Lopinavir/Ritonavir Accord är indicerat för behandling av humant immunbristvirus (hiv-1)-infekterade vuxna, ungdomar och barn över 2 år i kombination med andra antiretrovirala medel.

Valet av Lopinavir/Ritonavir Accord för att behandla proteashämmarerfarna hiv -1-infekterade patienter bör baseras på individuell testning av virusresistens samt resultat från patientens tidigare behandlingar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Allvarlig leverinsufficiens.

Lopinavir/Ritonavir Accord innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Lopinavir/Ritonavir Accord får inte administreras tillsammans med läkemedel vars clearance i hög grad är beroende av CYP3A och för vilka ökade plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser. Till dessa läkemedel hör:

Lopinavir/Ritonavir Accord bör förskrivas av läkare med vana av behandling av hiv-infektioner.

Lopinavir/Ritonavir Accord tabletter ska sväljas hela och inte tuggas, brytas eller krossas.

Vuxna och ungdomar: Den rekommenderade standarddoseringen av Lopinavir/Ritonavir Accord tabletter är 400/100 mg (två 200/50 mg) tabletter två gånger dagligen som tas med eller utan mat. Hos vuxna patienter, i de fall då dosering en gång dagligen anses nödvändigt för omhändertagandet av patienten, kan Lopinavir/Ritonavir Accord ges som 800/200 mg (fyra 200/50 mg tabletter) en gång dagligen med eller utan mat. Användningen av dosering en gång dagligen ska begränsas till de vuxna patienter som endast har mycket få proteashämmar (PI)- associerade mutationer (dvs färre än 3 PI-mutatationer i linje med kliniska studieresultat, se avsnitt Farmakodynamik för fullständig beskrivning av populationen) och ska överväga risken för lägre ihållande virussuppression (se avsnitt Farmakodynamik) och en högre risk för diarré (se avsnitt Biverkningar) jämfört med den rekommenderade doseringen 2 gånger dagligen. En oral lösning finns tillgänglig för patienter som har svårigheter att svälja.

Pediatrisk population (från 2 år och uppåt): Vuxendosering av Lopinavir/Ritonavir Accord tabletter (400/100 mg två gånger dagligen) kan användas för barn som väger 40 kg eller mer eller med en kroppsyta* större än 1,4 m². Tabletter med styrkan 200/50 mg är inte lämpliga för barn som väger mindre än 40 kg eller med en kroppsyta* mellan 0,5 och 1,4 m². Baserat på tillgänglig data bör Lopinavir/Ritonavir Accord en gång dagligen inte ges till pediatriska patienter (se avsnitt Farmakodynamik).

• Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation 

  
  

  Kroppsyta (m²) = √ (längd (cm) X vikt (kg)/3600)

Barn under två år: Säkerhet och effekt för Lopinavir/Ritonavir Accord för barn under 2 år har inte fastställts. Tillgänglig data finns i avsnitt Farmakokinetik men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Samtidig administrering: Efavirenz eller nevirapin

Följande tabell innehåller riktlinjer för dosering av Lopinavir/Ritonavir Accord tabletter i kombination med efavirenz eller nevirapin. Doseringen är baserad på kroppsyta hos barn.

Lopinavir/Ritonavir Accord tabletter får inte inte tuggas, brytas eller krossas.

* Denna dos kan inte uppnås med denna produkt eftersom användningen av styrkan 100/25 mg är nödvändig. Tillgänglighet av lopinavir/ritonavir 100/25 mg från andra märken bör kontrolleras.

Nedsatt leverfunktion: Hos hiv -infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens, har en ökning med ca 30 % i lopinavir-exponering setts men förväntas inte vara av klinisk relevans. (se avsnitt Farmakokinetik). Inga data finns tillgängliga hos patienter med svår leverinsufficens. Lopinavir/Ritonavir Accord ska inte ges till dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt njurfunktion: Eftersom njurclearance av lopinavir och ritonavir är försumbar, förväntas inte förhöjda plasmakoncentrationer hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom lopinavir och ritonavir är starkt proteinbundna, är det osannolikt att de kan elimineras i signifikant utsträckning genom hemodialys eller peritonealdialys.

Graviditet och postpartum

• Inga dosjusteringar krävs för lopinavir/ritonavir under graviditet och postpartum.

• Administrering av lopinavir/ritonavir en gång dagligen rekommenderas inte till gravida kvinnor p.g.a. avsaknad av farmakokinetisk och klinisk data.

Administreringssätt

Lopinavir/Ritonavir Accord administreras oralt och ska sväljas hela och inte tuggas, brytas eller krossas. Lopinavir/Ritonavir Accord tabletter kan tas med eller utan mat.

Patienter med annan samtidig sjukdom

Nedsatt leverfunktion

Säkerheten och effekten av Lopinavir/Ritonavir Accord har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. Lopinavir/Ritonavir Accord är kontraindicerat till patienter med svår leverfunktions-nedsättning (se avsnitt Kontraindikationer). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa läkemedel.

Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga ett uppehåll i behandlingen eller om den ska avbrytas.

Förhöjda transaminaser med eller utan förhöjda bilirubinnivåer har rapporterats hos mono-infekterade hiv -1-patienter och hos individer behandlade med post-exponeringsprofylax så tidigt som 7 dagar efter behandlingsstart med lopinavir/ritonavir i kombination med andra antiretrovirala ämnen.

Leverdysfunktionen var i vissa fall allvarlig.

Lämplig laboratorieundersökning ska göras före behandlingsstart med lopinavir/ritonavir och noggrann övervakning ska ske under behandling.

Nedsatt njurfunktion

Då renalt clearance av lopinavir och ritonavir är obetydligt förväntas plasmakoncentrationerna ej öka vid njurinsufficiens. Eftersom lopinavir och ritonavir i hög grad är proteinbundna, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt vid hemodialys eller peritoneal dialys.

Hemofili

Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, vilka behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare. Alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen inte har klarlagts. Patienter med blödarsjuka ska därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet.

Pankreatit

Pankreatit, inklusive utvecklad hypertriglyceridemi har rapporterats hos patienter som får Lopinavir/Ritonavir Accord. I de flesta av dessa fall hade patienterna tidigare känd pankreatit och/eller samtidig behandling med andra läkemedel associerade till pankreatit. En märkbar ökning av triglycerider är en riskfaktor för utveckling av pankreatit. Patienter med avancerad hiv -sjukdom löper risk att få ökade nivåer av triglycerider samt pankreatit.

