Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

SIRTURO 20 mg tabletter SIRTURO 100 mg tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

SIRTURO 20 mg tabletter

Varje tablett innehåller bedakilinfumarat motsvarande 20 mg bedakilin.

SIRTURO 100 mg tabletter

Varje tablett innehåller bedakilinfumarat motsvarande 100 mg bedakilin.

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 145 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

SIRTURO 20 mg tabletter

Tablett.

Odragerad, vit till nästan vit, avlång tablett (12,0 mm lång x 5,7 mm bred) med en brytskåra på båda sidorna, präglad med ”2” och ”0” på den ena sidan och slät på den andra sidan.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

SIRTURO 100 mg tabletter

Tablett.

Odragerad, vit till nästan vit, rund, bikonvex tablett, 11 mm i diameter, präglad ”T” ovanför ”207” på ena sidan och ”100” på den andra sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

SIRTURO är avsett att användas som en del i en kombinationsregim för multiresistent lungtuberkulos (MDR‑TB) hos vuxna och pediatriska patienter (från 5 år upp till 18 år och med en vikt på minst 15 kg) när en effektiv regim annars inte är möjlig av resistens- eller tolerabilitetsskäl (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.1.). Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med SIRTURO bör påbörjas och övervakas av läkare med erfarenhet av multiresistent Mycobacterium tuberculosis.

Hänsyn bör tas till WHOs riktlinjer vid val av lämplig kombinationsregim.

Använd endast SIRTURO i kombination med andra läkemedel där MDR-TB-isolatets känslighet har bekräftats in vitro eller då det förväntas vara känsligt. Se produktresuméerna för de läkemedel som används i kombination med SIRTURO för deras specifika doseringsrekommendationer.

Det rekommenderas att SIRTURO administreras med direkt observerad terapi (DOT).

Dosering

Vuxna patienter

Rekommenderad dos av SIRTURO till vuxna (18 år och äldre) patienter anges i tabell 1.

Tabell 1: Rekommenderad dos av SIRTURO till vuxna patienter

Total behandlingstid med SIRTURO är 24 veckor. SIRTURO ska tas med mat.

Pediatriska patienter

Rekommenderad dos av SIRTURO till pediatriska patienter (5 år upp till 18 år) är baserad på kroppsvikt och anges i tabell 2.

Tabell 2: Rekommenderad dos av SIRTURO till pediatriska patienter (5 år upp till 18 år)

Total behandlingstid med SIRTURO är 24 veckor. SIRTURO ska tas med mat.

Behandlingstid

Den totala behandlingstiden med SIRTURO är 24 veckor. Det finns mycket begränsade data avseende längre behandlingstider. När behandling med SIRTURO bedöms nödvändig under längre tid än 24 veckor för att uppnå kurativ behandling, ska förlängd behandlingstid övervägas under noggrann säkerhetsövervakning (se avsnitt 4.8).

Glömd dos

Patienten bör informeras att SIRTURO ska tas exakt enligt ordination och att hela behandlingsperioden ska fullföljas.

Om en dos glöms under de första två veckorna ska patienten inte ersätta den glömda dosen, utan fortsätta med det ordinarie doseringsschemat.

Om en dos glöms från vecka tre och framåt ska patienten ta den glömda dosen så snart som möjligt, varefter regimen med dosering tre gånger per vecka återupptas. Den totala dosen SIRTURO under en 7‑dagarsperiod ska inte överstiga den rekommenderade veckodosen (med minst 24 timmar mellan varje intag).

Äldre (≥ 65 år)

Det finns begränsade data (N = 2) från användning av SIRTURO hos äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för SIRTURO hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). SIRTURO ska användas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). SIRTURO har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion och rekommenderas inte för denna population.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs vid lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller hos dialyskrävande patienter med terminal njursvikt bör SIRTURO användas med försiktighet (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för SIRTURO för barn i åldern < 5 år eller med en vikt under 15 kg har ännu inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

SIRTURO kan inkluderas i behandlingsregimen för barn som är 5 år eller äldre och med en vikt på minst 15 kg som har bekräftad eller sannolik MDR-TB-sjukdom som har diagnostiserats baserat på kliniska tecken och symtom på MDR-TB i lungorna, lämplig epidemiologisk kontext och i enlighet med internationella/lokala riktlinjer (se avsnitt 4.1).

Administreringssätt

SIRTURO bör tas oralt tillsammans med mat, då administrering med föda ökar den orala biotillgängligheten tvåfaldigt (se avsnitt 5.2). Det finns ett administreringssätt för SIRTURO 100 mg tablett och fyra olika alternativ för administrering av SIRTURO 20 mg tablett. Varje administreringssätt kräver att SIRTURO tas med mat.

SIRTURO 20 mg tabletter

Administrering av 20 mg tabletten till patienter som kan svälja hela tabletter:

SIRTURO 20 mg tablett ska sväljas hel, eller i två lika stora delar delade längs brytskåran, med vatten och mat.

Adminstrering av 20 mg tabletter till patienter som inte kan svälja hela tabletter:

Upplöst i vatten och administrerat med dryck eller mjuk mat

För patienter som har svårt att svälja hela tabletter kan SIRTURO 20 mg tablett upplösas i vatten och administreras. Som hjälp vid administreringen kan blandningen i vatten ytterligare blandas med dryck (t.ex. vatten, mjölkprodukt, äppeljuice, apelsinjuice, tranbärsjuice eller kolsyrad dryck) eller mjuk mat (t.ex. yoghurt, äppelmos, mosad banan eller gröt) enligt följande:

• Lös upp tabletterna i vatten (maximalt 5 tabletter i 5 ml vatten) i en kopp.

• Blanda innehållet i koppen noga tills tabletterna är helt upplösta och administrera därefter omedelbart innehållet oralt med mat. Som hjälp vid administreringen kan den upplösta blandningen i vatten ytterligare blandas med minst 5 ml dryck eller 1 tesked mjuk mat och därefter ska innehållet i koppen omedelbart administreras oralt.

• Om den totala dosen kräver mer än 5 tabletter, upprepa beredningsstegen ovan med lämpligt antal ytterligare tabletter tills önskad dos nås.

• Säkerställ att det inte finns några tablettrester i koppen, skölj med dryck eller tillsätt ytterligare mjuk mat och administrera omedelbart innehållet i koppen oralt.

