Alofisel är indicerat för behandling av vuxna patienter med komplexa perianala fistlar och inaktiv/lindrig luminal Crohns sjukdom, där fistlar inte har svarat tillfredställande på minst en konventionell eller en biologisk behandling. Alofisel ska endast användas efter förbehandling av fistlarna (se avsnitt Dosering).

Överkänslighet mot den aktiva substansen, bovint serum eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Alofisel ska endast administreras av specialistläkare med erfarenhet av diagnosticering och behandling av de tillstånd för vilka Alofisel är indicerat.

Dosering

En engångsdos av darvadstrocel består av 120 × 10⁶celler som tillhandahålls i 4 injektionsflaskor. Varje injektionsflaska innehåller 30 × 10⁶celler i 6 ml dispersion. Hela innehållet i de 4 injektionsflaskorna måste administreras för behandling av upp till två inre öppningar och upp till tre yttre öppningar. Med en dos på 120 × 10⁶celler går det därmed att behandla upp till tre fistelområden med öppningar till det perianala området.

Effekten och säkerheten med upprepad administrering av Alofisel har inte fastställts.

Särskilda populationer

Äldre

Data från användning av darvadstrocel hos äldre patienter är begränsade. Med tanke på att darvadstrocel är cellbaserat och administreras lokalt förväntas dock inte darvadstrocels nytta‑riskprofil skilja sig hos äldre patienter jämfört med vad som observeras hos andra patienter. Ingen dosjustering är därför nödvändig hos äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion

Data från användning av darvadstrocel hos patienter med nedsatt leverfunktion är inte tillgängliga. Med tanke på att darvadstrocel är cellbaserat och administreras lokalt förväntas dock inte darvadstrocels nytta‑riskprofil skilja sig hos patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med vad som observeras hos patienter utan leverfunktionsnedsättning. Ingen dosjustering är därför nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Data från användning av darvadstrocel hos patienter med nedsatt njurfunktion är inte tillgängliga. Eftersom darvadstrocel är cellbaserat och administreras lokalt förväntas dock inte darvadstrocels nytta‑riskprofil skilja sig hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med vad som observeras hos patienter utan njurfunktionsnedsättning. Ingen dosjustering är därför nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för darvadstrocel för barn och ungdomar i åldern 0 till 17 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Perilesionell användning.

För injektion i vävnaden runt fistelgången i en kirurgisk miljö under anestesi (generell eller regional, se avsnitt Varningar och försiktighet) enligt beskrivning nedan.

Enligt standardbehandlingen av komplexa perianala fistlar ska patientens fistlar undersökas före administrering av läkemedlet. Minst 2‑3 veckor innan administrering rekommenderas förberedande åtgärder bestående av undersökning (under anestesi) av anatomin (antal fistlar och öppningar), topografin (omfattning och förhållande till sfinktrar och andra bäckenmuskler), andra potentiella komplikationer (såsom abscesser) och huruvida lokal slemhinnesjukdom är lindrig eller inaktiv. Noggrant kyrettage av alla fistelgångar, särskilt områdena runt de inre öppningarna, med hjälp av metallkyrett rekommenderas. Vid en abscess krävs snittning och dränage, och setoner ska om lämpligt sättas in i enlighet med rutinmässiga kirurgiska metoder. Innan administrering av darvadstrocel bokas in måste kirurgen försäkra sig om att det inte föreligger några abscesser.

Omedelbart innan Alofisel administreras ska fistelgångarna förbehandlas enligt följande:

1. Eventuella setoner som satts in måste tas bort.

2. Lokalisera de inre öppningarna. För detta rekommenderas injicering av natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) genom de yttre öppningarna tills det kommer ut genom de inre öppningarna. Inga andra substanser, såsom väteperoxid, metylenblått, jodlösningar eller hypertona glukoslösningar får sprutas igenom fistelgångarna eftersom dessa preparat försvagar livskraften hos cellerna som ska injiceras (se avsnitt Varningar och försiktighet samt avsnitt Interaktioner).

