Förebyggande och behandling av blödning eller operationsblödning hos vuxna (18 år och äldre) med von Willebrands sjukdom (VWD) när behandling med enbart desmopressin (DDAVP) är ineffektiv eller kontraindicerad.

VEYVONDI ska inte användas vid behandling av hemofili A.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Känd allergisk reaktion mot mus‑ eller hamsterprotein.

Behandlingen av von Willebrands sjukdom (VWD) bör övervakas av en läkare med erfarenhet av behandling av hemostatiska funktionsstörningar.

Dosering

Administreringens dos och frekvens måste anpassas individuellt enligt den kliniska bedömningen och baserat på patientens vikt, blödningsepisodernas/det kirurgiska ingreppets typ och svårighetsgrad och baserat på övervakning av lämpliga kliniska värden och laboratorievärden. Dos som baseras på kroppsvikt kan behöva justeras hos underviktiga och överviktiga patienter.

I regel ökar 1 IE/kg (VWF:RCo/VEYVONDI/vonikog alfa) VWF:RCo i plasma med 0,02 IE/ml (2 %).

Hemostas kan inte säkerställas förrän faktor VIII‑koagulansaktiviteten (FVIII:C) är minst 0,4 IE/ml (≥40 % av den normala aktiviteten). Beroende på patientens utgångsnivåer av FVIII:C leder en enda infusion av rVWF i de flesta fall till en ökning till över 40 % för den endogena FVIII:C‑aktiviteten inom 6 timmar och resulterar i att denna nivå bibehålls i upp till 72 timmar efter infusion. Dosen och behandlingens längd beror på patientens kliniska status, blödningens typ och svårighetsgrad, samt både VWF:RCo‑ och FVIII:C‑nivåerna. Om patientens utgångsnivå av FVIII:C i plasma är <40 % eller okänd och i alla situationer där man vill uppnå en snabb korrigering av hemostasen, t.ex. vid behandling av en akut blödning, allvarligt trauma eller akut kirurgi, är det nödvändigt att administrera en rekombinant faktor VIII‑produkt med den första infusionen av VEYVONDI för att uppnå en hemostatisk nivå av FVIII:C i plasma.

Men om en omedelbar ökning av FVIII:C inte är nödvändig eller om utgångsvärdet för FVIII:C‑nivån är tillräckligt för att säkerställa hemostas kan läkaren besluta sig för att utesluta samtidig administrering av rFVIII vid den första infusionen av VEYVONDI.

I händelse av större blödningshändelser eller större kirurgiska ingrepp som kräver upprepade, frekventa infusioner, rekommenderas det att FVIII:C‑nivåerna övervakas för att fastställa om rFVIII krävs för efterföljande infusioner för att undvika en kraftig ökning av FVIII:C.

Behandling av blödningsepisoder (behandling vid behov)

Behandlingsstart

Den första dosen VEYVONDI ska vara 40 till 80 IE/kg kroppsvikt. Ersättningsnivåer av VWF:RCo >0,6 IE/ml (60 %) och FVIII:C >0,4 IE/ml (40 %) bör uppnås. Doseringsriktlinjer för behandling av mindre och större blödningar anges i tabell 1.

VEYVONDI ska administreras med rekombinant faktor VIII om FVIII:C‑nivåerna är <40 %, eller om de är okända, för blödningskontroll. rFVIII‑dosen ska beräknas enligt skillnaden mellan patientens utgångsvärde för FVIII:C‑nivå i plasma och önskad FVIII:C‑toppnivå i plasma för att uppnå en lämplig FVIII:C‑nivå i plasma baserat på den ungefärliga genomsnittliga återhämtningen på 0,02 (IE/ml)/(IE/kg). Hela dosen med VEYVONDI ska administreras följt av rFVIII inom 10 minuter.

Dosberäkning:

VEYVONDI‑dos [IE] = dos [IE/kg] x kroppsvikt [kg]

Efterföljande infusioner:

En påfyllnadsdos på 40 IE till 60 IE/kg av VEYVONDI ska infunderas var 8:e till 24:e timme enligt de doseringsintervall som anges i tabell 1 eller så länge det är kliniskt motiverat. Vid större blödningsepisoder ska dalvärdena av VWF:RCo hållas högre än 50 % så länge som det anses vara nödvändigt.

Baserat på erfarenhet från kliniska prövningar förblir de endogena FVIII‑nivåerna normala eller nästintill normala så snart VWF har ersatts, så länge som VEYVONDI fortsätter att administreras.