Krossad och blandad med mjuk mat

SIRTURO 20 mg tablett kan krossas och blandas med mjuk mat (t.ex. yoghurt, äppelmos, mosad banan eller gröt) omedelbart före användning och administreras oralt. Säkerställ att inga tablettrester blir kvar i behållaren, tillsätt ytterligare mjuk mat och administrera innehållet omedelbart.

Information om administrering via en matningssond finns i avsnitt 6.6.

SITURO 100 mg tabletter

SIRTURO 100 mg tabletter ska sväljas hela med vatten.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Det saknas kliniska data avseende användning av SIRTURO för behandling av:

• extrapulmonell tuberkulos (t.ex. centrala nervsystemet, skelettet)

• infektioner orsakade av andra mykobakteriestammar än Mycobacterium tuberculosis

• latent infektion med Mycobacterium tuberculosis.

Det saknas kliniska data avseende användning av SIRTURO för behandling av icke-resistent Mycobacterium tuberculosis.

Resistens mot bedakilin

Bedakilin får endast användas i en lämplig kombinationsregim för MRD-TB-behandling enligt vad som rekommenderas i officiella riktlinjer, t.ex. från WHO, för att förhindra utveckling av resistens mot bedakilin.

Dödlighet

I 120‑veckorsstudien C208 på vuxna, där SIRTURO administrerades i 24 veckor i kombination med en bakgrundsbehandling, inträffade fler dödsfall i behandlingsgruppen med SIRTURO än i placebogruppen (se avsnitt 5.1). Orsaken till imbalansen av dödsfall är oklar. Inga belägg har hittats för ett orsakssamband med SIRTURO. Ytterligare information om dödsfall i C209‑studien finns i avsnitt 5.1.

Kardiovaskulär säkerhet

Bedakilin förlänger QTc‑intervallet. Ett elektrokardiogram (EKG) bör kontrolleras innan behandling påbörjas och minst varje månad efter behandlingsstart. Utgångsvärden för kalium, kalcium och magnesium i serum bör erhållas och vid behov korrigeras. Uppföljande kontroll av elektrolyter bör ske om QT‑förlängning ses (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Vid samtidig behandling med läkemedel som förlänger QTc-intervallet (inklusive delamanid och levofloxacin), kan en additiv eller synergistisk effekt på QT-förlängning inte uteslutas (se avsnitt 4.5). Försiktighet rekommenderas vid förskrivning av bedakilin tillsammans med läkemedel med känd risk för QT-förlängning. Om det är nödvändigt att administrera sådana läkemedel tillsammans med bedakilin rekommenderas ökad observans, inklusive frekvent kontroll med EKG.

Vid behov av samtidig behandling med klofazimin rekommenderas ökad observans, inklusive frekvent utvärdering med EKG (se avsnitt 4.5).

Insättning av SIRTURO rekommenderas inte hos patienter med följande tillstånd, om inte fördelarna med bedakilin anses uppväga de potentiella riskerna:

• hjärtsvikt

• QT-intervall justerat med Fridericiametoden (QTcF) > 450 ms (bekräftat med upprepat EKG)

• egen eller familjär historia av medfödd QT-förlängning

• tidigare eller pågående hypotyreos

• tidigare eller pågående bradyarytmi

• anamnes av Torsade de Pointes

• samtidig administrering av fluorokinoloner med potential för betydande QT-förlängning (dvs. gatifloxacin, moxifloxacin och sparfloxacin)

• hypokalemi.

Behandling med SIRTURO ska avbrytas om patienten utvecklar:

• kliniskt signifikant ventrikulär arytmi

• QTcF intervall på > 500 ms (bekräftat med upprepat EKG).

Om synkope inträffar, ska EKG kontrolleras för att upptäcka eventuell QT-förlängning.

Hepatisk säkerhet

I kliniska prövningar med vuxna och pediatriska patienter sågs förhöjda transaminaser eller ökning av aminotransferaser åtföljt av bilirubin ≥ 2xULN vid behandling med SIRTURO i kombination med bakgrundsbehandling (se avsnitt 4.8). Kontroll av leverenzymer ska ske under hela behandlingen, eftersom förhöjda leverenzymer inträdde långsamt och ökade successivt under de 24 veckornas behandling med SIRTURO. Symtom och laboratorietester (ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas och bilirubin) ska kontrolleras före behandling, varje månad under behandling och ytterligare vid behov. Om ASAT eller ALAT överstiger 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet bör regimen ses över och behandling med SIRTURO och/eller annat hepatotoxiskt läkemedel avbrytas.

Samtidig behandling med andra hepatotoxiska läkemedel och intag av alkohol bör undvikas, särskilt hos patienter med försämrad lever.

Pediatrisk population

Hos ungdomar som väger mellan 30 och 40 kg förväntas den genomsnittliga exponeringen vara högre än hos vuxna patienter (se avsnitt 5.2). Det kan vara förknippat med en ökad risk för QT-förlängning eller hepatotoxicitet.

Interaktioner med andra läkemedel

CYP3A4-inducerare

Bedakilin metaboliseras av CYP3A4. Samtidig administrering av bedakilin och läkemedel som inducerar CYP3A4 kan minska plasmakoncentrationen av bedakilin och den terapeutiska effekten. Samtidig behandling med bedakilin och måttliga eller starka CYP3A4-inducerare bör därför undvikas (se avsnitt 4.5).

CYP3A4-hämmare

Samtidig administrering av bedakilin och måttliga eller starka CYP3A4-hämmare kan öka systemexponeringen för bedakilin, vilket potentiellt kan öka risken för biverkningar (se avsnitt 4.5). Därför bör samtidig behandling med bedakilin och måttliga eller starka CYP3A4-hämmare under > 14 dagar i följd undvikas. Om samtidig administrering anses nödvändig rekommenderas tätare kontroll av EKG och transaminaser.

Patienter infekterade med humant immunbristvirus (hiv)

Det finns inga kliniska data avseende säkerhet och effekt med bedakilin givet samtidigt med antiretrovirala medel.

Det finns endast begränsade data avseende säkerhet med bedakilin hos hiv‑infekterade vuxna patienter utan antiretroviral terapi. Alla de studerade patienterna hade CD4+ cellantal > 250 x 10⁶/l (N = 22; se avsnitt 4.5).