Pankreatit bör övervägas vid kliniska symtom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (som till exempel förhöjda serumlipas eller –amylasvärden), vilket tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa symtom bör utvärderas och behandlingen med Lopinavir/Ritonavir Accord avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se avsnitt Biverkningar).

Immunrekonstitutionssyndrom

Hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci pneumoni. Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats förekomma i miljöer med immunrekonstitution; men den rapporterade tiden till debut är mer varierande och dessa händelser kan uppstå många månader efter att behandlingen satts in.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Förlängning i PR-intervallet

Lopinavir/ritonavir har visats sig orsaka måttliga asymtomatiska förlängningar i PR intervallet hos vissa friska, vuxna personer. Sällsynta rapporter av 2:a och 3:e gradens atrioventrikulärt block hos patienter med underliggande strukturell hjärtsjukdom och befintliga avvikelser i retledningssystemet eller hos patienter som får läkemedel som förlänger PR-intervallet (såsom verapamil eller atazanavir) har rapporterats hos patienter som får lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Accord ska användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt Farmakodynamik).

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller 7 lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Läkemedelsinteraktioner

Lopinavir/Ritonavir Accord innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Lopinavir/Ritonavir Accord ökar sannolikt plasmakoncentrationen av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A. De ökade plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade läkemedel kan förstärka eller förlänga deras terapeutiska och ogynnsamma effekter (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Starka CYP3A4-hämmare, så som proteashämmare, kan öka exponeringen av bedakilin vilket potentiellt kan öka risken för bedakilin-relaterade biverkningar. Därför ska kombinationen av bedakilin med lopinavir/ritonavir undvikas. Om nyttan däremot överväger risken, måste samtidig administrering av bedakilin med lopinavir/ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se avsnitt Interaktioner och bedakilins produktresumé).

Samtidig administrering av delamanid och en stark CYP3A-hämmare (såsom lopinavir/ritonavir) kan öka exponeringen för en delamanidmetabolit, vilket har associerats med QTc-förlängning. Om samtidig administrering av delamanid och lopinavir/ritonavir bedöms vara nödvändig, rekommenderas därför mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid (se avsnitt Interaktioner och produktresumén för delamanid).

Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med kolkicin och starka CYP3A-hämmare, såsom ritonavir. hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Samtidig administrering med kolkicin är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Interaktioner).

Lopinavir/Ritonavir Accord tillsammans med:

• tadalafil, indicerat för behandling av pulmonell arteriell hypertoni, rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner);

• riociguat rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner)

• vorapaxar rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner)

• fusidinsyra vid osteo-artikulära infektioner rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner);

• salmeterol rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner);

• rivaroxaban rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Kombinationen Lopinavir/Ritonavir Accord med atorvastatin rekommenderas inte. Om användning av atorvastatin anses strikt nödvändig, ska den lägsta möjliga dosen av atorvastin administreras med nogrann säkerhetsövervakning. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om Lopinavir/Ritonavir Accord används samtidigt med rosuvastatin. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt Interaktioner).

PDE5-hämmare: Förskrivning av sildenafil eller tadalafil för behandling av erektil dysfunktion till patienter som behandlas med Lopinavir/Ritonavir Accord måste ske med särskild försiktighet. Samtidig administrering av Lopinavir/Ritonavir Accord med dessa läkemedel förväntas öka deras koncentrationer betydligt och kan ge associerade biverkningar som hypotoni, synkope, synförändringar och förlängd erektion (se avsnitt Interaktioner). Användning av avanafil eller vardenafil tillsammans med lopinavir/ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Användning av sildenafil som behandling av pulmonell arteriell hypertoni tillsammans med Lopinavir/Ritonavir Accord är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Särskild försiktighet måste iakttas när Lopinavir/Ritonavir Accord och läkemedel som man vet inducerar förlängning av QT-tiden, såsom klorfeniramin, kinidin, erytromycin och klaritromycin, förskrivs. Lopinavir/Ritonavir Accord kan öka koncentrationerna av de samtidigt administrerade läkemedlen och detta kan resultera i en ökning av hjärtbiverkningar som är associerade med dessa läkemedel. Hjärtbiverkningar har rapporterats med Lopinavir/Ritonavir Accord i prekliniska studier; därför kan effekter av Lopinavir/Ritonavir Accord på hjärtat ej uteslutas (se avsnitt Biverkningar och Prekliniska uppgifter).

Administrering av Lopinavir/Ritonavir Accord tillsammans med rifampicin rekommenderas inte. Rifampacin i kombination med Lopinavir/Ritonavir Accord orsakar en kraftig minskning av lopinavirkoncentrationerna, vilket i sin tur kan minska den terapeutiska effekten av lopinavir signifikant Adekvat exponering för lopinavir/ritonavir kan uppnås när en högre dosering av Lopinavir/Ritonavir Accord används, men detta associeras med större risk för lever- och gastrointestinaltoxicitet. Därför ska samtidig administrering undvikas om den inte bedöms vara absolut nödvändig (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av Lopinavir/Ritonavir Accord och flutikazon eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4, såsom budesonid och triamcinolon rekommenderas inte, såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna av de kortikosteroida systemeffekterna, inklusive Cushing's syndrom och adrenal suppression (se avsnitt Interaktioner).

Övrigt

Lopinavir/Ritonavir Accord botar inte en hiv -infektion eller aids. Personer som tar Lopinavir/Ritonavir Accord kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som är associerade med hiv och aids.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.

Lopinavir/Ritonavir Accord innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A in vitro. Samtidig administrering av Lopinavir/Ritonavir Accord och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A kan medföra ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska och ogynnsamma effekter. Lopinavir/Ritonavir Accord hämmar inte CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 vid kliniskt relevanta koncentrationer (se avsnitt Kontraindikationer).

Lopinavir/Ritonavir Accord har in vivo visats inducera sin egen metabolism och öka metabolismen av en del läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-enzymer (inklusive CYP2C9 och CYP2C19) och genom glukuronidering. Detta kan leda till minskade plasmakoncentrationer och en potentiell minskning av effekten hos samtidigt administrerade läkemedel.

Läkemedel som är kontraindicerade speciellt på grund av förväntad grad av interaktion och risk för allvarliga biverkningar, anges i avsnitt Kontraindikationer.

