Hyperkolesterolemi

Behandling av primär hyperkolesterolemi eller blandad dyslipidemi, som komplement till diet när effekten av diet och andra icke-farmakologiska behandlingar (t ex motion, viktminskning) är otillräcklig.

Behandling av homozygot familjär hyperkolesterolemi, som komplement till diet och andra lipidsänkande behandlingar (t ex LDL-aferes) eller när sådan behandling är olämplig.

Kardiovaskulär prevention

Som komplement till korrigering av andra riskfaktorer och annan kardioprotektiv terapi för att sänka kardiovaskulär mortalitet och morbiditet hos patienter med manifest aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom eller diabetes mellitus med antingen normala eller förhöjda kolesterolhalter.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

• Aktiv leversjukdom eller oförklarlig ihållande förhöjning av serumtransaminaser.

• Graviditet och amning.

• Samtidig administrering av potenta CYP3A4-hämmare (läkemedel som ökar AUC cirka 5-faldigt eller mer) (t ex itrakonazol, ketokonazol, posakonazol,vorikonazol, HIV-proteashämmare (t ex nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, klaritromycin, telitromycin och nefazodon).

• Samtidig behandling med gemfibrozil, ciklosporin eller danazol.

• Hos patienter med HoFH, samtidig behandling med lomitapid och doser av simvastatin  >40 mg.

Dosering

Dosintervallet är 5–80 mg/dag givet oralt som en enkeldos på kvällen. Vid behov kan dosändring göras med minst 4 veckors mellanrum till maximalt 80 mg/dag givet som en enkeldos på kvällen. Dosen 80 mg rekommenderas endast för patienter med grav hyperkolesterolemi och hög risk för kardiovaskulära komplikationer, som inte har uppnått sina behandlingsmål på lägre doser och där fördelarna förväntas uppväga de potentiella riskerna.

Hyperkolesterolemi

Patienten bör sättas på en kolesterolsänkande diet av standardtyp och fortsätta med denna diet under behandlingen med simvastatin. Vanlig startdos är 10–20 mg/dag som en enkeldos på kvällen. Patienter som behöver sänka LDL-C kraftigt (med över 45 %) kan starta med 20–40 mg/dag som en enkeldos på kvällen. Vid behov skall dosen justeras enligt ovan.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi

På basis av resultaten från en kontrollerad klinisk studie är den rekommenderade startdosen för simvastatin 40 mg/dag på kvällen. Hos dessa patienter skall simvastatin användas som komplement till annan lipidsänkande behandling (t ex LDL-aferes) eller om sådana behandlingsmöjligheter saknas.

Kardiovaskulär prevention

Vanlig dos simvastatin är 20–40 mg/dag givet som en enkeldos på kvällen till patienter med hög risk för kranskärlssjukdom (CHD, med eller utan hyperlipidemi). Läkemedelsbehandling kan inledas samtidigt med diet och motion. Vid behov kan dosen justeras enligt ovan.

Annan samtidig behandling

Simvastatin är effektivt ensamt eller i kombination med gallsyrabindare. Dosen skall tas antingen > 2 timmar före eller > 4 timmar efter administrering av en gallsyrabindare.

Hos patienter som samtidigt med simvastatin behandlas med fibrater, utom gemfibrozil och fenofibrat), skall simvastatindosen inte vara högre än 10 mg/dag. Hos patienter som behandlas med amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidigt med simvastatin, skall simvastatindosen inte vara högre än 20 mg/dag.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosändring bör vara nödvändig hos patienter med måttlig njursvikt.

Hos patienter med allvarlig njursvikt (kreatininclearance < 30 ml/min), skall doser som är högre än 10 mg/dag övervägas omsorgsfullt och sättas in med försiktighet om de anses nödvändiga.

Äldre

Dosen behöver inte justeras.

Pediatrisk population

För barn och ungdomar (pojkar i Tannerstadium 2 och över samt flickor minst ett år efter menarche, 10-17 år gamla) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, är den rekommenderade initiala dosen 10 mg varje kväll. Barn och ungdomar bör sättas på en kolesterolsänkande diet innan behandling med simvastatin påbörjas; och dieten bör fortgå under simvastatinbehandlingen.

Det rekommenderade doseringsintervallet är 10-40 mg/dag; den högsta rekommenderade dosen är 40 mg/dag. Dosen bör anpassas individuellt enligt gällande behandlings-rekommendationer för barn. Dosjusteringar bör göras i intervall om 4 veckor eller oftare.

Erfarenheten av Simidon givet till prepubertala barn är begränsad.

Administreringssätt

Simidon är för oral användning och kan ges som engångsdos på kvällen.

Myopati/rabdomyolys

Liksom andra hämmare av HMG-CoA-reduktas kan simvastatin ibland orsaka myopati manifesterad som muskelvärk, ömmande muskler eller muskelsvaghet med kreatinkinasvärden (CK) som överstiger tio gånger den övre normalgränsen (ULN). Myopati kan ibland förekomma i form av rabdomyolys, med eller utan akut njursvikt sekundär till myoglobinuri, och mycket sällsynta dödsfall har förekommit. Risken för myopati ökar vid höga nivåer av HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma, (dvs förhöjda plasmanivåer av simvastatin och simvastatinsyra). Detta kan delvis bero på interagerande läkemedel som påverkar simvastatins metabolism och/eller signalvägar för transportörer.

Liksom för andra HMG-CoA-reduktashämmare är risken för myopati/rabdomyolys dosrelaterad. I en databas över kliniska prövningar på 41 413 patienter som behandlades med simvastatin, hade 24 747 patienter (ca 60 %) inkluderats i studier med en uppföljning i median i minst 4 år, var incidensen av myopati ca 0,03 %, 0,08 % och 0,61 % vid 20, 40 respektive 80 mg/dag. I dessa prövningar övervakades patienterna noga och vissa interagerande läkemedel var uteslutna.

I en klinisk studie där patienter med tidigare hjärtinfarkt behandlades med simvastatin 80 mg/dag (uppföljning i genomsnitt 6,7 år) var incidensen av myopati cirka 1,0 % jämfört med 0,02 % hos patienter med 20 mg/dag. Ungefär hälften av dessa myopatifall inträffade under det första behandlingsåret. Incidensen av myopati under varje påföljande års behandling var cirka 0,1 %.

Risken för myopati är större för patienter som behandlas med simvastatin 80 mg i jämförelse med andra statinbaserade terapier med liknande LDL-C-sänkande effekt. Därför bör dosen 80 mg simvastatin endast användas hos patienter med grav hyperkolesterolemi och med hög risk för kardiovaskulära komplikationer som inte har uppnått behandlingsmålen vid lägre doser, och där nyttan förväntas överväga de potentiella riskerna. Hos patienter som tar simvastatin 80 mg, för vilka ett interagerande medel är nödvändigt, ska en lägre dos simvastatin eller en alternativ statinbaserad behandling med mindre risk för läkemedelsinteraktioner användas.

