hämmare. Ett flertal kliniskt relevanta interaktioner förutses (se avsnitt 4.5).

Hjälpämne
Eftersom ett av hjälpämnena är laktos, bör patienter med något av följande sällsynta tillstånd inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Försiktighetsmått

Eftersom biverkningar (se avsnitt 4.8) oftast är dosberoende bör minsta effektiva dos ges.
Patienter ska instrueras att undvika solexponering och använda solskyddsmedel under behandlingen (se avsnitt 4.8).

Övervakning (se ovan under Varningar samt avsnitt 4.8)
Före behandlingsstart med amiodaron ska EKG tas och S-kalium mätas. Kontroll av transaminaser och EKG rekommenderas under behandlingen. Eftersom amiodaron kan inducera hypotyreoidism eller hypertyreoidism, speciellt hos patienter med tyreoideastörningar i anamnesen, rekommenderas dessutom klinisk och biologisk (TSH_u) kontroll före påbörjad behandling. Denna kontroll bör utföras under behandlingen och under flera månader efter terapiavbrott. Kontroll av TSH_u i serum ska ske när sköldkörteldysfunktion misstänks.
Fall med förhöjda elektriska tröskelvärden för defibrillering och/eller pacing har rapporterats, särskilt vid kronisk användning med amiodaron. Effektiviteten hos inplanterbara defibrillatorer och/eller pacemakers kan därför påverkas. Upprepad kontroll av defibrillatorn/pacemakern rekommenderas därför innan och under behandling med amiodaron.

Tyreoideaavvikelser (se avsnitt 4.8)
Amiodaron innehåller jod och kan därför påverka upptaget av radioaktivt jod. Tyreoideafunktionstester (TSH, T3, T4) förblir dock tolkbara. Amiodaron hämmar perifer omvandling av tyroxin (T4) till trijodtyroxin (T3) och kan orsaka isolerade biokemiska förändringar (ökning av fritt T4 i serum, normalt eller något minskat fritt T3) hos kliniskt eutyreoida patienter. Det finns ingen anledning i sådana fall att avbryta behandlingen. Hypotyreoidism bör misstänkas om följande kliniska symtom (vanligtvis svaga) uppträder: viktökning, köldintolerans, nedsatt aktivitetsnivå, uttalad bradykardi. Diagnosen stöds av en tydlig ökning av TSH_u i serum. Eutyreoidism uppnås vanligen inom 1 till 3 månader efter att behandlingen upphört. I livshotande situationer kan amiodaronbehandlingen fortsätta i kombination med L-tyroxin. Doseringen av L-tyroxin justeras med hjälp av TSH-nivåerna.

Anestesi (se avsnitt 4.5 och 4.8)
Före operation bör narkosläkaren informeras om att patienten tar amiodaron.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Amiodaron har en extremt lång halveringstid (ca 50 dagar), vilket innebär att interaktioner kan inträffa lång tid efter utsättning av preparatet.

Läkemedel som inducerar torsade de pointes eller förlänger QT-intervallet

- Läkemedel som inducerar torsade de pointes

Kombinerad terapi med läkemedel som kan inducera torsades de pointes utgör en kontraindikation (se avsnitt 4.3):

• antiarytmika (t ex kinidin, klass 1A (t ex prokainamid), sotalol, bepridil).

• icke-antiarytmika (t ex vinkamin, erytromycin i.v., pentamidin vid parenteral administrering, terfenadin, cisaprid, vissa neuroleptika, tricykliska antidepressiva, litium, moxifloxacin, metadon, meflokin).

- Läkemedel som förlänger QT-intervallet

Samtidig administrering av amiodaron och läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet måste baseras på en noggrann värdering av potentiell risk och nytta för varje patient eftersom risken för torsade de pointes kan öka (se avsnitt 4.4) och patienterna ska monitoreras för QT-förlängning.

Fluorokinoloner ska undvikas hos patienter som får amiodaron.