Laktosintolerans och laktasbrist

SIRTURO 100 mg tabletter

SIRTURO 100 mg tablett innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda SIRTURO 100 mg tablett: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Elimineringen av bedakilin är inte fullständigt karakteriserad in vivo. CYP3A4 är det huvudsakliga CYP-isoenzymet som in vitro är involverat i metabolismen av bedakilin och bildandet av N-monodesmetylmetaboliten (M2). Utsöndring av bedakilin via urinen är försumbar. Bedakilin och M2 är inte substrat eller hämmare av P-glykoprotein.

CYP3A4‑inducerare

Exponeringen för bedakilin kan minska vid samtidig behandling med CYP3A4‑inducerare.

I en interaktionsstudie avseende engångsdos bedakilin och rifampicin (stark inducerare) givet en gång dagligen till friska vuxna försökspersoner minskade bedakilinexponeringen (AUC) med 52 % [90 % KI (‑57; -46)]. Då en minskad systemexponering potentiellt medför en sänkt terapeutiskt effekt bör samtidig behandling med måttliga eller starka CYP3A4‑inducerare som används systemiskt undvikas (t.ex. efavirenz, etravirin, rifamyciner inklusive rifampicin, rifapentin och rifabutin, karbamazepin, fenytoin, johannesört (Hypericum perforatum)).

CYP3A4‑hämmare

Exponeringen för bedakilin kan öka vid samtidig behandling med CYP3A4-hämmare.

Kortvarig samtidig behandling med bedakilin och ketokonazol (en potent CYP3A4‑hämmare) till friska vuxna individer ökade bedakilinexponeringen (AUC) med 22 % [90 % KI (12; 32)]. Långvarig samtidig behandling med potenta CYP3A4‑hämmare som används systemiskt kan medföra en mer uttalad effekt på bedakilinexponeringen.

Det finns inga säkerhetsdata från flerdosstudier med bedakilin där en högre dos än den rekommenderade användes. På grund av den möjliga risken för biverkningar som följd av ökad systemexponering bör samtidig behandling med måttliga eller starka CYP3A4-hämmare undvikas under mer än 14 dagar i följd (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, flukonazol, klaritromycin, ketokonazol, ritonavir). Om samtidig administrering krävs, rekommenderas tätare kontroll av EKG och transaminaser (se avsnitt 4.4).

Andra läkemedel mot tuberkulos

Kortvarig samtidig administrering av bedakilin och isoniazid/pyrazinamid till friska vuxna försökspersoner resulterade inte i kliniskt relevanta förändringar i exponeringen (AUC) för bedakilin, isoniazid eller pyrazinamid. Ingen dosjustering av isoniazid eller pyrazinamid krävs vid samtidig administrering med bedakilin.

Ingen betydande påverkan av farmakokinetiken hos etambutol, kanamycin, pyrazinamid, ofloxacin eller cykloserin vid samtidig administrering av bedakilin observerades i en klinisk placebo-kontrollerad studie.

Antiretrovirala läkemedel

I en interaktionsstudie med engångsdos bedakilin och upprepad dosering lopinavir/ritonavir hos vuxna ökade bedakilinexponeringen (AUC) med 22 % [90 % KI (11; 34)]. Långvarig samtidig behandling med lopinavir/ritonavir kan medföra en mer uttalad effekt på bedakilinexponeringen. Publicerade data på vuxna patienter som får bedakilin som en del av behandlingen mot läkemedelsresistent TB tillsammans med lopinavir/ritonavir-baserad ART har visat att bedakilinexponeringen (AUC) under 48 timmar ökade ungefär 2-faldigt. Ökningen beror sannolikt på ritonavir. Om nyttan överväger risken kan SIRTURO användas med försiktighet vid samtidig administrering med lopinavir/ritonavir. Vid samtidig behandling med andra boostrade proteashämmare är därför en ökad bedakilinexponering att förvänta. Det bör noteras att ingen ändring rekommenderas avseende bedakilindoseringen vid samtidig behandling med lopinavir/ritonavir eller andra ritonavir-boostrade hiv-proteashämmare. Det finns inga data som stöder en sänkt dos av bedakilin under dessa förhållanden.

Samtidig administrering av engångsdos bedakilin och flerdos nevirapin hos vuxna resulterade inte i kliniskt relevanta förändringar i bedakilinexponeringen. Kliniska data saknas avseende samtidig behandling med antiretrovirala medel hos vuxna (se avsnitt 4.4). Efavirenz är en måttlig inducerare av CYP3A4‑aktivitet. Samtidig administrering med bedakilin rekommenderas därför inte, eftersom bedakilinexponeringen kan minska med risk för minskad terapeutisk effekt.

Läkemedel som förlänger QT‑intervallet

Det finns begränsad information om en potentiell farmakodynamisk interaktion mellan bedakilin och läkemedel som förlänger QT‑intervallet. I en interaktionsstudie med bedakilin och ketokonazol hos vuxna sågs en större effekt på QTc efter upprepad dosering med bedakilin och ketokonazol i kombination, än efter upprepad dosering med de enskilda läkemedlen. En additiv eller synergistisk effekt på QT‑förlängning orsakad av bedakilin vid samtidig behandling med andra läkemedel som förlänger QT‑intervallet kan inte uteslutas och täta kontroller rekommenderas (se avsnitt 4.4).

QT‑intervall och samtidig användning av klofazimin

I en öppen fas 2b-studie var den genomsnittliga ökningen av QTcF vid vecka 24 större hos de 17 vuxna patienter som fick klofazimin som del i bakgrundsbehandlingen än hos patienter som inte erhöll klofazimin (genomsnittlig förändring från referens med 31,9 ms jämfört med 12,3 ms) (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användning av SIRTURO hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se 5.3).

Som en försiktighetsåtgärd ska användning av SIRTURO undvikas under graviditet om inte fördelen med behandlingen bedöms överväga riskerna.

Amning

Bedakilin utsöndras i bröstmjölk. Begränsad publicerad litteratur rapporterar högre bedakilinkoncentrationer i bröstmjölk än i maternell plasma. Hos ett ammat spädbarn var en enskild, slumpmässig bedakilinkoncentration i plasma likartad med koncentrationen i maternell plasma; modern hade en hög koncentration av bedakilin i bröstmjölken, med en mjölk/plasmakvot på 14:1. Detta överensstämmer med data från djurstudier (se avsnitt 5.3). Tillgänglig information indikerar att systemisk exponering hos ammade spädbarn kan nå nivåer som liknar de som observerats hos ammande mödrar behandlade med bedakilin. Den kliniska konsekvensen av denna exponering är okänd. Kvinnor som behandlas med bedakilin ska inte amma.