Tabell 1. Doseringsrekommendationer för behandling av mindre och större blödningar
Blödning	Startdos a (IE VWF:RCo/kg kroppsvikt)	Påfyllnadsdos
Mindre (t.ex. epistaxis, oral blödning, menorragi)	40 till 50 IE/kg	40 till 50 IE/kg var 8:e till 24:e timme (eller så länge som det anses vara kliniskt nödvändigt)
Större b (t.ex. allvarlig eller refraktär epistaxis, menorragi, gastrointestinal blödning, trauma på centrala nervsystemet, hemartros eller traumatisk blödning)	50 till 80 IE/kg	40 till 60 IE/kg var 8:e till 24:e timme i cirka 2–3 dagar (eller så länge som det anses vara kliniskt nödvändigt)

^a Om rFVIII administreras läser du bipacksedeln till rFVIII för anvisningar om beredning och administrering.

^b En blödning kan anses som större om en transfusion av röda blodkroppar krävs eller är potentiellt indicerat, eller om blödningen förekommer på ett kritiskt anatomiskt ställe (t.ex. intrakraniell blödning eller gastrointestinal blödning).

Profylax av blödning/hemorragi och behandling vid elektiv kirurgi

Före kirurgi:

Till patienter med otillräckliga FVIII‑nivåer bör 40‑60 IE/kg VEYONDI administreras 12‑24 timmar före det elektiva kirurgiska ingreppet (preoperativ dos) i syfte att säkerställa att de preoperativa endogena nivåerna av FVIII är minst 0,4 IE/ml för mindre och minst 0,8 IE/ml för större ingrepp.

För att förhindra omfattande blödning vid elektiv kirurgi bör FVIII:C‑nivåerna utvärderas inom 3 timmar före ett kirurgiskt ingrepp. Om nivåerna av FVIII:C ligger vid de rekommenderade målnivåerna

• minst 0,4 IE/ml för mindre ingrepp och oral kirurgi och

• minst 0,8 IE/ml för större ingrepp,

ska en dos av VEYVONDI administreras inom 1 timme före operationen.

Om FVIII:C‑nivåerna inte är vid de rekommenderade målnivåerna ska rFVIII administreras utöver vonikog alfa för att öka VWF:RCo och FVIII:C inom 1 timme före operationen. I tabell 2 finns rekommenderade målnivåer för FVIII:C. Dosen beror på patientens VWF‑ och FVIII‑nivåer, typen av blödning och hur allvarlig blödningen förväntas bli.

Tabell 2. Rekommenderade högsta målnivåer för VWF:RCo och FVIII:C i plasma före operation för förebyggande av kraftig blödning under och efter operation
Typ av kirurgiskt ingrepp	Högsta målnivå för VWF:RCo i plasma	Högsta målnivå för FVIII:C i plasma a	Beräkning av rVWF‑dos (ska administreras inom 1 timme före operation) (IE VWF:RCo krävs)
Mindre	0,50–0,60 IE/ml	0,40–0,50 IE/ml	Δb VWF:RCo x BW (kg)/IR c
Större	1 IE/ml	0,80–1 IE/ml	Δb VWF:RCo x BW (kg)/IR c

a Ytterligare rFVIII kan krävas för att uppnå de rekommenderade högsta målnivåerna för FVIII:C i plasma. Riktlinjerna för dosering ska baseras på IR.

b Δ= högsta målnivå för VWF:RCo i plasma – utgångsvärde för VWF:RCo i plasma cIR = stegvis återhämtning uppmätt hos försökspersonen. Om IR inte finns tillgänglig antar du att IR är 0,02 IE/ml per IE/kg.

Under och efter kirurgi

Efter att det kirurgiska ingreppet har inletts ska VWF:RCo och FVIII:C nivåerna i plasma övervakas och den intra och postoperativa substitutionsbehandlingen ska anpassas individuellt efter PK värden, hemostasbehovet med beaktande av hur länge och hur intensivt hemostasen måste upprätthållas, samt sjukhusets behandlingsriktlinjer. I allmänhet ska doseringsfrekvensen för VEYVONDI för postoperativ substitutionsbehandling vara mellan två gånger per dag och var 48:e timme. Se tabell 3 för behandlingsrekommendationer för efterföljande underhållsdoser.

Tabell 3 Rekommenderade lägsta målnivåer för VWF:RCo och FVIII:C i plasma och minsta behandlingslängd avseende efterföljande underhållsdoser för att förebygga kraftig blödning efter operation
Typ av kirurgiskt ingrepp	VWF:RCo Lägsta målnivå i plasma		FVIII:C Lägsta målnivå i plasma		Minsta behandlingslängd	Doseringsfrekvens
	Upp till 72 timmar efter operation	Efter 72 timmar efter operation	Upp till 72 timmar efter operation	Efter 72 timmar efter operation
Mindre	≥ 0,30 IE/ml	‑	> 0,40 IE/ml	‑	48 timmar	Var 12–24 timme/ varannan dag
Större	> 0,50 IE/ml	> 0,30 IE/ml	> 0,50 IE/ml	> 0,40 IE/ml	72 timmar	Var 12–24 timme/ varannan dag

Profylaktisk behandling

För start av långtidsprofylax mot blödningar hos patienter med VWD ska doser på 40 till 60 IE/kg av VEYVONDI som administreras två gånger i veckan övervägas. Beroende på patientens tillstånd och kliniska svar, däribland genombrottsblödningar, kan högre doser (inte överstigande 80 IE/kg) och/eller en ökad doseringsfrekvens (upp till tre gånger per vecka) krävas.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för VEYVONDI för barn i åldern 0 till 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

VEYVONDI är för intravenös användning. Den färdigberedda produkten ska inspekteras visuellt före administrering.

