1 LÄKEMEDLETS NAMN

Besremi 250 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

Besremi 500 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Besremi 250 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

Varje förfylld injektionspenna med 0,5 ml lösning innehåller 250 mikrogram ropeginterferon alfa-2b mätt som enbart protein, motsvarade 500 mikrogram/ml.

Besremi 500 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

Varje förfylld injektionspenna med 0,5 ml lösning innehåller 500 mikrogram ropeginterferon alfa-2b mätt som enbart protein, motsvarade 1 000 mikrogram/ml.

Styrkan anger mängden av interferon alfa-2b-delen av ropeginterferon alfa-2b utan hänsyn till pegyleringen.

Ropeginterferon alfa-2b är ett kovalent konjugat av proteinet interferon alpha-2b som produceras i Escherichia coli-celler genom rekombinant DNA-teknologi med en metoxypolyetylenglykol (mPEG)- del.

Styrkan av detta läkemedel ska inte jämföras med styrkan av något annat pegylerat eller icke-pegylerat protein av samma terapeutiska klass (se avsnitt 5.1).

Hjälpämne med känd effekt

Varje förfylld injektionspenna innehåller 10 mg bensylalkohol per ml. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna (injektion).

Lösningen är klar och färglös till ljusgul.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Besremi är indicerat som monoterapi för behandling av polycytemia vera utan symtomatisk splenomegali hos vuxna.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras under överinseende av en läkare med erfarenhet av hantering av sjukdomen.

Dosering

Titreringsfas

Dosen titreras individuellt med en rekommenderad startdos på 100 mikrogram (eller 50 mikrogram hos patienter som får en annan cytoreduktiv behandling). Dosen ska gradvis ökas med 50 mikrogram varannan vecka (samtidigt ska annan cytoreduktiv behandling gradvis minskas enligt vad som är lämpligt) fram till att stabilisering av de hematologiska parametrarna uppnås (hematokrit < 45 %, trombocyter < 400 x 10⁹ /l och leukocyter < 10 x 109 /l). Maximal rekommenderad engångsdos är 500 mikrogram injicerat varannan vecka. Flebotomi som akutbehandling för att normalisera blodets hyperviskositet kan bli nödvändig.

Underhållsfas

Dosen vid vilken stabilisering av de hematologiska parametrarna uppnås ska bibehållas med ett administreringsintervall på två veckor under minst 1,5 år. Därefter kan dosen anpassas och/eller så kan administreringsintervallet förlängas upp till var fjärde vecka enligt vad som är lämpligt för patienten.

Om biverkningar inträffar under behandlingen bör den administrerade dosen minskas eller behandlingen avbrytas tillfälligt tills biverkningarna lindras. Behandlingen ska därefter återinsättas med en lägre dos än den dos som orsakade biverkningar. Om en ökning av hematologiska parametrar (hematokrit, trombocyter, leukocyter) observeras måste dosen och/eller doseringsintervallet anpassas individuellt.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med kompenserad cirros (d.v.s. Child-Pugh A) har ett annat läkemedel med pegylerat interferon alfa (pegylerat interferon alfa-2a) visat sig vara säkert. Ingen dosjustering för ropeginterferon alfa-2b krävs för vuxna patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Användningen av interferon alfa har inte utvärderats hos patienter med dekompenserad cirros (d.v.s. Child-Pugh B eller C) och är kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt 4.3). Ökade leverenzymnivåer har observerats hos patienter som behandlats med ropeginterferon alfa-2b. Dosen ska minskas när ökningen av leverenzymnivåer är progressiv och ihållande. Behandlingen ska avbrytas om ökningen av leverenzymnivåer är progressiv och kliniskt signifikant trots dosminskning eller om det finns tecken på leverdekompensation (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njurfunktion

Den farmakokinetiska profilen för andra läkemedel med interferon alfa (pegylerat interferon alfa-2a och pegylerat interferon alfa-2b) utvärderades hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2). Ingen dosjustering för ropeginterferon alfa-2b krävs för vuxna patienter med milt (GFR 60– 89 ml/min) eller måttligt (GFR 30–59 ml/min) nedsatt njurfunktion. En minskad startdos för ropeginterferon alfa-2b på 50 mikrogram rekommenderas för patienter med gravt (GFR 15– 29 ml/min) nedsatt njurfunktion. Ropeginterferon alfa-2b är kontraindicerat för patienter med njursjukdom i slutstadiet (GFR < 15 ml/min) (se avsnitt 4.3).

Äldre

Justering av den rekommenderade dosen för ropeginterferon alfa-2b är inte nödvändig vid start av behandling hos äldre personer (se avsnitt 5.2).

Överviktiga eller underviktiga patienter

Den farmakokinetiska profilen för ropeginterferon alfa-2b har inte fastställts för överviktiga eller underviktiga patienter. Ingen rekommendation om dosjustering för ropeginterferon alfa-2b kan ges för dessa patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Besremi för barn och ungdomar har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

För subkutan användning. Läkemedlet är avsett för långvarig behandling och kan administreras av en läkare, sjuksköterska, familjemedlem eller patienten efter utbildning om administrering av subkutana injektioner med den förfyllda injektionspennan. Bruksanvisningen i bipacksedeln ska följas.