Fertilitet

Det finns inga data tillgängliga när det gäller bedakilins effekt på fertiliteten hos människa. Hos honråttor sågs ingen effekt på parning eller fertilitet vid bedakilinbehandling. Vissa effekter observerades emellertid hos hanråttor (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Bedakilin kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats hos vissa patienter som tar bedakilin och bör tas med i bedömningen av en patients förmåga att framföra eller använda maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Summering av säkerhetsprofilen

Biverkningar för SIRTURO baseras på data från kliniska fas IIb-studier (både kontrollerade och okontrollerade, C208 och C209) med sammanlagt 335 vuxna patienter som behandlades med SIRTURO i kombination med en bakgrundsbehandling. Till grunden för bedömningen av orsakssamband mellan läkemedelsbiverkningar och SIRTURO ligger också en översyn av sammanslagna fas I och fas IIa säkerhetsdata för vuxna. De vanligaste biverkningarna (> 10,0 % av patienterna) under behandling med SIRTURO i de kontrollerade studierna var illamående (35,3 % i SIRTURO‑gruppen mot 25,7 % i placebogruppen), artralgi (29,4 % mot 20,0 %), huvudvärk (23,5 % mot 11,4 %), kräkning (20,6 % mot 22,9 %) och yrsel (12,7 % mot 11,4 %). Se produktresuméerna för de läkemedel som används i kombination med SIRTURO för information om deras respektive biverkningar.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar av SIRTURO rapporterade från kontrollerade studier, där 102 vuxna patienter behandlades med SIRTURO, presenteras i nedanstående tabell.

Biverkningarna listas enligt organsystem och frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10) och mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).

* Termen “förhöjda transaminaser” inkluderade förhöjt ASAT, förhöjt ALAT, förhöjda leverenzymer, onormal leverfunktion och förhöjda transaminaser (se avsnitt nedan).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hjärtat

I den kontrollerade fas IIb-studien (C208) observerades genomsnittliga ökningar från utgångsvärdena av QTcF vid den första bedömningen av behandling och framåt (vid vecka 1 en ökning med 9,9 ms med SIRTURO och 3,5 ms med placebo). Den största genomsnittliga ökningen under de 24 veckorna av SIRTURO-behandling var 15,7 ms (vid vecka 18). Efter avslutad SIRTURO-behandling (dvs. efter vecka 24), var QTcF ökningar i SIRTURO-gruppen successivt mindre uttalade. Den största genomsnittliga ökningen från utgångsvärdena av QTcF i placebogruppen under de första 24 veckorna var 6,2 ms (också vid vecka 18) (se avsnitt 4.4).

I en öppen 1-armad fas IIb-studie (C209) erhöll patienter utan behandlingsalternativ även andra QT förlängande tuberkulosläkemedel inklusive klofazimin, som del av bakgrundsbehandlingen. De QT-förlängningar som sågs var proportionella mot antalet QT-förlängande läkemedel i den totala behandlingsregimen.

Patienter som fick enbart SIRTURO utan annat QT-förlängande läkemedel utvecklade en maximal genomsnittlig QTcF-ökning över utgångsvärdet på 23,7 ms, utan någon patient med QT-duration på > 480 ms, medan patienter med minst två andra QT-förlängande läkemedel utvecklade en maximal genomsnittlig QTcF-förlängning på 30,7 ms över utgångsvärdet, vilket resulterade i en QT-duration på > 500 ms hos 1 patient.

Det förekom inga dokumenterade fall av Torsade de Pointes i säkerhetsdatabasen (se avsnitt 4.4). Se avsnitt 4.5(QT-intervall och samtidig användning av klofazimin) för ytterligare information avseende samtidig behandling med klofazimin.

Förhöjda transaminaser

I studie C208 (etapp 1 och 2) utvecklades aminotransferasförhöjningar med minst 3xULN oftare i behandlingsgruppen med SIRTURO (11/102 [10,8 %] jämfört med 6/105 [5,7 %]) i placebogruppen. I behandlingsgruppen med SIRTURO inträffade de flesta av dessa ökningar under de 24 behandlingsveckorna och var reversibla. Under perioden som inkluderade bedakilin i etapp 2 av studie C208 (dvs. t.o.m. vecka 24) rapporterades förhöjda aminotransferaser hos 7/79 (8,9 %) patienter i gruppen med SIRTURO behandling jämfört med 1/81 (1,2 %) placebogruppen.

Pediatrisk population

Säkerhetsbedömningen av bedakilin baseras på data från 30 pediatriska patienter som var 5 år eller äldre med bekräftad eller sannolik MDR-TB-infektion (se avsnitt 5.1).

Totalt fanns ingen indikation på några skillnader i säkerhetsprofilen hos ungdomar i åldern 14 år upp till 18 år (N = 15) jämfört med den som observerats hos den vuxna populationen.

Hos pediatriska patienter i åldern 5 år upp till 11 år (N = 15) var de vanligaste läkemedelsbiverkningarna relaterade till förhöjda leverenzymer (5/15, 33 %), rapporterade som förhöjt ALAT/ASAT och hepatotoxicitet. Hepatotoxicitet ledde till utsättning av SIRTURO hos tre patienter. Förhöjda leverenzymer var reversibla vid utsättning av SIRTURO och bakgrundsbehandlingen. Bland dessa 15 pediatriska patienter inträffade inga dödsfall under behandling med SIRTURO.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Fall av avsiktlig eller oavsiktlig akut överdos med bedakilin har inte rapporterats i kliniska studier. I en studie på 44 friska vuxna individer som fick en singeldos av 800 mg av SIRTURO var biverkningarna överensstämmande med de som observerats i kliniska studier med rekommenderad dos (se avsnitt 4.8).

Det saknas erfarenhet från behandling vid akut överdosering av SIRTURO. Generella åtgärder för att stödja grundläggande vitala funktioner, inklusive övervakning av vitala funktioner och EKG (QT‑intervall), bör vidtas. Vidare behandling bör ske som kliniskt indicerat eller enligt Giftinformationscentralens rekommendationer, om sådana finns.Eftersom bedakilin är höggradigt proteinbundet är det inte troligt att dialys avsevärt avlägsnar bedakilin från plasma. Klinisk övervakning bör övervägas.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel mot mykobakterier, medel för behandling av tuberkulos, ATC-kod: J04AK05

Verkningsmekanism

Bedakilin, en diarylkinolin, är en specifik hämmare av mykobakteriellt adenosintrifosfat (ATP) ‑syntas, ett essentiellt enzym för energiproduktion hos Mycobacterium tuberculosis. Hämningen av ATP-syntas leder till baktericida effekter hos både replikerande och icke-replikerande tuberkelbakterier.

