1 LÄKEMEDLETS NAMN

ORENCIA 250 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 250 mg abatacept.

Varje ml innehåller 25 mg abatacept efter beredning.

Abatacept är ett fusionsprotein producerat genom rekombinant DNA-teknik i ovarialceller från kinesisk hamster.

Hjälpämne med känd effekt

natrium: 0,375 mmol (8,625 mg) per injektionsflaska

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Pulvret är en vit till benvit kaka, hel eller sönderdelad.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Reumatoid artrit

ORENCIA i kombination med metotrexat är indicerad för:

• behandling av måttlig till svår aktiv reumatoid artrit (RA) hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARDs), inklusive metotrexat (MTX) eller en tumörnekrosfaktor (TNF)-alfahämmare.

• behandling av högaktiv och progressiv sjukdom hos vuxna patienter med reumatoid artrit som inte tidigare behandlats med metotrexat.

  
  

Vid kombinationsbehandling med abatacept och metotrexat har reduktion av progressiv leddestruktion och förbättring av fysisk funktion påvisats.

Psoriasisartrit

ORENCIA, ensamt eller i kombination med metotrexat (MTX), är indicerad för behandling av aktiv psoriasisartrit (PsA) hos vuxna patienter när svaret på tidigare DMARD-behandling inklusive MTX har varit otillräckligt och för vilka ytterligare systemisk behandling för psoriatiska hudskador inte krävs.

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit

ORENCIA i kombination med metotrexat är indicerad för behandling av måttlig till svår aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (pJIA) hos pediatriska patienter från 6 års ålder och uppåt som svarat otillräckligt på tidigare DMARD-behandling.

ORENCIA kan ges som monoterapi vid intolerans mot metotrexat eller när behandling med metotrexat är olämplig.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av att diagnostisera och behandla reumatoid artrit eller pJIA.

Om terapeutiskt svar på abataceptbehandlingen uteblivit efter 6 månader, ska fortsatt behandling övervägas på nytt (se avsnitt 5.1).

Dosering

Reumatoid artrit

Vuxna

ORENCIA ska ges som intravenös infusion under 30 minuter med den dos som anges i tabell 1. Efter den inledande infusionen ska ORENCIA ges efter 2 veckor och efter 4 veckor, och därefter var fjärde vecka.

Tabell 1: Dosering av ORENCIA^a

^a Cirka 10 mg/kg.

^b Varje injektionsflaska innehåller 250 mg abatacept för administrering.

Ingen dosjustering är nödvändig vid kombinationsbehandling med andra sjukdomsmodifierande antireumatiska medel (DMARDs), kortikosteroider, salicylater, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID-preparat) eller analgetika.

Psoriasisartrit

Vuxna

ORENCIA ska ges som intravenös infusion under 30 minuter med den dos som anges i tabell 1. Efter den inledande infusionen ska ORENCIA ges efter 2 veckor och efter 4 veckor, och därefter var fjärde vecka.

Pediatrisk population

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit

Den rekommenderade dosen av ORENCIA till patienter i åldrarna 6 till 17 år med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit och som väger mindre än 75 kg, är 10 mg/kg baserat på patientens kroppsvikt vid varje administreringstillfälle. Pediatriska patienter som väger 75 kg eller mer ska följa doseringen för vuxna, men en maximal dos på 1 000 mg får inte överskridas. ORENCIA ska ges som en intravenös infusion under 30 minuter. Efter den inledande infusionen ska ORENCIA ges efter 2 veckor och efter 4 veckor, och därefter var fjärde vecka.

Säkerhet och effekt med intravenöst ORENCIA har inte studerats hos barn under 6 år och därför kan användning med intravenöst ORENCIA inte rekommenderas till barn under 6 år.

ORENCIA injektionsvätska, lösning i förfylld spruta för subkutan administrering är tillgänglig för pediatriska patienter i åldrarna 2 år och äldre för behandling av pJIA (se produktresumé för ORENCIA injektionsvätska, lösning i förfylld spruta).

Särskilda populationer

Äldre patienter

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 4.4).

Nedsatt njur- och leverfunktion

Studier med ORENCIA på dessa patientpopulationer har ej genomförts. Dosrekommendation kan inte ges.

Administreringssätt

För intravenös användning.

Hela volymen av den fullständigt spädda infusionslösningen med ORENCIA bör ges under 30 minuter. Den ska administreras med hjälp av ett infusionsset med ett sterilt, pyrogentfritt filter med låg proteinbindningsgrad (porstorlek 0,2 till 1,2 μm). För instruktioner om beredning och spädning av läkemedlet, se avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Allvarliga okontrollerade infektioner, som sepsis och opportunistiska infektioner (se avsnitt 4.4).

4.4 Varningar och försiktighet

Kombination med TNF-hämmare

Det finns begränsad erfarenhet av användning av abatacept i kombination med TNF-hämmare (se avsnitt 5.1). I placebokontrollerade kliniska prövningar upplevde patienter som behandlades med TNF-hämmare kombinerat med abatacept en ökning av antalet totala infektioner och allvarliga infektioner jämfört med patienter som behandlades med TNF-hämmare och placebo (se avsnitt 4.5). Abatacept rekommenderas inte för användning i kombination med TNF-hämmare.

Vid övergång från behandling med TNF-hämmare till behandling med ORENCIA bör patienter övervakas med avseende på tecken på infektion (se avsnitt 5.1, studie VII).

Allergiska reaktioner

Allergiska reaktioner rapporterades som en ovanligt förekommande biverkan vid administrering av abatacept vid kliniska prövningar där ingen premedicinering krävdes för att förhindra allergiska reaktioner (se avsnitt 4.8). Anafylaxi eller anafylaktiska reaktioner kan inträffa efter den första infusionen och kan vara livshotande. Efter introduktionen på marknaden, har ett fall av anafylaxi med dödlig utgång rapporterats efter den första infusionen av ORENCIA.Vid en allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion bör behandlingen med intravenös eller subkutan ORENCIA genast avbrytas och adekvat behandling sättas in och användningen av ORENCIA ska avslutas permanent.

Effekter på immunsystemet

Läkemedel som påverkar immunsystemet, inklusive ORENCIA, kan påverka kroppens försvar mot infektion och malignitet samt påverka vaccinationsrespons.

Samtidig administrering av ORENCIA med biologiska immunsuppressiva eller immunmodulerande medel kan förstärka abatacepts effekt på immunsystemet (se avsnitt 4.5).

Infektioner

Allvarliga infektioner, inkluderande sepsis och lunginflammation, har rapporterats vid användning av abatacept (se avsnitt 4.8). Vissa av dessa infektioner har haft dödlig utgång. Många av de allvarliga infektionerna har inträffat hos patienter som fick samtidig immunsuppressiv behandling, vilket i tillägg till deras underliggande sjukdom kan göra dem mer infektionsbenägna. Behandling med ORENCIA bör inte påbörjas hos patienter med aktiv infektion innan infektionen är under kontroll. Läkare ska iaktta försiktighet när ORENCIA övervägs att användas till patienter med anamnes på recidiverande infektioner eller bakomliggande tillstånd som kan göra patienterna mer infektionsbenägna. Patienter som utvecklar en ny infektion under pågående behandling med ORENCIA bör övervakas noggrant. Administrering av ORENCIA bör avbrytas om en patient utvecklar en allvarlig infektion.

Ingen ökning av tuberkulos observerades i de pivotala placebokontrollerade studierna dock screenades samtliga ORENCIA-patienter för tuberkulos. Säkerheten för ORENCIA hos individer med latent tuberkulos är okänd. Tuberkulos har rapporterats hos patienter som behandlats med ORENCIA (se avsnitt 4.8). Patienter bör undersökas för latent tuberkulos innan behandling med ORENCIA påbörjas. Tillgängliga medicinska riktlinjer bör också följas.

Antireumatiska behandlingar har förknippats med reaktivering av hepatit B. Därför bör patienter undersökas för viral hepatit i enlighet med gällande riktlinjer innan behandling med ORENCIA påbörjas.

Behandling med immunsuppressiva medel, såsom ORENCIA, kan förknippas med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Om neurologiska symtom som tyder på PML ses vid behandling med ORENCIA, ska behandlingen med ORENCIA avbrytas och lämpliga diagnostiska metoder tillämpas.

Malignitet

I de placebokontrollerade kliniska prövningarna var malignitetsfrekvensen hos patienter som behandlats med abatacept och placebo 1,2% respektive 0,9% (se avsnitt 4.8). Patienter med kända maligniteter inkluderades inte i dessa kliniska prövningar. Vid studier av karcinogenicitet hos möss noterades en ökning av lymfom och brösttumörer. Den kliniska betydelsen av denna observation är inte känd (se avsnitt 5.3). Den eventuella roll abatacept spelar för uppkomsten av maligniteter, inklusive lymfom, hos människor är okänd. Icke-melanom hudcancer har rapporterats hos patienter som behandlas med ORENCIA (se avsnitt 4.8). Regelbunden undersökning av huden rekommenderas för alla patienter, särskilt patienter med riskfaktorer för hudcancer.

Vaccinationer

Patienter som behandlas med ORENCIA kan vaccinera sig samtidigt med undantag för levande vaccin. Levande vaccin bör inte ges samtidigt med abatacept och inte heller inom 3 månader från det att behandling med ORENCIA upphört. Läkemedel som påverkar immunsystemet, inklusive abatacept, kan dämpa effekten av vissa immuniseringar.