Rekommenderat injektionsställe är huden i buken runt, men inte inom 5 cm från, naveln eller låret. Injicera inte på ett ställe där huden är irriterad, röd, har blåmärken, är infekterad eller har ärr. Injektionspennan kan justeras för att administrera doser i 50 mikrogram-intervall i intervallet 50 till 250 mikrogram eller 50 till 500 mikrogram.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Befintlig sköldkörtelsjukdom som inte kan kontrolleras med konventionell behandling.

• Befintliga eller tidigare svåra psykiska störningar, särskilt svår depression, självmordstankar eller självmordsförsök.

• Svår befintlig kardiovaskulär sjukdom, (d.v.s. okontrollerad hypertoni, kronisk hjärtsvikt (≥ NYHA-klass 2), svår hjärtarytmi, betydande kranskärlsstenos, instabil angina) eller nyligen inträffad stroke eller hjärtinfarkt.

• Tidigare eller befintlig autoimmun sjukdom.

• Immunsupprimerade transplantationspatienter.

• Kombination med telbivudin (se avsnitt 4.5).

• Dekompenserad levercirros (Child-Pugh B eller C).

• Njursjukdom i slutstadiet (GFR < 15 ml/min).

4.4 Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Dostitreringsfas

Den rekommenderade doseringen för titreringsfasen av ropeginterferon alfa-2b (se avsnitt 4.2) resulterar i att det tar längre tid att nå den individuella optimala dosen jämfört med hydroxykarbamid. I en klinisk studie av polycytemia vera varade den genomsnittliga individuella titreringsfasen för ropeginterferon alfa-2b cirka 3,7 månader och för hydroxykarbamid cirka 2,6 månader. Andra läkemedel (t.ex. hydroxykarbamid) kan därför föredras hos patienter för vilka en tidig minskning av förhöjda blodvärden är nödvändig för att förhindra trombos och blödningar.

Under titreringsfasen är effekten för att minska den kardiovaskulära och tromboemboliska risken för den underliggande sjukdomen kanske inte helt fastställd. Patienter bör övervakas noga, särskilt under titreringsfasen. Fullständig blodstatus, inklusive bestämning av hematokritnivå, leukocytantal och trombocytantal, bör tas regelbundet även efter att den individuella optimala dosen har fastställts.

Flebotomi som akutbehandling för att normalisera blodets hyperviskositet kan bli nödvändig.

Endokrina systemet

Innan behandling med ropeginterferon alfa-2b påbörjas ska eventuell tidigare sköldkörtelsjukdom behandlas och kontrolleras med konventionell behandling (se avsnitt 4.3). Patienter som utvecklar symtom som tyder på sköldkörteldysfunktion under behandling med ropeginterferon alfa-2b bör få sina nivåer av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) utvärderade. Om TSH-nivåerna kan kontrolleras inom normalintervallet kan behandlingen fortsätta.

Diabetes mellitus har observerats med andra läkemedel innehållande interferon alfa (se avsnitt 4.8). Patienter med detta tillstånd som inte kan kontrolleras effektivt med läkemedel bör inte påbörja behandling med ropeginterferon alfa-2b. Patienter som utvecklar detta tillstånd under behandling och inte kan kontrolleras med läkemedel ska avbryta behandling med ropeginterferon alfa-2b.

Centrala nervsystemet (CNS)

CNS-effekter, särskilt depression, har observerats hos vissa patienter under behandling med ropeginterferon alfa-2b under det kliniska utvecklingsprogrammet (se avsnitt 4.8). Andra CNS-effekter, inklusive självmordstankar, självmordsförsök, aggressivt beteende, bipolär sjukdom, mani och förvirring, har observerats med läkemedel innehållande interferon alfa. Patienter ska noggrant övervakas avseende eventuella symtom på psykiska störningar och adekvat behandling ska övervägas av den behandlande läkaren om sådana symtom uppstår. Om psykiska symtom förvärras rekommenderas att behandlingen med ropeginterferon alfa-2b avbryts. Ropeginterferon alfa-2b får inte administreras till patienter med befintliga eller tidigare svåra psykiska störningar, särskilt svår depression, självmordstankar eller självmordsförsök (se avsnitt 4.3).

Kardiovaskulära systemet

Kardiovaskulära händelser, inklusive kardiomyopati, hjärtinfarkt, förmaksflimmer och ischemiska kranskärlssjukdomar, har förknippats med behandling med interferon alfa (se avsnitt 4.8). Patienter med befintlig eller tidigare kardiovaskulär sjukdom ska noggrant övervakas under behandling med ropeginterferon alfa-2b. Detta läkemedel är kontraindicerat hos patienter med svår befintlig kardiovaskulär sjukdom eller patienter som nyligen har haft en stroke eller hjärtinfarkt (se avsnitt 4.3).