Farmakodynamisk effekt

Bedakilin har aktivitet mot Mycobacterium tuberculosis med en minsta hämmande koncentration (MIC) för såväl läkemedelskänsliga som läkemedelsresistenta stammar (inkluderande pre-XDR- respektive XDR-TB isolat) i intervallet ≤ 0,008 0,12 mg/l. N-monodesmetylmetaboliten (M2) anses inte avsevärt bidra till klinisk effekt med tanke på dess lägre genomsnittliga exponering (23 % till 31 %) och lägre antimykobakteriell aktivitet (3 till 6 gånger lägre) jämfört med modersubstansen.

Den intracellulära baktericida aktiviteten hos bedakilin i primära peritoneala makrofager och i en makrofagliknande cellinje var större än dess extracellulära aktivitet. Bedakilin är också baktericid mot vilande (icke-replikerande) tuberkelbakterier. I musmodellen för TB-infektion uppvisade bedakilin både baktericid och steriliserande aktivitet.

Bedakilin är bakteriostatiskt för många icke‑tuberkulösa mykobakteriestammar. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei och icke‑mykobakteriestammar anses vara naturligt resistenta mot bedakilin.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Inget tydligt samband mellan exponering för bedakilin, givet i rekommenderad dosering, och behandlingssvar har observerats i kliniska prövningar

Resistensmekanismer

Förvärvade resistensmekanismer som påverkar MICs för bedakilin innefattar mutationer i atpE-genen, som kodar för ATP‑syntas och i Rv0678 genen, som reglerar uttrycket av MmpS5‑MmpL5 effluxpump. ATP-syntas relaterade mutationer genererade i prekliniska studier ledde till 8- till 133‑faldiga ökningar av MICs för bedakilin, vilka resulterade i MICs mellan 0,25 till 4 mg/l. Effluxbaserade mutationer har setts i prekliniska och kliniska isolat. Dessa ledde till 2- till 8‑faldiga ökningar av MICs för bedakilin, vilka resulterade i MICs för bedakilin mellan 0,25 och 0,5 mg/l. Majoriteten av isolat som är fenotypiskt resistenta mot bedakilin är korsresistenta mot klofazimin. Isolat som är resistenta mot klofazimin kan fortfarande vara känsliga för bedakilin.

Den inverkan höga MICs för bedakilin vid behandlingsstart, förekomst av Rv0678-baserade mutationer vid behandlingsstart och/eller ökning av MICs för bedakilin efter behandlingsstart har på det mikrobiologiska utfallet är oklart på grund av den låga incidensen av sådana fall i fas II-studierna.

Gränsvärden för känslighet

När det finns tillgängligt bör det mikrobiologiska laboratoriet förse läkaren med lokala/regionala resultat från periodiska rapporter avseende in vitro-känslighetstester för antimikrobiella läkemedel, som stöd för beslut avseende lämplig behandlingskombination.

Gränsvärden

Minimal hämmande koncentration (MIC) gränsvärden^a är enligt följande:

S = känslig

R = resistent

Vanligtvis känsliga stammar

Mycobacterium tuberculosis

Naturligt resistenta organismer

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Bakterier andra än mykobakterier

Klinisk effekt och säkerhet

Följande definitioner gäller avseende resistenskategorier:

MDR_H&R-TB (multidrug resistant tuberculosis): isolatet är resistent mot åtminstone isoniazid och rifampicin, men känsligt för fluorokinoloner och andrahands injektionsläkemedel.

Pre-XDR-TB (pre-extensively drug resistant tuberculosis): isolatet är resistent mot isoniazid, rifampicin och antingen någon fluorokinolon eller minst ett andrahandsläkemedel för injektion (men inte både en fluorokinolon och ett andrahandsläkemedel för injektion).

XDR-TB (extensively drug resistant tuberculosis): isolatet resistent mot isoniazid, rifampicin, någon fluorokinolon och minst ett andrahandsläkemedel för injektion.

En fas IIb, placebokontrollerad, dubbelblind, randomiserad studie (C208) utvärderade den antibakteriella aktiviteten, säkerhet och tolerabilitet av SIRTURO i nyligen diagnostiserade vuxna patienter med sputummikroskopi-positiv pulmonell MDR_H&R‑ och pre‑XDR‑TB. Patienterna fick SIRTURO (N = 79) eller placebo (N = 81) under 24 veckor, båda i kombination med en förbestämd bakgrundsbehandling med 5 läkemedel (BR) bestående av etionamid, kanamycin, pyrazinamid, ofloxacin och cykloserin/terizidon. Efter studieperioden på 24 veckor fortsatte bakgrundsbehandlingen för att slutföra 18 till 24 månaders total behandlingsduration. En slutlig utvärdering genomfördes vid vecka 120. Huvudsaklig demografi: 63,1 % var män, medianålder 34 år, 35 % var svarta och 15 % var hiv-positiva. Kavernbildning i en lunga sågs hos 58 % av patienterna; och i båda lungorna hos 16 %. För patienterna med komplett karakterisering av resistensstatus var 76 % (84/111) infekterade med en MDR_H&R‑TB-stam och 24 % (27/111) med en pre‑XDR‑TB-stam.

SIRTURO administrerades som 400 mg en gång dagligen under de första 2 veckorna och som 200 mg 3 gånger/vecka under de följande 22 veckorna.

Den primära resultatparametern var tid till konvertering av sputumodling (definierat som intervallet mellan det första SIRTURO-intaget och den första av två på varandra följande negativa sputumodlingar på flytande medium insamlat med minst 25 dagars mellanrum) under behandling med SIRTURO eller placebo (mediantid till konvertering var 83 dagar för SIRTURO-gruppen, 125 dagar för placebogruppen (hazard-ratio 95 % CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

I SIRTURO-gruppen observerades inga eller endast mindre skillnader i tid till respektive frekvens av sputumkonvertering mellan patienter med patienter med MDR_H&R-TB och patienter med pre-XDR-TB.

Svarsfrekvens vid vecka 24 och vecka 120 (dvs. ca 6 månader efter avslutad behandling) presenteras

i tabell 3.

Tabell 3: Sputumkonvertering

* Patienter som avled under studien eller avbröt studien betraktades som non-responders.