Läkemedel som sänker hjärtfrekvensen eller orsakar automaticitets- eller överledningsproblem

Kombinerad terapi med dessa läkemedel rekommenderas ej:
Betablockerare och kalciumflödeshämmare som sänker hjärtfrekvensen (verapamil, diltiazem) eftersom störningar av automaticitet (svår bradykardi) och överledningsrubbningar kan inträffa.

Medel som kan inducera hypokalemi

Kombinerad terapi med följande läkemedel rekommenderas ej:

- motilitetsstimulerande laxativa då de kan orsaka hypokalemi och därför öka risken för torsade de pointes; annan typ av laxantium bör användas.

Försiktighet bör iakttagas vid användning av följande läkemedel i kombination med Cordarone:

• Diuretika som inducerar hypokalemi eller andra elektrolytrubbningar såsom hypomagnesi, antingen ensamma eller i kombination.

• Systemiska kortikosteroider (gluko-, mineral-), tetrakosaktid.

• Amfotericin B (i.v.).

Det är nödvändigt att förebygga uppträdande av hypokalemi eller andra elektrolytrubbningar såsom hypomagnesi (och att korrigera hypokalemi och hypomagnesi vid behov). QT-intervallet ska följas och vid Torsades de Pointes-förekomst ska antiarytmika ej ges (pacemaker vid behov, i.v. magnesium kan användas).

Generell anestesi (se avsnitt 4.4 och 4.8)

Potentiellt svåra komplikationer har rapporterats hos patienter i samband med narkos: bradykardi som ej svarar på atropin, hypotension, överledningsstörningar, minskad hjärtminutvolym.

Några få fall av svåra respiratoriska komplikationer (acute respiratory distress syndrome / ARDS), ibland fatala, har observerats oftast under perioden omedelbart efter kirurgiska ingrepp. Ett samband med tillförsel av höga syrekoncentrationer i inandningsluften kan föreligga i dessa fall.

Farmakokinetiska interaktioner

Andra produkters effekt på Cordarone

Amiodaron metaboliseras av cytokrom P450 isoenzymerna CYP3A4 och CYP2C8 och interaktioner kan inträffa med hämmare av dessa enzymer, speciellt med potenta hämmare av CYP3A4 såsom HIV-proteashämmare (särskilt ritonavir), ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, telitromycin, klaritromycin, nefazodon eller grapefruktjuice. Kombinationen med CYP3A4 och CYP2C8 hämmare kan leda till hämning av amiodarons metabolism, med ökad plasmakoncentration av amiodaron som följd samt ökad risk för allvarliga biverkningar (t ex hjärtarytmier). Kombinationen bör undvikas. Om kombination är nödvändig bör patienten övervakas noggrant.

Cordarones effekt på andra läkemedel

Amiodaron och/eller dess metabolit, desetylamiodaron, hämmar CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 och P-glykoprotein. Plasmakoncentrationen av läkemedel som metaboliseras av dessa enzym kan öka markant under amiodaronbehandlingen, vilket kan leda till en möjlig ökning av deras toxicitet. Nedan följer några exempel på läkemedel som kan påverkas.
På grund av amiodarons långa halveringstid, kan interaktioner observeras i flera månader efter utsättande av amiodaron.

CYP3A4 substrat
Amiodarons potens som CYP3A4-hämmare är inte klarlagd in vivo men det kan inte uteslutas att substansen är en potent hämmare. Interaktionseffekten förväntas inträda gradvis under en period om 6-12 månader. CYP3A4 är ett viktigt läkemedelsmetaboliserande enzym och deltar i metabolismen av en lång rad läkemedel. Det rekommenderas att kontrollera om sambehandlade läkemedel metaboliseras av CYP3A4 och följa rekommendationerna i respektive läkemedels SPC för moderata till potenta CYP3A4-hämmare.

Samtidig behandling med triazolam, mjöldrygealkaloider, eletriptan, och nisoldipin rekommenderas ej.

Andra läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450 3A4: exempel på sådana läkemedel är lidokain, sirolimus, takrolimus, sildenafil, fentanyl, midazolam, triazolam, dihydroergotamin, ergotamin och kolkicin.