Det rekommenderas att patienter med juvenil idiopatisk artrit vaccineras enligt rådande riktlinjer för allmän vaccination innan behandling med ORENCIA påbörjas (se avsnitt 4.5).

Äldre patienter

Totalt 404 patienter, 65 år eller äldre, varav 67 patienter var 75 år eller äldre, behandlades med abatacept i placebokontrollerade kliniska prövningar. Liknande effekt observerades hos dessa patienter som hos yngre patienter. Frekvenserna av allvarliga infektioner och maligniteter hos abataceptbehandlade patienter som var äldre än 65 år var högre än hos dem som var under 65 år jämfört med placebo. Med anledning av den generellt sett högre incidensen av infektioner och maligniteter hos äldre bör försiktighet iakttas vid behandling av äldre patienter (se avsnitt 4.8).

Autoimmuna processer

Teoretiskt skulle behandling med abatacept kunna öka risken för autoimmuna processer hos vuxna och barn, till exempel försämring av multipel skleros. I de placebokontrollerade kliniska prövningarna orsakade abataceptbehandling inte någon ökad produktion av autoantikroppar, som till exempel anti-nukleära- och anti-dsDNA-antikroppar jämfört med placebobehandling (se avsnitten 4.8 och 5.3).

Blodglukosmätning

Parenterala läkemedel som innehåller maltos kan störa mätningarna hos de blodglukosmätare som använder testremsa med glukosdehydrogenaspyrrolokinolinkinon (GDH-PQQ). De GDH-PQQ-baserade mätsystemen för blodglukos kan reagera med den maltos som finns i ORENCIA och resultera i falskt förhöjda blodglukosvärden på infusionsdagen. Vid behandling med ORENCIA bör patienter som behöver mäta blodglukos rekommenderas att överväga metoder som inte reagerar med maltos, som till exempel metoder som baseras på glukosdehydrogenas-nikotinadenindinukleotid (GDH-NAD), glukosoxidas eller glukos hexokinas.

Patienter på kontrollerad saltdiet

Läkemedlet innehåller 34,5 mg natrium per maximal dos på fyra injektionsflaskor (8,625 mg natium per injektionsflaska), motsvarande 1,7% av WHOs högsta rekommenderade dagliga intag av natrium som är 2 g för vuxna.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Kombination med TNF-hämmare

Det finns begränsade erfarenheter av användning av abatacept i kombination med TNF-hämmare (se avsnitt 5.1). Även om TNF-hämmare inte påverkade clearance av abatacept i placebokontrollerade kliniska prövningar så uppvisade patienter som fick kombinationsbehandling med abatacept och TNF-hämmare fler och allvarligare infektioner än hos de patienter som endast behandlades med TNF-hämmare. Följaktligen rekommenderas inte samtidig behandling med abatacept och TNF-hämmare.

Kombination med andra läkemedel

Populationsfarmakokinetiska analyser visade ingen effekt på abatacept-clearance vid samtidig administrering av metotrexat, NSAID-preparat och kortikosteroider (se avsnitt 5.2).

Inga väsentliga säkerhetsproblem uppvisades vid samtidig användning av abatacept och sulfasalazin, hydroxyklorokin eller leflunomid.

Kombinationer med andra läkemedel som påverkar immunsystemet och med vaccinationer

Samtidig behandling med abatacept tillsammans med biologiska immunsuppressiva eller immunmodulerande medel skulle kunna förstärka abatacepts effekter på immunsystemet. Tillräckliga data saknas för att utvärdera säkerhet och effekt av abatacept i kombination med anakinra eller rituximab (se avsnitt 4.4).

Vaccinationer

Levande vacciner ska inte ges samtidigt som abatacept eller inom 3 månader efter avslutad behandling. Det finns inga data tillgänliga angående sekundär smittoöverföring från personer som vaccinerats med levande vaccin till patienter som får abatacept. Läkemedel som påverkar immunsystemet, inklusive abatacept, kan dämpa effekten av vissa vaccinationer (se avsnitt 4.4 och 4.6).

Explorativa studier för att utvärdera effekten av abatacept på antikroppssvar vid vaccination hos friska frivilliga såväl som antikroppssvaret mot influensa- och pneumokockvaccin hos patienter med reumatoid artrit, tydde på att abatacept kan dämpa effektiviteten av immunsvaret, men inte signifikant hämma förmågan att utveckla ett kliniskt signifikant eller positivt immunsvar.

Abatacept utvärderades i en öppen studie med patienter med reumatoid artrit som fick 23-valent pneumokockvaccin. Efter pneumokockvaccination, kunde 62 av 112 abatacept-behandlade patienter utveckla ett adekvat immunsvar på minst en 2-faldig ökning i antikroppstiter mot pneumokockpolysackaridvaccin.

Abatacept utvärderades också i en öppen studie med patienter med reumatoid artrit vilka fick trivalent virusavaccin mot säsongsinfluensa. Efter influensavaccination, kunde 73 av 119 abatacept-behandlade patienter utan protektiva antikroppsnivåer i utgångsvärde utveckla ett adekvat antikroppssvar på minst en 4-faldig ökning av antikroppstiter mot trivalent influensavaccin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet och kvinnor i fertil ålder

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med abatacept saknas. Inga oönskade effekter påvisades i prekliniska embryofetala studier med doser på upp till 29 gånger den humana dosen på 10 mg/kg baserat på AUC. I en pre- och postnatal studie observerades begränsade förändringar i immunfunktion hos råttor vid en 11 gånger högre dos än en human dos på 10 mg/kg baserat på AUC (se avsnitt 5.3).

ORENCIA ska användas under graviditet endast då tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med abatacept. Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling och upp till 14 veckor efter administrering av sista abataceptdosen.

Abatacept kan passera placentan till serum hos spädbarn födda av kvinnor som behandlats med abatacept under graviditeten. Följaktligen kan dessa spädbarn ha en ökad risk för infektioner. Säkerheten att administrera levande vacciner till spädbarn som exponerats för abatacept i livmodern är okänd. Administrering av levande vacciner till spädbarn som exponerats för abatacept in utero rekommenderas inte under 14 veckor efter moderns sista exponering för abatacept under graviditet.

Amning

Abatacept har påvisats i råttmjölk.

Det är okänt om abatacept utsöndras i bröstmjölk.

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Amning ska avbrytas under behandling med ORENCIA och upp till 14 veckor efter administrering av behandlingens sista abataceptdos.

Fertilitet

Den eventuella effekten av abatacept på mänsklig fertilitet har inte studerats i formella studier. Hos råtta hade abatacept inga oönskade effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Abatacept förväntas inte ha någon eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner, vilket baseras på dess verkningsmekanism. Emellertid har yrsel och minskad synskärpa rapporterats som vanliga respektive mindre vanliga biverkningar hos patienter som behandlats med ORENCIA, därför ska patienter som upplever sådana symtom undvika att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen vid reumatoid artrit

Abatacept har studerats hos patienter med aktiv reumatoid artrit i placebokontrollerade kliniska prövningar (2 653 patienter med abatacept, 1 485 med placebo).

I placebokontrollerade kliniska prövningar med abatacept rapporterades biverkningar hos 49,4% av de abataceptbehandlade patienterna och hos 45,8% av de placebobehandlade patienterna. De mest frekventa biverkningarna (≥ 5%) bland abataceptbehandlade patienter var huvudvärk, illamående och övre luftvägsinfektioner (inklusive sinuit). Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 3,0% för abataceptbehandlade patienter och 2,0% för placebobehandlade patienter.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen vid psoriasisartrit

Abatacept har studerats hos patienter med aktiv psoriasisartrit i två placebokontrollerade kliniska prövningar (341 patienter med abatacept, 253 patienter med placebo) (se avsnitt 5.1). Under den 24-veckors placebokontrollerade perioden i den större studien PsA-II, var andelen patienter med biverkningar likartade hos abatacept- och placebobehandlingsgrupperna (15,5% respektive 11,4%). Det var inga biverkningar som inträffade hos ≥ 2% i någon behandlingsgrupp under den 24-veckors placebokontrollerade perioden. Den övergripande säkerhetsprofilen var jämförbar mellan studierna PsA‑I och PsA‑II och överensstämde med säkerhetsprofilen vid reumatoid artrit (tabell 2).

Biverkningstabell

I tabell 2 listas biverkningar som har observerats i kliniska studier och efter introduktionen på marknaden, enligt organsystem och frekvens i följande kategorier: mycket vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanlig (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynt (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynt (< 1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2: Biverkningar

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infektioner

I de placebokontrollerade kliniska prövningarna rapporterades infektioner som möjligen hade samband med behandlingen hos 22.7% av de abataceptbehandlade patienterna och hos 20,5% av de placebobehandlade patienterna.

Allvarliga infektioner som möjligen hade samband med behandlingen rapporterades hos 1,5% av de patienter som behandlades med abatacept och hos 1,1% av de placebobehandlade patienterna. Typen av allvarliga infektioner var liknande mellan abatacept- och placebobehandlingsgrupperna (se avsnitt 4.4).

Incidensvärdena (95% CI) för allvarliga infektioner var 3,0 (2,3, 3,8) per 100 patientår för abataceptbehandlade patienter och 2,3 (1,5, 3,3) per 100 patientår för placebobehandlade patienter i de dubbelblinda studierna.

Under den kumulativa perioden i kliniska prövningar hos 7 044 abataceptbehandlade patienter med 20 510 patientårs exponering, var incidensen av allvarliga infektioner 2,4 per 100 patientår. Den årliga incidensen förblev stabil.