Andningssystemet

Andningssjukdomar, t.ex. lunginfiltrat, pneumonit, pneumoni eller pulmonell arteriell hypertoni har observerats i sällsynta fall hos patienter som behandlas med interferon alfa (se avsnitt 4.8). Patienter som utvecklar symtom på andningssjukdom ska noggrant övervakas och behandling med ropeginterferon alfa-2b ska avbrytas om nödvändigt.

Oftalmologiska systemet

Svåra ögonsjukdomar, t.ex. retinopati, retinalblödning, bomullsexsudat, näthinneavlossning och retinal artär- eller venocklusion, som kan resultera i blindhet har observerats i sällsynta fall hos patienter som behandlas med interferon alfa (se avsnitt 4.8). Patienter ska genomgå ögonundersökningar före och under behandling med ropeginterferon alfa-2b, särskilt patienter med retinopatiassocierad sjukdom såsom diabetes mellitus eller hypertoni. Patienter som rapporterar försämrad eller förlorad syn eller andra ögonsymtom ska genast genomgå ögonundersökning. Utsättande av ropeginterferon alfa-2b ska övervägas för patienter som utvecklar ny eller förvärrad ögonsjukdom.

Akut överkänslighet

Svåra och akuta överkänslighetsreaktioner (t.ex. urtikaria, angioödem, bronkkonstriktion och anafylaxi) har observerats i sällsynta fall vid behandling med andra läkemedel innehållande interferon alfa. Om detta inträffar ska behandlingen med ropeginterferon alfa-2b avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in omedelbart. Övergående hudutslag kräver inte avbrytande av behandlingen.

Leverfunktion

Behandling med interferon alfa har förknippats med levertoxicitet kännetecknad av potentiellt signifikanta ökningar av leverenzymnivåer. Leversvikt hos patienter infekterade med hepatit C-virus rapporterades med andra läkemedel innehållande interferon alfa (se avsnitt 4.8). Ökade nivåer av ALAT (≥ 3 gånger den övre normalgränsen), ASAT (≥ 3 gånger den övre normalgränsen), GGT (≥ 3 gånger den övre normalgränsen) och bilirubin (> 2 gånger den övre normalgränsen) har observerats hos patienter behandlade med ropeginterferon alfa-2b. Dessa ökningar var huvudsakligen övergående och inträffade under det första behandlingsåret. Leversjukdomar har rapporterats hos patienter efter långvarig behandling med ropeginterferon alfa-2b (se avsnitt 4.8). Leverenzymer och leverfunktion ska kontrolleras regelbundet hos patienter med långvarig behandling med ropeginterferon alfa-2b. Behandling med ropeginterferon alfa-2b ska avbrytas när ökningen av leverenzymnivåer är progressiv och kliniskt signifikant trots dosminskning. Behandling med ropeginterferon alfa-2b ska avbrytas hos patienter som utvecklar tecken på leverdekompensation under behandlingen. Ropeginterferon alfa-2b är kontraindicerat för patienter med dekompenserad levercirros (se avsnitt 4.3).

Njurfunktion

Patienter ska övervakas oavsett startdosen eller graden av nedsatt njurfunktion. Om njurfunktionen försämras under behandlingen ska behandlingen med ropeginterferon alfa-2b avbrytas.

Ropeginterferon alfa-2b är kontraindicerat för patienter med njursjukdom i slutstadiet (se avsnitt 4.3).

Dentala och parodontala sjukdomar

Dentala och parodontala sjukdomar som kan leda till tandlossning har rapporterats med andra läkemedel innehållande interferon alfa (se avsnitt 4.8). Dessutom kan muntorrhet ha en skadlig effekt på tänderna och munnens slemhinnor vid långvarig behandling med ropeginterferon alfa-2b. Patienter ska borsta sina tänder noggrant två gånger om dagen och genomgå regelbundna tandläkarundersökningar.

Hudsjukdomar

Användning av ropeginterferon alfa-2b har förknippats med hudsjukdomar (pruritus, alopeci, hudutslag, erytem, psoriasis, xeroderma, acneiform dermatit, hyperkeratos och hyperhidros). Om hudsjukdom inträffar eller förvärras måste avbrytande av behandlingen övervägas.

Hjälpämnen

Besremi innehåller bensylalkohol.

Stora volymer ska användas med försiktighet och endast om nödvändigt, särskilt till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion på grund av risk för ackumulering och toxicitet (metabol acidos).

Besremi innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Enzymer för proteinkatabolism anses vara involverade i metabolismen av ropeginterferon alfa-2b. Involveringen av transportproteiner vid absorption, distribution och eliminering av ropeginterferon alfa-2b är inte känd. Interferon alfa har visat sig påverka aktiviteten av cytokrom P450 (CYP)- isozymer CYP1A2 och CYP2D6.

Inga interaktionsstudier har utförts med ropeginterferon alfa-2b.