• HMG-CoA-reduktashämmare (statiner):

Risken för muskulär toxicitet (t.ex. rhabdomyolys) är ökad vid samtidig administrering av amiodaron och statiner som metaboliseras via CYP3A4, som simvastatin, atorvastatin och lovastatin. Det rekommenderas att man använder statiner som inte metaboliseras via CYP3A4 vid amiodaronbehandling.

• Ciklosporin:

Kombination med amiodaron kan öka plasmanivåerna av ciklosporin till följd av ett minskat clearance av detta läkemedel. Ciklosporindosen bör justeras.

• Fentanyl:

Kombination med amiodaron kan öka den farmakologiska effekten av fentanyl och öka risken för toxicitet av fentanyl.

CYP2D6 eller CYP2C9
Den fulla potensen in vivo är inte klarlagd men det kan inte uteslutas att amiodaron är en moderat till potent hämmare. Det rekommenderas att kontrollera om sambehandlade läkemedel metaboliseras av CYP2D6 eller CYP2C9 och följa rekommendationerna i respektive läkemedels SPC för moderata till potenta CYP2D6- respektive CYP2C9-hämmare.

CYP2C9 substrat
Amiodaron ökar koncentrationen av CYP2C9-substrat såsom warfarin eller fenytoin genom hämning av cytokrom P4502C9.

• Warfarin

Kombinationen av warfarin och amiodaron kan potentiera effekten av det orala antikoagulantiat och ökar på så sätt blödningsrisken. Det är nödvändigt att mera frekvent följa protombinnivån och justera den orala dosen av antikoagulantia de 6-12 första månaderna efter insättning och efter avbrytande av amiodaron. Monitorering rekommenderas också under amiodaronbehandling. Kombination med warfarin bör om möjligt undvikas.

• Fenytoin

Kombinationen av fenytoin med amiodaron kan därför leda till överdosering av fenytoin, vilket resulterar i neurologiska symtom. Klinisk uppföljning bör utföras under en period om 6-12 månader efter in- och utsättning av amiodaron och fenytoindosen reduceras om tecken på överdosering uppträder; bestäm vid behov plasmanivåerna för fenytoin.

CYP2D6 substrat

• Flekainid

Amiodaron hämmar metabolismen av flekainid via cytokrom P450 2D6 vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer av flekainid. På grund av amiodarons långa halveringstid kan effekten på flekainid öka gradvis under de första månaderna efter insättning av Cordarone, och interaktionen kan uppstå under lång tid efter utsättning av Cordarone. Kombinationen bör undvikas. Om detta inte är möjligt, bör flekainiddosen reduceras, plasmakoncentrationerna monitoreras och patienten övervakas noga med avseende på oönskade effekter.

P-glykoprotein substrat

• Digoxin (Digitalis)

Störningar av automaticitet (uttalad bradykardi) och atrioventrikulär överledning (synergistisk verkan) kan inträffa. Amiodaron ger dessutom ökade plasmakoncentrationer av digoxin genom hämning av P-glykoprotein (Pgp). EKG och digoxinplasmanivåer bör kontrolleras regelbundet under de första 6-12 månaderna efter in- eller utsättning av amiodaron under pågående digoxinbehandling och patienterna bör observeras för kliniska symtom på digitalistoxicitet. Dosjustering av digoxin kan bli nödvändig.

• Dabigatran

Försiktighet bör iakttas när amiodaron administreras samtidigt med dabigatran på grund av blödningsrisken. Det kan bli nödvändigt att justera doseringen av dabigatran enligt dess produktresumé.

Andra läkemedelsinteraktioner med amiodaron (se avsnitt 4.4)

Samtidig administrering av amiodaron och en behandling som innehåller sofosbuvir kan leda till allvarlig symtomatisk bradykardi.

Om samtidig användning inte kan undvikas, rekommenderas hjärtövervakning (se avsnitt 4.4). 