3. Utför ett noggrant kyrettage av alla fistelgångar, särskilt i områdena runt de inre öppningarna, med hjälp av en metallkyrett.

4. Förslut de inre öppningarna genom att suturera.

Efter förbehandling av fistelgångarna ska Alofisel administreras enligt följande två steg:

1. Förberedelse

   1. Bekräfta Alofisels utgångsdatum; ta därefter ut injektonsflaskorna ur den yttre förpackningen.

   2. Resuspendera cellerna genom att försiktigt knacka på injektionsflaskans botten så att en homogen dispersion erhålls, utan att det bildas bubblor. Varje injektionsflaska ska användas omedelbart efter resuspension för att förhindra att cellerna sedimenterar.

   3. Ta av locket på injektionsflaskan, vänd försiktigt injektionsflaskan uppochner och aspirera försiktigt hela innehållet med hjälp av en spruta med en konventionell nål inte mindre än av storlek 22G (se avsnitt Varningar och försiktighet).

   4. Byt ut nålen mot en längre nål, även den minst av storlek 22G, så att de avsedda injektionsställena kan nås. En nål för spinal anestesi med en längd på cirka 90 mm föreslås.

   5. Upprepa steg (b), (c) och (d) för varje injektionsflaska när cellerna från en injektionsflaska har injicerats.

2. Injektion
   Två av injektionsflaskorna ska användas för de inre öppningarna och de återstående två injektionsflaskorna för injektion längs fistelgångarnas väggar (via yttre öppningar). En svag aspiration ska göras när nålspetsen har förts in i varje avsett injektionsställe, för att undvika intravaskulär administrering.

   1. Injektion runt fistelområdenas inre öppningar; för in nålen genom ändtarmen och fortsätt enligt följande:

      • Om det endast finns en inre öppning, injicera innehållet i var och en av de två injektionsflaskorna (en efter den andra) i små ansamlingar i vävnaden som omger öppningen.

      • Om det finns två inre öppningar, injicera innehållet i den första av två injektionsflaskor i små ansamlingar i vävnaden som omger den ena inre öppning. Injicera sedan innehållet i den andra injektionsflaskan i små ansamlingar i vävnaden runt den andra inre öppningen.

   2. Injektion längs fistelgångarnas väggar; för in nålen genom de yttre öppningarna och, inifrån fistelns lumen:

      • Om det endast finns en yttre öppning, injicera innehållet i var och en av de två återstående injektionsflaskorna ytligt i vävnaden längs med hela fistelgångarna så att små ansamlingar av celldispersionen bildas.

      • Om det finns två eller tre yttre öppningar, injicera hela innehållet i de två återstående injektionsflaskorna, jämnt fördelat mellan de sammanhängande gångarna.
        Injektionen längs fistelgångarnas väggar ska utföras baserat på tidigare kunskaper om fistelgångarnas anatomi och topografi, som fastställts under förbehandlingen av fisteln. Säkerställ att celler inte injiceras i fistelgångarnas lumen för att undvika läckage av celler.

Massera området runt de yttre öppningarna mjukt i 20–30 sekunder och täck den yttre öppningen med ett sterilt förband.

Spårbarhet

Spårbarhetskraven för cellbaserade läkemedel för avancerad terapi ska tillämpas. För att säkerställa spårbarhet måste läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer samt namnet på patienten som behandlas bevaras i 30 år efter läkemedlets utgångsdatum.

Allmänt

Alofisel kan innehålla spår av antingen gentamicin eller bensylpenicillin och streptomycin. Detta ska beaktas hos patienter med känd överkänslighet mot dessa grupper av antibiotika.

Lokalbedövning rekommenderas inte på grund av att effekten av lokalbedövningsmedel på de injicerade cellerna inte är känd (se avsnitt Dosering).

Injektion av någon annan substans än natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) (t.ex. väteperoxid, metylenblått, jodlösningar eller hypotona glukoslösningar) (se avsnitt Dosering samt avsnitt Interaktioner) genom fistelgångarna är inte tillåtet före, under eller efter injektion av Alofisel eftersom dessa kan påverka cellernas kvalitet och därmed påverka behandlingens effekt.