Administreringshastigheten bör vara tillräckligt låg för att det ska kännas bekvämt för patienten, upp till maximalt 4 ml/min. Patienten bör observeras för eventuella omedelbara reaktioner. Om någon reaktion, t.ex. takykardi, förekommer som kan kopplas till administreringen av produkten ska infusionen minskas eller stoppas beroende på patientens kliniska tillstånd.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hos aktivt blödande patienter rekommenderas samtidig administrering av en FVIII‑produkt med VEYVONDI som förstahandsbehandling och beroende av FVIII‑aktivitetsnivåerna (se avsnitt Dosering).

Spårbarhet

I syfte att förbättra spårbarheten av biologiska läkemedelsprodukter bör den administrerade produktens namn och tillverkningssatsnummer antecknas klart.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaxi) har förekommit. Patienter och/eller vårdgivare ska informeras om tidiga tecken på överkänslighetsreaktioner, som kan omfatta men inte är begränsade till, takykardi, tryck över bröstet, väsande andning och/eller akut andnöd, hypotoni, generaliserad urtikaria, pruritus, rinokonjunktivit, angioödem, letargi, illamående, kräkningar, parestesi, rastlöshet, och kan utvecklas till anafylaktisk chock. Vid chocktillstånd ska medicinsk standardbehandling vid chock sättas in.

Patienterna ska stå under nära och noggrann uppsikt för eventuella symtom under infusionsperioden. Om tecken och symtom på allvarliga allergiska reaktioner förekommer ska administreringen av VEYVONDI omedelbart avbrytas och lämplig stödjande vård sättas in.

Lämplig medicinsk behandling och lämpliga vårdmetoder ska finnas tillgängliga för omedelbar användning i händelse av en anafylaktisk reaktion, särskilt för patienter med allergiska reaktioner i anamnesen.

VEYVONDI innehåller spårmängder av immunglobulin G från mus (MuIgG) och hamsterprotein (mindre än eller lika med 2 ng/IE VEYVONDI). Patienter som behandlas med den här produkten kan utveckla överkänslighetsreaktioner mot dessa icke‑humana däggdjursproteiner. VEYVONDI innehåller spårmängder av rekombinant koagulationsfaktor VIII.

Trombos och emboli

Det finns en risk för trombotiska händelser, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer för trombos som påvisats kliniskt eller i laboratorium, inklusive ADAMTS13‑nivåer. Därför måste riskutsatta patienter övervakas för tidiga tecken på trombos och profylaktiska åtgärder mot tromboemboli bör vidtas enligt rådande rekommendationer och standardvård.

Hos patienter som behöver frekventa doser av VEYVONDI i kombination med rekombinant faktor VIII ska plasmanivån för FVIII:C‑aktivitet övervakas för att undvika ihållande hög FVIII:C‑plasmanivå, vilket kan leda till ökad risk för trombotiska händelser.

All eventuell FVIII som administreras tillsammans med VEYVONDI ska vara en ren FVIII‑produkt. En kombination med en FVIII‑produkt som innehåller VWF innebär en förhöjd risk för trombotiska händelser.

Neutraliserande antikroppar (inhibitorer)

Patienter med VWD, särskilt typ 3, kan utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot von Willebrandfaktor. Om den förväntade plasmanivån av (VWF:RCo) inte uppnås, eller om blödningen inte kontrolleras med lämplig dos, bör en lämplig analys utföras för att fastställa om en inhibitor av von Willebrandfaktor är närvarande. Hos patienter med höga nivåer av neutraliserande antikroppar mot VWF är behandlingen med von Willebrandfaktor eventuellt inte effektiv och andra behandlingsalternativ bör därför övervägas för att etablera hemostas.

Behandling av VWD‑patienter som har höga titrer av bindande antikroppar (på grund av tidigare behandling med pdVWF) kan kräva en högre dos för att övervinna effekten av den bindande antikroppen. Sådana patienter kan hanteras kliniskt genom administrering av högre doser vonikog alfa baserat på farmakokinetiska data för varje individuell patient.

Överväganden i samband med hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 5,2 mg natrium i varje flaska med 650 IE eller 10,4 mg natrium i varje flaska med 1300 IE, motsvarande 2,2 % av WHO:s rekommenderade högsta dagliga intag på 2 g natrium för vuxna med en beräknad kroppsvikt på 70 kg och en dos på 80 IE/kg. Detta ska tas i beaktande för patienter som ordinerats natriumfattig kost.