Interaktionsstudier av andra läkemedel med pegylerat interferon alfa

Samtidig administrering av pegylerat interferon alfa-2a med telbivudin hos patienter med hepatit B ökade risken för att utveckla perifer neuropati. En kombinationsbehandling med telbivudin och ropeginterferon alfa-2b är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Administrering av 180 mikrogram pegylerat interferon alfa-2a en gång i veckan under fyra veckor hos friska manliga patienter påvisade ingen effekt på farmakokinetiska profiler för mefenytoin, dapson, debrisokin och tolbutamid vilket tyder på att pegylerat interferon alfa-2a inte har någon effekt på metabol aktivitet in vivo av isozymerna cytokrom P450 (CYP) 3A4, 2C9, 2C19 och 2D6. I samma studie observerades en 25-procentig ökning av AUC för teofyllin (CYP1A2-substrat) vilket påvisar att pegylerat interferon alfa-2a är en hämmare av CYP1A2-aktivitet.

Samtidig administrering av pegylerat interferon alfa-2b uppvisade ingen signifikant interaktion med tolbutamid (CYP2C9-substrat), midazolam (CYP3A4-substrat), dapson (N-acetyltransferas-substrat) och ökade måttligt nivåerna av koffein (CYP1A2-substrat) och desipramin (CYP2D6-substrat).

Därför bör försiktighet iakttas när ropeginterferon alfa-2b administreras tillsammans med CYP1A2- substrat, särskilt de som har ett smalt terapeutiskt fönster såsom teofyllin eller metadon. På samma sätt rekommenderas försiktighet vid användning av CYP2D6-substrat (t.ex. vortioxetin och risperidon) kombinerat med ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b kan hämma aktiviteten av CYP1A2 och CYP2D6 och därmed öka koncentrationerna av dessa läkemedel i blodet.

Inga dosanpassningar för ropeginterferon alfa-2b ska vara nödvändiga när det administreras samtidigt som läkemedel som metaboliseras via CYP2C9/19, CYP3A4 eller N-acetyltransferas.

Försiktighet måste iakttas vid administrering av ropeginterferon alfa-2b i kombination med andra potentiellt myelosuppressiva/kemoterapeutiska medel.

Narkotika, hypnotika eller sedativa läkemedel måste administreras med försiktighet vid samtidig användning av ropeginterferon alfa-2b.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor

Fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen med ropeginterferon alfa-2b, såvida annat inte diskuterats med läkare.

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av interferon alfa i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Eftersom ropeginterferon alfa-2b kan ha samma effekt rekommenderas Besremi inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Amning

Det är okänt om tropeginterferon alfa-2b utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Besremi efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Det finns inga data avseende effekten av behandling med ropeginterferon alfa-2b på kvinnors eller mäns fertilitet.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Besremi har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som upplever yrsel, sömnighet eller hallucination (se avsnitt 4.8) under behandling med Besremi bör undvika att framföra fordon eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är leukopeni (20,2 %), trombocytopeni (18,5 %), artralgi (13,5 %), trötthet (12,4 %), ökad nivå av gamma-glutamyltransferas (11,2 %), influensaliknande sjukdom (11,2 %), myalgi (10,7 %), anemi (9,6 %), ökad nivå av alaninaminotransferas (8,4 %), neutropeni (7,9 %), pyrexi (7,9 %), ökad nivå av aspartataminotransferas (7,3 %), pruritus (6,8%), extremitetssmärta (6,7 %), alopeci (6,7 %), huvudvärk (6,2 %), diarré (5,7 %), reaktion vid injektionsstället (5,6 %), frossa (5,1 %) och yrsel (5,1 %).

Allvarliga biverkningar är depression (1,1 %), förmaksflimmer (1,1 %) och akut stressreaktion (0,6 %).

Tabell över biverkningar

Behandlingsrelaterade biverkningar rapporterades med ropeginterferon alfa-2b i kliniska studier med 178 vuxna patienter med polycytemia vera. Biverkningar anges efter organsystem och frekvens (mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)).

^#Rapporterad som biverkningar under behandling med andra läkemedel innehållande interferon alfa.

^*Klassbeteckning för läkemedel med interferon, se nedan för pulmonell arteriell hypertoni.

^**T.ex. urtikaria, angioödem, bronkkonstriktion eller anafylaxi.

Beskrivning av valda biverkningar

Vanligaste biverkningar

De vanligaste biverkningarna (inklusive antal patienter, incidensfrekvens, svårighetsgrad, behov av dosanpassning och resultat) som rapporterades under det kliniska utvecklingsprogrammet för ropeginterferon alfa-2b sammanfattas i tabell 1.

Tabell 1. De vanligaste biverkningarna vid behandling med ropeginterferon alfa-2b

Inga biverkningar av CTCAE grad 5 (dödsfall) är rapporterade för dessa föredragna termer; 1 biverkning av grad 4 (livshotande eller invalidiserande) är rapporterad för ökad nivå av gamma-glutamyltransferas. Förkortningar: CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events (biverkningsgradering); i.r., inte rapporterad; ADR, biverkning; PT, föredragen term; IR, incidensfrekvens för medelvärdet av biverkningar per 100 patienter per år; N, antal patienter. N (%) antal och procent av patienter av given biverkning.