Alla interaktionsstudier, då inget annat sägs, utfördes med Lopinavir/Ritonavir Accord kapslar, vilket ger uppskattningsvis 20 % lägre exponering av lopinavir än med 200/50 mg tabletterna.

Kända och teoretiska interaktioner med utvalda antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel finns listade i tabellen nedan. Denna lista är inte avsedd att vara heltäckande eller fullständig. Se produktresumé för respektive läkemedel.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan Lopinavir/Ritonavir Accord och samtidigt administrerade läkemedel finns listade i tabellen nedan (ökning visas som ”↑”, sänkning som ”↓”, ingen förändring som ”↔”, en gång dagligen som ”QD”, två gånger dagligen som “BID” och tre gånger dagligen som ”TID”).

Såvida inget annat nämns, har studier som beskrivs nedan utförts med den rekommenderade dosen av lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg två gånger dagligen).

Inför beslut om antiretroviral behandling av gravida kvinnor, ska som en generell regel djurdata liksom klinisk erfarenhet tas i beaktande för att bedöma säkerheten för fostret med den tilltänkta behandlingen.

Lopinavir/ritonavir har utvärderats hos över 3000 gravida kvinnor, varav över 1000 under första trimestern.

I ett övervakningsregister (Antiretrovial Preganacy Registry), påbörjat i januari 1989, har inga ökade risker för missbildningar rapporterats vid användning av lopinavir/ritonavir, baserat på data från > 1000 kvinnor exponerade under den första trimestern. Prevalensen av missbildningar efter exponering för lopinavir i en given trimester var jämförbar med prevalensen i hiv -negativ population. Inget missbildningsmönster som pekar på en gemensam etiologi sågs. Djurstudier har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Baserat på dessa data är missbildningsrisken osannolik hos människa. Lopinavir kan användas under graviditeten om det finns kliniskt behov.

Studier på råtta påvisade att lopinavir utsöndras i mjölk. Det är inte känt huruvida läkemedlet utsöndras i modersmjölk hos människa. För att undvika överföring av hiv är den allmänna rekommendationen att hiv-infekterade mammor inte under några omständigheter ska amma sina barn.

Djurstudier har inte visat några effekter på fertilitet. Humandata om effekterna av lopinavir/ritonavir på fertilitet saknas

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienter ska informeras om att illamående har rapporterats under pågående behandling med Lopinavir/Ritonavir Accord (se avsnitt Biverkningar).

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten hos lopinavir/ritonavir har undersökts hos över 2600 patienter i fas II-IV kliniska prövningar, där över 700 har fått doser av 800/200 mg (6 kapslar eller 4 tabletter) en gång dagligen. I några studier användes lopinavir/ritonavir i kombination med efavirenz eller nevirapin, tillsammans med nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI).

De vanligaste biverkningarna i samband med lopinavir/ritonavir-behandling under kliniska prövningar var diarré, illamående, kräkningar, hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi. Risken för diarré kan vara större med dosering en gång dagligen med lopinavir/ritonavir. Diarré, illamående och kräkningar kan förekomma i början av behandlingen medan hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi kan förekomma senare.

Biverkningar som utvecklades under behandling ledde till för tidigt avbrytande av studien hos 7 % av patienterna i fas II-IV studier.

Det är viktigt att notera att fall av pankreatit rapporterats hos patienter som får lopinavir/ritonavir, inkluderande de som utvecklat hypertriglyceridemi. Därutöver, har mycket sällsynta ökningar i PR intervallet rapporterats under behandling med lopinavir/ritonavir (se avsnitt Varningar och försiktighet).

b. Tabell med biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar och efter marknadsföring hos vuxna och pediatriska patienter:

Följande händelser har identifierats som biverkningar. Frekvenskolumnen inkluderar alla rapporterade händelser med måttlig till allvarlig intensitet, oavsett individuell bedömning av orsakssamband.

Biverkningarna redovisas i organsystem. Inom varje frekvensgruppering redovisas biverkningar i fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000)

och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

¹ Se avsnitt Varningar och försiktighet: pankreatit och lipider.

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Cushings syndrom har rapporterats hos patienter som behandlas med ritonavir och flutikasonpropionat via inhalation eller nasal administrering; detta skulle även kunna förekomma med andra kortikosteroider som metaboliseras via P450 3A-systemet t ex. budesonid (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Ökad kreatininfosfokinas (CPK), myalgi, myosit och mera sällan, rhabdomyolys har rapporterats med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosid omvänttranskriptashämmare.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART) kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats men den rapporterade tiden till debut är mer varierande och dessa händelser kan uppstå många månader efter att behandlingen satts in (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

d. Pediatrisk population

Hos barn som är 2 år och äldre liknar säkerhetsprofilen den som ses hos vuxna (se tabell i avsnitt b).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Hittills är erfarenheten av akut överdosering av lopinavir/ritonavir hos människa begränsad.

De ogynnsamma kliniska tecken som observerats hos hundar inkluderade salivavsöndring, kräkningar och diarré/onormal avföring. De symtom på toxicitet som observerats hos möss, råttor och hundar, inkluderade minskad aktivitet, ataxi, avmagring, uttorkning och tremor.

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Lopinavir/Ritonavir Accord. Behandling vid överdosering av Lopinavir/Ritonavir Accord bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inklusive kontroll av vitala funktioner och observation av patientens kliniska status. Vid behov bör ej absorberad aktiv substans elimineras genom kräkningar eller magsköljning. Aktivt kol kan också ges för att avlägsna ej absorberad aktiv substans. Eftersom lopinavir/ritonavir är höggradigt proteinbundet, är det osannolikt att dialys skulle avlägsna läkemedlet framgångsrikt.

Verkningsmekanism

Lopinavir har den virushämmande aktiviteten hos Lopinavir/Ritonavir Accord. Lopinavir är en hämmare av hiv -1- och hiv -2-proteas. Hämning av hiv -proteas förhindrar klyvning av gag‑polpolyproteinet, vilket leder till produktion av omoget, icke-infektiöst virus.