I en klinisk studie där patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom behandlades med simvastatin 40 mg/dag (median uppföljning 3,9 år) var incidensen av myopati cirka 0,05% hos patienter med icke-kinesiskt ursprung (n = 7367) jämfört med 0,24% hos patienter med kinesiskt ursprung (n = 5468). Då den enda asiatiska populationen som utvärderades i denna kliniska studie var av kinesiskt ursprung, bör försiktighet iakttas vid förskrivning av simvastatin till patienter av asiatiskt ursprung och lägsta möjliga dos användas.

Nedsatt funktion av transportproteiner

Nedsatt funktion av hepatiska OATP-transportproteiner kan öka den systemiska exponeringen av simvastatin och öka risken för myopati och rabdomyolys. Nedsatt funktion kan uppstå till följd av hämning av interagerande läkemedel (t.ex. ciklosporin) eller hos patienter som är bärare av genotyp SLCO1B1 c.521T> C.

Patienter som bär SLCO1B1-genen allelen (c.521T> C) som kodar för ett mindre aktivt OATP1B1-protein har en ökad systemisk exponering av simvastatin och ökad risk för myopati. Risken för högdos simvastatin (80 mg) relaterad myopati är ungefär 1 % i allmänhet, utan genetisk testning. Baserat på resultaten av SEARCH-studien, har homozygota C-allel bärare (kallas även CC) som behandlats med 80 mg en 15 % risk för myopati inom ett år, medan risken i heterozygota C-allel bärare (CT) är 1,5 %. Motsvarande risk är 0,3 % hos patienter med den vanligaste genotypen (TT). Om möjligt bör genotypning för förekomst av C-allelen betraktas som en del av risk-nytta bedömningen innan 80 mg simvastatin förskrivs till enskilda patienter och höga doser ska undvikas i de som visats bära CC-genotypen. Emellertid utesluter inte frånvaron av denna gen vid genotypning att myopati fortfarande kan förekomma.

Mätning av kreatinkinas

Kreatinkinas (CK) skall inte mätas efter ansträngande träning eller i närvaro av trolig alternativ orsak till CK-förhöjning, eftersom detta gör det svårt att tolka värdet. Om CK-nivåerna är signifikant förhöjda i utgångsläget (> 5 x ULN), skall nivåerna mätas på nytt 5–7 dagar senare för att bekräfta resultaten.

Före behandlingen

Alla patienter som börjar behandling med simvastatin, eller vars simvastatindos skall höjas, skall informeras om risken för myopati och uppmanas att omedelbart rapportera all oförklarlig värk, ömhet eller svaghet i muskler.

Försiktighet skall iakttas hos patienter med faktorer som predisponerar för rabdomyolys. I följande situationer skall CK-nivån mätas före behandlingsstart för att fastställa ett utgångsvärde som referens:

• Äldre (ålder > 65 år).

• Hos kvinnor

• Nedsatt njurfunktion.

• Okontrollerad hypotyreoidism.

• Ärftlig muskelsjukdom i anamnesen eller i familjen.

• Anamnes med muskeltoxicitet i samband med ett statin eller en fibrat.

• Alkoholmissbruk.

I dessa situationer skall risken med behandlingen ställas mot den möjliga nyttan, och klinisk övervakning rekommenderas. Om en patient tidigare har drabbats av en muskelrubbning vid behandling med en fibrat eller ett statin, får behandling med ett annat läkemedel i samma klass endast sättas in med försiktighet. Om CK-nivåerna är signifikant förhöjda i utgångsläget (> 5 x ULN), skall behandling inte startas.

Under behandling

CK-nivån skall mätas om muskelvärk, muskelsvaghet eller muskelkramper uppträder när en patient behandlas med ett statin. Om CK-nivån visar sig vara signifikant förhöjd (> 5 x ULN), utan föregående ansträngande träning, skall behandlingen sättas ut. Om muskelsymtom är svåra och orsakar dagligt obehag, kan utsättande av behandlingen övervägas även om CK-nivån är < 5 x ULN. Om myopati misstänks av något skäl, skall behandlingen sättas ut.

Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM) under eller efter behandling med vissa statiner har rapporterats i sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt statinbehandling.

Om symtomen försvinner och CK-nivåerna återgår till normalvärden, kan återinsättande av statinen eller insättande av en alternativ statin övervägas vid den lägsta dosen och med noggrann övervakning.

En högre frekvens av myopati har observerats hos patienter som titreras till dosen 80 mg. Regelbundna CK-mätningar rekommenderas då de kan vara användbara i identifieringen av subkliniska fall av myopati. Det finns dock inga garantier för att sådan övervakning förhindrar myopati.

Behandling med simvastatin skall tillfälligt sättas ut några dagar före en elektiv, stor operation och om ett allvarligare medicinskt eller kirurgiskt tillstånd uppträder.

Åtgärder för att minska risken för myopati orsakad av läkemedelsinteraktioner.

Risken för myopati och rabdomyolys ökar signifikant vid samtidig användning av simvastatin och potenta CYP3A4-hämmare (som itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteashämmare (t ex nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon) liksom gemfibrozil, ciklosporin och danazol. Användningen av dessa läkemedel är kontraindicerad.

Risken för myopati och rabdomyolys ökar också vid samtidig användning av amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem och vissa doser simvastatin. Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, kan öka vid samtidig administrering av fusidinsyra och statiner. Hos patienter med HoFH, kan denna risk öka vid samtidig användning av lomitapid och simvastatin.

Vad avser CYP3A4-hämmare är följaktligen samtidig användning av simvastatin och itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV-proteashämmare (t ex nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, klaritromycin, telitromycin eller nefazodon kontraindicerad. Om behandling med potenta CYP3A4-hämmare (läkemedel som ökar AUC cirka 5-faldigt eller mer) inte kan undvikas, måste ett tillfälligt uppehåll i behandling med simvastatin göras (och användning av en alternativ statin övervägas) under behandlingsperioden. Dessutom skall försiktighet iakttas när simvastatin kombineras med vissa andra, mindre potenta CYP3A4-hämmare: flukonazol, verapamil, diltiazem. Samtidigt intag av grapefruktjuice och simvastatin skall undvikas.

Samtidig användning av simvastatin och gemfibrozil är kontraindicerad. På grund av den ökade risken för myopati och rabdomyolys ska dosen simvastatin inte överstiga 10 mg om dagen hos patienter som tar simvastatin med andra fibrater, med undantag för fenofibrat.

Försiktighet skall iakttas vid förskrivning av fenofibrat med simvastatin, eftersom båda medlen var för sig kan orsaka myopati.