Magtarmkanalen

Gastrointestinala sjukdomar har rapporterats med andra läkemedel innehållande interferon alfa och har rapporterats hos 15,7 % av patienter med behandling med ropeginterferon alfa-2b. De vanligaste gastrointestinala sjukdomarna som rapporterades i dessa studier var diarré (5,1 %; incidensfrekvens: 2,8 [händelser/100 patienter per år]) och illamående (4,5 %; incidensfrekvens: 1,2 [händelser/100 patienter per år]).

CNS

I det kliniska utvecklingsprogrammet för ropeginterferon alfa-2b inträffade två fall av svår depression (1,1 %; incidensfrekvens: 0,4 händelser/100 patienter per år). Patienterna blev fullständigt återställda efter permanent avbrytande av behandlingen med läkemedlet. En patient som upplevde svår akut stresstörning (0,6 %; incidensfrekvens: 0,2 händelser/100 patienter per år) med måttlig intensitet blev fullständigt återställd efter att dosen av ropeginterferon alfa-2b sänkts. CNS-effekter, inklusive självmordsförsök, självmordstankar, aggression, bipolär sjukdom, mani och förvirring, har rapporterats med interferon alfa (se avsnitt 4.4).

Kardiovaskulära systemet

Tre fall av förmaksflimmer (1,1 %; incidensfrekvens: 0,3 händelser/100 patienter per år) med intensitet av grad 1 till 3 inträffade under behandling med ropeginterferon alfa-2b för två patienter. Behandling med ropeginterferon alfa-2b fortsatte och patienterna fick lämpliga läkemedel för att behandla biverkningarna. Patienterna återställdes gällande de två händelserna; en händelse pågick vid tidpunkten för utvärdering.

Andningssystemet

Fall av pulmonell arteriell hypertoni (PAH) har rapporterats med interferon alfa, särskilt hos patienter med riskfaktorer för PAH (t.ex. portalhypertoni, HIV-infektion och cirros). Händelser rapporterades vid olika tidpunkter, särskilt flera månader efter start av behandling med interferon alfa.

Oftalmologiska systemet

Svåra ögonsjukdomar har rapporterats med interferon alfa, t.ex. retinopati, retinalblödning, bomullsexsudat, näthinneavlossning och retinal artär- eller venocklusion (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Ett olycksfall av överdosering har rapporterats med ropeginterferon alfa-2b under det kliniska studieprogrammet. Patienten fick tio gånger så hög startdos som rekommenderat och utvecklade influensaliknande symtom under tre dagar som bedömdes vara icke-allvarliga. Patienten blev fullständigt återställd efter administrering av paracetamol och tillfälligt utsättande av behandlingen med ropeginterferon alfa-2b.

Det finns inget antidot tillgängligt för läkemedlet. I händelse av en överdos rekommenderas noggrann övervakning av patienten och symtomatisk behandling vid behov.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunstimulerande medel, interferoner, ATC-kod: L03AB15

Ropeginterferon alfa-2b är ett rekombinant interferon alfa-2b konjugerat med en tvåarmad mPEG med en substitutionsgrad på 1 mol polymer/mol protein. Den genomsnittliga molekylmassan är cirka 60 kDa varav PEG-delen utgör cirka 40 kDa.

Verkningsmekanism

Interferon alfa tillhör klassen av typ I-interferoner som uppvisar sina cellulära effekter genom att binda till en transmembranreceptor som kallas interferon alfa-receptor (IFNAR). Bindning till IFNAR initierar en signalkaskad nedströms genom aktivering av kinaser, särskilt januskinas 1 (JAK1) och tyrosinkinas 2 (TYK2), och STAT-transkriptionsfaktorer (signal transducer and activator of transcription). Nukleär translokation av STAT-proteiner kontrollerar distinkta genuttrycksprogram och uppvisar olika cellulära effekter. Interferon alfa visade sig ha en hämmande effekt på proliferation av hematopoetiska celler och benmärgsfibroblastprogenitorceller och antagoniserade verkan av tillväxtfaktorer och andra cytokiner som spelar en roll vid utvecklingen av myelofibros. Denna verkan kan vara involverad i de terapeutiska effekterna av interferon alfa i polycytemia vera.

Vidare uppvisades att interferon alfa kan minska den muterade JAK2V617F-allelbördan hos patienter med polycytemia vera (en V617F-punktmutation i JAK2-kinas är ett kännetecken för polycytemia vera och förekommer hos cirka 95 % av patienterna).

Klinisk effekt och säkerhet

En öppen och randomiserad fas III-studie (PROUD-PV) utvärderade effekten och säkerheten för ropeginterferon alfa-2b i jämförelse med hydroxykarbamid hos 254 vuxna patienter med polycytemia vera (randomisering 1:1). Patienter fördelades enligt tidigare exponering för hydroxykarbamid, ålder vid screening (≤ 60 eller > 60 år) och förekomst av tidigare tromboemboliska händelser. Egenskaper för studiepopulationen anges i tabell 2.

Tabell 2. Patientegenskaper vid screening i PROUD-PV-studien.

^*Värdena är medelvärde ± SD.