Effekter på elektrokardiogram

QTcF intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo och aktiv (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) kontrollerad crossover studie hos 39 friska vuxna, med 10 mätningar över 12 timmar på dag 3. Högsta skillnaden i medelvärde för QTcF (95 % övre konfidensintervall) från placebo var 3,6 (6,3) och 13,1 (15,8) för lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen respektive supraterapeutiska doser på 800/200 mg två gånger dagligen. Den inducerade förlängningen i QRS intervallet från 6 ms to 9,5 ms med högsta dosen lopinavir/ritonavir (800/200 mg två gånger dagligen) bidrar till QT-förlängningen. De två doseringsregimerna resulterade dag 3 i exponeringar ungefär 1,5- och 3‑faldigt högre än de som sågs med rekommenderad lopinavir/ritonavir-dosering en gång dagligen eller två gånger dagligen vid steady state. Inga personer fick en ökning i QTcF på ≥ 60 ms från baslinjen eller ett QTcF interval som överskred den potentiellt kliniska relevanta tröskeln av 500 ms.

Måttliga förlängningar av PR intervallet sågs även hos personer som fick lopinavir/ritonavir i samma studie på dag 3. Medelvärde på förändringarna från baslinjen i PR intervallet varierade från 11,6 ms till 24,4 ms under 12-timmars intervallet efter dosering. Maximalt PR intervall var 286 ms och inget andra eller tredje gradens hjärtblock observerades (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Virushämmande aktivitet in vitro

Den virushämmande aktiviteten hos lopinavir in vitro mot laboratorie- och kliniska hiv -stammar utvärderades i akut infekterade lymfoblastcellinjer respektive perifera blodlymfocyter. Utan humant serum var genomsnittligt EC₅₀ för lopinavir mot fem olika hiv -1 laboratoriestammar 19 nM. Utan och med 50 % humant serum var genomsnittligt EC₅₀ för lopinavir mot hiv -1IIIB hos MT4-celler 17 nM respektive 102 nM. Utan humant serum var genomsnittligt EC50 för lopinavir 6,5 nM mot flera hiv -1 kliniska isolat.

Resistens

In vitro-selektion av resistens

Isolat av hiv -1 med reducerad känslighet för lopinavir har selekterats in vitro. hiv -1 har passerats in vitro med lopinavir ensamt och med lopinavir plus ritonavir vid koncentrationer som representerar de plasmakoncentrationsintervaller som observerats under behandling med lopinavir/ritonavir. Genotypisk och fenotypisk analys av virus som selekterats i de här passagerna talar för att närvaron av ritonavir vid dessa koncentrationer inte mätbart påverkar selektionen av lopinavir-resistenta virus.

Sammanfattningsvis tyder in vitro fenotypning av korsresistensen mellan lopinavir och andra proteashämmare på att nedsatt känslighet mot lopinavir är starkt korrelerad till nedsatt känslighet mot ritonavir och indinavir, men icke starkt korrelerat till nedsatt känslighet mot amprenavir, saquinavir och nelfinavir.

Resistensanalys i ARV-naiva patienter

I kliniska studier med ett begränsat antal analyserade isolat, har resistensselektion för lopinavir inte observerats hos naiva patienter som saknar signifikant proteashämmarresistens vid baslinjen. Se vidare den detaljerade beskrivningen av de kliniska studierna.

Resistensanalys i PI-erfarna patienter

Urvalet av resistens mot lopinavir i patienter som fallerat tidigare proteashämmarbehandling karakteriserades genom att analysera de longitudinella isolaten från 19 proteashämmar-erfarna patienter i 2 Fas II och en Fas III studier. Dessa patienter hade antingen haft ofullständig virologisk suppression eller viral återuppblossning (”rebound”) efter att initialt ha svarat på lopinavir/ritonavir, och uppvisade ökande resistens in vitro mellan baslinjen och återuppblossningen (definierat som tillkommande av nya mutationer eller 2-faldig förändring i den fenotypa känsligheten för lopinavir). Ökande resistens var vanligast i patienter där baslinje-isolaten hade flera proteashämmar-associerade mutationer, men <40-faldigt minskad känslighet för lopinavir vid baslinjen. Mutationerna V82A, I54V och M46I var de vanligast förekommande. Mutationerna L33F, I50V och V32I kombinerad med I47V/A sågs också. De 19 isolaten visade en 4,3-faldig ökning i IC50 jämfört med baslinje-isolaten (från 6,2- till 43-faldig, jämfört med vildtypsvirus).

Genotypiska korrelat av minskad fenotypisk känslighet för lopinavir hos virus som selekterats av andra proteashämmare. Den virushämmande aktiviteten av lopinavir in vitro mot 112 kliniska isolat som tagits från patienter med misslyckad behandling med en eller fler proteashämmare, utvärderades. Inom denna panel, associerades följande mutationer hos hiv -proteas med minskad in vitro-känslighet för lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V och L90M. Den mediana EC₅₀ för lopinavir mot isolat med 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 och 8 - 10 mutationer vid aminosyrapositionerna ovan, var 0,8, 2,7 13,5 respektive 44,0-faldigt högre än EC₅₀ mot vildtyp- hiv. De 16 virustyperna som uppvisade > 20-faldig förändring av känsligheten innehöll alla mutationer vid positionerna 10, 54, 63 plus 82 och/eller 84. Dessutom innehöll de ett genomsnitt av 3 mutationer vid aminosyrapositionerna 20, 24, 46, 53, 71 och 90. Utöver de mutationer som beskrivs ovan, har mutationerna V32I och I47A observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir- känslighet från proteashämmar-erfarna patienter som får lopinavir/ritonavir-behandling och mutationerna I47A och L76V har observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir-känslighet från patienter som får lopinavir/ritonavir-behandling.

Slutsatser angående betydelsen av särskilda mutationer eller mutationsmönster omvärderas vid ytterligare data och det rekommenderas att alltid anlita aktuella tolkningssystem vid analys av testresultat av resistens.