Maligniteter

I placebokontrollerade kliniska prövningar rapporterades maligniteter hos 1,2% (31/2 653) av abataceptbehandlade patienter samt hos 0,9% (14/1 485) av placebobehandlade patienter. Incidensvärdena för maligniteter var 1,3 (0,9, 1,9) per 100 patientår för abataceptbehandlade patienter och 1,1 (0,6, 1,9) per 100 patientår för placebobehandlade patienter.

Under den kumulativa perioden hos 7 044 abataceptbehandlade patienter med 21 011 patientårs exponering (av vilka fler än 1 000 behandlades med abatacept i över 5 år), var incidensen av malignitet 1,2 (1,1,1,4) per 100 patientår. De årliga incidenserna förblev stabila.

Den vanligast rapporterade maligniteten i de placebokontrollerade kliniska prövningarna var icke-melanom hudcancer 0,6 (0,3, 1,0) per 100 patientår för abataceptbehandlade patienter, 0,4 (0,1, 0,9) per 100 patientår för placebobehandlade patienter och 0,5 (0,4, 0,6) per 100 patientår under den kumulativa perioden.

I de placebokontrollerade kliniska prövningarna var lungcancer den mest frekventa formen av organcancer 0,17 (0,05, 0,43) per 100 patientår för abataceptbehandlade patienter, 0 för placebobehandlade patienter och 0,12 (0,08, 0,17) per 100 patientår i den kumulativa perioden. Lymfom var den vanligaste hematologiska maligniteten 0,04 (0, 0,24) per 100 patientår för abataceptbehandlade patienter och 0 för placebobehandlade patienter och 0,06 (0,03, 0,1) per 100 patientår) i den kumulativa perioden.

Infusionsrelaterade reaktioner

Akuta infusionsrelaterade händelser (oönskade reaktioner som uppträder inom en timme efter påbörjad infusion) i sju sammanslagna intravenösa studier (för studierna II, III, IV och V se avsnitt 5.1) var vanligare hos abataceptbehandlade patienter än hos placebobehandlade (5,2% för abatacept, 3,7% för placebo). Den vanligaste rapporterade händelsen med abatacept (1‑2%) var yrsel.

Akuta infusionsrelaterade händelser som rapporterades hos > 0,1% och ≤ 1% av patienterna som behandlades med abatacept inkluderade kardiopulmonära symtom såsom hypotoni, sänkt blodtryck, takykardi, bronkospasm, och dyspné; andra symtom inkluderade myalgi, illamående, erytem, flush, urtikaria, överkänslighet, klåda, trånghetskänsla i halsen, bröstsmärta, frossa,  extravasering vid infusionsstället, smärta på infusionsstället, svullnad på infusionsstället, infusionsrelaterad reaktion och utslag. De flesta av dessa reaktioner var av mild till måttlig grad.

Förekomsten av anafylaxi förblev sällsynt under den dubbelblinda fasen och den kumulativa perioden. Överkänslighet rapporterades som mindre vanligt. Andra reaktioner som eventuellt kan förknippas med överkänslighet mot läkemedlet, som hypotoni, urtikaria och dyspné, som inträffade inom 24 timmar efter en ORENCIA-infusion var mindre vanliga.

Avbruten behandling på grund av akut infusionsrelaterad reaktion inträffade hos 0,3% av patienterna som gavs abatacept och hos 0,1% av de placebobehandlade patienterna.

Biverkningar hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)

Studie IV omfattade 37 patienter med KOL som behandlades med intravenöst abatacept och 17 som behandlades med placebo. De KOL-patienter som behandlades med abatacept upplevde oftare biverkningar än de som behandlades med placebo (51,4% respektive 47,1%). Respiratoriska åkommor förekom oftare hos abataceptbehandlade patienter än hos placebobehandlade patienter (10,8% respektive 5,9%). Dessa inkluderade exacerbation av KOL och dyspné. En större procentandel av abatacept- jämfört med placebobehandlade patienter med KOL utvecklade allvarliga biverkningar (5,4% respektive 0%), inklusive exacerbation av KOL (1 av 37 patienter [2,7%]) och bronkit (1 av 37 patienter [2,7%]).

Autoimmuna processer

Abataceptbehandling ledde inte till ökad produktion av autoantikroppar, d.v.s. antinukleära antikroppar och anti-dsDNA-antikroppar, jämfört med placebo.

Incidensen av autoimmuna sjukdomar hos abataceptbehandlade patienter under den dubbelblinda perioden var 8,8 (7,6, 10,1) per 100 patientår av exponering och för placebobehandlade patienter 9,6 (7,9, 11,5) per 100 patientår av exponering. Incidensen hos abataceptbehandlade patienter var 3,8 per 100 patientår i den kumulativa perioden. De mest frekvent rapporterade autoimmunrelaterade sjukdomarna under den kumulativa perioden – bortsett från indikationen som studerades var psoriasis, reumatoida noduli och Sjögrens syndrom.

Immunogenicitet

Antikroppar riktade mot abataceptmolekylen fastställdes med ELISA-tester hos 3 985 reumatoid artrit-patienter som behandlats med abatacept i upp till 8 år. Etthundraåttiosju av 3 877 (4,8%) patienter utvecklade anti-abatacept antikroppar under behandling. Bland de patienter där förekomsten av anti-abatacept antikroppar undersöktes och där behandling med abatacept avbrutits (> 42 dagar efter sista dos), var 103 av 1 888 (5,5%) seropositiva.

Prover med bekräftad bindningsaktivitet till CTLA-4 undersöktes för närvaro av neutraliserande antikroppar. Tjugotvå av 48 utvärderbara patienter uppvisade signifikant neutraliserande effekt. Den eventuella kliniska relevansen av produktionen av neutraliserande antikroppar är inte känd.

Generellt sett fanns ingen uppenbar korrelation mellan antikroppsproduktion och kliniskt svar eller oönskade händelser. Antalet patienter som utvecklade antikroppar var emellertid för begränsat för att en definitiv bedömning skulle kunna göras. Eftersom immunogenicitetsanalyser är produktspecifika kan jämförelser med antikroppsnivåer hos andra produkter inte göras.

Säkerhetsinformation med avseende på farmakologisk klass

Abatacept är den första selektiva co-stimulations modulatorn. Information om den relativa säkerheten i jämförelse med infliximab som framkommit vid en klinisk prövning sammanfattas i avsnitt 5.1.

Pediatrisk population 

Abatacept har studerats hos patienter med pJIA i två kliniska prövningar (pJIA SC-studie och pJIA IV-studie). Den subkutana pJIA-studien omfattade en kohort med 46 patienter i åldrarna 2 till 5 år och en kohort med 173 patienter i åldrarna 6 till 17 år. Den intravenösa pJIA-studien omfattade en kohort med 190 patienter i åldrarna 6 till 17 år. Under den inledande 4 månaders öppna perioden var den övergripande säkerhetsprofilen hos dessa 409 pJIA-patienter liknande den som observerades i RA-populationen med följande undantag hos pJIA-patienterna: 

• Vanliga biverkningar: pyrexi

• Mindre vanliga biverkningar: hematuri, otit (media och externa).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infektioner

Infektioner var de vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter med pJIA. Typerna av infektioner var överensstämmande med dem som vanligtvis sågs hos polikliniska pediatriska populationer. Under den inledande 4 månaders behandlingsperioden av intravenös och subkutan abatacept hos 409 patienter med pJIA var de vanligaste biverkningarna nasofaryngit (3,7% patienter) och infektioner i övre luftvägarna (2,9% patienter). Två allvarliga infektioner (varicella och sepsis) rapporterades under den inledande 4-månaders behandlingen med abatacept.

Infusionrelaterade reaktioner

Av de 190 pJIA-patienterna som behandlades med intravenöst ORENCIA avbröt en patient (0,5%) på grund av icke-konsekutiva infusionsreaktioner i form av bronkospasm och urtickaria. Under perioderna A, B och C, inträffade akuta infusionsrelaterade reaktioner med en frekvens på 4%, 2% respektive 4%, vilka stämde överens med de typer av reaktioner som rapporterats hos vuxna.

Immunogenicitet

Antikroppar riktade mot hela abataceptmolekylen eller mot CTLA-4-delen av abatacept utvärderades med ELISA-tester hos pJIA-patienter efter upprepad behandling med intravenöst ORENCIA. Frekvensen av seropositivitet under tiden patienter fick abataceptbehandling var 0,5% (1/189) under period A, 13% (7/54) under period B och 12,8% (19/148) under period C. För patienter i period B som randomiserades till placebo (därför utsatta från behandling i upp till 6 månader), var frekvensen av seropositivitet 40,7% (22/54). Anti-abatacept antikroppar var generellt övergående och i låg titer. Frånvaro av samtidig behandling med metotrexat (MTX) visade sig inte vara förknippat med en högre frekvens av seropositivitet hos placebomottagare i period B. Närvaro av antikroppar förknippades inte med biverkningar eller infusionsreaktioner, eller av förändringar av effekt eller serumkoncentrationen av abatacept. Av de 54 patienterna som fick ORENCIA utsatt i upp till 6 månader under den dubbelblinda perioden, var det ingen som fick infusionsreaktioner vid återinsättning av ORENCIA.

Långtidsförlängningen

Under förlängningen av pJIA-studierna (20 månader i pJIA SC-studien och 5 år i pJIA IV-studien) var säkerhetsdata hos pJIA-patienter i åldrarna 6 till 17 år jämförbar med den som setts hos vuxna patienter. En patient diagnostiserades med multipel skleros under förlängningen av pJIA IV-studien. En allvarlig infektionsbiverkan (lemabscess) rapporterades i kohorten för åldrarna 2 till 5 år under 20-månadersförlängningen av pJIA SC-studien.