Simvastatin ska inte ges tillsammans med fusidinsyra, systemiska formuleringar med fusidinsyra eller inom 7 dagar efter avslutad behandling med fusidinsyra. Hos patienter där behandling med systemisk fusidinsyra anses nödvändig, bör statinbehandling avbrytas under hela behandlingsperioden med fusidinsyra. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (även några dödsfall) hos patienter som behandlats med denna kombination. Patienten bör rådas att omgående söka medicinsk rådgivning om de upplever några symtom som muskelsvaghet, smärta eller ömhet.

Statinbehandling kan återupptas sju dagar efter den sista dosen av fusidinsyra.

I exceptionella fall, när förlängd behandling av systemisk fusidinsyra är nödvändig, såsom vid behandling av svåra infektioner, bör behovet av samtidig administrering av simvastatin och fusidinsyra övervägas från fall till fall under noggrann medicinsk övervakning.

Kombinationsbehandling med simvastatin i doser över 20 mg/dag och amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem skall undvikas.

Patienter som tar andra läkemedel märkta med att ha en måttligt hämmande effekt på CYP3A4 samtidigt som simvastatin, framför allt simvastatin i högre doser, kan ha en ökad risk för myopati. När simvastatin ges tillsammans med en måttlig CYP3A4-hämmare (läkemedel som ökar AUC cirka 2 5-faldigt), kan en dosjustering av simvastatin vara nödvändig. För vissa måttliga CYP3A4-hämmare såsom diltiazem, rekommenderas simvastatin 20 mg som högsta dos.

Simvastatin är ett substrat för effluxtransportören bröstcancerresistensprotein (BCRP). Samtidig administrering av läkemedel som hämmar BCRP (t ex elbasvir och grazoprevir) kan leda till förhöjda plasmakoncentrationer av simvastatin och en ökad risk för myopati. Därför ska dosjustering av simvastatin övervägas beroende på den förskrivna dosen. Samtidig administrering av elbasvir och grazoprevir tillsammans med simvastatin har inte studerats. Dosen av simvastatin bör dock inte överstiga 20 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som innehåller elbasvir eller grazoprevir.

Sällsynta fall av myopati/rabdomyolys har associerats med samtidig behandling med HMG CoA reduktashämmare och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra), vilka båda kan orsaka myopati då de ges ensamt.

I en klinisk studie (median uppföljning 3,9 år) på patienter med hög risk för kardiovaskulär sjukdom och med välkontrollerade LDL-C-nivåer med simvastatin 40 mg/dag, med eller utan ezetimib 10 mg, såg man inga ytterligare fördelar med avseende på kardiovaskulära händelser med tillägg av lipidsänkande doser ( ≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra). Därför bör läkare som överväger en kombinationsbehandling med simvastatin och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra) eller läkemedel innehållande niacin. bör noga väga de potentiella fördelarna mot riskerna och bör följa patienterna noggrant med avseende på tecken och symtom på muskelsmärta, -ömhet, eller -svaghet. Detta gäller särskilt under de första behandlingsmånaderna och vid upptitrering av någon av läkemedelsdoserna.

I denna studie var dessutom incidensen av myopati cirka 0,24 % hos patienter med kinesiskt ursprung som behandlas med simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg jämfört med 1,24% hos patienter med kinesiskt ursprung som behandlas med simvastatin 40 mg eller ezetimib/simvastatin 10 mg/40 mg som gavs tillsammans med nikotinsyra/laropiprant 2000 mg/40 mg med modifierad frisättning.

Då den enda asiatiska populationen som utvärderades i denna kliniska studie var av kinesiskt ursprung, och då incidensen av myopati är högre hos patienter med kinesiskt ursprung än hos patienter med icke-kinesiskt ursprung, rekommenderas inte samtidig behandling med simvastatin och lipidsänkande doser (≥1 g/dag) av niacin (nikotinsyra) hos patienter av asiatiskt ursprung.

Acipimox är strukturellt besläktat med niacin. Även om acipimox inte har studerats, kan risken för muskelrelaterade toxiska effekter vara liknande de för niacin.

Daptomycin

Fall av myopati och/eller rabdomyolys har rapporterats vid administrering av HMG‑CoA‑reduktashämmare (t.ex. simvastatin) tillsammans med daptomycin. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av HMG‑CoA‑reduktashämmare tillsammans med daptomycin, eftersom båda läkemedlen kan orsaka myopati och/eller rabdomyolys givet som monoterapi. Överväg att tillfälligt avbryta behandlingen med simvastatin hos patienter som tar daptomycin, om fördelarna med samtidig administrering inte överväger risken. Ta del av produktresumén för daptomycin för att få ytterligare information kring den potentiella interaktionen med HMG‑CoA‑reduktashämmare (t.ex. simvastatin) och för ytterligare vägledning gällande övervakning.

Effekter på levern

I kliniska studier har ihållande förhöjningar (till > 3 x ULN) av serumtransaminaser förekommit hos några få vuxna patienter som fått simvastatin. När simvastatin avbröts eller sattes ut hos dessa patienter, sjönk transaminasnivåerna till nivåerna före behandling i de flesta fallen.

Det rekommenderas att leverfunktionstest utförs före behandlingsstart och därefter när det är kliniskt indicerat. Patienter som titreras till 80 mg-dosen skall genomgå ytterligare test före titrering, 3 månader efter titrering till 80 mg-dosen och därefter regelbundet (t ex var 6:e månad) under det första behandlingsåret. Särskild uppmärksamhet skall ägnas patienter som utvecklar förhöjda serumtransaminasnivåer, och hos dessa patienter skall mätningar upprepas omgående och sedan göras med tätare mellanrum. Om transaminasnivåerna visar tecken på att progrediera, särskilt om de stiger till 3 x ULN och är ihållande, skall simvastatin sättas ut. Observera att ALT kan komma från muskler och därför kan förhöjt ALT med CK vara ett tecken på myopati (se ovan Myopati/rabdomyolys).

Efter godkännandet av läkemedlet har ett fåtal rapporter om fatal och icke-fatal leversvikt hos patienter behandlade med statiner inklusive simvastatin, rapporterats. Om allvarlig leverskada med kliniska symtom och/eller hyperbilirubinemi eller gulsot inträffar under behandling med simvastatin, avbryt omedelbart behandling. Om en alternativ etiologi inte hittas, återuppta inte behandling med simvastatin.

Produkten skall användas med försiktighet hos patienter som konsumerar avsevärda mängder alkohol.

Liksom för andra lipidsänkande medel har måttliga (< 3 x ULN) förhöjningar av serumtransaminaser rapporterats efter behandling med simvastatin. Dessa förändringar uppträdde inom kort efter behandlingsstart med simvastatin, var ofta övergående och åtföljdes inte av några symtom, och behandlingen behövde inte avbrytas.

Diabetes Mellitus

Vissa bevis antyder att gruppen statiner förhöjer blodglukos och kan medföra en nivå av hyperglykemi, där konventionell diabetesbehandling är lämplig, hos vissa patienter med hög risk för diabetes. Denna risk uppvägs dock av den minskade vaskulära risken med statiner och ska därför inte vara en anledning till att avsluta statinbehandlingen. Riskpatienter (fasteglukos 5,6 till 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m², förhöjda triglycerider, hypertoni) ska övervakas både kliniskt och biokemiskt enligt nationella vägledningar.

