Mysimba är avsett som tillägg till en kalorireducerad kost och ökad fysisk aktivitet för vikthantering hos vuxna patienter (≥ 18 år) med ett initialt kroppsmasseindex (BMI) på

• ≥ 30 kg/m² (fetma) eller

• ≥ 27 kg/m² till < 30 kg/m² (övervikt) tillsammans med en eller flera viktrelaterade komorbiditeter (t.ex. typ 2-diabetes, dyslipidemi eller kontrollerad hypertoni)

Behandling med Mysimba ska avbrytas efter 16 veckor om patienten inte har tappat minst 5 % av sin initiala kroppsvikt (se avsnitt Farmakodynamik).

• Överkänslighet mot den (de) aktiva substansen (substanserna) eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Patienter med okontrollerad hypertoni (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Patienter med en aktuell epileptisk sjukdom eller tidigare krampanfall i anamnesen (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• Patienter med en känd tumör i centrala nervsystemet.

• Patienter med akuta utsättningssymtom efter utsättande av alkohol eller bensodiazepiner

• Patienter med bipolär sjukdom i anamnesen

• Patienter som får samtidig behandling med läkemedel som innehåller bupropion eller naltrexon.

• Patienter med aktuell eller tidigare diagnos på bulimi eller anorexia nervosa

• Patienter beroende av långvarig opioidbehandling (se avsnittVarningar och försiktighet och Interaktioner) eller opioidagonister (t.ex. metadon), eller patienter med akuta opiatutsättningssymtom.

• Patienter som får samtidig behandling med monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare). Det bör gå minst 14 dagar mellan utsättning av en MAO-hämmare och insättning av behandling med naltrexon/bupropion (se avsnitt Interaktioner)

• Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

• Patienter med terminal njursvikt (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

När behandlingen inleds ska dosen höjas under en fyraveckorsperiod enligt följande:

• Vecka 1: En tablett på morgonen

• Vecka 2: En tablett på morgonen och en tablett på kvällen

• Vecka 3: Två tabletter på morgonen och en tablett på kvällen

• Vecka 4 och framåt: Två tabletter på morgonen och två tabletter på kvällen

Högsta rekommenderade dygnsdos av Mysimba är två tabletter två gånger dagligen till en total dos på 32 mg naltrexonhydroklorid och 360 mg bupropionhydroklorid.

Behovet för fortsatt behandling ska utvärderas varje efter 16 veckor (se avsnitt Dosering) och utvärderas på nytt varje år.

Missad dos

Om en dos missas ska patienten inte ta en ytterligare dos utan ta nästa förskrivna dos vid den vanliga tidpunkten.

Särskilda patientgrupper

Äldre patienter (över 65 år)

Naltrexon/bupropion ska användas med försiktighet till patienter över 65 år och rekommenderas inte till patienter över 75 år (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Naltrexon/bupropion är kontraindicerat för patienter med terminal njursvikt (se avsnitt Kontraindikationer). För patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion, är den maximala rekommenderade dagliga dosen av naltrexon/bupropion två tabletter (en tablett på morgonen och en tablett på kvällen) (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik). Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion. Personer som löper ökad risk för nedsatt njurfunktion, särskilt patienter med diabetes eller äldre personer, ska uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGRF) bedömas innan behandling med naltrexon/bupropion påbörjas.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Naltrexon/bupropion är kontraindicerat för patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Naltrexon/bupropion rekommenderas inte till patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av naltrexon/bupropion för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Naltrexon/bupropion ska därför inte ges till barn och ungdomar under 18 år.

Administreringssätt

Oral användning. Tabletterna ska sväljas hela tillsammans med vatten. Tabletterna ska helst intas tillsammans med mat (se avsnitt Farmakokinetik). Tabletterna får inte delas, tuggas eller krossas.

Säkerhet och tolerabilitet för naltrexon/bupropion ska utvärderas med jämna mellanrum.

Behandlingen ska avbrytas om det finns osäkerhet kring säkerhet eller tolerabilitet med pågående behandling, inklusive osäkerhet kring blodtrycksökning (se avsnitt Biverkningar).