Inga interaktioner mellan von Willebrandfaktor‑läkemedel och andra läkemedel är kända.

Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med VEYVONDI.

Det finns ingen erfarenhet av behandling av gravida eller ammande kvinnor. VEYVONDI ska endast administreras till gravida kvinnor om det finns tydliga indikationer. Hänsyn ska tas till att förlossningen utgör en ökad risk för hemorragiska händelser hos dessa patienter.

Det är okänt om VEYVONDI utsöndras i bröstmjölk. Därför ska VEYVONDI endast administreras till ammande kvinnor med brist på von Willebrandfaktor om det finns tydliga indikationer. Hälso‑ och sjukvårdspersonal ska överväga de potentiella riskerna och endast ordinera VEYVONDI om det behövs.

Effekterna av VEYVONDI på fertiliteten har inte fastställts.

VEYVONDI har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofil

Under behandling med VEYVONDI kan följande biverkningar förekomma:

Överkänslighet eller allergiska reaktioner, tromboemboliska händelser, uppkomst av inhibitor mot VWF.

Tabell med sammanfattning av biverkningarna

Tabell 4 sammanfattar de biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar, säkerhetsstudier efter godkännande eller rapportering efter marknadsföring.

Frekvenskategorierna har definierats enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 4. Sammanfattning av biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar, säkerhetsstudier efter godkännande eller efter marknadsföring med VEYVONDI vid von Willebrands sjukdom
MedDRA‑klassificering av organsystem	Biverkning enligt godkänd term	Frekvenskategori baserat på försöksperson	Antal och frekvens baserat på försökspersona (N=100) n (%)
Immunsystemet	Anafylaktisk reaktion	Ingen känd frekvens
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Mycket vanliga	12 (12,00)
	Yrsel	Vanliga	3 (3,00)
	Vertigo	Vanliga	2 (2,00)
	Dysgeusi	Vanliga	1 (1,00)
	Tremor	Vanliga	1 (1,00)
Hjärtat	Takykardi	Vanliga	1 (1,00)
Blodkärl	Djup ventrombos	Vanliga	1 (1,00)
	Hypertoni	Vanliga	1 (1,00)
	Blodvallningar	Vanliga	1 (1,00)
Magtarmkanalen	Kräkningar	Vanliga	3 (3,00)
	Illamående	Vanliga	3 (3,00)
Hud och subkutan vävnad	Generaliserad pruritus	Vanliga	2 (2,00)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Obehag i bröstet	Vanliga	1 (1,00)
	Parestesi vid infusionsstället	Vanliga	1 (1,00)
	Infusionsrelaterad reaktion (inklusive takykardi, blodvallningar, hudutslag, dyspné, suddig syn)	Ingen känd frekvens
Undersökningar	EKG med inverterad T‑våg	Vanliga	1 (1,00)
	Ökad hjärtfrekvens	Vanliga	1 (1,00)
a Frekvenskategori baserat på försöksperson: Det totala antalet försökspersoner som upplever biverkningen (med och utan samband) delat med det totala antalet försökspersoner (N) och multiplicerat med 100. Ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data (observerat under övervakning efter godkännande för försäljning).

Beskrivning av ett urval av biverkningar

I kliniska prövningar har ett fall av kliniskt asymtomatisk djup ventrombos (DVT) rapporterats för en försöksperson i operationsstudien som gjorde en total höftledsoperation.

Dessutom har ett fall av DVT rapporterats spontant för en äldre patient efter godkännandet för försäljning.

Överkänslighet

Det finns en risk för att utveckla överkänslighet eller allergiska reaktioner (såsom angioödem, brännande och stickande känsla vid infusionsstället, frossa, blodvallningar, rinokonjunktivit, generaliserad urtikaria, huvudvärk, nässelutslag, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet, takykardi, tryck över bröstet, stickningar, kräkningar, väsande andning) som i vissa fall kan utvecklas till anafylaxi (inklusive chock).

Patienter med von Willebrands sjukdom, särskilt typ 3, kan i mycket sällsynta fall utveckla neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot von Willebrandfaktor. Om sådana inhibitorer förekommer kan det visa sig i form av en otillräcklig klinisk respons. Förekomst av sådana antikroppar kan ha ett nära samband med överkänslighet eller anafylaktiska reaktioner. Därför bör alla patienter som får överkänslighetsreaktioner eller anafylaktiska reaktioner testas och utvärderas med avseende på förekomst av en inhibitor.

I alla sådana fall rekommenderas kontakt med en specialistmottagning för hemofili.

Trombogenicitet

Det finns en risk för trombotiska händelser, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer som påvisats kliniskt eller i laboratorium, inklusive ADAMTS13‑nivåer. Därför måste riskutsatta patienter övervakas för tidiga tecken på trombos och profylaktiska åtgärder mot tromboemboli bör vidtas enligt rådande rekommendationer och standardvård.