Långsiktiga säkerhetsdata i kohorten för åldrarna 2 till 5 år med pJIA var begränsade, men tillgängliga data avslöjade inte några nya säkerhetsrelaterade problem hos denna yngre pediatriska population. Under den kumulativa 24-månadersperioden för pJIA SC-studien (4-månaders kortvarig period plus 20-månaders förlängningsperiod) rapporterades en högre infektionsfrekvens i kohorten för åldrarna 2 till 5 år (87,0%) jämfört med den rapporterade i kohorten för åldrarna 6 till 17 år (68,2%). Detta berodde mest på icke-allvarliga övre luftvägsinfektioner i kohorten för åldrarna 2 till 5 år.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Doser på upp till 50 mg/kg har administrerats utan synbara toxiska effekter. Vid fall av överdosering rekommenderas att patienten övervakas för tecken på oönskade reaktioner samt att lämplig symtomatisk behandling sätts in.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Immunsuppressiva medel, selektiva immunosuppressiva medel, ATC-kod: L04AA24

Abatacept är ett fusionsprotein som består av den extracellulära domänen av humant cytotoxiskt T-lymfocytassocierat antigen 4 (CTLA-4) kopplat till en modifierad Fc-domän av humant immunoglobulin G1 (IgG1). Abatacept produceras genom rekombinant DNA-teknik i ovarialceller från kinesisk hamster.

Verkningsmekanism

Abatacept modifierar selektivt en viktig co-stimulerande signal som krävs för fullständig aktivering av T-lymfocyter med CD28-uttryck. Fullständig aktivering av T-lymfocyter kräver två signaler via antigenpresenterande celler: igenkännande av ett specifikt antigen genom en T-cell-receptor (signal 1) samt en andra co-stimulerande signal. En betydande co-stimulerande bana omfattar bindningen av CD80- och CD86-molekyler på de antigenpresenterande cellernas yta till CD28-receptorn på T-lymfocyterna (signal 2). Abatacept hämmar selektivt denna co-stimulerande väg genom att binda specifikt till CD80 och CD86. Studier antyder att naiva T-lymfocytsvar påverkas mer av abatacept än minnes-T-lymfocytsvar.

In vitro-studier och djurmodeller visar att abatacept modifierar T-lymfocytberoende antikroppssvar och inflammation. In vitro försvagar abatacept aktiveringen av humana T-lymfocyter vilket mäts genom minskad proliferation och cytokinproduktion. Abatacept minskar antigenspecifikt TNFα, interferon-γ, samt interleukin-2-produktion av T-lymfocyter.

Farmakodynamisk effekt

Med abatacept observerades dosberoende minskningar i serumnivåer av löslig interleukin-2-receptor, en markör för T-lymfocytaktivering, serum-interleukin-6, en produkt av aktiverade synoviala makrofager och fibroblastliknande synoviocyter vid reumatoid artrit; reumatoid faktor, en autoantikropp som produceras av plasmaceller; samt C-reaktivt protein, en akutfasreaktant vid inflammation. Vidare minskade serumnivåerna av matrix-metalloproteinas-3, ett ämne som inducerar broskförstörelse och vävnadsombildning. Även minskade nivåer av serum-TNFα iakttogs.

Klinisk effekt och säkerhet hos vuxna med reumatoid artrit

Effekten och säkerheten hos abatacept utvärderades i randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar hos vuxna patienter med aktiv reumatoid artrit. Diagnosen ställdes enligt American College of Rheumatology (ACR)-kriterierna. För att randomiseras till studierna I, II, III, V och VI krävdes det att patienterna skulle ha minst 12 ömmande och 10 svullna leder. I Studie IV krävdes inte något specifikt antal ömmande eller svullna leder.

I studierna I, II, och V jämfördes effekten och säkerheten hos abatacept med placebo hos patienter med otillräckligt svar på metotrexat, och hos de som fortsatte med sina stabila metotrexatdoser. Vidare undersöktes i studie V effekten och säkerheten hos abatacept respektive infliximab jämfört med placebo. I Studie III utvärderades effekten och säkerheten hos abatacept hos patienter med otillräckligt svar på en TNF-hämmare. TNF-hämmaren seponerades före randomisering. Behandling med andra DMARDs var tillåtet. I studie IV utvärderades i första hand säkerheten hos abatacept hos patienter med aktiv reumatoid artrit som behövde ytterligare behandling trots pågående terapi med icke-biologiska och/eller biologiska DMARDs. Samtliga DMARD-behandlingar som användes vid inklusion fortsatte under studiens gång. I studie VI utvärderades effekten och säkerheten hos abatacept hos metotrexatnaiva, reumatoid faktor (RH) och/eller anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2 (anti-CCP2) positiva patienter med tidig, erosiv reumatoid artrit (≤ 2 års sjukdomsduration) och som randomiserades till abatacept plus metotrexat eller metotrexat plus placebo. Studie SC-II undersökte den relativa effekten och säkerheten hos abatacept och adalimumab. Båda gavs subkutant utan intravenös bolusdos och i tillägg till metotrexat hos patienter med måttlig till svår aktiv reumatoid artrit och otillräckligt svar på tidigare metotrexatbehandling. I studie SC-III utvärderades subkutant abatacept i kombination med metotrexat, eller som abatacept monoterapi,jämfört med MTX monoterapi för induktion av remission efter 12 månaders behandling och en möjlig bibehållen läkemedelsfri remission efter fullständigt utsättande av läkemedel hos vuxna MTX-naiva patienter med högaktiv tidig rematoid artrit (DAS28‑CRP medelvärdet var 5,4; medel symtomduration mindre än 6,7 månader) med ogynnsamma prognostiska faktorer för snabbt progredierande sjukdom (t.ex. anti-citrullinerade proteinantikroppar [ACPA+], mätt som anti-CCP2 analys, och/eller RF+, utgångsvärdet för lederosion).

I studie I randomiserades patienterna till behandling med antingen abatacept 2 mg/kg respektive 10 mg/kg eller placebo under 12 månader. I studier II, III, IV och VI randomiserades patienterna till antingen en fast dos abatacept på cirka 10 mg/kg eller placebo under 12 (studier II, IV och VI) eller 6 månader (studie III). Dosen abatacept som gavs var 500 mg för patienter som vägde mindre än 60 kg, 750 mg för patienter som vägde mellan 60 och 100 kg samt 1000 mg för patienter som vägde mer än 100 kg. I studie V randomiserades patienterna till antingen denna fasta dos abatacept eller infliximab 3 mg/kg eller placebo under 6 månader. Studie V fortsatte i ytterligare 6 månader men här enbart med abatacept- och infliximabgrupperna.

I studierna I, II, III, IV, V, VI, SC-II, och SC-III utvärderades 339, 638, 389, 1 441, 431, 509, 646 respektive 351 vuxna patienter.

Klinisk respons

ACR-respons

Andelen abataceptbehandlade patienter i procent som uppnådde ACR 20-, 50-, och 70-svar i studie II (patienter som svarade otillräckligt på metotrexat), studie III (patienter som svarade otillräckligt på TNF-hämmare) och studie VI (metotrexatnaiva patienter) anges i tabell 3.

Efter administrering av den första dosen (dag 15), uppvisade hos abataceptbehandlade patienter i studie II och III en statistiskt signifikant förbättring i ACR 20-svaret jämfört med placebo. Denna förbättring kvarstod under båda dessa studier och var statistiskt signifikant. I studie VI observerades en statistisk signifikant förbättring av ACR 20-svaret efter 29 dagar hos abatacept plus metotrexatbehandlade patienter jämfört med metotrexat plus placebobehandlade patienter. Denna förbättring kvarstod under hela studieperioden. I studie II utvecklade 43% av de patienter som inte hade uppnått ett ACR 20-svar vid 6 månader ett ACR 20-svar vid 12 månader.

Tabell 3: Klinisk respons i kontrollerade prövningar

* p < 0,05, abatacept vs. placebo.

** p < 0,01, abatacept vs. placebo.

*** p < 0,001, abatacept vs. placebo.

^† p < 0,01, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.

^‡ p < 0,001, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.

^†† p < 0,05, abatacept plus MTX vs. MTX plus placebo.

^a Fast dos ca. 10 mg/kg (se avsnitt 4.2).

^b Samtidiga DMARD innefattade en eller fler av följande: metotrexat, klorokin/hydroxyklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, guld och anakinra.

^c Major clinical response definieras som att patienten uppnår ett ACR 70-svar som bibehålls under 6 månader.

^d Efter 6 månader erbjöds patienterna möjligheten att ingå i en öppen studie.

^e DAS28–CRP remission definieras som ett DAS28–CRP värde < 2,6.

I den öppna förlängningen av studierna I, II, III och VI sågs varaktiga och oförminskade ACR 20-, 50- och 70-svar under 7 år, 5 år, 5 år respektive 2 år hos abataceptbehandlade patienter. I studie I utvärderades ACR-svaren efter 7 år hos 43 patienter med 72% ACR 20-svar, 58% ACR 50–svar och 44% ACR 70–svar. I studie II utvärderades ACR-svaren efter 5 år hos 270 patienter med 84% ACR 20-svar, 61% ACR 50–svar och 40% ACR 70–svar. I studie III utvärderades ACR-svaren efter 5 år hos 91 patienter med 74% ACR 20-svar, 51% ACR 50–svar och 23% ACR 70–svar. I studie VI utvärderades ACR-svaren efter 2 år hos 232 patienter med 85% ACR 20-svar, 74% ACR 50-svar och 54% ACR 70–svar.