Behandling med hydroxykarbamid-naiva patienter (n = 160) eller patienter behandlade med hydroxykarbamid (n = 94) randomiserades till att få ropeginterferon alfa-2b eller hydroxykarbamid. Dosen ökades gradvis beroende på sjukdomssvar och tolerabilitet (för ropeginterferon alfa-2b administrerades 50 till 500 mikrogram subkutant varannan vecka). Den genomsnittliga dosen efter 12 månaders behandling var 382 (± 141) mikrogram ropeginterferon alfa-2b. Sjukdomssvaret (definierat som hematokrit < 45 % utan flebotomi [minst 3 månader sedan senaste flebotomi], trombocyter < 400 x 109 /l och leukocyter < 10 x 109 /l efter 12 månaders behandling) var 43,1 % [53/123 patienter] i behandlingsarmen med ropeginterferon alfa-2b efter 12 månaders behandling.

En öppen fas IIIb-förlängningsstudie (CONTINUATION-PV) rekryterade 169 vuxna patienter med polycytemia vera som tidigare slutförde PROUD-PV-studien för att utvärdera långvarig effekt och säkerhet för ropeginterferon alfa-2b. Nittiofem patienter fortsatte att få ropeginterferon alfa-2b (från 50 till 500 mikrogram administrerat subkutant varannan, var tredje eller var fjärde vecka). De genomsnittliga doserna efter 36 och 72 månaders behandling (12 månader i PROUD-PV-studien och 24 och 60 månader i förlängningsstudien) var 363 (± 149) mikrogram respektive 356 (± 144) mikrogram för ropeginterferon alfa-2b.

Behandlingssvaret för ropeginterferon alfa-2b presenteras i tabell 3 och tabell 4. Efter 72 månaders behandling, sjukdomsvaret definerat som enbart fullständigt hematologiskt svar, visade 54,5 % och 39,8 % av patienterna ett fullständigt hematologiskt svar med en förbättring av sjukdomsbördan. Patienter uppvisade en statistiskt signifikant skillnad i JAK2V617F-allelbörda (16,6 %) och JAK2V617F-allelförändring från baslinjen (25,4 %).

Tabell 3. Sjukdomssvar efter 12 och 72 månaders behandling med ropeginterferon alfa-2b.

^aDefinierat som hematokrit < 45 % utan flebotomi (minst 3 månader sedan senaste flebotomi), trombocyter < 400 x 109 /l och leukocyter < 10 x 109 /l.

^bDefinierat som förbättringen av sjukdomsrelaterade tecken (kliniskt signifikant splenomegali) och sjukdomsrelaterade symtom (mikrovaskulära störningar, pruritus, huvudvärk).

¹12 månaders behandlingstid i PROUD-PV-studien och 12 månaders behandlingstid i förlängningsstudien.

²12 månaders behandlingstid i PROUD-PV-studien och 24 månaders behandlingstid i förlängningsstudien.

³ 12 månaders behandlingstid i PROUD-PV-studien och 60 månaders behandlingstid i förlängningsstudien.

Den genomsnittliga JAK2V617F-allelbördan minskade kontinuerligt under den 6-åriga behandlingen med ropeginterferon alfa-2b, från 42,8 % vid baslinjen (före behandling i PROUD-PV) till 15,5 % vid 72 månader.

Tabell 4. JAK2V617F-allelbörda [%] absoluta värden och -förändringar från baslinjen i CONTINUATION-PV-förlängningsstudien.

¹ 12 månaders behandlingstid i PROUD-PV-studien och 12 månaders behandlingstid i förlängningsstudien.

² 12 månaders behandlingstid i PROUD-PV-studien och 24 månaders behandlingstid i förlängningsstudien.

³ 12 månaders behandlingstid i PROUD-PV-studien och 60 månaders behandlingstid i förlängningsstudien.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Besremi för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av polycytemia vera (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Absorptionen av ropeginterferon alfa-2b bibehålls hos patienter med maximala serumkoncentrationer uppnådda efter 3 till 6 dagar.

Den absoluta biotillgängligheten av subkutant administrerat ropeginterferon alfa-2b har inte undersökts hos människor. Därför kunde ingen valid uppskattning av den absoluta biotillgängligheten göras. Baserat på data för apor är den cirka 80 % vilket liknar den som påvisats för pegylerat interferon alfa-2a.

Distribution

Ropeginterferon alfa-2b finns huvudsakligen i blodomloppet och extracellulär vätska vilket påvisas av distributionsvolymen vid jämvikt (V_d) på 6,6 till 17 liter hos patienter efter subkutan administrering (dosintervall 50–450 mikrogram). Genomsnittligt C_max var 2,4 ng/ml (med en dos på 50– 80 mikrogram) till 49 ng/ml (med en dos på 450 mikrogram) och AUC_0-t var 28,5 ng*t/ml (med en dos på 50–80 mikrogram) till 552,6 ng*t/ml (med en dos på 450 mikrogram) hos patienter efter subkutan multipel dosadministrering. Variabilitet mellan personer observerades med 25% och 35 % för AUC respektive C_max hos friska frivilliga personer.