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet
Amiodaron kan påverka fostrets tyreoideafunktion samt eventuellt ge kardiell påverkan. Embryotoxisk effekt med bl a retardation av tillväxten har noterats hos råtta och vissa möss. Cordarone ska därför användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning
Amiodaron passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även med terapeutiska doser. Cordarone är därför kontraindicerat under amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid behandling med Cordarone kan biverkningar som trötthet och yrsel förekomma. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning.

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar är klassificerade efter organklass och frekvens enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Amiodaron deponeras i många vävnader och kan ge upphov till allvarliga biverkningar inom skilda organsystem. Bortsett från mikroavlagringar i cornea, som kan påvisas hos nästan alla patienter på behandling med Cordarone, kan biverkningar uppträda hos ca 30-40% av patienterna vid sedvanligt rekommenderade doser. Många av dessa har dock begränsad klinisk betydelse. De allvarligaste biverkningarna utgörs av lungtoxicitet, neuropati, arytmiaggravation, hudreaktioner, tyreoideasjukdom och leverskada. Utsättande av behandlingen bör i dessa fall övervägas. Biverkningarna är inte alltid reversibla vid dosreduktion och/eller utsättande av Cordarone. På grund av amiodarons långsamma elimination kan biverkningarna kvarstå eller inträffa lång tid efter preparatets utsättande. Det finns belägg för att incidensen av allvarliga biverkningar ökar med högre dos och längre duration av behandlingen. Lägsta effektiva dos ska därför eftersträvas.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Begränsad information finns tillgänglig avseende akut överdosering med amiodaron. Enstaka fall har förekommit av sinusbradykardi, hjärtblock, ventrikulär takykardi, torsades de pointes, cirkulationssvikt och leverpåverkan. Beroende på farmakokinetiken för amiodaron, bör patienten följas upp tillräckligt länge, särskilt avseende hjärtstatus.

Toxicitet
2,6 och 6 g till vuxna gav lindrig-måttlig intoxikation.

Symtom
Yrsel, huvudvärk. AV-block, bradykardi, arytmier, hjärtsvikt. Blodtrycksfall. Illamående, kräkningar (se även avsnitt 4.8).

Behandling
Om befogat ventrikeltömning, kol i upprepade doser. Vid bradykardi och AV-block atropin, ev. isoprenalin eller pacemaker. Vid cirkulationssvikt lämpligt monitorera hemodynamiken och med ledning härav ge vätska i.v., dobutamin och ev. noradrenalin. Vid ventrikulära arytmier ev. magnesiumsulfatinfusion. Vid cirkulationsstillestånd kan återupplivningsåtgärder under flera timmar vara befogat. Symtomatisk behandling. Varken amiodaron eller dess metaboliter kan avlägsnas genom dialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Retbarhetsnedsättande medel

ATC-kod: C01BD01

Antiarytmiska egenskaper

• Förlängning av hjärtfiberns aktionspotentials fas 3 genom hämning av kaliumkanalen. Förlängningen är ej relaterad till hjärtats frekvens. (Klass III enligt Vaughan William´s klassifikation).

• Reducerad sinus automaticitet ledande till bradykardi, som ej svarar på atropin.

• Icke-kompetitiv alfa- och beta-adrenergisk blockad.

• Förlångsammad sinoaurikulär, förmaks- och nodal retledning, som är mer uttalad vid snabb rytm.

• Ingen förändring av intraventrikulär retledning.

• Ökning av den refraktära perioden och minskning av den myokardiella retbarheten på förmaks-, nodal och kammarnivå.

• Förlängd refraktärperiod i accessoriska atrioventrikulära banor med förlångsammad överledning.

Antiischemiska egenskaper

• Måttlig sänkning av perifert motstånd och minskning av hjärtfrekvensen ledande till minskat syrebehov.

• Icke-kompetitiva alfa- och beta-adrenerga antagonistiska egenskaper.

• En direkt dilaterande effekt på koronarkärlen.

Övrigt

• Ingen signifikant negativt inotrop effekt och bibehållen minutvolym.

Pediatrisk population
Inga kontrollerade pediatriska studier har utförts.

I publicerade studier utvärderades säkerheten av amiodaron hos 1118 pediatriska patienter med olika slags arytmier. Följande doser användes i pediatriska kliniska studier.