Lopinavir/ritonavirs antivirala aktivitet hos patienter som ej svarat på terapi med proteashämmare

Den kliniska relevansen av minskad in vitro-känslighet för lopinavir har undersökts genom att den virologiska responsen på lopinavir/ritonavir-behandling med avseende på virusgenotyp och -fenotyp vid basnivån har utvärderats hos 56 patienter som inte svarat på tidigare behandling med multipla proteashämmare. Lopinavirs EC₅₀ mot de 56 utgångsvirusisolaten sträckte sig från 0,6 till 96-faldigt högre än EC₅₀ mot vildtyp- hiv. Efter 48 veckors behandling med lopinavir/ritonavir, efavirenz och nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare observerades plasma- hiv RNA ≤ 400 kopior/ml hos 93 % (25/27), 73% (11/15) och 25% (2/8) av patienterna med respektive < 10-faldig, 10 till 40-faldig, och > 40-faldig minskad känslighet för lopinavir på utgångsnivån. Dessutom observerades virologisk respons hos 91 % (21/23), 71 % (15/21) och 33 % (2/6) av patienterna med 0 - 5, 6 - 7, och 8 - 10 mutationer av ovannämnda mutationer hos hiv -proteas associerat med minskad in vitro-känslighet för lopinavir. Eftersom dessa patienter inte tidigare exponerats för vare sig lopinavir/ritonavir eller efavirenz, kan en del av svaret tillskrivas den antivirala aktiviteten hos efavirenz, särskilt hos patienter med kraftigt lopinavirresistent virus. Studien innehöll ingen kontrollarm för patienter som inte får lopinavir/ritonavir.

Korsresistens

Övriga proteashämmares aktivitet mot isolat som utvecklade ökande resistens mot lopinavir efter lopinavir/ritonavir-behandling i proteashämmar-erfarna patienter: Befintligheten av korsresistens mot andra proteashämmare analyserades i 18 rebound-isolat som hade visat utvecklande av resistens mot lopinavir under tre Fas II och en Fas III-studier med lopinavir/ritonavir hos proteashämmar-erfarna patienter. Medelökningen av lopinavirs IC₅₀ i dessa 18 isolat vid baslinjen och återuppblossningen var 6,9- respektive 63-faldig, jämfört med vildtypsvirus. I allmänhet antingen bibehöll (om de var korsresistenta vid baslinjen) eller utvecklade isolaten signifikant korsresistens mot indinavir, saquinavir och atazanavir. Måttliga sänkningar av amprenaviraktivitet noterades, med en från 3,7- till 8-faldig medianökning av IC50 i baslinje- respektive rebound-isolaten. Isolaten behöll sin känslighet för tipranavir med en medianökning av IC₅₀ i baslinje- respektive rebound-isolaten med 1,9- och 1,8-faldigt, jämfört med vildtypsvirus. Se Aptivis produktresumé för ytterligare information om användningen av tipranavir, inklusive genotypa prediktorer av behandlingssvar, i behandling av lopinavir-resistent hiv -1-infektion.

Kliniska resultat

Effekterna av lopinavir/ritonavir (i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer (hiv RNA:s plasmanivåer och antal CD4+ T-celler) har undersökts i 48 till 360-veckors, kontrollerade studier med lopinavir/ritonavir.

Användning hos vuxna

Patienter utan tidigare antiretroviral terapi

Studien M98-863 var en randomiserad, dubbelblind prövning på 653 för antiretroviralt behandlings-naiva patienter, vilken undersökte lopinavir/ritonavir (400/100 mg två gånger dagligen) jämfört med nelfinavir (750 mg tre gånger dagligen) plus stavudin och lamivudin. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+ T-celler var 259 celler/mm³ (intervall: 2 till 949 celler/mm³) och genomsnittligt plasmaingångsvärde för hiv -1 RNA var 4,9 log₁₀ kopior/ml (intervall: 2.6 till 6,8 log₁₀ kopior/ml).

Tabell 1

Etthundratretton nelfinavir-behandlade patienter och 74 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter hade ett hiv RNA över 400 kopior/ml under behandling från vecka 24 till vecka 96. Av dessa, kunde isolat från 96 nelfinavir-behandlade patienter och 51 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter amplifieras för resistenstestning. Resistens mot nelfinavir, definierat som närvaron av D30N eller L90M-mutationen i proteas, sågs hos 41/96 (43 %) patienter. Resistens mot lopinavir, definierat som närvaro av primära eller ”active site”-mutationer i proteas (se ovan), sågs hos 0/51 (0 %) patienter. Frånvaron av lopinavirresistens bekräftades genom fenotypisk analys.

Studie M05-730 var en randomiserad, öppen, multicenter studie som jämförde behandling med lopinavir/ritonavir 800/200 mg en gång dagligen plus tenofovir DF och emtricitabin jämfört med lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger daglien plus tenofovir DF och emtricitabin hos 664 antiretroviralt behandlingsnaiva patienter. Beroende på den farmakokinetiska interaktionen mellan lopinavir/ritonavir och tenofovir (se avsnitt Interaktioner) kanske resultaten från denna studie inte är strikt extrapolära då andra behandlingar används med lopinavir/ritonavir. Patienter randomiserades i en 1:1 ratio för att antingen få lopinavir/ritonavir 800/200 mg en gång dagligen (n = 333) eller lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen (n = 331).

Ytterligare stratifiering inom varje grupp var 1:1 (tablett jämfört med mjuk kapsel). Patienter gavs antingen tabletten eller mjuk kapsel under 8 veckor, efter detta så fick alla patienter tablettformuleringen en gång dagligen eller två gånger dagligen under återstoden av studien. Patienter gavs emtricitabin 200 mg en gång dagligen och tenofovir DF 300 mg en gång dagligen (motsvarande 245 mg tenofovirdisoproxil). Protokolldefinierad non-inferiority av en gång dagligen dosering jämfört med två gånger dagligen dosering, demonstrerades om den lägre gränsen av det 95 % konfidensintervallet för skillnaden i proportion av patienter som svarade (en gång dagligen minus två gånger dagligen) exkluderade -12 % vid vecka 48. Medelåldern hos patienterna som ingick i studien var 39 år (intervall: 19 till 71); 75 % var kaukasier och 78 % var män. Genomsnittligt utgångsvärde för antal CD4+ T-celler var 216 celler/mm³ (intervall: 20 till 775 celler/mm³) och genomsnittligt utgångsvärde för hiv -1 RNA plasma var 5,0 log₁₀ kopior/ml (intervall: 1,7 till 7,0 log₁₀ kopior/ml).

Tabell 2

Efter 96 veckor, fanns resultat från genotypisk resistenstestning från 25 patiener i QD-gruppen och från 26 patienter i BID-gruppen vilka hade ofullständigt virologiskt svar. I QD-gruppen visade ingen patient lopinavirresistens, och i BID-gruppen visade 1 patient, som hade signifikant proteashämmarresistens vid baslinjen, ytterliggare lopinavirresistens.