Hos patienter som fick ropeginterferon alfa-2b med 2 veckors intervall (400–500 mikrogram, PK grupp 1) eller med 4 veckors intervall (100–500 [medelvärde 350] mikrogram, PK grupp 2) vid steady-state, medel-Vd_ss var 10,7 liter i PK-grupp 1 och 18,3 liter i PK-grupp 2. I PK-grupp 1 var medel-C_max,ss 28,26 ng/ml, AUC_tau,ss var 7504,0 ng*h/ml och C_min var 14,52 ng/ml. I PK-grupp 2 var medel-C_max,ss 18,82 ng/ml, AUC_tau,ss var 6021,3 ng*h/ml och C_min var 2,10 ng/ml.

Det har visat sig från studier av massbalans, vävnadsdistribution och helkroppsautoradioluminografi på råttor att ett liknande läkemedel innehållande interferon alfa (pegylerat interferon alfa-2a) distribuerades till lever, njurar och benmärg förutom att det fanns i hög koncentration i blodet.

Metabolism

Metabolismen av ropeginterferon alfa-2b är inte fullständigt karakteriserad. Bindningen av interferon alfa-2b till en förgrenad polyetylenglykol-del med hög molekylvikt (40 kDa) anses som den huvudsakliga orsaken för skillnaderna i eliminering jämfört med icke-pegylerade interferoner. Studier på råttor med ett liknande läkemedel innehållande interferon alfa (pegylerat interferon alfa-2a) påvisade en primär eliminering via levermetabolism. Samma elimineringsväg anses föreligga för ropeginterferon alfa-2b.

Farmakokinetiska interaktionsstudier hos människor med pegylerat interferon alfa-2a påvisade en måttligt hämmande effekt på substrat som metaboliseras av CYP1A2 och CYP2D6 (se avsnitt 4.5).

Eliminering

Elimineringen av ropeginterferon alfa-2b är inte fullständigt karakteriserad. Studier med ett liknande läkemedel innehållande interferon alfa (pegylerat interferon alfa-2a) påvisade att njuren är det huvudsakliga organet för utsöndring av radioaktivt märkta metaboliska produkter (studie på råttor) och att systemisk clearance av pegylerat interferon alfa-2a hos människor är cirka 100-faldigt lägre jämfört med nativt och opegylerat interferon alfa-2a.

Efter subkutan multipel dosadministrering (dosintervall 50–500 mikrogram) är den terminala halveringstiden av ropeginterferon alfa-2b hos patienter cirka 6 till 10 dagar och clearance av ropeginterferon alfa-2b är 0,023 till 0,066 l/timme.

Involveringen av transportproteiner vid absorption, distribution och eliminering av ropeginterferon alfa-2b är inte känd.

Linjäritet/icke-linjäritet

Över ett dosintervall på 24 till 270 mikrogram ökade C_max för ropeginterferon alfa-2b proportionellt med dosen i en farmakokinetisk studie med friska personer. En högre än proportionell ökning av exponering observerades. Variabilitet mellan personer för ropeginterferon alfa-2b var 35 % (C_max) och 25 % (AUC).

Nedsatt leverfunktion

Jämförbar exponering och farmakokinetisk profil rapporterades för ett annat läkemedel innehållande interferon alfa (pegylerat interferon alfa-2a) hos patienter med cirros (Child-Pugh A) och utan cirros. Farmakokinetik utvärderades inte hos patienter med stigande svårighetsgrad av nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Den farmakokinetiska profilen hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion och hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) har endast utvärderats för andra läkemedel innehållande pegylerat interferon alfa. Patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion som fick 180 mikrogram pegylerat interferon alfa-2a en gång i veckan visade en jämförbar eller 60 % högre läkemedelsexponering i plasma jämfört med personer med normal njurfunktion. Hos 13 patienter med ESRD som kräver kronisk hemodialys resulterade administrering av 135 mikrogram pegylerat interferon alfa-2a en gång i veckan i en 34 % lägre läkemedelsexponering än för patienter med normal njurfunktion.

Patienter med nedsatt njurfunktion som fick en engångsdos på 1,0 mikrogram/kg pegylerat interferon alfa-2b visade ett ökat samband mellan C_max, AUC och halveringstid och graden av nedsatt njurfunktion. Efter multipel dos av pegylerat interferon alfa-2b (1,0 mikrogram/kg subkutant administrerat varje vecka under fyra veckor) minskade clearance av pegylerat interferon alfa-2b med i genomsnitt 17 % respektive 44 % hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion jämfört med personer med normal njurfunktion. Baserat på data för engångsdosering var clearance liknande hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion som inte fick hemodialys och hos patienter som fick hemodialys.

Äldre

Endast begränsade farmakokinetiska data finns tillgängliga från användningen av ropeginterferon alfa-2b hos äldre personer. Baserat på resultaten från PROUD-PV- och CONTINUATION-PV-studien av läkemedelsexponering, farmakodynamiskt svar och tolerabilitet anses en dosjustering för ropeginterferon alfa-2b inte nödvändig för den äldre populationen.