^† Relaps definierades i studien som att ha en positiv sputumodling efter eller under behandling efter tidigare sputumodlingskonvertering.

^# Grad av resistens baserat på test av läkemedelskänslighet i ett centrallaboratorium fanns inte tillgängligt för 20 individer i mITT-populationen (12 i SIRTURO-gruppen och 8 i placebogruppen). Dessa individer exkluderades från subgruppsanalysen avseende grad av resistens mot M tuberculosis-stam.

^§ Testresultat för läkemedelskänslighet från ett centrallaboratorium blev tillgängligt för ytterligare en individ i placebogruppen efter 24-veckors interimsanalysen.

Studie C209 utvärderade säkerhet, tolerans och effekt av 24 veckors öppen behandling med SIRTURO som en del av en individualiserad behandlingsregim till 233 vuxna patienter som var sputum-mikroskopi positiva inom de sista 6 månaderna före screening. Studien inkluderade patienter från alla tre resistenskategorierna (MDR_H&R‑, pre‑XDR‑ och XDR‑TB).

Det primära effektmåttet var tid till sputumkonvertering under behandling med SIRTURO (median 57 dagar för 205 patienter med tillräckliga data). Vid vecka 24 sågs sputumkonvertering hos163/205 (79,5 %) av patienterna. Andelen som konverterat vid vecka 24 var högst (87,1 %, 81/93) hos patienter med MDR_H&R- TB, 77,3 % (34/44) hos patienter med pre-XDR-TB och lägst (54,1 %, 20/37) hos patienter med XDR-TB. Grad av utgångsresistens baserat på testresultat vid centrallaboratorium saknades för 32 patienter i mITT-populationen. Dessa individer exkluderades från subgruppsanalysen baserad på grad av resistens hos Mycobacterium tuberculosis-isolatet.

Vid vecka 120 sågs sputumodlingskonvertering hos 148/205 (72,2 %) patienter. Andelen som konverterat vidvecka 120 var högst (73,1 %; 68/93) hos patienter med MDR_H&R-TB, 70,5 % (31/44) hos patienter med pre XDR-TB och lägst (62,2 %; 23/37) hos patienter med XDR-TB.

Vid både vecka 24 och vecka 120 var andelen responders högre hos patienter med 3 eller flera aktiva substanser (in vitro) i sin bakgrundsbehandling.

Av 163 patienter som var responders i vecka 24, var 139 patienter (85,3 %) fortfarande responders vid vecka 120. Tjugofyra av de patienter som var responders vid vecka 24 (14,7 %) var non-responders vid vecka 120, av vilka 19 patienter som odlingskonverterat hade avbrutit studien i förtid och 5 patienter hade drabbats av återfall (relaps). Av de 42 patienter som var non-responders vid vecka 24 inträffade verifierad odlingskonversion efter vecka 24 (dvs. efter att doseringen av bedakilin avslutats men bakgrundsbehandlingen fortsatte) hos 9 patienter (21,4 %), och kvarstod till vecka 120.

Dödlighet

I den randomiserade fas IIb‑studien (C208, etapp 2) observerades högre dödlighet i gruppen med SIRTURO‑behandling (12,7 %; 10/79 patienter ) jämfört med gruppen med placebobehandling (3,7 %; 3/81 patienter). Ett dödsfall i SIRTURO‑gruppen och ett dödsfall i placebogruppen rapporterades efter fönstret vecka 120. I SIRTURO‑gruppen inträffade fem dödsfall som följd av ”försämrad tuberkulos”, där alla fem hade positiv sputumodling vid senaste besöket. Dödsorsakerna hos de återstående patienterna som behandlats med SIRTURO var alkoholförgiftning, hepatit/levercirros, septisk chock/peritonit, cerebrovaskulär händelse och trafikolycka. Ett av de tio dödsfallen i SIRTURO‑gruppen inträffade under den 24 veckor långa behandlingsperioden med SIRTURO + bakgrundsbehandling (dödsorsak: alkoholförgiftning). De andra nio dödsfallen inträffade efter avslutad behandling med SIRTURO (86‑911 dagar efter sista intag av SIRTURO, mediantid 344 dagar). Den observerade obalansen i dödsfall mellan behandlingsgrupperna har inte kunnat förklaras. Inget mönster mellan död och sputumodlingskonvertering, relaps, känslighet för andra tuberkulosläkemedel, hiv-status eller sjukdomens allvarlighetsgrad kunde ses. Under studien fanns det inga tecken på tidigare signifikant QT‑förlängning eller kliniskt signifikanta rytmrubbningar hos någon av de patienter som avled.

I den öppna fas IIb‑studien (C209) dog 6,9 % (16/233) patienter. Den vanligaste dödsorsaken rapporterad av prövaren var tuberkulos (9 patienter). Alla utom en patient som dog av tuberkulos hade inte konverterat eller hade fått återfall. Dödsorsaken hos de återstående patienterna varierade.

Pediatrisk population

Farmakokinetik, säkerhet och tolerabilitet för SIRTURO i kombination med en bakgrundsbehandling har utvärderats i studien C211, en öppen, multikohort fas 2-studie med 30 patienter med bekräftad eller trolig MDR‑TB‑infektion.

Pediatriska patienter (12 år upp till 18 år)

Femton patienter med en medianålder på 16 år (14–17 år), vägde 38 till 75 kg och där 80 % var av kvinnligt kön, 53,3 % svarta och 13,3 % asiater. Patienterna fullföljde minst 24 veckors behandling med SIRTURO administrerat som 400 mg en gång dagligen under de första 2 veckorna och 200 mg 3 gånger per vecka de efterföljande 22 veckorna vid användning av 100 mg tabletter.

I gruppen patienter med odlingspositiv MDR-TB i lungorna vid baseline ledde behandling med en regim som inkluderade bedakilin till en konvertering till ett negativt odlingsprov hos 75,0 % (6/8 av patienterna som kunde bedömas mikrobiologiskt) i vecka 24.

Pediatriska patienter (5 år upp till 12 år)

Femton patienter med en medianålder på 7 år (5‑10 år), vägde 14 till 36 kg och där 60 % var av kvinnligt kön, 60 % svarta, 33 % vita och 7 % asiater. Patienterna fullföljde minst 24 veckors behandling med SIRTURO administrerat som 200 mg en gång dagligen under de första 2 veckorna och 100 mg 3 gånger/vecka de efterföljande 22 veckorna vid användning av 20 mg tabletter.