Bibehållet virologiskt svar till lopinavir/ritonavir (i kombination med nukleosid/nukleotid-analoger) har också setts i en liten fas II-studie (M97-720) under 360 veckors behandling. Etthundra patienter var från början behandlade med lopinavir/ritonavir i studien (inklusive 51 patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen och 49 patienter som antingen fick 200/100 mg två gånger dagligen eller 400/200 mg två gånger dagligen). Alla patienter bytte till den öppna lopinavir/ritonavir-armen med dosen 400/100 mg två gånger dagligen mellan vecka 48-72. Trettionio patienter (39%) avbröt studien, inklusive 16 (16 %) som avbröt beroende på biverkningar, varav en var associerad med ett dödsfall. Sextioen patienter fullföljde studien (35 patienter fick den rekommenderade dosen 400/100 mg två gånger dagligen genom hela studien).

Tabell 3

Efter 360 veckors behandling, genomfördes lyckad genotypanalys på virala isolat från 19 av 28 patienter med bekräftad hiv RNA över 400 kopior/ml, och visade inga primära eller ”active site”- mutationer i proteas (aminosyror i position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 och 90) eller fenotypisk proteashämmarresistens.

Patienter med tidigare antiretroviral terapi

M06-802 var en randomiserad öppen studie som jämförde säkerhet, tolerabilitet och antiviral aktivitet vid dosering en gång dagligen respektive två gånger dagligen av lopinavir/ritonavir-tabletter till 599 patienter med påvisbara virushalter under pågående antiviral behandling. Patienterna hade inte tidigare behandlats med lopnavir/ritonavir. De randomiserades i ratio 1:1 för att få antingen lopinavir/ritonavir 800/200 mg en gång dagligen (n = 300) eller lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen (n = 299). Patienterna behandlades med minst två nukleosid/nukleotid analoger valda av prövningsledaren. Den inkluderade gruppen var måttligt PI-erfarna; mer än hälften av patienterna hade aldrig tidigare fått PI och omkring 80 % av patienterna hade en virussort med mindre än 3 PI mutationer. Medelåldern på de inkluderade patienterna var 41 år (21-73 år); 51 % var kaukasier and 66 % var män. Medelvärdet på antalet CD4+ T‑celler vid studiestart var 254 celler/mm³ (4 till 952 celler/mm³) och medelvärdet på hiv -1 RNA-nivåer vid studiestart var 4,3 log₁₀ kopior/ml (1,7 till 6,6 log₁₀ kopior/ml). Omkring 85 % av patienterna hade < 100 000 kopior/ml.

Tabell 4

Efter 48 veckor, fanns resultat från genotypisk resistenstestning från 75 patienter i QD-gruppen och från 75 patienter i BID-gruppen vilka hade ofullständigt virologiskt svar. I QD-gruppen visade 6/75 (8 %) patienter nya primära proteashämmarmutationer (kodon 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), likaså gjorde 12/77 (16 %) patienter i BID-gruppen.

Pediatrisk användning

M98-940 var en öppen studie av lopinavir/ritonavir i flytande formulering givet till 100 antiretroviralnaiva (44 %) och erfarna (56 %) pediatriska patienter. Samtliga patienter var icke-nukleosid omvänt- transkriptas-hämmar-naiva. Patienterna randomiserades antingen till 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m² eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m². Naiva patienter fick också nukleosid omvänt transkriptas-hämmare. Erfarna patienter fick nevirapin plus upp till två nukleosid omvänt- transkriptas-hämmare. De två dosregimernas säkerhet, effekt och farmakokinetiska profiler utvärderades hos varje patient efter 3 veckors behandling. Därefter fortsatte samtliga patienter med dosen på 300/75 mg per m². Patienterna hade en medelålder av 5 år (intervall: 6 månader till 12 år) med 14 patienter yngre än 2 år och 6 patienter 1 år eller yngre. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+ T‑celler var 838 celler/mm³ och genomsnittligt plasmaingångsvärde för hiv -1 RNA var 4,7 log₁₀ kopior/ml.

Tabell 5

KONCERT/PENTA 18 är en prospektiv, randomiserad, öppen multicenterstudie som utvärderade den farmakokinetiska profilen, effekten och säkerheten vid dosering två gånger dagligen jämfört med dosering en gång dagligen av lopinavir/ritonavir-tabletter på 100 mg/25 mg som doserades efter vikt som en del av kombinerad antiretroviral behandling (cART) hos HIV-1-infekterade barn (n = 173) med virologisk suppression. Barn lämpade för studien var < 18 år, vägde ≥ 15 kg, behandlades med _CART som inkluderade lopinavir/ritonavir, HIV-1-ribonukleinsyra (RNA) < 50 kopior/ml under minst 24 veckor och kunde svälja tabletter. Vecka 48 var effekten och säkerheten, med dosering två gånger dagligen (n = 87) av lopinavir/ritonavir-tabletter på 100 mg/25 mg i den pediatriska populationen, likvärdig med effekten och säkerheten enligt tidigare genomförda studier på vuxna och pediatriska patienter som fått lopinavir/ritonavir två gånger dagligen. Andelen patienter med bekräftad viral återuppblossning >50 kopior/ml under 48 veckors uppföljning var högre hos pediatriska patienter som fick lopinavir/ritonavirtabletter en gång dagligen (12 %) än hos patienter som fick tabletter två gånger dagligen (8 %, p = 0,19), främst på grund av att gruppen som fick tabletter en gång dagligen i lägre grad fortsatte med studien. Skillnad i farmakokinetiska parametrar förstärker påtagligt de effektdata som visar på att dosering två gånger dagligen är gynnsam (se avsnitt Farmakokinetik).

Lopinavirs farmakokinetiska egenskaper vid samtidig administrering med ritonavir har utvärderats hos friska (vuxna) frivilliga och hos hiv-infekterade patienter. Inga påtagliga skillnader observerades mellan de två grupperna. Lopinavir metaboliseras i stort sett helt via CYP3A. Ritonavir hämmar metabolismen av lopinavir och höjer därmed plasmanivåerna av lopinavir. I studierna ger administrering av lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen genomsnittliga plasmakoncentrationer av lopinavir vid steady-state som är 15 till 20-faldigt högre än ritonavirets hos hiv-infekterade patienter. Plasmanivåerna av ritonavir är lägre än 7 % av de som fås efter en ritonavirdos på 600 mg två gånger dagligen. Lopinavirs antivirala EC₅₀ in vitro är cirka 10-faldigt lägre än för ritonavir. Därför beror lopinavir/ritonavirs antivirala aktivitet på lopinavir.