Överviktiga eller underviktiga patienter

Den farmakokinetiska profilen för ropeginterferon alfa-2b har inte fastställts för överviktiga eller underviktiga patienter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktions- och utvecklingsstudier utfördes inte med ropeginterferon alfa-2b. Interferon alfa visade sig ha fosterfördrivande effekt på primater och ropeginterferon alfa-2b förväntas ha en liknande effekt. Effekter på fertilitet har inte utvärderats.

Det är okänt om den aktiva substansen i läkemedlet utsöndras i försöksdjur eller i bröstmjölk (se avsnitt 4.6).

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Natriumacetat, vattenfri

Ättiksyra, koncentrerad

Bensylalkohol

Polysorbat 80

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Besremi 250 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

3 år

Besremi 500 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

3 år

Efter första användning

Den förfyllda injektionspennan kan förvaras i högst 30 dagar i kylskåp (2–8 °C) vid förvaring med hättan påsatt på injektionspennan och i ytterkartongen för att skydda mot ljus. Den förfyllda injektionspennan kan användas upp till två gånger inom dessa 30 dagar. Eventuellt läkemedel som finns i den förfyllda injektionspennan efter den andra användningen och/eller efter 30 dagar måste kasseras.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2–8 °C).

Får ej frysas.

Förvara den förfyllda injektionspennan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter första öppnande finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Besremi 250 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

Den förfyllda injektionspennan är tillverkad av vit polypropen en grå tryckknapp och styrkan ”250 µg/0,5 ml” markerat i grått på etiketten. Den ger doser på 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg och 250 μg.

Besremi 250 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna finns tillgängligt i 2 förpackningsstorlekar:

• Förpackningar innehållande 1 förfylld injektionspenna och 2 injektionsnålar

• Förpackningar innehållande 3 förfyllda injektionspennor och 6 injektionsnålar.

  
  

Besremi 500 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

Den förfyllda injektionspennan är tillverkad av vit polypropen med en blå tryckknapp och styrkan ”500 µg/0,5 ml” markerat i blått på etiketten. Den avger doser på 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg och 500 μg.

Varje förpackning Besremi 500 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna innehåller:

• 1 förfylld injektionspenna och 2 injektionsnålar.

Varje förfylld injektionspenna innehåller en ampull (färglöst typ 1-glas) med en grå kolv (bromobutylgummi) och en flänsförsedd hätta (aluminium) med en propp (bromobutylgummi). Ampullen är förseglad i en peninjektor. Varje ampull innehåller 0,5 ml lösning.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Den förfyllda injektionspennan ska stå i rumstemperatur (15–25 °C) i upp till 15 minuter före användning.

Eftersom Besremi är en lösning kräver den inte återsuspension före användning. Undersök lösningen före användning. Den får endast användas om lösningen är klar, färglös till ljusgul och utan synliga partiklar.

Etiketten på den förfyllda injektionspennan måste alltid kontrolleras före varje injektion för att undvika medicineringsfel mellan Besremi 250 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning och Besremi 500 mikrogram/0,5 ml injektionsvätska, lösning. Den förfyllda injektionspennan med 250 mikrogram/0,5 ml har en grå tryckknapp. Den förfyllda injektionspennan med 500 mikrogram/0,5 ml har en blå tryckknapp.

En ny och steril nål som medföljer den förfyllda injektionspennan måste försiktigt fästas på den förfyllda injektionspennan före varje injektion. Nålar måste kasseras omedelbart efter användning.

Om den förfyllda injektionspennan används för första gången förbereds injektionspennan för injektion genom att dosratten vrids tills en ikon för en ”droppe” visas i visningsfönstret. Knacka försiktigt på den förfyllda injektionspennan med ett finger medan den förfyllda injektionspennan hålls med nålen riktad uppåt för att få eventuella luftbubblor att stiga mot nålen. Tryck sedan på tryckknappen tills visningsfönstret visar ”0”. Detta kan upprepas upp till sex gånger. Den förfyllda injektionspennan och nålen fungerar korrekt när en droppe vätska visas på nålspetsen.

Dosen kan ställas in i steg på 50 mikrogram genom att man vrider på dosratten. Om en viss dos inte kan ställas in kan en otillräcklig mängd läkemedel finnas kvar i injektionspennan och en ny injektionspenna måste användas.

Nålen ska föras in i huden. Tryckknappen ska tryckas in helt och hållas ned under minst 10 sekunder innan nålen tas bort.

För att förhindra möjlig smittöverföring eller kontamination ska en Besremi förfylld injektionspenna endast användas på en enda patient, även när nålen byts. Den förfyllda injektionspennan kan inte användas fler än två gånger och måste kasseras 30 dagar efter första användning, oavsett om läkemedel finns kvar i den förfyllda injektionspennan.

Tomma injektionspennor ska aldrig återanvändas och måste kasseras på lämpligt sätt.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Wien

Österrike

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/18/1352/001

EU/1/18/1352/002

EU/1/18/1352/003

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 15 februari 2019

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2023-12-07