I gruppen patienter med odlingspositiv MDR‑TB i lungorna vid baseline ledde behandling med en regim som inkluderade bedakilin till en konvertering till ett negativt odlingsprov hos 100 % (3/3 av patienterna som kunde bedömas mikrobiologiskt) i vecka 24.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för SIRTURO för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av multiresistent Mycobacterium tuberculosis (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Bedakilins farmakokinetiska egenskaper har utvärderats hos vuxna friska försökspersoner och patienter infekterade med multiresistent tuberkulos som är 5 år eller äldre. Exponeringen för bedakilin var lägre hos patienter infekterade med multiresistent tuberkulos än hos friska individer.

Absorption

Maximal plasmakoncentration (C_max) uppnås vanligen ca 5 timmar efter dosering. C_max och arean- under-plasmakoncentrationskurvan (AUC) ökade proportionellt upp till de högsta studerade doserna (700 mg engångsdos och 400 mg en gång dagligen som flera doser). Administrering av bedakilin med föda ökade den relativa biotillgängligheten cirka 2 gånger jämfört med administrering vid fasta. Bedakilin bör därför tas med föda för att öka dess orala biotillgänglighet.

Distribution

Plasmaproteinbindningen av bedakilin är > 99,9 % hos alla studerade arter, inklusive människa. Plasmaproteinbindningen av dess aktiva metabolit, N‑monodesmetylmetaboliten (M2), är minst 99,8 %. I djur distribueras bedakilin och M2 i stor utsträckning till de flesta vävnader, men upptaget i hjärnan är lågt.

Metabolism

In vitro var CYP3A4 det huvudsakliga CYP‑isoenzymet involverat i metabolismen av bedakilin och bildandet av N‑monodesmetylmetaboliten (M2).

Bedakilin hämmar inte signifikant aktiviteten hos något av de testade CYP450-enzymerna in vitro (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 och CYP4A) och inducerar inte aktiviteten hos CYP1A2, CYP2C9 eller CYP2C19.

Bedakilin och M2 var inte P-gp-substrat in vitro. Bedakilin, men inte M2, var ett svagt OCT1, OATP1B1 och OATP1B3‑substrat in vitro. Bedakilin var inte ett MRP2- och BCRP-substrat in vitro. Bedakilin och M2 hämmade inte transportörerna P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 och MATE2 vid kliniskt relevanta koncentrationer in vitro. En in vitro‑studie indikerade att bedakilin skulle kunna hämma BCRP vid de koncentrationer som uppnås i tarmen efter oral administrering. Den kliniska relevansen är okänd.

Eliminering

Baserat på prekliniska studier elimineras majoriteten av den administrerade dosen i faeces. Urinutsöndringen av oförändrat bedakilin var < 0,001 % av dosen i kliniska studier, vilket indikerar att renal utsöndring av oförändrad aktiv substans är obetydlig. Efter att ha nått C_max minskar bedakilinkoncentrationerna tri‑exponentiellt. Den genomsnittliga terminala halveringstiden för både bedakilin och den aktiva N‑monodesmetylmetaboliten (M2) är cirka 5 månader (från 2 till 8 månader). Den långa terminala eliminationsfasen återspeglar sannolikt långsam frisättning av bedakilin och M2 från perifera vävnader.

Speciella populationer

Nedsatt leverfunktion

En studie med endosadministration av SIRTURO hos 8 försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) visade att exponeringen för bedakilin och M2 (AUC_672h) var 19 % lägre jämfört med friska individer. Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Bedakilin har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

SIRTURO har huvudsakligen studerats på patienter med normal njurfunktion. Renal utsöndring av oförändrat bedakilin är obetydlig (< 0,001 %).

I en populationsfarmakokinetisk analys av tuberkulospatienter som behandlats med SIRTURO 200 mg tre gånger i veckan visades inte kreatininclearance (intervall: 40 till 227 ml/min) påverka de farmakokinetiska parametrarna hos bedakilin. Mild eller måttligt nedsatt njurfunktion förväntas därför inte ha någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för bedakilin. Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) eller terminal njursjukdom som kräver hemodialys eller peritonealdialys kan bedakilinkoncentrationerna öka på grund av absorptionsförändring av aktiv substans, distribution och metabolism, sekundärt till nedsatt njurfunktion. Eftersom bedakilin är höggradigt bundet till plasmaproteiner är det osannolikt att det nämnvärt kommer att elimineras från plasma genom hemodialys eller peritonealdialys.

Pediatriska patienter

Hos pediatriska patienter i åldern 5 år upp till 18 år som väger 15 kg upp till < 30 kg förväntas den genomsnittliga plasmaexponeringen av bedakilin (AUC_168h) i vecka 24 vara 152 mikrog*h/ml (90 % prediktionsintervall: 54,3-313 mikrog*h/ml) vid behandling med den rekommenderade viktbaserade doseringsregimen. Hos pediatriska patienter med en vikt på mellan 30 och 40 kg förväntas den genomsnittliga plasmaexponeringen av bedakilin (AUC_168h) i vecka 24 vara högre (genomsnitt: 229 mikrog*h/ml, 90 % prediktionsintervall: 68,0–484 mikrog*h/ml) jämfört med hos vuxna patienter. Hos pediatriska patienter i åldern 5 år upp till 18 år som väger mer än 40 kg, förväntas den genomsnittliga plasmaexponeringen av bedakilin (AUC_168h) i vecka 24 vara 165 mikrog*h/ml (90 % prediktionsintervall: 51,2-350 mikrog*h/ml) vid behandling med den rekommenderade viktbaserade doseringsregimen. Den genomsnittliga plasmaexponeringen av bedakilin (AUC_168h) i vecka 24 hos vuxna förväntades vara 127 mikrog*h/ml (90 % prediktionsintervall: 39,7–249 mikrog*h/ml).

Farmakokinetiken hos SIRTURO har inte fastställts hos barn yngre än 5 år eller som väger mindre än 15 kg.

Äldre patienter

Det finns begränsade data (N = 2) för SIRTURO hos tuberkulospatienter 65 år och äldre.

I en populationsfarmakokinetisk analys av tuberkulospatienter (ålder 18-68 år) behandlade med SIRTURO befanns åldern inte påverka bedakilins farmakokinetik.