Interstitiell lungsjukdom 

Fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats med vissa statiner, inklusive simvastatin, särskilt vid långtidsbehandling. Sjukdomen kännetecknas av dyspné, torrhosta och försämring av allmäntillståndet (såsom trötthet, viktnedgång och feber). Om man misstänker att patienten har utvecklat interstitiell lungsjukdom, bör statinbehandlingen avbrytas.

Myasthenia gravis

I ett fåtal fall har statiner rapporterats inducera eller förvärra redan befintlig myasthenia gravis eller okulär myasteni (se avsnitt Biverkningar). Simidon ska sättas ut om symtomen förvärras. Återkomst av besvären har rapporterats när samma eller en annan statin (åter)insattes.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för simvastatin hos patienter, 10-17 år gamla med heterozygot familjär hyperkolesterolemi, har utvärderats i en kontrollerad klinisk prövning med tonårspojkar i Tannerstadium 2 och över samt flickor, minst ett år efter menarche. Patienter behandlade med simvastatin hade i allmänhet en likartad biverkningsprofil jämfört med patienter behandlade med placebo. Doser över 40 mg har inte studerats i denna population. I den begränsade kontrollerade studien sågs ingen mätbar effekt på tillväxt eller sexuell mognad hos unga pojkar och flickor och ingen effekt på menstruationscykelns längd hos flickor.

Unga kvinnor bör få rådgivning om lämplig preventivmedelsmetod vid behandling med simvastatin. Hos patienter under 18 år har inte effekt och säkerhet studerats för behandlingsperioder längre än 48 veckor och långtidseffekter på den fysiska, intellektuella och sexuella mognaden är okänd. Simvastatin har varken studerats hos patienter under 10 år, prepubertala barn eller hos flickor före menarche.

Hjälpämne (n)

Laktos

Denna produkt innehåller laktos. Patienter som har sällsynta ärftliga besvär i form av galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption skall inte ta detta läkemedel.

Flera mekanismer kan bidra till potentiella interaktioner med HMG-CoA-reduktashämmare. Läkemedel eller (traditionella) växtbaserade läkemedel och naturläkemedel som hämmar vissa enzymer (t ex CYP3A4) och/eller signalvägar för transportörer (t ex OATP1B) kan öka koncentrationen av simvastatin och simvastatinsyra i plasma och kan leda till en ökad risk för myopati/rabdomyolys.

Läs produktinformationen för alla andra läkemedel som används samtidigt för att få ytterligare information kring deras potentiella interaktioner med simvastatin och/eller potentialen för påverkan på enzymer eller transportörer, samt för möjliga justeringar av dos och behandlingsregimer.

Interaktionsstudier har endast gjorts på vuxna.

Farmakodynamiska interaktioner

Interaktioner med lipidsänkande läkemedel som ensamma kan orsaka myopati.

Risken för myopati, inklusive rabdomyolys, är förhöjd vid samtidig administrering av fibrater. Dessutom interagerar simvastatin farmakokinetiskt med gemfibrozil, vilket leder till förhöjda plasmanivåer av simvastatin. Det finns inga belägg för att samtidig administrering av simvastatin och fenofibrat är förenad med en risk för myopati som är högre än summan av de risker som vartdera medlet medför i sig. Det finns inte tillräckliga farmakovigilansdata och farmakokinetiska data för andra fibrater. Sällsynta fall av myopati/rabdomyolys har associerats med samtidig behandling med simvastatin och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin.

Farmakokinetiska interaktioner

Förskrivningsrekommendationer för interagerande läkemedel sammanfattas i tabellen nedan (ytterligare information lämnas i texten).

Läkemedelsinteraktioner förenade med ökad risk för myopati/rabdomyolys

Interagerande läkemedel	Förskrivningsrekommendationer
Potenta CYP3A4-hämmare, t ex: Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol Vorikonazol/Erytromycin Klaritromycin Telitromycin HIV-proteashämmare (t ex nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon Ciklosporin Danazol Gemfibrozil	Kontraindicerat med simvastatin
Andra fibrater (utom fenofibrat)	Överskrid inte 10 mg simvastatin om dagen
Fusidinsyra	Rekommenderas inte tillsammans med simvastatin
Amiodaron Amlodiopin Verapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprevir	Överskrid inte 20 mg simvastatin om dagen
Grapefruktjuice	Undvik grapefruktjuice vid simvastatinbehandling

Andra läkemedels effekter på simvastatin

Interaktioner via CYP3A4-hämmare

Simvastatin är ett substrat för cytokrom P450 3A4. Potenta hämmare av cytokrom P450 3A4 ökar risken för myopati och rabdomyolys genom att de ökar koncentrationen av HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma under simvastatinbehandling. Sådana hämmare inbegriper itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteashämmare (t ex nelfinavir) boceprevir, telaprevir och nefazodon. Samtidig administrering av itrakonazol resulterade i en mer än 10-faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra (den aktiva beta-hydroxisyrametaboliten). Telitromycin orsakade en 11-faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra.

Kombination med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV-proteashämmare (t ex nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, klaritromycin, telitromycin eller nefazodon är därför kontraindicerad, liksom gemfibrozil, ciklosporin och danazol. Om behandling med potenta CYP3A4-hämmare (läkemedel som ökar AUC cirka 5-faldigt eller mer) är oundvikligt, ska ett uppehåll i behandling med simvastatin göras (och användning av en alternativ statin övervägas) under behandlingsperioden.. Försiktighet skall iakttas när simvastatin kombineras med vissa andra, mindre potenta CYP 3A4-hämmare: flukonazol, verapamil eller diltiazem.

Flukonazol

Sällsynta fall av rabdomyolys har rapporterats i samband med samtidig administrering av simvastatin och flukonazol.

Ciklosporin

Risken för myopati/rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av ciklosporin och simvastatin. Därför är samtidig användning av ciklosporin kontraindicerad. Även om mekanismen inte är helt klarlagd, har ciklosporin visats öka AUC för HMG-CoA-reduktashämmare. Ökningen av AUC för simvastatinsyra beror troligen delvis på hämning av CYP3A4.

Danazol

Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av danazol och simvastatin. Därför är samtidig användning av danazol kontraindicerad.

Gemfibrozil

Gemfibrozil ökar AUC för simvastatinsyra 1,9-faldigt, möjligen på grund av hämning av glukuronideringen av simvastatin. Samtidig administrering av gemfibrozil är kontraindicerad.