Immunogenicitet

Immunogeniciteten för VEYVONDI utvärderades i kliniska prövningar genom övervakning av utvecklingen av neutraliserande antikroppar mot VWF och FVIII, samt bindande antikroppar mot VWF, furin, ovarieprotein från kinesisk hamster (CHO) och mus‑IgG. Ingen behandlingsorsakad utveckling av neutraliserande antikroppar mot human VWF eller neutraliserande antikroppar mot human rFVIII observerades. En av de 100 försökspersoner som fick VEYVONDI perioperativt i kliniska prövningar utvecklade bindande antikroppar mot VWF som orsakats av behandlingen efter ett kirurgiskt ingrepp. Inga biverkningar eller brist på hemostatisk effekt har rapporterats för denna försöksperson. Bindande antikroppar mot orenheter som rFurin, CHO‑protein eller mus‑IgG observerades inte efter behandling med VEYVONDI.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga symtom på överdosering med von Willebrandfaktor har rapporterats. Tromboemboliska händelser kan förekomma vid en stor överdos.

Verkningsmekanism

VEYVONDI är en rekombinant human von Willebrandfaktor (rVWF). VEYVONDI beter sig på samma sätt som endogen von Willebrandfaktor.

Administrering av VEYVONDI korrigerar för hemostatiska avvikelser hos patienter som har brist på von Willebrandfaktor (von Willebrands sjukdom) på två sätt:

• VEYVONDI återställer trombocytadhesionen till det vaskulära subendotelet vid platsen för kärlskadan (eftersom det binds både till det vaskulära subendotelet (t.ex. kollagen) och till trombocytmembranet) och ger primär hemostas, vilket visas genom en förkortad blödningstid. Denna effekt uppkommer omedelbart och beror till stor del på nivån av polymerisering av proteinet.

• VEYVONDI ger fördröjd korrigering av åtföljande faktor VIII‑brist. Vid intravenös administrering binds VEYVONDI till endogen faktor VIII (vilket patienten bildar normalt) och genom att stabilisera denna faktor undviks dess snabba nedbrytning. På grund av detta återställer administrering av VEYVONDI FVIII:C‑nivån till normal nivå som en sekundär effekt. Efter den första infusionen förväntas FVIII:C-nivån öka till över 40 % inom 6 timmar och vara som högst inom 24 timmar hos de flesta patienter, beroende på FVIII:C‑utgångsnivån.

VEYVONDI är en rVWF som förutom alla multimerer som finns i plasma även innehåller ultrastora multimerer eftersom den inte exponeras för proteolys av ADAMTS13 under tillverkningsprocessen.

Klinisk effekt och säkerhet

Den kliniska säkerheten, effekten och farmakokinetiska data utvärderades i 4 genomförda prövningar (070701, 071001, 071101 och 071301) där patienter med VWD deltog. Totalt 112 unika försökspersoner (100 unika försökspersoner med VWD i studierna 070701, 071001, 071101 och 071301 och 12 försöks­personer med hemofili A i studie 071104) exponerades för VEYVONDI under klinisk utveckling.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för VEYVONDI för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av von Willebrands sjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för VEYVONDI har fastställts i tre kliniska prövningar genom utvärdering av plasmanivåer av VWF:RCo, von Willebrandfaktor‑antigen (VWF:Ag) och von Willebrand‑kollagenbindande aktivitet (VWF:CB). I alla tre studierna utvärderades försökspersoner i ett tillstånd utan blödning. Ihållande ökning av FVIII:C observerades sex timmar efter en enda infusion av VEYVONDI.

I tabell 5 sammanfattas farmakokinetiken (PK) för VEYVONDI efter infusioner på 50 IE/kg VWF:RCo (PK₅₀) eller 80 IE/kg VWF:RCo (PK₈₀). Den genomsnittliga infusionslängden var 16,5 minuter (SD ± 3,51 minuter) för 50 IE/kg (PK₅₀) och 11,8 minuter (± 2,86 minuter) för 80 IE/kg VWF:RCo (PK₈₀).