Alofisel får inte administreras med en nål tunnare än 22G. Tunnare nålar kan orsaka cellupplösning under injektion och kan påverka cellernas kvalitet och därmed påverka behandlingens effekt.

Överföring av ett smittsamt ämne

Eftersom Alofisel är en behandling med levande stamceller kan det inte steriliseras, och därmed föreligger en risk för överföring av smittsamma ämnen, även om risken anses vara låg och kontrollerad under tillverkningsprocessen. Sjukvårdspersonal som administrerar darvadstrocel måste därför övervaka patienten med avseende på tecken och symtom på infektioner efter behandling, och vid behov ge lämplig behandling.

Förbehandlingsreaktioner

Förbehandling av fistlar har förknippats med proktalgi och med smärta i samband med behandling (se avsnitt Biverkningar).

Donation av blod, organ, vävnader och celler

Patienter som behandlas med Alofisel får inte donera blod, organ, vävnader eller celler för transplantation.

Inga interaktionsstudier in vivo har utförts.

Interaktionsstudier in vitro har visat att cellernas kvalitet och Alofisels immunmodulerande funktion inte påverkas av kliniskt signifikanta koncentrationer av konventionella behandlingar mot Crohns sjukdom (infliximab, metotrexat och azatioprin).

Injicering av någon annan substans än natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) (t.ex. väteperoxid, metylenblått, jodlösningar eller hypotona glukoslösningar) (se avsnitt Dosering samt avsnitt Varningar och försiktighet) genom fistelgångarna eller lokalbedövning rekommenderas inte på grund av att effekten på de injicerade cellerna inte är känd. (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

Det finns inga data från användningen av darvadstrocel hos gravida kvinnor.

Data från djurstudier är inte tillgängligavad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Darvadstrocel rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om darvadstrocel utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Alofisel efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Inga data finns tillgängliga.

Darvadstrocel har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Baserat på data från kliniska studier och data insamlade efter godkännande för försäljning var de vanligaste biverkningarna som rapporterades analabscess, proktalgi och analfistel, och de vanligaste allvarliga biverkningarna som rapporterades var analabscess och analfistel

Tabell över biverkningar

Följande lista över biverkningar baseras på erfarenhet från kliniska studier och efter godkännande för försäljning och är ordnade efter systemorganklass. Biverkningarnas frekvens har fastställts utifrån erfarenhet från kliniska studier enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1. Biverkningar

* Har även observerats efter godkännande för försäljning.

^† Förbehandlingsreaktion förekommer i upp till sju dagar efter förbehandling av fistel inför behandling.

Beskrivning av valda biverkningar

Följande biverkningar sågs i den pivotala kliniska multicenterstudien ADMIRE‑CD.

Analabscess

Fram till vecka 52 fick 20 (19,4 %) respektive 14 (13,7 %) patienter 21 och 19 analabscesser i Alofisel‑ respektive kontrollgruppen, av vilka 4 och 5 analabscesser i respektive grupp (3,9 % patienter i båda grupperna) var av svår intensitet. Behandlingsrelaterad analabscess rapporterades hos 8 (7,8 %) patienter i Alofiselgruppen och hos 9 (8,8 %) patienter i kontrollgruppen. Fram till vecka 104 fick 15 (14,6 %) respektive 8 (7,8 %) patienter 15 och 9 allvarliga analabscesser i Alofisel‑ respektive kontrollgruppen.

Proktalgi

Fram till vecka 52 fick 15 (14,6 %) respektive 12 (11,8 %) patienter 20 respektive 17 proktalgier i Alofisel‑ respektive kontrollgruppen. Ingen av dessa proktalgier var allvarlig i någon grupp fram till vecka 104. Behandlingsrelaterad proktalgi rapporterades hos 5 (4,9 %) patienter i Alofiselgruppen och hos 8 (7,8 %) patienter i kontrollgruppen. Inga patienter i Alofiselgruppen hade proktalgi av svår intensitet och i kontrollgruppen hade 3,9 % av patienter 4 proktalgier.