Fusidinsyra

Risken för myopati inklusive rabdomyolys kan öka vid samtidigt intag av systemisk fusidinsyra och statiner. Samtidig administrering av denna kombination kan orsaka förhöjda plasmakoncentrationer av båda läkemedlen. Mekanismen för denna interaktion (om den är farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller både och) är fortfarande inte känd. Det har förekommit rapporter om rabdomyolys (även några dödsfall) hos patienter som behandlats med denna kombination.

Om behandling med fusidinsyra anses nödvändig, bör behandling med simvastatin avbrytas under hela behandlingsperioden med fusidinsyra.

Amiodaron

Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig administrering av amiodaron och simvastatin. I en klinisk studie rapporterades myopati hos 6 % av patienterna som fick simvastatin 80 mg och amiodaron. Dosen av simvastatin bör därför inte överstiga 20 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med amiodaron.

Kalciumflödeshämmare

Verapamil

Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig användning av verapamil och simvastatin 40 mg eller 80 mg. I en farmakokinetisk studie resulterade samtidigt intag av verapamil i en 2,3-faldig ökning av exponering för simvastinsyra, troligtvis till viss del på grund av hämning av CYP 3A4. Simvastatindosen bör därför ej överskrida 20 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med verapamil, såvida inte den kliniska nyttan överväger den ökade risken för myopati och rabdomyolys.

Diltiazem

Risken för myopati och rabdomyolys ökar vid samtidig användning av diltiazem och simvastatin 80 mg. I en farmakokinetisk studie orsakade samtidigt intag av diltiazem en 2,7-faldig ökning av exponering för simvastatinsyra, troligtvis på grund av hämning av CYP 3A4. Dosen av simvastatin bör därför ej överskrida 20 mg dagligen hos patienter som samtidigt får behandling med diltiazem.

Amlodipin

Patienter med samtidig behandling med amlodipin och simvastatin löper en ökad risk för myopati. I en farmakokinetisk studie orsakade samtidigt intag av amlodipin en 1,6-faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra. Dosen av simvastatin bör därför inte överstiga 20 mg dagligen hos patienter som samtidigt behandlas med amlodipin.

Lomitapid

Risken för myopati och rabdomyolys kan öka vid samtidig behandling med lomitapid och simvastatin. Hos patienter med HoFH ska därför dosen av simvastatin inte överstiga 40 mg dagligen om patienten samtidigt behandlas med lomitapid.

Måttliga hämmare av CYP3A4

Patienter som tar andra läkemedel märkta med att ha en måttligt hämmande effekt på CYP3A4 samtidigt som simvastatin, framför allt simvastatin i högre doser, kan ha en ökad risk för myopati.

Hämmare av transportproteinet OATP1B1

Simvastatinsyra är ett substrat för transportproteinet OATP1B1. Samtidig användning av läkemedel som hämmar transportproteinet OATP1B1 kan leda till ökade plasmakoncentrationer av simvastatinsyra och en ökad risk för myopati.

Hämmare av bröstcancerresistensprotein (BCRP)

Samtidig administrering av läkemedel som hämmar BCRP, inklusive läkemedel som innehåller elbasvir eller grazoprevir, kan leda till ökade plasmakoncentrationer av simvastatin och en ökad risk för myopati.

Niacin (nikotinsyra)

Sällsynta fall av myopati/rabdomyolys har associerats med samtidig behandling med simvastatin och lipidsänkande doser (≥1 g dagligen) av niacin (nikotinsyra). I en farmakokinetisk studie resulterade samtidigt intag av en engångsdos nikotinsyra med förlängd frisättning 2 g och simvastatin 20 mg i en måttlig ökning av AUC för simvastatin och simvastatinsyra och av Cmax för plasmakoncentrationen av simvastatin.

Grapefruktjuice

Grapefruktjuice hämmar cytokrom P450 3A4. Samtidigt intag av stora mängder (över 1 liter om dagen) av grapefruktjuice och simvastatin resulterade i en 7-faldig ökning av exponeringen för simvastatinsyra. Intag av 240 ml grapefruktjuice på morgonen och simvastatin på kvällen resulterade i en 1,9-faldig ökning. Därför skall intag av grapefruktjuice undvikas under simvastatinbehandling.

Kolkicin

Det finns rapporter om myopati och rabdomyolys vid samtidig administrering av kolkicin och simvastatin hos patienter med nedsatt njurfunktion. Noggrann klinisk uppföljning av denna patientgrupp rekommenderas då de tar kombinationen.

Daptomycin

Risken för myopati och/eller rabdomyolys kan öka vid samtidig administrering av HMG‑CoA‑reduktashämmare (t.ex. simvastatin) och daptomycin.

Rifampicin

Eftersom rifampicin är en kraftig P CYP3A4-inducerare kan patienter som står på långtidsbehandling med rifampicin (t ex vid tuberkulosbehandling) uppleva minskad effekt av simvastatin. I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga personer hade AUC-kurvan för simvastatinsyra minskat med 93% vid samtidig administrering av rifampicin.

Effekter av simvastatin på farmakokinetiken för andra läkemedel

Simvastatin har ingen hämmande effekt på cytokrom P450 3A4. Simvastatin förväntas därför inte påverka plasmanivåer av andra läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450 3A4.

Orala antikoagulantia

I två kliniska studier, den ena på friska försökspersoner och den andra på patienter med hyperkolesterolemi, hade simvastatin 20–40 mg/dag en blygsamt potentierande effekt på kumarinantikoagulantia: protrombintiden, rapporterad som internationell normaliserad kvot (INR), ökade från ett utgångsvärde på 1,7 till 1,8 i studien på friska försökspersoner och från 2,6 till 3,4 i studien på patienter. Mycket sällsynta fall av förhöjd INR har rapporterats. Hos patienter som tar kumarinantikoagulantia, skall protrombintiden bestämmas före behandlingsstart med simvastatin och tillräckligt ofta i början av behandlingen för att säkerställa att inga signifikanta förändringar av protrombintiden sker. När en stabil protrombintid har dokumenterats, kan protrombintiden kontrolleras med de intervaller som normalt rekommenderas för patienter på kumarinantikoagulantia. Om dosen simvastatin förändras eller sätts ut, skall samma förfarande upprepas. Simvastatinbehandling har inte kopplats till blödning eller förändringar av protrombintiden hos patienter som inte tar antikoagulantia.

Simvastatin är kontraindicerat under graviditet.

Det har inte fastställts att läkemedlet är säkert för gravida kvinnor. Inga kontrollerade kliniska prövningar med simvastatin har utförts på gravida kvinnor. Sällsynta rapporter om medfödda missbildningar efter intrauterin exponering för HMG-CoA-reduktashämmare har inkommit. En analys av ca 200 prospektivt följda graviditeter exponerade för simvastatin eller en annan nära besläktad HMG-CoA-reduktashämmare under första trimester visade emellertid att incidensen av medfödda missbildningar var jämförbar med den som ses i den allmänna befolkningen. Detta antal graviditeter var statistiskt tillräckligt för att utesluta en 2,5‑faldig eller större ökning av medfödda missbildningar i förhållande till bakgrundsincidensen.