Självmord och självmordsbeteende 

Naltrexon/bupropion innehåller bupropion. I vissa länder är bupropion indicerat för behandling av depression. En metaanalys av placebokontrollerade kliniska prövningar av antidepressiva medel till vuxna patienter med psykiska sjukdomar, visade en ökad risk för suicidalt beteende med antidepressiva medel jämfört med placebo hos patienter under 25 år.

Även om inga självmord eller självmordsförsök rapporterades i placebokontrollerade kliniska studier på upp till 56 veckor med naltrexon/bupropion, för behandling av fetma hos vuxna patienter, har självmordsrelaterade händelser (inklusive självmordstankar) hos patienter i alla åldrar som behandlats med naltrexon/bupropion rapporterats efter marknadsintroduktion.

Patienter, i synnerhet patienter med hög risk, ska övervakas noggrant under behandling med naltrexon/bupropion, särskilt under tidig behandling och efter dosändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmärksammas på behovet av att övervaka klinisk försämring, självmordsbeteende eller självmordstankar samt ovanliga beteendeförändringar och att omedelbart kontakta läkare om sådana symptom uppkommer.

Krampanfall

Bupropion associeras med en dosberoende risk för krampanfall vid administrering av bupropion 300 mg tablett med modifierad frisättning vilket ger en uppskattad krampanfallsincidens på 0,1 %. Plasmakoncentrationer av bupropion och dess metaboliter efter administrering av en engångsdos på 180 mg bupropion som naltrexon/bupropion, är jämförbara med koncentrationer som observerats efter administrering av en engångsdos på 150 mg bupropiontabletter med modifierad frisättning. Inga studier har dock genomförts som har fastställt koncentrationer av bupropion och dess metaboliter efter upprepad dosering av naltrexon/bupropiontabletter jämfört med bupropiontabletter med modifierad frisättning. Eftersom det är okänt om risken för krampanfall med bupropion är relaterad till bupropion eller dess metaboliter och inte finns några data som visar jämförbarhet med plasmakoncentrationer vid upprepad dosering. råder oklarhet om upprepad dosering av naltrexon/bupropion kan vara associerad med en liknande krampanfallsfrekvens som bupropion 300 mg-tablett med modifierad frisättning. Incidensen av krampanfall hos patienter som fått naltrexon/bupropion i kliniska prövningar var cirka 0,06 % (2/3239 patienter) jämfört med 0,0 % (0/1515) patienter som fick placebo. Denna krampanfallsincidens tillsammans med krampanfallsincidens hos patienter som får naltrexon/bupropion i en stor prövning av kardiovaskulära utfall, CVOT (cardiovascular outcome trial) var inte högre än krampanfallsfrekvensen med bupropion som monoterapi i godkända doser.

Risken för krampanfall är även relaterad till patientfaktorer, kliniska situationer och samtidig behandling med andra läkemedel, vilket måste beaktas vid beslut om vilka patienter som ska behandlas med naltrexon/bupropion. Naltrexon/bupropion ska sättas ut och inte återinsättas hos patienter som får krampanfall under behandlingen. Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av naltrexon/bupropion till patienter med predisponerande faktorer som kan öka risken för krampanfall, vilka omfattar:

• tidigare skallskada

• missbruk av alkohol eller beroende av kokain eller stimulerande medel

• eftersom behandling med naltrexon/bupropion kan resultera i sänkt blodsocker hos patienter med diabetes ska dosen insulin och/eller orala diabetesläkemedel ses över för att minimera risken för hypoglykemi, vilket kan predisponera patienter för krampanfall.

• samtidig användning av läkemedel som kan sänka kramptröskeln, vilka omfattar antipsykotika, antidepressiva medel, antimalariamedel, tramadol, teofyllin, systemiska steroider, kinoloner och sederande antihistaminer

Naltrexon/bupropion är kontraindicerat hos patienter med en tumör i centrala nervsystemet, kraftigt nedsatt leverfunktion, aktuell eller tidigare diagnos på bulimi eller anorexia nervosa eller utsättning av lugnande medel (se avsnitt Kontraindikationer).

Konsumtion av alkohol under behandling med naltrexon/bupropion ska minimeras eller undvikas.