Större förbättringar sågs hos abataceptbehandlade patienter jämfört med placebo för andra mått på sjukdomsaktivitet, såsom morgonstelhet, än de som ingick i kriterierna för ACR-respons vid reumatoid artrit.

DAS28-respons

Sjukdomsaktivitet skattades även med Disease Activity Score 28. Det var en signifikant förbättring av DAS i studierna II, III, V och VI jämfört med placebo eller jämförelsepreparat.

I studie VI, som enbart inkluderade vuxna, uppnådde en signifikant högre andel patienter i abatacept plus metotrexatgruppen (41%) en DAS28 (CRP)-definierad remission (< 2,6) jämfört med metotrexat plus placebogruppen (23%) vid år 1. Svaret vid år 1 hos abataceptgruppen bibehölls under år 2.

I en substudie till studie VI, uppfyllde patienter som hade uppnått remission vid 2 år (DAS 28 ESR < 2,6) och hade behandlats med abatacept i minst 1 år kriterierna för att kunna ingå i substudien. I den dubbelblinda substudien randomiserades 108 personer 1:1 till att få doser på runt 10 mg/kg (ABA 10) eller 5 mg/kg (ABA 5) abatacept. Efter 1 års behandling, utvärderades bibehållen remission baserat på återfall i sjukdom. Tiden till och andelen patienter med återfall i sin sjukdom som sågs i substudien var lika mellan de två grupperna.

Studie V: abatacept respektive infliximab jämfört med placebo

I en randomiserad, dubbelblind studie utvärderades säkerheten och effekten av abatacept respektive infliximab jämfört med placebo hos patienter som hade svarat otillräckligt på metotrexat (studie V). Det primära effektmåttet var medelförändringen i sjukdomsaktivitet hos abataceptbehandlade patienter jämfört med placebobehandlade patienter vid 6 månader med en efterföljande dubbelblind utvärdering av säkerheten och effekten av abatacept och infliximab vid 12 månader. En större förbättring (p < 0,001) i DAS28 observerades med abatacept och med infliximab jämfört med placebo vid sex månader under den placebokontrollerade delen av studien. Resultaten för abataceptgruppen och infliximabgruppen var likartade. ACR-svaren i studie V överensstämde med DAS28-värdet. Abataceptgruppen uppvisade ytterligare förbättring vid 12 månader. Vid 6 månader var incidensen av infektioner 48,1% (75), 52,1% (86) och 51,8% (57) och incidensen av allvarliga infektioner 1,3% (2), 4,2% (7) och 2,7% (3) hos abatacept, infliximab respektive placebogruppen. Vid 12 månader var incidensen av infektioner 59,6% (93), 68,5% (113) och incidensen av allvarliga infektioner 1,9% (3) och 8,5% (14) hos abatacept respektive infliximabgruppen. I den öppna fasen av studien utvärderades abatacepts förmåga att bibehålla effekten hos patienter som ursprungligen randomiserades att få abatacept och effektsvaret hos de patienter som bytte till abatacept efter behandling med infliximab. Reduktionen av DAS28-medelvärdet från utgångsvärdet vid dag 365 (-3,06) kvarstod till dag 729 (-3,34) hos de patienter som fortsatte med abatacept. Hos de patienter som initialt fick infliximab men som sedan fick abatacept var reduktionen av DAS28-medelvärdet från utgångsvärdet 3,29 vid dag 729 och 2,48 vid dag 365.

Studie SC-II: abatacept jämfört med adalimumab

I en randomiserad, enkelblind (för prövare), non-inferiority studie utvärderades säkerhet och effekt av veckovis subkutan (s.c.) injektion av abatacept utan intravenös (i.v.) bolusdos (av abatacept) jämfört med subkutan injektion av adalimumab varannan vecka. Båda gavs i tillägg till metotrexat till patienter med otillräckligt svar på metotrexat (studie SC-II). Det primära effektmåttet visade non-inferiority (med en fördefinierad marginal på 12%) för ACR 20-svar efter 12 månaders behandling, 64,8 (206/318) för subkutant abatacept och 63,4% (208/328) för subkutant adalimumab. Skillnaden i behandlingssvar var 1,8% [95% konfidenintervall (CI): -5,6, 9,2], med jämförbara svar över hela 24-månadersperioden. ACR 20-svaret vid 24 månader var 59,7% (190/318) för subkutant abatacept respektive 60,1% (197/328) för subkutant adalimumab. ACR 50- och ACR 70-svaret vid 12 och 24 månader var konsekventa och likvärdiga för abatacept och adalimumab. Justerad medelförändring från utgångsvärdet (standard error; SE) för DAS28-CRP var -2,35 (SE 0,08) [95% CI: -2,51, -2,19] för subkutant abatacept respektive -2,33 (SE 0,08) [95% CI: -2,50, -2,17] för subkutant adalimumab vid 24 månader, och liknande förändringar sågs över tid. Vid 24 månader hade 50,6% (127/251) [95% CI: 44,4, 56,8] av abataceptpatienterna och 53,3% (130/244) [95% CI: 47,0, 59,5] av adalimumabpatienterna uppnått DAS28 <2,6. Förbättring från utgångsvärdet mätt med HAQ-DI vid 24 månader och över tid var också liknande mellan subkutant abatacept och subkutant adalimumab.

Säkerhet och strukturell skada utvärderades vid ett och två år. Den generella säkerhetsprofilen avseende biverkningar var liknande mellan de två grupperna under 24-månader. Efter 24 månader rapporterades biverkningar hos 41,5% (132/318) av abataceptpatienterna respektive 50% (164/328) av adalimumabpatienterna. Allvarliga biverkningar rapporterades hos 3,5% (11/318) respektive 6,1% (20/328) av patienterna. Vid 24 månader hade 20,8% (66/318) av abataceptbehandlade patienter och 25,3% (83/328) av adalimumabbehandlade patienter avbrutit behandlingen.

I SC-II rapporterades allvarliga infektioner hos 3,8% (12/318) av patienterna som behandlades med subkutant abatacept varje vecka varav ingen ledde till att behandlingen avbröts och hos 5,8% av patienterna (19/328) som behandlades med subkutant adalimumab varannan vecka varav 9 patienter avbröt behandlingen under 24 månader.

Frekvensen för lokala reaktioner vid injektionsstället var 3,8% (12/318) för subkutant abatacept respektive 9,1% (30/328) för subkutant adalimumab vid 12 månader (p=0,006) samt 4,1% (13/318) respektive 10,4% (34/328) vid 24 månader. Under 2-årsperioden rapporterade 3,8% (12/318) respektive 1,5% (5/328) av patienterna behandlade med subkutant abatacept respektive subkutant adalimumab autoimmuna sjukdomar med mild till måttlig allvarlighetsgrad (t.ex. psoriasis, Raynauds fenomen, erythema nodosum).

Studie SC-III: Induktion av remission hos metotrexatnaiva RA-patienter

En randomiserad och dubbelblind studie utvärderade subkutant abatacept i kombination med metotrexat (abatacept + MTX), subkutan abatacept monoterapi eller metotrexat monoterapi (MTX grupp) i induktion av remission efter 12 månaders behandling, och bibehållen läkedelsfri remission efter fullständigt utsättande av läkemedel hos MTX-naiva vuxna patienter med högaktiv tidig rematoid artrit med ogynnsamma prognostiska faktorer. Fullständigt utsättande av läkemedel ledde till förlust av remission (återgång till sjukdomsaktivitet) i alla tre behadlingsarmarna (abatacept med metotrexat, abatacept eller metotrexat var för sig) hos en majoritet av patienterna (tabell 4).

Tabell 4:Remissions vid behandlingens slut samt vid utsättandefaserna i studie SC-III

^a DAS28-definierad remission (DAS28-CRP <2,6)

^b SDAI kriterium (SDAI ≤ 3,3)

I SC-III var säkerhetsprofilen för de tre behandlingsgrupperna (abatacept + MTX, abatacept monoterapi, MTX-gruppen) överlag liknande. Under den 12 månader långa behandlingsperioden rapporterades biverkningar hos 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) och 44,0% (51/116) av patienterna och allvarliga biverkningar rapporterades hos 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) respektive 0,9% (1/116) av patienterna som behandlades i de tre behandlingsgrupperna. Allvarliga infektioner rapporterade hos 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) och 0% (0/116) av patienterna.

Röntgenfynd

Strukturell ledskada utvärderades med hjälp av röntgenundersökningar under två år i studie II och VI. Resultaten utvärderades enligt Genant-modifierad Total Sharp Score (TSS) och dess komponenter: antal erosioner (Erosion Score) och minskning av ledspalten (Joint Space Narrowing Score JSN).

I studie II var utgångsvärdet för median TSS 31,7 hos abataceptbehandlade patienter och 33,4 hos placebobehandlade patienter. Abatacept/metotrexat minskade progressionshastigheten av strukturell skada jämfört med placebo/metotrexat efter behandling under 12 månader såsom anges i tabell 4. Hos patienter som randomiserats till behandling med abatacept var progressionshastigheten för strukturell skada signifikant lägre under år 2 än under år 1 (p < 0,0001). Alla patienter som inkluderades i långtidsförlängningen efter 1 års dubbelblind behandling, erhöll abataceptbehandling och progressionen utvärderades med hjälp av röntgenundersökningar under 5 år. Data analyserades i en as-observed analys genom att använda medelförändringen av totalvärdet från det föregående årliga besöket. Medelförändringen var 0,41 och 0,74 från år 1 till år 2 (n=290, 130), 0,37 och 0,68 från år 2 till år 3 (n=293, 130), 0,34 och 0,43 från år 3 till år 4 (n=290, 128) samt 0,26 och 0,29 (n=233, 114) från år 4 till år 5 för patienter som ursprungligen randomiserades att få abatacept plus MTX respektive placebo plus MTX.