Även om det inte finns några belägg för att incidensen av medfödda missbildningar hos barn till patienter som tar simvastatin eller annan nära besläktad HMG-CoA-reduktashämmare skiljer sig från den som observeras i den allmänna befolkningen, kan simvastatinbehandling hos modern sänka fostrets nivåer av mevalonat, som är en prekursor i biosyntesen av kolesterol. Ateroskleros är en kronisk process och behandlingsuppehåll med lipidsänkande läkemedel under graviditet bör normalt ha liten effekt på den långsiktiga risk som är förenad med primär hyperkolesterolemi. Av dessa skäl ska simvastatin inte användas av kvinnor som är gravida, försöker att bli gravida eller misstänker att de är gravida. Behandling med simvastatin ska tillfälligt sättas ut under hela graviditeten eller till dess att det har fastställts att kvinnan inte är gravid.

Det är inte känt om simvastatin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk och det finns risk för allvarliga biverkningar, ska kvinnor som tar simvastatin inte amma sina spädbarn (se Kontraindikationer).

Inga kliniska data finns tillgängliga avseende effekterna av simvastatin på human fertilitet. Simvastatin hade ingen effekt på fertiliteten hos han- och honråtta.

Simvastatin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon och användning av maskiner skall emellertid hänsyn tas till att sällsynta fall av yrsel har rapporterats under användning efter marknadsintroduktion.

Frekvenserna av följande biverkningar, som har rapporterats under kliniska studier och/eller under användning efter marknadsintroduktion, har klassificerats på basis av en skattning av incidenstalen i stora, långsiktiga, placebokontrollerade prövningar, inkluderande HPS och 4S med 20 536 respektive 4 444 patienter. I HPS registrerades endast allvarliga biverkningar samt myalgi, förhöjning av serumtransaminaser och CK. I 4S registrerades alla de biverkningar som listas nedan. Om incidensen i simvastatingruppen var lägre än eller lika med den i placebogruppen i dessa prövningar och det fanns liknande, rimligt orsaksrelaterade spontant rapporterade händelser, klassificeras dessa händelser som ”sällsynta”.

I HPS, som omfattade 20 536 patienter som behandlades med simvastatin 40 mg/dag (n = 10 269) eller placebo (n = 10 267), var säkerhetsprofilerna jämförbara hos de patienter som behandlades med simvastatin 40 mg och de patienter som behandlades med placebo under i genomsnitt 5 år i studien. Frekvensen av behandlingsavbrott på grund av biverkningar var jämförbara (4,8 % hos patienter som behandlades med simvastatin 40 mg och 5,1 % hos patienter som behandlades med placebo). Incidensen av myopati var < 0,1 % hos patienter som behandlades med simvastatin 40 mg. Förhöjda transaminaser (> 3 x ULN bekräftat med upprepat test) uppträdde hos 0,21 % (n = 21) av patienterna som behandlades med simvastatin 40 mg jämfört med 0,09 % (n = 9) av patienterna som behandlades med placebo.

Biverkningsfrekvenserna indelas enligt följande: mycket vanliga (> 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Blodet och lymfsystemet:

Sällsynta: anemi.

Immunsystemet:

Mycket sällsynta: anafylaxi

Psykiska störningar:

Mycket sällsynta: insomnia

Ingen känd frekvens: depression

Centrala och perifera nervsystemet:

Sällsynta: huvudvärk, parestesi, yrsel, perifer neuropati.

Mycket sällsynta: nedsatt minnesförmåga

Ingen känd frekvens: Myasthenia gravis

Ögon

Sällsynta: dimsyn, nedsatt syn

Ingen känd frekvens: Okulär myasteni

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Ingen känd frekvens: interstitiell lungsjukdom.

Magtarmkanalen:

Sällsynta: förstoppning, buksmärta, gasbildning, dyspepsi, diarré, illamående, kräkning, pankreatit.

Lever och gallvägar:

Sällsynta: hepatit/gulsot.

Mycket sällsynta: fatal och icke-fatal leversvikt.

Hud och subkutan vävnad:

Sällsynta: hudutslag, pruritus, alopeci.

Mycket sällsynta: läkemedelsrelaterade likenoida utslag

Muskuloskeletala systemet, bindväv och skelett:

Sällsynta: myopati* (inklusive myosit), rabdomyolys med eller utan akut njursvikt, myalgi, muskelkramper.

*I en klinisk studie inträffade myopati oftare hos patienter som behandlades med simvastatin 80 mg dagligen jämfört med patienter som behandlades med 20 mg dagligen (1,0 % jämfört med 0,02 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Mycket sällsynta: muskelbristning

Ingen känd frekvens: tendinit, tendinopati som ibland kan kompliceras av senbrott, immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM)**

** Immunmedierad nekrotiserande myopati (IMNM), en autoimmun myopati, under eller efter

behandling med vissa statiner har rapporterats i mycket sällsynta fall. Kliniskt kännetecknas IMNM av

kvarstående proximal muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas i serum, som kvarstår trots utsatt

statinbehandling; muskelbiopsi som visar nekrotiserande myopati utan signifikant inflammation;

förbättring med immunsuppressiva medel (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Ingen känd frekvens: erektil dysfunktion

Mycket sällsynta: gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Sällsynta: asteni.

Det har kommit sällsynta rapporter om ett tydligt överkänslighetssyndrom som har inkluderat några av följande symtom: angioödem, lupusliknande syndrom, reumatisk polymyalgi, dermatomyosit, vaskulit, trombocytopeni, eosinifili, SR-stegring, artrit och artralgi, urtikaria, fotosensitivitet, feber, värmevallning, dyspné och allmän sjukdomskänsla.

Undersökningar:

Sällsynta: förhöjda serumtransaminaser (alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, Υ-glutamyltranspeptidas), förhöjt alkaliskt fosfatas; förhöjda CK-nivåer i serum.

Förhöjda värden av HbA1c och fasteserumglukos har rapporterats med statiner, inklusive simvastatin.

Efter godkännandet av läkemedlet har ett fåtal rapporter om kognitiv försämring (t ex minnesförlust, glömska, amnesi, försämrat minne, förvirring) i samband med statinanvändning, inklusive simvastatin, rapporterats. Dessa fall är vanligtvis icke allvarliga och reversibla vid avbrytande av statinbehandling, med olika tid för symtomdebut (1 dag till år) och försvinnande av symtom (3 veckor i median).

Följande biverkningar har dessutom rapporterats med vissa statiner:

• sömnstörningar inkluderande mardrömmar

• sexuell dysfunktion.

• Diabetes mellitus: Frekvensen är beroende av förekomst eller avsaknad av riskfaktorer (fasteglukos ≥ 5,6 mmol/l; BMI >30 kg/m2; förhöjda triglycerider; hypertension i anamnesen).