Oralt

• Laddningsdos: 10 till 20 mg/kg/dag i 7 till 10 dagar (eller 500 mg/m²/dag om utryckt per kvadratmeter)

• Underhållsdos: minsta effektiva dos bör användas, enligt individuellt svar kan det variera mellan 5 till 10 mg/kg/dag (eller 250 mg/m²/dag om utryckt per kvadratmeter)

Intravenöst

• Laddningsdos: 5 mg/kg kroppsvikt i 20 minuter till 2 timmar

• Underhållsdos: 10 till 15 mg/kg/dag från några timmar till flera dagar

Om nödvändigt kan oral behandling initieras samtidigt som vanlig laddningsdos.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Amiodaron tas upp långsamt i kroppen och har en hög vävnadsaffinitet, särskilt i fettvävnad. Oral biotillgänglighet varierar mellan 30 och 80% (medelvärde ca 50%). Vid engångstillförsel uppnås maximal plasmakoncentration efter 3 till 7 timmar. Proteinbindningen är hög (ca 96%) och den skenbara distributionsvolymen är mycket hög. Eliminationen är varierande och långsam med en rapporterad halveringstid från 20 till 100 dagar efter långtidsbehandling och steady-state för plasmakoncentrationen uppnås efter en till flera månader. Amiodaron metaboliseras av cytokrom P450 isoenzymerna CYP3A4 och CYP2C8 i levern och elimineras via gallan. Utsöndringen i urinen är minimal. Eliminationen av amiodaron tycks vara snabbare hos barn än hos vuxna. Huvudmetaboliten är desetylamiodaron, som under långtidsbehandling når plasmanivåer som är lika stora som modersubstansens. Den farmakologiska aktiviteten av denna metabolit har inte klarlagts. Både amiodaron och desetylamiodaron har varit mätbara i plasma minst 3 månader efter avslutad långtidsbehandling. Amiodaron och desetylamiodaron uppvisar potential in vitro att hämma CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 samt CYP2C8. Amiodaron och desetylamiodaron har också potential att hämma vissa transportörer såsom P-glykoprotein och organisk katjon-transportör (OCT2). In vivo-data beskriver amiodaroninteraktioner på CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 och P-gp-substrat. Plasmakoncentrationen av amiodaron är inte förhöjd hos patienter med nedsatt njurfunktion, vilket tillåter administrering av vanliga doser till dessa patienter. Farmakokinetiken vid leverinsufficiens är inte klarlagd.
Efter avbrytande av behandlingen fortsätter eliminationen under flera månader. En kvardröjande effekt, som kan vara från 10 dagar och upp till en månad, bör beaktas.

Pediatrisk population
Inga kontrollerade pediatriska studier har utförts. I de begränsade tillgängliga publicerade data hos pediatrisk population sågs inga skillnader jämfört med vuxna.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I en tvåårig karcinogenicitetsstudie på råtta orsakade amiodaron en ökning av follikulära tumörer (adenom och/eller karcinom) i sköldkörtlen hos båda könen vid kliniskt relevanta plasmakoncerntrationer. Eftersom fynden angående mutagenicitet var negativa, torde mekanismen för induktion av denna typ av tumör vara epigen snarare än genotoxisk. Hos möss uppkom inte karcinom, men en dosberoende follikulär sköldkörtelhyperplasi observerades. Dessa effekter på sköldkörteln hos råttor och möss beror mest sannolikt på verkningarna av amiodaron på syntes och/eller frisättning av sköldkörtelhormoner. Relevansen av dessa fynd hos människa är låg.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon, vattenfri kolloidal kiseldioxid och magnesiumstearat.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25^oC. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Tryckförpackning, 30 st tabletter

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sanofi AB

Box 30052

104 25 Stockholm

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Tablett 100 mg 11032
Tablett 200 mg 10656

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: Tablett 100 mg 1989-12-08
Tablett 200 mg 1987-10-29

Förnyat godkännande: Tablett 100 mg 2014-06-01
Tablett 200 mg 2014-06-01

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2022-02-15