Absorption

Multipel dosering med 400/100 mg lopinavir/ritonavir två gånger dagligen i 2 veckor och utan måltidsrestriktioner gav maximal plasmakoncentration (C_max) av lopinavir på i genomsnitt ± SD 12,3 ± 5,4 mikrog/ml, vilket inträffade cirka 4 timmar efter administreringen. Genomsnittlig C_min - koncentration vid steady state före morgondosen var 8,1 ± 5,7 mikrog/ml. Lopinavirs AUC under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 113,2 ± 60,5 mikrog(µg) timme/ml. Den absoluta biotillgängligheten för lopinavir tillsammans med ritonavir hos människor har inte fastställts.

Effekten av föda på oral absorption

Administrering av engångsdos 400/100 mg lopinavir/ritonavir tabletter under icke-fastande förhållanden (högt fettinnehåll, 872 kcal, 56 % från fett) jämfört med fastande tillstånd, resulterade inte i några signifikanta skillnder i C_max och AUC_inf. Lopinavir/ritonavir tabletter kan därför tas med eller utan föda. Lopinavir/ritonavir tabletter har också visat mindre farmokokinetisk variabilitet under alla måltidsförhållanden jämfört med lopinavir/ritonavir mjuka kapslar.

Distribution

Vid steady state är lopinaviret cirka 98–99 % bundet till serumproteiner. Lopinavir binder till både alfa-1-syra glykoprotein (AAG) och albumin. Det har dock en högre affinitet till AAG. Vid steady state är lopinavirs proteinbindning konstant inom observerat koncentrationsintervall efter 400/100 mg lopinavir/ritonavir två gånger dagligen och jämförbar mellan friska och hiv‑positiva personer.

Metabolism

In vitro-experiment med humana levermikrosomer indikerar att lopinavir i första hand undergår oxidativ metabolism. Lopinavir metaboliseras i hög grad via det hepatiska cytokrom P450-systemet, nästan uteslutande av isoenzymet CYP3A. Ritonavir är en potent CYP3A-hämmare som hämmar metabolismen av lopinavir varför den höjer lopinavirs plasmanivåer. En ¹⁴C-lopinavirstudie på människor visade att 89 % av plasmaradioaktiviteten efter en singeldos på 400/100 mg lopinavir/ritonavir härrörde från den aktiva modersubstansen. Minst 13 oxidativa metaboliter av lopinavir har identifierats hos människa. Det epimeriska paret 4-oxo och 4-hydroxymetabolit är de viktigaste metaboliterna med antiviral aktivitet men omfattar endast minimala mängder total plasmaradioaktivitet. Ritonavir har visats inducera metabola enzymer, vilket leder till induktion av den egna metabolismen och sannolikt induktion av lopinavirs metabolism. Lopinavirkoncentrationer före dos avtar med tiden vid multipel dosering och stabiliseras efter cirka 10 dagar till 2 veckor.

Eliminering

Efter en 400/100 mg ¹⁴C-lopinavir/ritonavirdos återfanns cirka 10,4 ± 2,3 % och 82,6 ± 2,5 % av en administrerad dos av ¹⁴C-lopinavir i urin respektive faeces. Oförändrat lopinavir svarade för cirka 2,2% och 19,8 % av den administrerade dosen i urin respektive faeces. Efter upprepad dosering utsöndras mindre än 3 % av lopinavirdosen oförändrad i urinen. Lopinavirs effektiva (topp till dal) halveringstid under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 5–6 timmar, och lopinavirs orala clearance (CL/F) är 6 till 7 l/timme.

Dosering en gång dagligen: Farmakokinetiken av en gång dagligen dosering av lopinavir/ritonavir har utvärderats hos hiv-infekterade patienter, som var behandlingsnaiva för antiretroviral behandling. lopinavir/ritonavir 800/200 mg administererades i kombination med emtricitabin 200 mg och tenofovir DF 300 mg som en del av en gång dagligen regimen. Upprepad dosering med 800/200 mg lopinavir/ritonavir en gång dagligen under 2 veckor utan matrestriktioner (n=16) gav en genomsnittlig ± SD maximal plasmakoncentration av lopinavir (C_max) på 14,8 ± 3,5 µg/ml, som uppstod ungefär 6 timmar efter administratrering. Genomsnittlig dalkoncentration vid steady-state före morgondosen var 5,5 ± 5,4 µg/ml. AUC för lopinavir över ett 24 timmars doseringsintervall gav medelvärdet 206,5 ± 89,7 µg h/ml.

Som jämförelse till en behandlingsregim med dosering två gånger dagligen (BID) är en gång dagligen dosering associerad med en sänkning av C_min/C_dal värdena med ungefär 50 %.

Särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Det finns begränsat med farmakokinetiska data från barn under 2 år. Farmakokinetiken hos lopinavir/ritonavir oral lösning 300/75 mg/m² två gånger dagligen och 230/57,5 mg/m² två gånger dagligen har studerats hos totalt 53 pediatriska patienter, 6 månader till 12 år gamla. Lopinavirets genomsnittliga AUC, C_max, och C_min vid steady-state var 72,6 ± 31,1 μg h/ml, 8,2 ± 2,9 respektive 3,4 ± 2,1 μg/ml efter lopinavir/ritonavir oral lösning 230/57,5 mg/m² två gånger dagligen utan nevirapin (n=12) och var 85,8 ± 36,9 μg h/ml, 10,0 ± 3,3 respektive 3,6 ± 3,5 mikrog/ml efter 300/75 mg/m² två gånger dagligen med nevirapin (n=12). Regimen 230/57,5 mg/m² två gånger dagligen utan nevirapin och regimen 300/75 mg/m² två gånger dagligen med nevirapin gav plasmakoncentrationer av lopinavir liknande de som sågs hos vuxna patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen utan nevirapin.

Kön, ras och ålder

Farmakokinetiken för lopinavir/ritonavir har inte studerats hos äldre. Inga ålders- eller könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos vuxna patienter. Farmakokinetiska skillnader på grund av ras har inte identifierats.