Pediatrisk population

I en 48 veckor lång studie inkluderande barn och ungdomar (pojkar i Tannerstadium 2 och över samt flickor minst ett år efter menarche) 10-17 år gamla med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (n = 175), var säkerhets- och toleransprofilen i allmänhet likartad i gruppen behandlad med simvastatin jämfört med placebogruppen. Långtidseffekter på den fysiska, intellektuella och sexuella mognaden är okänd. Tillräckliga data rörande behandling för längre tid än ett år saknas ännu.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Till dags dato har ett fåtal fall av överdosering rapporterats; den högsta intagna dosen var 3,6 g. Samtliga patienter återhämtade sig utan följdtillstånd. Det finns ingen specifik behandling i händelse av överdosering. I sådant fall skall symtomatisk och understödjande behandling sättas in.

Verkningsmekanism

Efter oralt intag hydrolyseras simvastatin, som är en inaktiv lakton, i levern till den motsvarande aktiva beta-hydroxisyraformen, som har en potent hämmande aktivitet på HMG-CoA-reduktas (3-hydroxi-3-metylglutaryl-CoA-reduktas). Detta enzym katalyserar omvandlingen av HMG-CoA till mevalonat, ett hastighetsbegränsande steg tidigt i biosyntesen av kolesterol.

Simvastatin har visats sänka både normala och förhöjda LDL-C-koncentrationer. LDL bildas av very low-density lipoprotein (VLDL) och kataboliseras främst av den höga affiniteten till LDL-receptorn. Mekanismen för simvastatins LDL-sänkande effekt kan inbegripa både sänkning av VLDL-kolesterol-(VLDL-C)-koncentrationen och induktion av LDL-receptorn, som leder till minskad produktion och ökad katabolism av LDL-C. Apolipoprotein B sjunker också avsevärt under behandling med simvastatin. Dessutom ger simvastatin en måttlig höjning av HDL-C och sänker triglyceridkoncentrationen i plasma. Till följd av dessa förändringar sjunker kvoterna totalt kolesterol:HDL-C och LDL-C:HDL-C.

Klinisk effekt och säkerhet

Hög risk för kranskärlssjukdom (CHD) eller befintlig kranskärlssjukdom

I studien Heart Protection Study (HPS) skattades effekterna av simvastatinbehandling hos 20 536 patienter (ålder 40-80 år) med eller utan hyperlipidemi, och med kranskärlssjukdom, annan ocklusiv artärsjukdom eller diabetes mellitus. I denna studie behandlades 10 269 patienter med simvastatin 40 mg/dag och 10 267 patienter med placebo under i genomsnitt 5 år. Vid studiens start hade 6 793 patienter (33 %) LDL-C-nivåer under 116 mg/dl; 5 063 patienter (25 %) hade nivåer mellan 116 mg/dl och 135 mg/dl; och 8 680 patienter (42 %) hade nivåer över 135 mg/dl.

Jämfört med placebo sänkte behandling med simvastatin 40 mg/dag signifikant risken för mortalitet av alla orsaker (1 328 [12,9 %] för simvastatinbehandlade patienter mot 1 507 [14,7 %] för patienter som fick placebo; p = 0,0003), på grund av en 18 % minskning av kranskärlsdöd (587 [5,7 %] mot 707 [6,9 %]; p = 0,0005); absolut riskreduktion om 1,2 %). Reduktionen av icke-vaskulära dödsfall nådde inte statistiskt signifikanta nivåer. Simvastatin minskade också risken för allvarliga kranskärlshändelser (ett sammansatt effektmått bestående av icke-dödlig myokardinfarkt och kranskärlsdöd) med 27 % (p<0,0001). Simvastatin minskade behovet av att genomgå koronara revaskulariseringsingrepp (inkluderande kranskärlsbypass och perkutan transluminal koronarangioplastik) och perifera och andra icke-koronara revaskulariseringsingrepp med 30 % (p<0,0001) respektive 16 % (p = 0,006). Simvastatin minskade risken för stroke med 25 % (p<0,0001), vilket kunde tillskrivas en 30 % reduktion av ischemisk stroke. Inom delgruppen av patienter med diabetes minskade simvastatin dessutom risken för att utveckla makrovaskulära komplikationer, inklusive perifera revaskulariseringsingrepp (operation eller angioplastik), benamputation och bensår med 21 % (p = 0,0293). Den proportionella sänkningen av händelsefrekvensen var likartad i varje studerad delgrupp av patienter, inklusive de utan kranskärlssjukdom men med cerebrovaskulär eller perifer artärsjukdom, män och kvinnor, patienter antingen under eller över 70 år vid enrollering till studien, närvaro eller frånvaro av hypertoni, och anmärkningsvärt nog de med LDL-kolesterol under 3,0 mmol/l vid enrollering.

I Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) skattades effekten av simvastatinbehandling på total mortalitet hos 4 444 patienter med kranskärlssjukdom och totalt kolesterol vid studiestarten på 212–309 mg/dl (5,5–8,0 mmol/l). I denna randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudie behandlades patienter med angina eller en tidigare myokardinfarkt (MI) med diet, standardvård och antingen simvastatin 20–40 mg/dag (n = 2 221) eller placebo (n = 2 223) under en medianperiod om 5,4 år. Simvastatin minskade risken för dödsfall med 30 % (absolut riskreduktion med 3,3 %). Risken för kranskärlsdöd minskade med 42 % (absolut riskreduktion med 3,5 %). Simvastatin minskade också risken för allvarliga kranskärlshändelser (kranskärlsdöd plus sjukhusverifierad och tyst, icke-dödlig MI) med 34 %. Vidare minskade simvastatin signifikant risken för dödliga plus icke-dödliga cerebrovaskulära händelser (stroke och transitoriska ischemiska attacker) med 28 %. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna vad gäller dödlighet av andra än kardiovaskulära orsaker.

I Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) utvärderades behandlingseffekten av simvastatin 80 mg jämfört med 20 mg (uppföljning i median 6,7 år) på allvarliga vaskulära händelser (definierat som fatal kranskärlssjukdom, icke-fatal hjärtinfarkt, koronara revaskulariseringsingrepp, icke-fatal eller fatal stroke samt perifera revaskulariseringsingrepp) på 12 064 patienter med hjärtinfarkt i anamnesen. Det var ingen signifikant skillnad i förekomsten av allvarliga vaskulära händelser mellan de 2 grupperna; simvastatin 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) jämfört med simvastatin 80 mg (n = 1 477; 24,5 %); RR 0,94, 95 % konfidensintervall: 0,88-1,01. Den absoluta skillnaden i LDL-C mellan de två grupperna var genomgående under studien 0,35 ± 0,01 mmol/l. Biverkningsprofilen var likvärdig i de två behandlingsgrupperna förutom att incidensen av myopati var cirka 1,0 % hos patienter med simvastatin 80 mg jämfört med 0,02 % hos patienter med simvastatin 20 mg. Ungefär hälften av dessa myopatifall inträffade under det första behandlingsåret. Incidensen av myopati under varje påföljande års behandling var cirka 0,1 %.