Patienter som får opioidanalgetika

Naltrexon/bupropion får inte ges till patienter som får långtidsbehandling med opiater (se avsnitt Kontraindikationer). Om långtidsbehandling med opiater är nödvändig måste behandling med naltrexon/bupropion avbrytas. Hos patienter där intermittent opiatbehandling är nödvändig ska behandling med naltrexon/bupropion tillfälligt sättas ut och opiatdosen ska inte höjas så att standarddosen överskrids. I kliniska studier med naltrexon/bupropion exkluderades användning av samtidiga opioid- eller opioidliknande läkemedel, inklusive analgetika och hostdämpande medel. Cirka 12 % av patienter tog dock ett opioid- eller opioidliknande läkemedel samtidigt medan de deltog i kliniska studier av naltrexon/bupropion, av vilka majoriteten fortsatte studiebehandlingen utan utsättning av naltrexon/ bupropion och utan ogynnsamma följder.

Försök att övervinna blockad

Försök att övervinna blockad av naltrexon genom administrering av stora mängder exogena opioider är mycket farligt och kan leda till en fatal överdos eller livshotande opioidintoxikation (t.ex. andningsstillestånd eller cirkulationskollaps). Patienter ska informeras att de kan vara känsligare för lägre doser opioider när behandling med naltrexon/bupropion har satts ut.

Allergiska reaktioner

Fall av anafylaktoida/anafylaktiska reaktioner kännetecknade av symtom såsom klåda, nässelutslag, angioödem samt dyspné som krävt läkarvård har rapporterats i kliniska prövningar med bupropion. Från spontanrapportering efter marknadsföring har även sällsynta fall av erythema multiforme och anafylaktisk chock rapporterats i samband med bupropion. En patient som upplever allergiska eller anafylaktoida/analyfaktiska reaktioner (t.ex. hudutslag, klåda, nässelutslag, bröstsmärtor, ödem eller andfåddhet) under behandling ska sluta ta naltrexon/bupropion och kontakta läkare.

Artralgi, myalgi och feber med hudutslag och andra symtom som tyder på fördröjd överkänslighet har rapporterats i samband med bupropion. Symtomen kan likna serumsjuka. Patienter ska instrueras att meddela behandlade läkare vid dessa symtom. Vid misstänkt serumsjuka ska naltrexon/bupropion sättas ut.

Svåra kutana biverkningar

Svåra kutana biverkningar (Severe Cutaneous Adverse Reaction, SCAR) såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), som kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats i anslutning till behandling med naltrexon/bupropion.

Patienter ska informeras om tecken och symtom och övervakas noga med avseende på hudreaktioner. Om tecken och symtom som tyder på dessa reaktioner uppträder ska naltrexon/bupropion omedelbart sättas ut och en alternativ behandling övervägas (enligt vad som är lämpligt). Om patienten har utvecklat en allvarlig reaktion såsom SJS eller AGEP i samband med användandet av naltrexon/bupropion får behandlingen inte påbörjas igen för denna patient vid något tillfälle.

Blodtrycksstegring

Tidig, övergående, genomsnittlig ökning från baseline på upp till 1 mmHg från utgångsvärdet observerades för systoliskt och diastoliskt blodtryck i kliniska fas III prövningar med naltrexon/bupropion. I en CVOT av patienter med ökad risk för en kardiovaskulär händelse, observerades även en genomsnittlig ökning från baseline på cirka 1 mmHg från utgångsvärdet för systoliskt och diastoliskt blodtryck jämfört med placebo. I klinisk praxis med andra läkemedel innehållande bupropion har hypertoni, i vissa fall allvarlig som krävt akut behandling, rapporterats.

Dessutom har fall av hypertensiv kris under den inledande titreringsfasen med naltrexon/bupropion rapporterats efter marknadsgodkännande.

Blodtryck och puls ska mätas innan behandling med naltrexon/bupropion sätts in och ska mätas med jämna mellanrum enligt sedvanlig klinisk praxis. Om patienten upplever kliniskt relevant och ihållande blodtrycksstegring eller hjärtfrekvensökning till följd av naltrexon/bupropion ska behandlingen sättas ut.