Graviditet och postpartum

I en öppen farmakokinetisk studie fick 12 hiv-infekterade gravida kvinnor som var mindre än 20 veckor gångna och som fick kombinderad antiviral behandling initialt 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir (två 200/50 mg tabletter) två gånger dagligen upp till graviditetsvecka 30. Därefter ökades dosen till 500/125 mg (två 200/50 mg tabletter plus en 100/25 mg tablett) två gånger dagligen fram till 2 veckor postpartum. Plasmakoncentrationerna för lopinavir mättes över fyra 12-timmars perioder under andra trimestern (graviditetsvecka 20-24), tredje trimestern innan dosen ökades (graviditetsvecka 32) och 8 veckor postpartum. Dosökningen resulterade inte i högre plasmakoncentrationer för lopinavir.

I en annan öppen farmakokinetisk studie, fick 19 hiv-infekterade gravida kvinnor 400/100 mg lopinavir/ritonavir två gånger dagligen som del i en antiviral kombinationsterapi innan konception och under graviditeten. Ett antal blodprov togs innan dosering och i intervall om 12 timmar i andra trimestern, tredje trimestern, vid födseln, och 4-6 veckor postpartum (hos kvinnor som fortsatte behandlingen efter förlossningen) för farmakokinetisk analys av totala och obundna plasmaconcentrationer av lopinavir.

Farmakokinetisk data från hiv‑1 infekterade gravida kvinnor som får 400/100 mg lopinavir/ritonavir tabletter två gånger dagligen presenteras i tabell 6 (se avsnitt Dosering)

Tabell 6

Njurinsufficiens

Farmakokinetiken för lopinavir/ritonavir har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Eftersom lopinavirs renala clearance emellertid är försumbar, förväntas inte en minskning av totalt kroppsclearance hos patienter med njurinsufficiens.

Leverinsufficiens

De farmakokinetiska parametrarna vid steady state av lopinavir hos hiv-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens jämfördes med de hiv-infekterade patienter med normal leverfunktion i en multipel-dosstudie med lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen. En begränsad ökning av totala lopinavir-koncentrationer på ungefär 30 % har observerats men tros inte ha någon klinisk relevans (se avsnitt Dosering).

Toxikologiska studier på gnagare och hundar med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är lever, njure, sköldkörtel, mjälte och cirkulerande röda blodkroppar. Leverförändringar indikerade cellulär svullnad med fokal degeneration. Emedan den exponering som framkallade dessa förändringar var jämförbar med, eller låg under, human klinisk exponering, var doseringen till djur mer än 6 gånger den rekommenderade kliniska dosen. Lindrig tubulär degeneration i njuren inskränkte sig till möss som exponerats för minst dubbla rekommenderade humana exponeringen.

Njuren var opåverkad hos råttor och hundar. Reducerat serumtyroxin ledde till en ökad frisättning av TSH med follikulär cellhypertrofi i sköldkörteln hos råttor som följd. Dessa förändringar var reversibla vid utsättning av den aktiva substansen och sågs ej hos möss och hundar. Coombs-negativ anisocytos och poikilocytos observerades hos råttor men inte hos möss eller hundar. Förstorad mjälte med histiocytos sågs hos råttor men inte i något annat djurslag. Serumkolesterol var förhöjt hos gnagare men inte hos hundar, medan triglyceriderna däremot endast var förhöjda hos möss.

I in vitro-studier hämmades klonade humana kaliumkanaler med 30 % vid de högsta test-koncentrationerna för lopinavir/ritonavir. Detta motsvarar en lopinavirexponering 7 gånger högre än den totala och 15 gånger högre än den fria högsta plasmakoncentrationen som nås i människor vid den högsta rekommenderade terapeutiska dosen. Däremot visade liknande koncentrationer lopinavir/ritonavir ingen repolariseringsfördröjning i hundhjärt-Purkinjefibrer. Lägre koncentrationer lopinavir/ritonavir gav ingen signifikant kalium (HERG)-flödesblockad. Studier på vävnadsdistribution som gjorts i råtta tyder inte på signifikant retention av aktiv substans i hjärtmuskeln; AUC efter 72 timmar var ungefär 50 % av uppmätt AUC i plasma. Därför är det rimligt att förvänta att nivåerna av lopinavir i hjärtmuskeln inte skulle vara signifikant högre än plasmanivåerna.

Hos hund har prominenta U vågor i elektrokardiogrammet observerats associerade till förlängning av PR-intervall och bradykardi. Dessa effekter förmodas bero på elektrolytstörningar.

Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är inte känd, men en potentiell effekt på hjärtat hos människa kan inte uteslutas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Hos råttor observerades embryo/fostertoxicitet (missfall, minskad fosterlivsduglighet, minskad kroppsvikt hos fostret, ökad förekomst av skelettvariationer) och postnatal utveckling av toxicitet (minskad överlevnad hos ungar) vid för moderdjuret toxiska doser. Den systemiska exponeringen för lopinavir/ritonavir vid doser toxiska för moderdjuret och fosterutvecklingen, var lägre än den avsedda terapeutiska exponeringen till människa.

Långtidscarcinogenicitetsstudier med lopinavir/ritonavir hos möss visade på en icke genotoxisk, mutagen induktion av lever tumörer, generellt ansett att ha liten relevans för risken hos människa. Karcinogenicitetsstudier hos råttor visade inte på några tumörframkallande observationer.

Lopinavir/ritonavir har inte funnits vara mutagent eller klastogent i ett batteri av in vitro och in vivo assays inklusive Ames bakteriella revers mutationsassay, mus lymfomassay, mus mikronukleustest och kromosom aberrationsassay hos humana lymfocyter.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg lopinavir tillsammans med 50 mg ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettinnehåll: Kopovidon, sorbitanlaurat, kolloidal vattenfri kiseldioxid, natriumstearylfumarat

Filmdragering: Hypromellos (E464), titandioxid (E171), makrogol (Polyetylenglykol 400), hydroxypropylcellulosa (E463), talk (E553b), kolloidal vattenfri kiseldioxid (E551), makrogol (Polyetylenglykol 3350), gul järnoxid (E172), polysorbat 80 (E433)

Ej relevant.

Miljöinformationen för ritonavir är framtagen av företaget AbbVie för Kaletra, Norvir, Viekirax

Miljörisk: Användning av ritonavir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Ritonavir är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Ritonavir har hög potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

HDPE-burkar och PVC/PVDC/Al-blister: 2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Filmdragerad tablett.

Lopinavir/Ritonavir Accord tabletter är gula, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter (längd: 19,0 mm, bredd: 10,2 mm), präglade med ”H” på den ena sidan och ”L3” på den andra sidan.