Analfistel

Fram till vecka 52 fick 11 (10,7 %) respektive 8 (7,8 %) patienter 12 och 8 analfistlar i Alofisel‑ respektive kontrollgruppen. Inga av dessa var av svår intensitet. Behandlingsrelaterad analfistel rapporterades hos 3 (2,9 %) patienter i Alofiselgruppen och hos 3 (2,9 %) patienter i kontrollgruppen. Fram till vecka 104 fick 5 (4,9 %) respektive 1 (< 1,0 %) patienter 5 respektive 1 allvarliga analfistlar i Alofisel‑ respektive kontrollgruppen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga data beträffande överdosering av Alofisel är tillgängliga.

Verkningsmekanism

Darvadstrocel innehåller expanderade adiposa stamceller (eASC), vilka har immunmodulerande och antiinflammatoriska effekter vid inflammationsställen.

Analfistlar manifesteras vanligen som fissurer som penetrerar tarmlumen och perianal hudyta, och kännetecknas av lokal inflammation som förvärras av bakteriella infektioner och fekal kontaminering. I inflammerade områden förekommer infiltration av aktiverade lymfocyter och lokal frisättning av inflammatoriska cytokiner.

Inflammatoriska cytokiner, särskilt IFN‑γ frisatta av aktiverade immunceller (dvs lymfocyter), aktiverar eASC. När de aktiverats försämrar eASC proliferation av aktiverade lymfocyter och minskar frisättningen av proinflammatoriska cytokiner. Denna immunreglerande aktivitet minskar inflammation, vilket kan tillåta vävnad runt fistelgången att läka.

Farmakodynamisk effekt

I studien ADMIRE‑CD analyserades 63 av 103 av den eASC‑behandlade patientpopulationen med avseende på förekomst av donatorspecifika antikroppar (DSA) vid baseline och vecka 12. Vid vecka 12 visade 23 av 63 (36 %) produktion av antikroppar mot donatorn. Av patienter med DSA vecka 12 hade 7 av 23 (30 %) eliminerat DSA vecka 52. Avsaknad av de novo DSA‑bildning observerades mellan vecka 12 och vecka 52. Inget samband mellan DSA‑resultat och säkerhet eller effekt fram till vecka 52 sågs i den undersökta delmängden.

Klinisk effekt

Effekten av Alofisel undersöktes i studien ADMIRE‑CD. Detta var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter klinisk studie med parallella grupper för att utvärdera effekt och säkerhet för Alofisel för behandling av komplexa perianala fistlar hos patienter med Crohns sjukdom.

Totalt 212 patienter randomiserades och 205 patienter fick en lokal injektion av antingen darvadstrocel 120 × 10⁶ celler eller placebo (1:1). Patienter hade genomgått dränage av komplexa perianala fistlar som inte svarat tillfredställande på minst en av följande behandlingsformer: antibiotika, immunsuppressiva medel eller anti‑TNF. Samtidig användning av stabila doser av immunsuppressiva medel (18 % av patienterna) eller anti‑TNF (33 %) eller båda (28 %) tilläts under studien.

Det primära effektmåttet var kombinerad remission vecka 24 efter studiebehandling, definierad som klinisk stängning av alla behandlade fistlar (inget dränage trots försiktig kompression med finger) och ingen kaviteter (> 2 cm) bekräftad med blindad central MR‑undersökning. De viktigaste sekundära effektmåtten definierades som klinisk remission (klinisk stängning av alla behandlade fistlar) och kliniskt svar (klinisk stängning av minst 50 % av alla behandlade fistlar) vecka 24. Utöver detta gjordes en långtidsuppföljning fram till vecka 52.

* Inklusive abscessdränage, insättning/borttagning av seton, kyrettage, suturering av inre öppningar och medicinska behandlingar

Resultat av de viktigaste sekundära effektmåtten visar att andelen patienter med klinisk remission vecka 24 var 55 % i Alofiselgruppen och 42 % i kontrollgruppen (p = 0,052) och motsvarande resultat för respons var 69 % och 55 % (p = 0,039).