Tabell 5. Farmakokinetisk utvärdering av VWF:RCo f
Parameter	Fas 1 PK50 VEYVONDI med oktokog alfag(studie 070701) Medelvärde (95 % KI)SD	Fas 3 PK50 VEYVONDI (studie 071001) Medelvärde (95 % KI)SD	Fas 3 PK80 VEYVONDI (studie 071001) Medelvärde (95 % KI)SD	Kirurgiskt ingrepp PK50 VEYVONDI (studie 071101) Medelvärde (95 % KI)SD
T1/2a	19,3 (14,3; 24,3) 10,99	22,6 (19,5; 25,7) 5,34	19,1 (16,7; 21,5) 4,32	17,8 (12,9; 22,8) 7,34
Klb	0,04 (0,03; 0,05) 0,028	0,02 (0,02; 0,03) 0,005	0,03 (0,02; 0,03) 0,009	0,03 (0,02; 0,04) 0,011
IR vid Cmaxc	1,7 (1,4; 2,0) 0,62	1,9 (1,6; 2,1) 0,41	2,0 (1,7; 2,2) 0,39	2,0 (1,7; 2,3) 0,45
AUC0‑infd	1541,4 (1295,7; 1787,2) 554,31	2105,4 (1858,6; 2352,3) 427,51	2939,0 (2533,2; 3344,8) 732,72	1834,4 (1259,0; 2409,7) 856,45
AUC0‑inf/dose	33,4 (27,2; 39,5) 13,87	42,1 (37,3; 46,9) 8,31	36,8 (31,8; 41,8) 8,97	37,5 (25,3; 49,7) 18,14

^a [timmar], ^b[dl/kg/timmar], ^c[(IE/dl)/(IE VWF:RCo/kg)], ^d[(h*IE/dl)], ^e[(h*IE/dl)/(IE VWF:RCo/kg)],

^f [VWF:RCo‑analyser med olika sensitivitet och arbetsintervall användes: Fas 1: automatiserad analys 0,08–1,50 IE/ml och känslig manuell analys 0,01–0,08 IE/ml; Fas 3: automatiserad analys 0,08–1,50 IE/ml,

^g Den här prövningen gjordes med ADVATE, en rekombinant faktor VIII

En undersökande analys av kombinerade data från studie 070701 och 071001 indikerade en statistiskt signifikant (på 5 %‑nivån) längre genomsnittlig uppehållstid, en statistiskt signifikant (på 5 %‑nivån) längre slutlig halveringstid och ett statistiskt signifikant (på 5 %‑nivån) större AUC0‑inf‑värde avseende VWF:RCo efter administrering av VEYVONDI (50 IE/kg VWF:RCo) och kombinerad administrering av VEYVONDI och oktokog alfa (50 IE/kg VWF:RCo och 38,5 IE/kg rFVIII) än efter administrering av pdVWF och pdFVIII (50 IE/kg pdVWF:RCo och 38,5 IE/kg pdFVIII).

Dessutom utfördes fullständiga PK-bedömningar av VEYVONDI efter engångs- och multipeldosering i studie 071301, där långtidsprofylaktisk behandling undersöktes hos totalt 23 försökspersoner med svår VWD (N = 3 typ 1, N = 1 typ 2A, N = 1 typ 2B, N = 18 typ 3). PK-parametrarna från dessa bedömningar bekräftade resultaten av tidigare prövningar (se tabell 5 ovan) och en statistisk jämförelse av viktiga VWF PK-parametrar mellan start och månad 12 av profylaktisk behandling påvisade inga signifikanta skillnader.

De olika studiernas PK-data för VWF (N = 100) utvärderades med en farmakokinetisk populationsmodellerings- och simuleringsmetod. Resultatet bekräftade att PK för VWF:RCo både är dosoberoende (intervall: 2,0 till 80 IE/kg) och tidsoberoende (upp till 1,5 år). Kovariatutvärderingar indikerade ingen kliniskt betydelsefull effekt av kön eller etnisk grupp på VWF:RCo-PK. Kroppsvikt identifierades vara en signifikant kovariat.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Inga undersökningar av karcinogenicitet, försämrad fertilitet och fosterutveckling har genomförts. I en perfusionsmodell med placenta ex vivo från människa har man visat att VEYVONDI inte går igenom den mänskliga placentabarriären.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

VEYVONDI 650 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska med pulver innehåller nominellt 650 internationella enheter (IE) vonikog alfa. Efter beredning med 5 ml lösningsvätska som ingår innehåller VEYVONDI ungefär 130 IE per ml vonikog alfa.

VEYVONDI 1300 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska med pulver innehåller nominellt 1300 internationella enheter (IE) vonikog alfa. Efter beredning med 10 ml lösningsvätska som ingår innehåller VEYVONDI ungefär 130 IE per ml vonikog alfa.

Den specifika aktiviteten hos VEYVONDI är cirka 110 IE VWF:RCo/mg protein.

Potensen hos VWF (IE) har mätts enligt den europeiska farmakopéns analys av ristocetinets kofaktoraktivitet (VWF: RCo). Ristocetinets kofaktoraktivitet av rekombinant human von Willebrandfaktor fastställdes i jämförelse med den internationella standarden för von Willebrandfaktorkoncentrat (WHO).

Vonikog alfa är en renad rekombinant human von Willebrandfaktor (rVWF). Den är tillverkad med rekombinant DNA‑teknik (rDNA) i ovarieceller från kinesisk hamster (CHO‑celler). Tillverkat utan tillsats av några exogena human‑ eller animalderiverade proteiner i cellodlingsprocessen, reningen eller den slutliga formuleringen.