Tabell 5: Röntgenologiska medelförändringar under 12 månader i studie II

^a Baserad på icke-parametrisk analys.

I studie VI var medelförändringen av TSS efter 12 månader signifikant lägre hos de patienter som behandlades med abatacept plus metotrexat jämfört med de som behandlades med metotrexat plus placebo. Efter 12 månader hade 61% (148/242) av patienterna som behandlades med abatacept plus metotrexat och 53% (128/242) av patienterna som behandlades med metotrexat plus placebo ingen progression (TSS ≤ 0). Progressionen av strukturella skador var lägre hos patienter som fått kontinuerlig behandling med abatacept plus metotrexat (under 24 månader) jämfört med patienter som initialt erhöll metotrexat plus placebo (under 12 månader) och som sedan fick abatacept plus metotrexat under resterande 12 månader. Bland de patienter som inkluderades i den öppna 12-månadersperioden sågs ingen progression hos 59% (125/213) av patienterna som kontinuerligt fick abatacept plus metotrexatbehandling och 48% (92/192) av patienterna som initialt fick metotrexat och som sedan bytte till kombination med abatacept.

I studie SC-III, utvärderades strukturell ledskada med hjälp av magnetisk resonanstomografi (MRT). Abatacept + MTX gruppen hade mindre progression i strukturell skada jämfört med MTX-gruppen vilket reflekteras av den gemonsnittliga skillnaden i behandlingssvar hos abatacept + MTX-gruppen jämfört med MTX-gruppen (tabell 6).

Tabell 6: Strukurell och inflammatorisk MRT utvärdering i studie SC-III

Fysisk funktion - respons

Förbättring i fysisk funktion utvärderades enligt Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) i studie II, III, IV, V och VI och enligt den modifierade HAQ-DI i studie I. Resultaten från studie II, III och VI visas i tabell 7.

Tabell 7: Förbättring i fysisk funktion i kontrollerade prövningar

*** p < 0,001, abatacept vs. placebo.

^†p < 0,05, abatacept plus MTX vs MTX plus placebo.

^a Fast dos ca. 10 mg/kg (se avsnitt 4.2).

^b Samtidig DMARD innefattade en eller flera av följande: metotrexat, klorokin /hydroxyklorokin, sulfasalazin, leflunomid, azatioprin, guld och anakinra.

^cHealth Assessment Questionnaire (enkät för hälsoutvärdering); 0 = bästa, 3 = sämsta; 20 frågor; 8 kategorier: klä på sig och kamma/borsta håret, stiga upp, äta, gå, hygien, räckvidd, greppförmåga och aktiviteter.

^d Minskning i HAQ-DI med ≥ 0,3 enheter jämfört med utgångsvärdet.

^e Efter 6 månader erbjöds patienterna möjligheten att ingå i en öppen studie.

I studie II, bland patienter med en kliniskt betydelsefull förbättring vid månad 12, bibehöll 88% svaret vid månad 18, och 85% bibehöll svaret vid månad 24. Under de öppna faserna i studierna I, II, III och VI bibehölls förbättringen i fysisk funktion under 7 år, 5 år, 5 år respektive 2 år.

I studie SC-III var andelen patienter med ett HAQ-svar, som ett mått på klinisk betydelsfull förbättring av fysisk funktion (minskning från utgångsvärdet i HAQ-D1 poäng> 0,3), större för abatacept+ MTX-gruppen jämfört med MTX-gruppen vid 12 månader (65,5% respektive 44,0%, skillnaden i behandlingssvar jämfört med MTX-gruppen var 21,6% [95% CI: 8,3, 34,9]).

Hälsorelaterade utfall och livskvalitet

Hälsorelaterad livskvalitet utvärderades med SF-36-enkäten vid 6 månader i studie I, II, och III samt vid 12 månader i studie I och II. I dessa studier iakttogs en klinisk och statistisk signifikant förbättring i abataceptgruppen jämfört med placebogruppen i alla 8 kategorier av SF-36 (4 fysiska kategorier: fysisk funktion, fysisk roll, kroppslig smärta, allmänt hälsotillstånd, samt 4 psykiska kategorier: vitalitet, social funktion, känslomässig roll, mental hälsa), liksom Physical Component Summary (PCS) och Mental Component Summary (MCS). I studie VI observerades förbättring vid 12 månader hos abatacept plus metotrexatgruppen jämfört med metotrexat plus placebogruppen för både PCS och MCS, vilken bibehölls under 2 år.

Studie VII: Säkerhet hos abatacept hos patienter med eller utan utsättningsfas av tidigare behandling med TNF-hämmare.

En öppen studie med abatacept i tillägg till eventuella icke-biologiska DMARDs genomfördes på patienter med aktiv RA samt ett otillräckligt svar på tidigare (utsättningsfas på minst 2 månader; n=449) eller pågående (ingen washout-period; n=597) behandling med TNF-hämmare (studie VII). Det primära resultatet, incidensen av biverkningar, allvarliga biverkningar och avhopp på grund av biverkningar under 6 månaders behandling, var liknande mellan de som tidigare använt och de som använde TNF-hämmare vid inklusion i studien. Detta gällde också frekvensen av allvarliga infektioner.

Klinisk effekt och säkerhet hos vuxna med psoriasisartrit

Effekten och säkerheten för abatacept utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (studierna PsA-I och PsA-II) hos vuxna patienter, 18 år och äldre. Patienterna hade aktiv PsA (≥ 3 svullna leder och ≥ 3 ömma leder) trots tidigare behandling med DMARD-behandling och hade en kvalificerande psoriatisk hudskada på minst 2 cm i diameter.

I studie PsA-I fick 170 patienter placebo eller abatacept intravenöst dag 1, 15, 29 och sedan var 28:e dag, därefter dubbelblint i 24 veckor följt av oblindat abatacept intravenöst 10 mg/kg var 28:e dag. Patienterna randomiserades för att få placebo eller abatacept 3 mg/kg, 10 mg/kg eller två doser 30 mg/kg följt av 10 mg/kg utan avbrott i 24 veckor följt av oblindat abatacept 10 mg/kg per månad intravenöst varje månad. Patienterna tilläts få samtidiga stabila doser metotrexat, kortikosteroider med låg dos (motsvarande ≤ 10 mg prednison) och/eller NSAID under prövningen.

I studie PsA-II randomiserades 424 patienter 1:1 för att dubbelblint få veckodoser av subkutan placebo eller abatacept 125 mg utan bolusdos i 24 veckor följt av oblindat abatacept 125 mg subkutant varje vecka. Patienter tilläts få samtidiga stabila doser metotrexat, sulfasalazin, leflunomid, hydroxiklorokin, kortikosteroider i låg dos (motsvarande ≤ 10 mg prednison) och/eller NSAID under prövningen. Patienter som inte hade uppnått åtminstone en 20% förbättring från utgångsvärdet i deras svullna och ömma leder vid vecka 16 fortsatte till oblindat abatacept 125 mg subkutant per vecka.

Det primära effektmåttet för både PsA-I och PsA-II var andelen patienter som uppnådde ACR 20-respons vid vecka 24 (dag 169).

Klinisk respons

Tecken och symptom

Procentandelen patienter som uppnår ACR 20, 50 eller 70-svar vid den rekommenderade abataceptdosen i studierna PsA-I (10 mg/kg intravenöst) och PsA-II (125 mg subkutant) presenteras i tabell 8 nedan.

* p < 0,05 vs placebo, p-värden som inte bedömts för ACR 50 och ACR 70.

^a 37% av patienterna behandlades tidigare med TNF-hämmare.

^b 61% av patienterna behandlades tidigare med TNF-hämmare.

^c Patienter som hade mindre än 20% förbättring av ömma och svullna leder vid vecka 16 uppfyllde kriterier för att avsluta studien och ansågs vara icke-responderande.

En signifikant högre andel patienter uppnådde ACR 20-svar efter behandling med abatacept 10 mg/kg intravenöst i PsA-I eller 125 mg subkutant i PsA-II jämfört med placebo vid vecka 24 i de totala studiepopulationerna. Högre ACR 20-svar observerades med abatacept jämfört med placebo, oberoende av tidigare behandling med TNF-hämmare i båda studierna. I den mindre studien PsA-I var ACR 20-svaren med abatacept 10 mg/kg intravenöst respektive placebo hos patienter som var TNF-hämmare-naiva 55,6% respektive 20,0% och hos patienter som var erfarna med TNF-hämmare 30,8% respektive 16,7%. I studie PsA-II var ACR 20-svaren med abatacept 125 mg subkutant jämfört med placebo hos patienter som var TNF-hämmare-naiva 44,0% respektive 22,2% (21,9 [8,3, 35,6], estimerad skillnad [95% CI]), och hos patienter som var erfarna med TNF-hämmare var svaren 36,4% jämfört med 22,3% (14,0 [3,3, 24,8], estimerad skillnad [95% CI]).