Naltrexon/bupropion ska ges med försiktighet till patienter med kontrollerade hypertoni och får inte ges till patienter med okontrollerad hypertoni (se avsnitt Kontraindikationer).

Hjärt-kärlsjukdom

Det saknas klinisk erfarenhet för att fastställa säkerhet av naltrexon/bupropion hos patienter med nyligen inträffad hjärtinfarkt, instabil hjärtsjukdom eller hjärtsvikt i NYHA-klass III eller IV i anamnesen. Naltrexon/bupropion ska användas med försiktighet till patienter med aktiv kranskärlssjukdom (t.ex. pågående angina eller nyligen inträffad hjärtinfarkt) eller cerebrovaskulär sjukdom i anamnesen.

Brugada syndrom

Bupropion kan manifestera Brugada syndrom, en sällsynt ärftlig sjukdom i natriumkanalen i hjärtat med karakteristiska EKG-förändringar (högergrenblock och ST-segmenthöjning i höger prekordialavledningarna), som kan leda till hjärtstopp och plötslig död. Försiktighet rekommenderas hos patienter med Brugada syndrom eller med en historik av hjärtstopp eller plötslig död i familjen.

Levertoxicitet

I fullbordade kliniska studier av naltrexon/bupropion, med dagliga doser naltrexonhydroklorid mellan 16 mg och 48 mg, rapporterades läkemedelsframkallad leverskada. Även fall av förhöjda leverenzymer har rapporterats efter marknadsintroduktion. En patient med misstänkt läkemedlesframkallad leverskada ska sluta ta naltrexon/bupropion.

Äldre patienter

Kliniska studier av naltrexon/bupropion påverkade inte ett tillräckligt antal patienter i åldern 65 år och äldre för att avgöra om de svarar annorlunda än yngre patienter. Äldre patienter kan vara känsligare mot biverkningar av naltrexon/bupropion på centrala nervsystemet. Naltrexon och bupropion utsöndras huvudsakligen av njurarna och risken för biverkningar av naltrexon/bupropion kan vara högre hos patienter med nedsatt njurfunktion, ett tillstånd som är vanligare hos äldre personer. Av dessa anledningar ska naltrexon/bupropion användas med försiktighet till patienter över 65 år och rekommenderas inte till patienter över 75 år.

Nedsatt njurfunktion

Naltrexon/bupropion har inte utvärderats i någon större utsträckning hos patienter med njurinsufficiens. Naltrexon/bupropion är kontraindicerat för patienter med terminal njursvikt. För patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion, ska den maximala rekommenderade dagliga dosen av naltrexon/bupropion minskas, då dessa patienter kan ha högre läkemedelskoncentrationer vilket kan leda till en ökning av biverkningar (se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik). Personer som löper ökad risk för nedsatt njurfunktion, särskilt personer med diabetes eller äldre personer, ska uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGRF) bedömas innan behandling med naltrexon/bupropion påbörjas.

Nedsatt leverfunktion

Naltrexon/bupropion har inte utvärderats i någon större utsträckning hos patienter med nedsatt leverfunktion. Naltrexon/bupropion är kontraindicerat för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion och rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik). Hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion ska den maximala rekommenderade dagliga dosen av naltrexon/buproprion minskas, då dessa patienter kan ha högre läkemedelskoncentrationer som skulle kunna leda till en ökning av biverkningar (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Serotoninsyndrom

Det har förekommit rapporter efter marknadsgodkännande om serotoninsyndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd, när naltrexon/bupropion administreras samtidigt som ett serotonergt medel, t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se avsnitt Interaktioner och Biverkningar). Om samtidig behandling med andra serotonerga medel är kliniskt försvarbart rekommenderas noggrann övervakning av patienten, särskilt under inledning av behandling och vid dosökningar.

Serotoninsyndrom kan omfatta psykiska förändringar (t.ex. agitation, hallucinationer eller koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, labilt blodtryck eller hypertermi), neuromuskulära störningar (t.ex. hyperreflexi, inkoordination eller stelhet) och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar eller diarré). Om man misstänker serotoninsyndrom bör utsättande av behandlingen övervägas.