Ras

I en populationsfarmakokinetisk analys av tuberkulospatienter behandlade med SIRTURO var exponeringen för bedakilin lägre hos svarta patienter än hos patienter av annan ras. Sänkningen anses inte kliniskt relevant, eftersom inget tydligt samband mellan exponering för bedakilin och behandlingssvar har observerats i kliniska prövningar. Svarsfrekvensen hos patienter som fullföljde behandlingsperioden med bedakilin var dessutom jämförbar mellan olika raskategorier i de kliniska studierna.

Kön

I en populationsfarmakokinetisk analys av tuberkulospatienter behandlade med SIRTURO sågs inga kliniskt relevanta skillnader mellan män och kvinnor.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxikologiska studier på djur har utförts med administrering av bedakilin i upp till 3 månader i mus, upp till 6 månader i råtta och upp till 9 månader i hund. Exponering av bedakilin i plasma (AUC) i råtta och hund var likartad den som observerats hos människa. Bedakilin var förknippat med effekter i målorgan som inkluderade mononukleära fagocytsystemet (MPS), skelettmuskler, lever, magsäck, bukspottkörtel och hjärtmuskel. Samtliga av ovanstående effekter, förutom effekter på MPS, monitorerades i de kliniska studierna. I MPS sågs hos alla arter makrofager med pigment och/eller av skumcellstyp också i olika vävnader, överensstämmande med fosfolipidos. Betydelsen av fosfolipidos hos människa är okänd. De flesta av de observerade förändringarna inträffade efter daglig dosering under längre tid och därav följande ökningar av plasma-och vävnadskoncentrationer av den aktiva substansen. Alla tecken på toxicitet visade partiell till full reversion efter avslutad behandling.

I en karcinogenicitetsstudie på råtta inducerade bedakilin inte några behandlingsrelaterade ökningar i tumörincidensen hos råttor vid de höga doserna 20 mg/kg/dag hos hanar och 10 mg/kg/dag hos honor. Jämfört med exponeringen (AUC) som setts hos individer med MDR-TB i fas II-studierna med bedakilin var exponeringen (AUC) hos råttor vid höga doser jämförbar hos hanar och dubbelt så hög hos honor för bedakilin, och tre gånger så hög hos hanar och dubbelt så hög hos honor för M2.

Mutagena eller klastogena effekter sågs varken in vitro eller in vivo i genotoxiska tester.

Bedakilin hade inga effekter på fertiliteten vid utvärdering i honråttor. Tre av 24 hanråttor som behandlats med höga doser bedakilin misslyckades att producera avkomma. Normal spermatogenes och en normal mängd spermier i bitestiklarna noterades i dessa djur. Inga strukturella avvikelser i testiklar och bitestiklar sågs efter upp till 6 månaders behandling med bedakilin. Inga relevanta bedakilinrelaterade effekter på utvecklingstoxicitetsparametrar observerades hos råtta och kanin. Motsvarande plasma exponering (AUC) var två gånger högre hos råtta jämfört med människa. Hos råtta observerades inga biverkningar i en pre-och postnatal utvecklingsstudie vid exponering i moderns plasma (AUC) jämförbar med den som uppnås hos människa, och en exponering hos avkomman som var tre gånger högre än hos vuxna människor. Ingen effekt av behandling med bedakilin sågs hos modern vid någon dosnivå på könsmognad, beteendemässig utveckling, parning, fertilitet eller reproduktionsförmåga hos djuren i F1-generationen. Minskad kroppsvikt hos avkomman noterades i högdosgrupperna under amningsperioden efter exponering för bedakilin via mjölk, och var inte en följd av exponering i uterus. Halterna av bedakilin i mjölk var 6 till 12 gånger högre än den högsta koncentrationen som observerats i moderns plasma.

I toxicitetsstudie på unga råttor var NOAEL (no observed adverse effect level) 15 mg/kg/dag (maximal dos 45 mg/kg/dag) för observationer av diffus inflammation och/eller degeneration av skelettmuskulatur (reversibel), esofagus (reversibel) och tunga (reversibel), leverhypertrofi (reversibel) och kortikomedullär njurmineralisering (delvis återhämning hos hanar och ingen återhämtning hos honor inom 8 veckor efter avslutad exponering). NOAEL motsvarar plasma AUC_24h på 13,1 och 35,6 mikrog*h/ml av bedakilin (~0,7 gånger klinisk dos) och 10,5 och 16,3 mikrog*h/ml för N‑monodesmetylmetaboliten av bedakilin (M2) hos hanar respektive honor (~1,8 gånger klinisk dos).

Miljöriskbedömning

Studier för bedömning av miljörisker har visat att bedakilin är potentiellt långlivad, bioackumulerande och toxisk för miljön (se avsnitt 6.6).

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

SIRTURO 20 mg tablett

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Hypromellos

Polysorbat 20

Natriumstearylfumarat

SIRTURO 100 mg tablett

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Hypromellos

Polysorbat 20

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

SIRTURO 20 mg tabletter

• 3 år

SIRTURO 100 mg tabletter

• 3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

SIRTURO 20 mg tabletter

Förvaras i originalförpackningen. Tillslut förpackningen väl. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt. Ta inte ut torkmedlet.

SIRTURO 100 mg tabletter

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

SIRTURO 20 mg tabletter

Vit, opak burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med barnsäkert lock av polypropylen (PP) med aluminiumförslutning. Varje burk innehåller 60 tabletter och torkmedel av kiselgel.

SIRTURO 100 mg tabletter

Vit burk av HDPE med barnsäkert lock av PP med aluminiumförslutning innehållande 188 tabletter.

Kartong innehållande 4 blisterstrips som tryckförpackning (innehållande 6 tabletter per strip). Tabletterna är förpackade i aluminium/aluminiumfolieblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Detta läkemedel kan utgöra en miljörisk (se avsnitt 5.3).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar (se avsnitt 5.3).

SIRTURO 20 mg tablett kan också administreras via en matningssond (8 French eller större) enligt följande:

• Lös upp 5 tabletter eller färre i 50 ml vatten utan kolsyra och blanda ordentligt. Blandningen ska vara vit till nästan vit med förväntade synliga partiklar.

• Administrera omedelbart genom matningssonden.

• Upprepa med ytterligare tabletter tills önskad dos nås.

• Skölj och spola med ytterligare 25 ml vatten för att säkerställa att inga tablettrester finns kvar i det material som använts för beredning eller i matningssonden.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B 2340 Beerse

Belgien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/13/901/001
EU/1/13/901/002
EU/1/13/901/003

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 5 mars 2014

Förnyat godkännande: 20 december 2022

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

23/02/2023
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.