Högre ACR 20-svar i studie PsA-II observerades med abatacept 125 mg subkutant vs placebo oberoende av samtidig icke-biologisk DMARD-behandling. ACR 20-svaren med abatacept 125 mg subkutant jämfört med placebo hos patienter som inte använde icke-biologiska DMARD var 27,3% respektive 12,1% (15,15 [1,83, 28,47], estimerad skillnad [95% CI]) och hos patienter som hade använt icke-biologiska DMARD var 44,9% respektive 26,9% (18,00 [7,20, 28,81], estimerad skillnad [95% Cl]). Kliniska svar upprätthölls eller fortsatte att förbättras upp till ett år i studierna PsA‑I och PsA-II.

Strukturellt svar

I studien PsA-II var andelen radiografiska icke-progressorer (≤ 0 förändring från utgångsvärdet) i totalt PsA-modifierad SHS kontrollerat med röntgen vid vecka 24 större med abatacept 125 mg subkutant (42,7%) än placebo (32,7%) ( 10,0 [1,0, 19,1] estimerad skillnad [95% CI]).

Fysiskt funktionssvar

I studie PsA-I var andelen patienter med ≥ 0,30 minskning från utgångsvärdet i HAQ-DI-poäng 45,0% med intravenöst abatacept respektive 19,0% med placebo (26,1 [6,8, 45,5], estimerad skillnad [95% CI]) i vecka 24. I studie PsA-II var andelen patienter med minst ≥ 0,35 minskning från utgångsvärdet i HAQ-DI 31,0% med abatacept respektive 23,7% med placebo (7,2 [-1,1, 15,6], estimerad skillnad [95% CI ]). Förbättring av HAQ-DI-poäng upprätthölls eller förbättrades i upp till 1 år med fortsatt abataceptbehandling i både PsA-I och PsA-II-studierna.

Inga signifikanta förändringar i PASI-värden med abataceptbehandling observerades under den 24-veckors dubbelblinda perioden. Patienter som gick in i de två PsA-studierna hade mild till måttlig psoriasis med median PASI-poäng på 8,6 i PsA-I och 4,5 i PsA-II. I studie PsA-I var andelen patienter som uppnådde PASI 50-svar 28,6% med abatacept respektive 14,3% med placebo (14,3 [-15,3, 43,9], estimerad skillnad [95% CI]) och andelen patienter som uppnått PASI 75-svar var 14,3% med abatacept respektive 4,8% med placebo (9,5 [-13,0, 32,0], estimerad skillnad [95% CI]). I studie PsA-II var andelen patienter som uppnådde PASI 50-svar 26,7% med abatacept respektive 19,6% med placebo (7,3 [-2,2, 16,7], estimerad skillnad [95% CI]) och andelen patienter som uppnådde PASI 75-svar var 16,4% med abatacept respektive 10,1% med placebo (6,4 [-1,3, 14,1], estimerad skillnad [95% CI]).

Pediatrisk population med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit

Barn och ungdomar i åldrarna 6 till 17 år med måttlig till svår aktiv pJIA som svarat otillräckligt på, eller som uppvisat intolerans mot, minst ett DMARDs (inklusive biologiska läkemedel), inkluderades. Säkerhet och effekt av intravenöst abatacept utvärderades i en tredelad studie. Period A var en 4 månader lång öppen inledande fas designad att framkalla ett ACR Pedi 30-svar. Patienter som vid slutet av period A uppnått minst ett ACR Pedi 30-svar, randomiserades till den dubbelblinda utsättningsfasen (period B) och fick antingen abatacept eller placebo i 6 månader eller till ett pJIA-skov som definierats i studien. Om de inte hade gått ur studien på grund av säkerhetsskäl, erbjöds alla patienter som fullföljde eller som hade ett skov under period B eller som hade svarat otillräckligt i period A, att gå in i period C, den öppna förlängningen som utvärderade säkerhet och effekt.

I period A fick alla patienter 10 mg/kg abatacept på dag 1, 15, 29, 57 och 85 och utvärderades på dag 113. Under period A fick 74% metotrexat (medeldosen vid studiestart var 13,2 mg/m²/vecka) och alltså fick 26% av patienterna abatacept som monoterapi i period A. Av de 190 patienterna som gick in i studien hade 57 (30%) tidigare behandlats med TNF-hämmare.

De som hade ACR Pedi 30-svar vid slutet av period A randomiserades till period B, den dubbelblinda utsättningsfasen, till att få antingen abatacept eller placebo i 6 månader eller till ett JIA skov.

Skov definierades som:

• ≥ 30% försämring i minst 3 av 6 pJIA kärnvariabler

• ≥ 30% förbättring i högst 1 av 6 pJIA kärnvariabler

• ≥ 2 cm (möjligt upp till 10 cm) försämring måste ha funnits om läkarens eller förälderns totala utvärdering användes för att definiera ett skov

• en försämring i ≥ 2 leder måste ha funnits om antalet aktiva leder eller leder med begränsad rörelseförmåga användes för att definiera ett skov.

Medelåldern på patienterna vid studiestart var 12,4 år och behandlingslängden var i genomsnitt 4,4 år. De hade aktiv sjukdom med ett utgångsvärde på 16 aktiva leder och ett genomsnittligt antal leder med nedsatt rörelseförmåga på 16; och förhöjda nivåer C-reaktivt protein (CRP) (medelvärde 3,2 mg/dl) och SR (medelvärde 32 mm/timme). Deras pJIA-subtyper vid sjukdomsdebuten var: oligoartikulär (16%), polyartikulär (64%; 20% av totalantalet hade positiv reumatoid faktor) och systemisk (20%).

Av de 190 inkluderade patienterna, fullföljde 170 period A, 65% (123/190) uppnådde ett ACR Pedi 30-svar och 122 randomiserades till period B. Svaren var liknande hos alla studerade subtyper av pJIA och för patienter med eller utan metotrexatbehandling. Av de 133 (70%) patienterna som inte tidigare behandlats med TNF-hämmare, uppnådde 101 (76%) minst ett ACR Pedi 30-svar; av de 57 patienterna som tidigare hade fått behandling med TNF-hämmare uppnådde 22 (39%) minst ett ACR Pedi 30-svar.

Under period B var tiden till skov signifikant kortare för patienter som randomiserats till placebo än för de som randomiserats till abatacept (primär end-point, p=0,0002: log-rank test). Signifikant fler placebopatienter fick skov under period B (33/62; 53%) jämfört med de som fick abatacept (12/60; 20%; chi-square p<0,001). Risken för skov hos patienter som fortsatt fick abatacept var mindre än en tredjedel jämfört med den för placebobehandlade patienter (hazard risk=0,31; 95% CI 0,16, 0,59).

De flesta randomiserade patienter i period B gick in i period C (58/60 abataceptpatienter respektive 59/62 placebopatienter från period B) vilket även 36 av de 47 patienterna med otillräckligt svar i period A gjorde (n=153 totala antalet patienter).

Svarsfrekvensen vid slutet av period A, vid slutet av period B och efter 5 års exponering i period C, summeras i tabell 9:

^a dag 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) för patienter behandlade i period C

^b Som observerats

Deltagare i period C vid dag 1 765 inkluderade 33 av de 58 abataceptpatienterna i period B, 30 av de 59 placebopatienterna i period B respektive 13 av de 36 patienterna med otillräckligt svar i period A. Medianlängden på abataceptbehandlingen i period C var 1 815 dagar (intervallet 57-2 415 dagar; nästan 61 månader). Etthundratvå (67%) av patienterna hade fått minst 1080 dagars (~36 månaders) abataceptbehandling i period C. Alla patienter hade minst 4 månaders tidigare öppen abataceptbehandling i period A.

Abatacept hos pJIA patienter har också studerats med subkutan formulering hos barn och ungdomar i åldrarna 2 till 17 år med måttlig till svår aktiv pJIA som svarat otillräckligt på, eller som uppvisat intolerans mot, minst en DMARD (inklusive biologiska läkemedel). Säkerheten och effekten av abatacept i den pågående SC-studien var jämförbar med resultaten som setts med abatacept i IV-studien (se avsnitt 5.1 i SmPC för ORENCIA injektionsvätska, lösning i förfylld spruta för fullständig studiebeskrivning och resultat).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Reumatoid artrit hos vuxna

Efter multipla intravenösa infusioner (dag 1, 15, 30 och sedan var 4:e vecka) uppvisade abatacept en farmakokinetik med dosproportionerliga ökningar i C_max och AUC över doseringsintervallet 2 mg/kg till 10 mg/kg hos patienter med reumatoid artrit. Vid 10 mg/kg var det genomsnittliga medelvärdet för den terminala halveringstiden 13,1 dagar med ett intervall från 8 till 25 dagar. Medeldistributionsvolymen (Vss) var 0,07 l/kg med ett intervall från 0,02 till 0,13 l/kg. Systemisk clearance var cirka 0,22 ml/timme/kg. Medelvärdet för dalkoncentrationerna var vid steady-state cirka 25 μg/ml, och medel-C_max koncentrationen var cirka 290 μg/ml. Ingen systemisk ackumulering av abatacept uppstod i samband med kontinuerliga upprepade månatliga behandlingar med 10 mg/kg hos patienter med reumatoid artrit.

Populationsfarmakokinetiska analyser påvisade en trend mot högre clearance av abatacept med ökande kroppsvikt. Varken ålder eller kön (efter justering för kroppsvikt) påverkade clearance. Metotrexat, NSAID, kortikosteroider och TNF-hämmare påverkade inte clearance av abatacept.

Inga studier har genomförts för att undersöka effekterna av nedsatt njur- eller leverfunktion på abatacepts farmakokinetik.