Andelen patienter med klinisk remission vecka 52 var 59 % i Alofiselgruppen och 41 % i kontrollgruppen (p = 0,012) och motsvarande resultat för respons var 66 % och 55 % (p = 0,114). Hos ett begränsat antal patienter som följdes fram till vecka 104 sågs klinisk remission vecka 104 hos 56 % i Alofiselgruppen och hos 40 % i kontrollgruppen.

I Alofiselgruppen var antalet patienter med kombinerad remission vecka 24 och som därefter hade utvecklat analabscess/analfistel vecka 52 2,9 % (3/103), medan antalet patienter utan kombinerad remission vecka 24 som därefter hade utvecklat analabscess/analfistel vecka 52 var 9,7 % (10/103).

I kontrollgruppen var antalet patienter med kombinerad remission vecka 24 som hade utvecklat analabscess/analfistel vecka 52 4,9 % (5/102), medan antalet patienter utan kombinerad remission vecka 24 som hade utvecklat analabscess/analfistel vecka 52 var 2,9 % (3/102).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Alofisel för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av analfistel (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Darvadstrocels egenskaper och kliniska användningsområde är sådana att konventionella farmakokinetiska studier (absorption, distribution, metabolism och eliminering) inte är tillämpliga.

Biodistributionsstudier i prekliniska modeller utfördes i syfte att utvärdera eASC och dess fortlevnad vid injektionsstället och deras potentiella migration till andra vävnader eller organsystem. Efter perianal och intrarektal injektion av humant eASC på atymiska råttor fanns celler i rektum och jejunum vid injektionsstället i minst 14 dagar och gick inte att detektera efter 3 månader. eASC fanns inte i någon av de analyserade vävnaderna efter 3 månader eller 6 månader.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Toxikologiska studier avseende reproduktionseffekter och effekter på utveckling har inte genomförts för darvadstrocel eftersom prekliniska studier avseende biodistribution inte tyder på migration eller integration av eASC till reproduktionsorgan efter administrering av eASC via olika administreringsvägar.

Effekten av ex vivo‑expansion på cellers genetiska stabilitet har utvärderats in vitro utan någon antydan om karcinogen potential.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

2.1 Allmän beskrivning

Alofisel (darvadstrocel) är expanderade humana allogena mesenkymala stamceller extraherade från fettvävnad hos vuxna donatorer (expanded adipose stem cells, eASC).

2.2 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 30 × 10⁶celler (eASC) i 6 ml dispersion, motsvarande en koncentration på 5 × 10⁶celler/ml.

Förteckning över hjälpämnen

DMEM (Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium) (innehållande aminosyror, vitaminer, salter och kolhydrater).

Humant albumin.

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

72 timmar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras mellan 15 ºC och 25 ºC.

Förvara i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt. Förvara i transportlådan fram tills att läkemedlet ska användas, för att bibehålla erforderlig temperatur.

Förvara förpackningen i skydd mot värme och mot direkt ljus.

Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.

Får ej bestrålas eller steriliseras på annat sätt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Beredning före administrering

Alofisel får inte filtreras eller administreras med en tunnare nål än storlek 22G (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Omedelbart före användning måste Alofisel resuspenderas genom att försiktigt knacka på injektionsflaskans botten så att en homogen dispersion erhålls, utan att det bildas bubblor. För ytterligare information om användning av Alofisel se avsnitt Dosering.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas vid destruktion av läkemedlet

Ej använt läkemedel och allt material som har varit i kontakt med Alofisel (fast och flytande avfall) ska hanteras och kasseras som potentiellt smittsamt avfall enligt gällande riktlinjer för hantering av material från människa.

Injektionsvätska, dispersion (injektion).

Celldispersionen kan ha lagt sig på injektionsflaskans botten och bildat ett sediment. Efter försiktig resuspension är läkemedlet en vit till gulaktig homogen dispersion.