Primär hyperkolesterolemi och kombinerad hyperlipidemi

I jämförande studier av effekten och säkerheten med simvastatin 10, 20, 40 och 80 mg om dagen hos patienter med hyperkolesterolemi, var de genomsnittliga sänkningarna av LDL-C 30, 38, 41 respektive 47 %. I studier på patienter med kombinerad (blandad) hyperlipidemi på simvastatin 40 mg och 80 mg, var medianvärdet för triglyceridsänkningar 28 respektive 33 % (placebo: 2 %) och genomsnittliga höjningar av HDL-C var 13 respektive 16 % (placebo: 3 %).

Pediatrisk population

I en dubbelblind placebokontrollerad studie, randomiserades 175 patienter (99 pojkar i Tannerstadium 2 och över samt 76 flickor, minst ett år efter menarche) 10-17 år gamla (medelålder 14,1 år) med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (heFH) till simvastatin eller placebo under 24 veckor (grundstudien). För inklusion i studien krävdes en basal LDL-C nivå på mellan 4,1 och 10,3 mmol/L och minst en förälder med en LDL-C nivå över 4,8 mmol/L. Simvastatindosen (en gång dagligen till kvällen) var 10 mg de första 8 veckorna, 20 mg de efterföljande 8 veckorna och därefter 40 mg. I en 24 veckors förlängningsstudie valdes 144 patienter ut för att fortsätta studien med antingen 40 mg simvastatin eller placebo.

Simvastatin minskade plasmanivåerna av LDL-C, TG och Apo B signifikant. Resultaten från förlängningsstudien efter 48 veckor var jämförbara med resultaten som observerats i grundstudien. Efter 24 veckors behandling, var det i medeltal uppnådda LDL-C värdet 3,2 mmol/L (intervall: 1,6-7,4 mmol/L) i 40 mg simvastatingruppen jämfört med 5,3 mmol/L (intervall: 3,3-8,6 mmol/L) i placebogruppen.

Efter 24 veckors simvastatinbehandling (med ökande doser från 10, 20 och upp till 40 mg dagligen i 8 veckors intervall), minskade simvastatin medelvärdet av LDL-C med 36,8% (placebo: 1,1 % ökning från baslinjen), Apo B med 32,4% (placebo: 0,5%), och medianvärdet av TG med 7,9% (placebo: 3,2%) samt ökade medelvärdet av HDL-C nivåerna med 8,3% (placebo:3,6%). De långsiktiga fördelarna med Simidon med avseende på kardiovaskulära händelser hos barn med heFH är okända.

Säkerhet och effekt för doser över 40 mg dagligen har inte studerats hos barn med heterozygot familjär hyperkolesterolemi. Långtidseffekter av simvastatinbehandling i barndomen med avseende på minskning av sjuklighet och dödlighet i vuxen ålder har inte fastställts.

Simvastatin är en inaktiv lakton som med lätthet hydrolyseras in vivo till motsvarande beta-hydroxisyra, en potent hämmare av HMG-CoA-reduktas. Hydrolys sker huvudsakligen i levern; hydrolyshastigheten i human plasma är mycket långsam.

De farmakokinetiska egenskaperna har utvärderats hos vuxna. Farmakokinetiska data gällande barn och ungdomar saknas.

Absorption

Hos människa absorberas simvastatin väl och genomgår omfattande första passage-extraktion i levern. Extraktionen i levern är beroende av leverblodflödet. Levern är det primära effektorganet för den aktiva formen. Beta-hydroxisyrans tillgänglighet för den systemiska cirkulationen efter en oral dos simvastatin konstaterades vara mindre än 5 % av dosen. Maximal plasmakoncentration av aktiva hämmare uppnås ca 1–2 timmar efter administrering av simvastatin. Samtidigt födointag påverkar inte absorptionen.

Farmakokinetiken för enstaka och upprepade doser simvastatin visade att ingen ansamling av läkemedlet sker efter upprepade doser.

Distribution

Proteinbindningsgraden för simvastatin och dess aktiva metabolit är > 95 %.

Eliminering

Simvastatin tas aktivt upp i hepatocyterna av transportören OATP1B1. Simvastatin är ett substrat för CYP3A4. Simvastatins huvudmetaboliter i human plasma är beta‑hydroxisyra och fyra ytterligare aktiva metaboliter. Efter en oral dos av radioaktivt simvastatin till människa utsöndrades 13 % av radioaktiviteten i urinen och 60 % i feces inom 96 timmar. Mängden som återfanns i feces utgörs av absorberade läkemedelsekvivalenter utsöndrade i gallan samt icke absorberat läkemedel. Efter en intravenös injektion av beta-hydroxisyrametaboliten var den genomsnittliga halveringstiden 1,9 timmar. Ett genomsnitt på endast 0,3 % av den intravenösa dosen utsöndrades i urin som hämmare.

Särskilda patientgrupper

Bärare av SLCO1B1-genen c.521T> C-allelen har lägre OATP1B1-aktivitet. Den genomsnittliga exponeringen (AUC) av den aktiva huvudmetaboliten, simvastatinsyra är 120 % i heterozygota bärare (CT) av C-allelen och 221 % i homozygota (CC) bärare i förhållande till den hos patienter som har den vanligaste genotypen (TT). C-allelen har en frekvens på 18 % i den europeiska befolkningen. Hos patienter med SLCO1B1-polymorfism finns det en risk för ökad exponering av simvastatin, vilket kan leda till en ökad risk för rabdomyolys.

Gängse studier avseende farmakodynamik, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Vid maximalt tolererade doser hos både råtta och kanin orsakade simvastatin inga fostermissbildningar och hade ingen effekt på fertilitet, reproduktionsförmåga eller neonatal utveckling.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Simidon 10 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg simvastatin.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 65,73 mg laktosmonohydrat.

Simidon 20 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg simvastatin.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 131,46 mg laktosmonohydrat.

Simidon 40 mg

Varje filmdragerad tablett innehåller 40 mg simvastatin.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje tablett innehåller 262,92 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Cellulosa, mikrokristallin (E460)

Stärkelse (majs) pregelatiniserad 1500

Butylhydroxianisol (E320)

Askorbinsyra (E300)

Citronsyra, vattenfri (E330)

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri (E551)

Talk (E553b)

Magnesiumstearat (E470b)

Dragering:

Hypromellos (E464)

Järnoxid, röd (E172)

Järnoxid, gul (E172)

Trietylcitrat (E1505)

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Povidon K-30

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Hållbarhet efter första öppnandet av HDPE-burk: 6 månader

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Efter första öppnandet av HDPE-burk: Förvaras vid högst 25° C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Överblivet läkemedel och avfall skall omhändertas i enlighet med lokala föreskrifter.