Psoriasisartrit hos vuxna

I PsA-I randomiserades patienterna för att få intravenös placebo eller abatacept 3 mg/kg (3/3 mg/kg), 10 mg/kg (10/10 mg/kg) eller två doser på 30 mg/kg följt av 10 mg/kg (30/10 mg/kg) på dag 1, 15, 29 och därefter var 28:e dag. I denna studie var steady state-koncentrationerna av abatacept dosrelaterade. Det geometriska medelvärdet (CV%) c_min vid dag 169 var 7,8 μg/ml (56,3%) för 3/3 mg/kg, 24,3 μg/ml (40,8%) för 10/10 mg/kg och 26,6 μg/ml (39,0%) för 30/10 mg/kg regimer.

I studie PsA-II efter veckovis subkutan administrering av abatacept vid 125 mg, uppnåddes steady state av abatacept vid dag 57 med det geometriska medelvärdet (CV%) Cmin som sträckte sig från 22,3 (54,2%) till 25,6 (47,7%) μg/ml från dag 57 till 169.

I överensstämmelse med de resultat som observerats tidigare hos RA-patienter visade populations farmakokinetiska studier för abatacept hos PsA-patienter att det var en trend mot högre clearance (L/h) av abatacept med ökad kroppsvikt.

Pediatrisk population

Populationsfarmakokinetiska analyser av serumkoncentrationsdata av abatacept från pJIA-patienter i åldrarna 6 till 17 år efter att ha fått intravenöst abatacept 10 mg/kg, visade att uppskattad clearance av abatacept var högre hos pJIA-patienter (0,4 ml/timme/kg för ett barn som väger 40 kg) jämfört med vuxna patienter med reumatoid artrit. Typisk uppskattning av distributionsvolym och elimineringshalveringstid var 0,12 l/kg respektive 11,4 dagar för ett barn som väger 40 kg. Som ett resultat av ett högre clearance och distributionsvolym korrigerat för kroppsvikt hos pJIA-patienter med en högre kroppsvikt, var den förväntade och observerade systemiska exponeringen av abatacept lägre än den som observerades hos vuxna, så att de högsta och lägsta observerade medelkoncentrationerna var 204 (66 till 595) µg/ml respektive 10,6 (0,15 till 44,2) µg/ml hos patienter som vägde mindre än 40 kg och 229 (58 till 700) µg/ml respektive 13,1 (0,34 till 44,6) µg/ml hos patienter som vägde 40 kg eller mer.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

En rad in vitro-studier har inte kunnat påvisa några mutagena eller klastogena effekter hos abatacept. I en karcinogenicitetsstudie på möss sågs en ökad incidens av maligna lymfom och (hos honmöss) tumörer i bröstkörteln. Den ökade incidensen av lymfom och bröstkörteltumörer som har iakttagits hos abataceptbehandlade möss kan ha varit relaterad till minskad kontroll av murin leukemivirus respektive murin mammartumörvirus i närvaro av immunmodifierande behandling under lång tid. I en ettårig toxicitetsstudie på cynomolgusapor kunde ingen signifikant toxicitet kopplad till abatacept påvisas. Reversibla farmakologiska effekter innefattade minimala övergående minskningar i serum-IgG och minimal till svår depletion i mjälten och/eller lymfkörtlarnas germinalcenter. Under studiens gång sågs inga lymfom eller preneoplastiska morfologiska förändringar, trots förekomsten av lymfokryptovirus som är känt att orsaka sådana lesioner hos immunsupprimerade cynomolgusapor. Relevansen hos dessa resultat för den kliniska användningen av abatacept är inte känd.

Hos råtta kunde inga oönskade effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet påvisas. I embryofetala utvecklingsstudier på mus, råtta och kanin behandlade med abatacept i doser på mellan 20 och 30 gånger den humana dosen på 10 mg/kg sågs inga oönskade effekter hos avkomman. Hos råttor och kaniner var exponeringen för abatacept upp till 29 gånger den humana dosen på 10 mg/kg enligt AUC. Abatacept har påvisats passera placentan hos råttor och kaniner. I en pre- och postnatal utvecklingsstudie på råtta sågs inga oönskade effekter hos avkomman till de hondjur som fick abatacept i doser upp till 45 mg/kg vilket motsvarar 3 gånger den humana dosen på 10 mg/kg enligt AUC. Vid en dos på 200 mg/kg vilket motsvarar 11 gånger den humana exponeringen på 10 mg/kg enligt AUC, observerades begränsade förändringar i immunfunktion (en 9-faldig ökning i det genomsnittliga T-cellsberoende antikroppssvaret hos honungarna och tyreoiditinflammation hos 1 honunge av 10 han- och 10 honungar som utvärderades vid denna dos).

Icke-kliniska studier med relevans vid användning hos den pediatriska populationen

Studier på råtta som exponerats för abatacept har visat avvikelser i immunsystemet inklusive en låg frekvens av infektioner som ledde till döden (juvenila råttor). Vidare sågs inflammation av sköldkörteln och pankreas frekvent hos både juvenila och vuxna råttor exponerade för abatacept. Juvenila råttor verkade vara mer känsliga för lymfocytär sköldkörtelinflammation. Studier på vuxna möss och apor har inte visat liknande fynd. Det är troligt att den ökade känsligheten för opportunistiska infektioner som observerades hos juvenila råttor, kan förknippas med exponering för abatacept innan minnessvaren utvecklats. Vilken relevans dessa fynd har för människor är inte känd.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Maltos

Natriumdivätefosfatmonohydrat

Natriumklorid

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. ORENCIA ska inte infunderas samtidigt i samma intravenösa infart som andra medicinska produkter.

ORENCIA ska INTE användas med sprutor som består av silikon (se avsnitt 6.6).

6.3 Hållbarhet

Oöppnad flaska

3 år

Efter beredning

Vid användning har produkten visat sig vara kemiskt och fysiskt stabil under 24 timmar vid 2°C–8°C. Den beredda lösningen ska emellertid, ur mikrobiologisk synpunkt, spädas omedelbart.

Efter spädning

När den beredda lösningen späds omedelbart har den utspädda lösningen vid användning visat sig vara kemiskt och fysiskt stabil under 24 timmar vid (2 C-8°C). Produkten ska emellertid, ur mikrobiologisk synpunkt, användas omedelbart.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C - 8°C).

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

För förvaringsanvisningar efter beredning och utspädning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska (15 ml, typ 1 glas) med gummipropp (av halobutylgummi) tillsluten med förseglingslock (av aluminium).

Enförpackning med 1 injektionsflaska och 1 silikonfri spruta (polyetylen) samt flerförpackningar med 2 eller 3 injektionsflaskor och 2 eller 3 silikonfria sprutor (2 eller 3 stycken enförpackningar).

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning och spädning ska utföras i enlighet med gällande regler för god praxis, i synnerhet avseende asepsis.

Beredning

1. Beräkna dosen och antalet ORENCIA-injektionsflaskor som behövs (se avsnitt 4.2).

2. Bered varje flaska med 10 ml vatten till injektionsvätskor under aseptiska förhållanden med hjälp av den silikonfria engångssprutan som bifogas varje injektionsflaska och en 18-21 gauge nål (se avsnitt 6.2).

- Avlägsna locket från flaskan och torka öppningen med en alkoholservett.

- För in injektionsnålen i flaskan genom gummiproppens mitt och rikta strålen av vatten till injektionsvätskor mot flaskans glasvägg.

- Använd inte flaskan om vakuum uteblir.

- Avlägsna sprutan och nålen när 10 ml vatten för injektionsvätskor har injicerats i flaskan.

- För att minimera skumbildning i ORENCIA-lösningen ska flaskan roteras genom att man försiktigt snurrar flaskan tills dess innehållet är fullständigt upplöst. Skaka inte. Undvik att rotera flaskan för länge eller för kraftigt.

- När pulvret är fullständigt upplöst ska flaskan ventileras med hjälp av en nål för att få bort eventuell skumbildning.

- Efter beredning ska lösningen vara klar och färglös till svagt gulaktig. Använd inte lösningen om ogenomskinliga partiklar, missfärgning eller andra främmande partiklar påträffas.

Utspädning

3. Omedelbart efter beredning ska koncentratet spädas ytterligare till 100 ml med natriumklorid injektionsvätska 9 mg/ml (0,9%).

- Avlägsna från en 100 ml infusionspåse eller infusionsflaska natriumklorid injektionsvätska 9 mg/ml (0,9%) motsvarande volymen för de beredda ORENCIA-injektionsflaskorna.

- Tillför långsamt den beredda ORENCIA-lösningen från varje injektionsflaska till infusionspåsen eller infusionsflaskan med hjälp av samma silikonfria spruta för engångsbruk som bifogas varje injektionsflaska.

- Blanda försiktigt. Den finala koncentrationen av abatacept i påsen eller flaskan beror på mängden aktiv substans som tillsatts men är inte högre än 10 mg/ml.

- Oanvänt läkemedel i injektionsflaskorna ska kasseras omedelbart i enlighet med lokala föreskrifter.

4. När beredning och spädning sker under aseptiska förhållanden kan ORENCIA-lösningen för infusion användas omedelbart eller inom 24 timmar om den förvaras i kylskåp vid (2°C - 8°C). Innan den administreras ska ORENCIA-lösningen inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning. Kassera lösningen om partiklar eller missfärgning upptäcks.

- Spara inte någon del av oanvänd lösning för återanvändning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/389/001-003

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 21 maj 2007

Förnyat godkännande: 21 maj 2012

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

06/2023
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/