Produkten innehåller spårmängder av human rekombinant koagulationsfaktor VIII (≤ 0,01 IE FVIII/IE VWF: RCo) och har fastställts med användning av den europeiska farmakopéns kromogenanalys för faktor VIII (FVIII).

Hjälpämne med känd effekt

Varje injektionsflaska med 650 IE pulver innehåller 5,2 mg natrium.

Varje injektionsflaska med 1 300 IE pulver innehåller 10,4 mg natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Natriumcitrat (E 331)

Glycin (E 640)

Trehalosdihydrat

Mannitol (E 421)

Polysorbat 80 (E 433)

Lösningsvätska

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år.

Hållbarhet efter beredning:

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats i 3 timmar vid 25 °C.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omgående. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Pulver

Förvaras vid högst 30 °C.

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Efter beredning

Särskilda anvisningar för destruktion

Allmänna instruktioner

• Kontrollera utgångsdatumet och säkerställ att VEYVONDI pulver och vatten för injektionsvätskor (lösningsvätska) håller rumstemperatur före beredningen. Används före utgångsdatumet som anges på etiketterna och kartongen.

• Använd aseptisk teknik (rena förhållanden med låg bakteriehalt) och en plan arbetsyta vid beredning. Tvätta händerna och ta på dig rena undersökningshandskar (du väljer själv om du vill använda handskar).

• Använd den färdigberedda produkten (efter att ha blandat pulvret med medföljande vatten) så snart som möjligt och inom tre timmar. Du kan förvara den färdigberedda produkten i rumstemperatur, men inte varmare än 25 °C, i upp till tre timmar.

• Säkerställ att VEYVONDI injektionsflaska med pulver och det sterila vattnet för injektionsvätskor (lösningsvätska) håller rumstemperatur före beredningen.

• Använd plastsprutor med den här produkten eftersom proteiner i produkten gärna fastnar på ytan i sprutor av glas.

• Vonikog alfa får inte blandas med andra läkemedel förutom oktokog alfa (ADVATE).

Anvisningar för beredning och användning

	Steg	Exempelbild
1	Avlägsna locken från VEYVONDI‑injektionsflaskorna med pulver och lösningsvätska så att mitten på gummipropparna syns.
2	Desinficera varje propp med en separat steril alkoholtork (eller annan lämplig steril lösning som rekommenderas av din läkare eller hemofilibehandlingscentret) genom att torka av proppen i flera sekunder. Låt gummiproppen torka. Placera injektionsflaskorna på en plan yta.
3	Öppna förpackningen med Mix2Vial‑anordningen helt genom att skala av locket utan att vidröra förpackningens insida. Ta inte ut Mix2Vial‑anordningen ur förpackningen	Inte tillämpligt
4	Vänd förpackningen med Mix2Vial‑anordningen upp och ner och placera den ovanpå injektionsflaskan med lösningsvätska. Tryck in anordningens blå plastspets i proppen på injektionsflaskan med lösningsvätska genom att trycka den rakt ner med en bestämd rörelse. Ta tag i förpackningen i kanten och lyft av den från Mix2Vial‑anordningen. Var försiktig så att du inte rör vid den genomskinliga plastspetsen. Mix2Vial‑anordningen är nu ansluten till injektionsflaskan med lösningsvätska som är redo att anslutas till VEYVONDI‑injektionsflaskan
5	Du ansluter injektionsflaskan med lösningsvätska till VEYVONDI‑injektionsflaskan genom att vända på den och placera den ovanpå injektionsflaskan som innehåller VEYVONDI‑pulvret. Tryck in den genomskinliga plastspetsen helt och hållet i VEYVONDI‑injektionsflaskans propp genom att trycka den rakt ner med en bestämd rörelse. Detta bör göras genast för att hålla vätskan fri från bakterier. Lösningsvätskan flödar in i VEYVONDI‑injektionsflaskan med hjälp av vakuum. Kontrollera att all lösningsvätska har överförts. Använd inte om vakuumet har släppt och lösningsvätskan inte flödar in i VEYVONDI‑injektionsflaskan.
6	Snurra de anslutna injektionsflaskorna försiktigt med en kontinuerlig rörelse eller låt den färdigberedda produkten vila i 5 minuter och snurra sedan för att säkerställa att pulvret upplöses helt. Får ej skakas. Om du skakar produkten påverkas den negativt. Får inte förvaras i kylskåp efter beredningen.
7	Koppla loss Mix2Vial‑anordningens båda sidor från varandra genom att hålla Mix2Vial‑anordningens genomskinliga plastsida som är ansluten till VEYVONDI‑injektionsflaskan med ena handen och Mix2Vial‑anordningens blå plastsida som är ansluten till injektionsflaskan med lösningsvätska med den andra handen. Vrid den blå plastsidan moturs och dra försiktigt isär de två injektionsflaskorna. Rör inte vid den ände av plastkopplingen som är ansluten till VEYVONDI‑ injektionsflaskan som innehåller den upplösta produkten. Placera VEYVONDI‑injektionsflaskan på en plan arbetsyta. Kassera den tomma injektionsflaskan med lösningsvätska.
8	Dra in luft i den tomma, sterila engångsplastsprutan genom att dra tillbaka kolven. Mängden luft ska vara lika stor som mängden färdigberedd VEYVONDI‑lösning som ska dras från injektionsflaskan.
9	Låt VEYVONDI‑injektionsflaskan (som innehåller den färdigberedda produkten) vara kvar på den plana arbetsytan och anslut sprutan till den genomskinliga plastkopplingen genom att ansluta och vrida sprutan medurs.
10	Håll i injektionsflaskan med ena handen och använd den andra för att trycka in hela luftmängden från sprutan och in i injektionsflaskan.
11	Vänd på den anslutna sprutan och VEYVONDI‑injektionsflaskan så att flaskan är överst. Var noga med att hålla sprutkolven intryckt. Dra upp VEYVONDI‑lösningen i sprutan genom att långsamt dra tillbaka kolven.
12	Dra och tryck inte lösningen fram och tillbaka mellan sprutan och injektionsflaskan. Det kan skada läkemedlet. När lösningen är redo att infunderas kopplar du bort sprutan genom att vrida den moturs. Inspektera sprutan visuellt efter partiklar. Lösningen ska vara klar och färglös. Använd inte lösningen om den innehåller flagor eller partiklar och meddela i så fall din läkare.
13	Om du behöver fler än en injektionsflaska med VEYVONDI för din dos: Låt sprutan vara ansluten till injektionsflaskan tills den extra injektionsflaskan har beretts. Följ beredningsstegen ovan (2 till 8) och förbered ytterligare injektionsflaskor med VEYVONDI med användning av en ny Mix2Vial‑anordning för varje injektionsflaska.
14	Innehållet i två injektionsflaskor kan dras in i en enda spruta. Obs! När du trycker in luft i den andra VEYVONDI‑ injektionsflaskan för poolning i en spruta ska du placera injektionsflaskan och den anslutna sprutan så att injektionsflaskan är överst.

Anvisningar för administrering

Inspektera den beredda lösningen i sprutan efter partiklar och missfärgning före administrering (lösningen ska vara klar, färglös och fri från partiklar). Det är inte ovanligt att det finns lite flagor eller partiklar kvar i produktflaskan efter beredning. Filtret i Mix2Vial‑anordningen tar bort dessa partiklar helt och hållet. Filtreringen påverkar inte dosberäkningarna. Lösningen i sprutan får inte användas om den är grumlig eller om den innehåller flagor eller partiklar efter filtreringen.

1. Anslut infusionsnålen till en spruta som innehåller VEYVONDI‑lösning. Ett vingförsett (fjäril) infusionset rekommenderas för bättre bekvämlighet. Låt nålen peka uppåt och avlägsna alla luftbubblor genom att försiktigt knacka på sprutan med fingret och långsamt och försiktigt trycka ut luften ur sprutan och nålen.

2. Använd en stasslang och förbered infusionsstället genom att torka av huden väl med en steril alkoholtork (eller annan lämplig steril lösning som rekommenderas av din läkare eller hemofilibehandlingscentret).

3. För in nålen i venen och ta bort stasslangen. Infundera VEYVONDI långsamt. Infundera inte snabbare än 4 ml per minut. Ta bort den tomma sprutan. Om det behövs fler sprutor för din dos ansluter och administrerar du de ytterligare sprutorna med VEYVONDI en i taget.
   Obs!
   Ta inte bort fjärilsnålen förrän alla sprutor har infunderats och rör inte vid luerporten som ansluter sprutan.
   Om rekombinant faktor VIII har ordinerats ska rekombinant faktor VIII administreras inom 10 minuter efter att infusionen av VEYVONDI har slutförts.

4. Ta ut nålen ur venen och tryck på infusionsstället med en steril kompress i flera minuter.

Om stora volymer VEYVONDI behövs är det möjligt att poola två flaskor med VEYVONDI. Innehållen från varje beredd VEYVONDI‑produkt kan dras in i en enda spruta. Men i dessa fall ska inte den VEYVONDI‑lösning som redan beretts spädas ytterligare.

Lösningen ska administreras intravenöst i en långsam takt (se avsnitt Dosering) som inte får överstiga 4 ml/min.

Sätt inte tillbaka skyddet på nålen. Placera nål, spruta och tomma injektionsflaskor med VEYVONDI och lösningsvätska i en behållare för vassa föremål med hårda väggar för korrekt kassering. Kassera inte dessa artiklar i det vanliga hushållsavfallet.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulvret är ett vitt till benvitt lyofiliserat pulver.

Lösningsvätskan är en klar och färglös lösning.