Neuropsykiatriska symtom och utlösande av mani

Utlösning av mani och hypomani har rapporterats hos patienter med affektiva störningar som behandlades med andra liknande läkemedel för egentlig depression. Ingen utlösning av mani eller hypomani rapporterades i kliniska studier som undersökte effekten av naltrexon/bupropion hos patienter med fetma, vilket uteslöt patienter som behandlades med antidepressiva medel. Naltrexon/bupropion ska användas med försiktighet till patienter med mani i anamnesen.

Panikattacker, särskilt hos patienter med psykiska störningar i anamnesen, har rapporterats med naltrexon/bupropion. Fallen inträffade främst under den inledande titreringsfasen och efter dosändringar. Naltrexon/bupropion ska användas med försiktighet hos patienter med psykiska störningar i anamnesen.

Data från djurstudier tyder på en missbrukspotential för bupropion. Studier av missbruksbenägenhet hos människa och omfattande klinisk erfarenhet visar dock att bupropion har låg missbrukspotential.

Effekter på att framföra fordon och använda maskiner

Användningen av naltrexon/bupropion har förknippats med sömnighet och episoder av medvetslöshet, ibland orsakade av krampanfall. Patienter måste uppmanas att iaktta försiktighet vid framförande av fordon eller användning av maskiner under behandling med naltrexon/buproprion, i synnerhet i början av behandlingen eller under titreringsfasen. Patienter som upplever yrsel, sömnighet, medvetslöshet eller krampanfall ska avrådas från att framföra fordon eller använda maskiner tills dessa biverkningar har försvunnit. Alternativt kan avbrytande av behandling beaktas (se avsnitt Trafik och Biverkningar).

Laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.

Monoaminoxidashämmare (MAO‑hämmare)

Eftersom MAO A- och MAO-B-hämmare även förstärker de katekolaminerga effekterna, genom en annan mekanism är bupropion, får naltrexon/bupropion inte användas tillsammans med MAO-hämmare (se avsnitt Kontraindikationer).

Opioidanalgetika

Naltrexon/bupropion är kontraindicerat för patienter som är beroende av långtidsbehandling med opiater eller opiatagonister (t.ex. metadon) och för patienter med akuta opiatutsättningssymtom (se avsnitt Kontraindikationer). På grund av den antagonistiska effekten av naltrexon vid opioidreceptorn får patienter som tar naltrexon/bupropion eventuellt inte full effekt av behandling med opioidläkemedel som t.ex. medel mot hosta och förkylning, antidiarroika och opioidanalgetika. Hos patienter där intermittent opiatbehandling är nödvändig ska behandling med naltrexon/bupropion tillfälligt sättas ut och opiatdosen ska inte höjas så att standarddosen överskrids (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om långtidsbehandling med opiater är nödvändig måste behandling med naltrexon/bupropion avbrytas. Naltrexon/bupropion kan användas med försiktighet när långtidsanvändning av opioider har upphört i 7 till 10 dagar för att motverka utsättningssymtom.

Läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450- (CYP) enzymer

Bupropion metaboliseras till sin aktiva huvudsakliga metabolit hydroxibupropion främst via cytokrom P450 CYP2B6. Därmed finns en potentiell risk för interaktion vid administrering tillsammans med läkemedel som inducerar eller hämmar CYP2B6. Även om bupropion inte metaboliseras via isoenzymet CYP2D6 så hämmar CYP2D6 och den huvudsakliga metaboliten hydroxibupropionmetabolisering via CYP2D6. Därmed finns det en risk för att läkemedel som metaboliseras via CYP2D6 påverkas.

CYP2D6-substrat

I en klinisk studie administrerades naltrexon/bupropion (32 mg naltrexonhydroklorid/360 mg bupropionhydroklorid dagligen) tillsammans med 50 mg metoprolol (ett CYP2D6-substrat). Naltrexon/bupropion ökade AUC och C_max för metoprolol till det fyrdubbla respektive dubbla jämfört med enbart metoprolol. Liknande kliniska läkemedelsinteraktioner, som resulterar i ökad farmakokinetisk exponering av CYP2D6-substrat, har också observerats med bupropion som ett icke-kombinerat läkemedel tillsammans med desipramin och venlafaxin.

Samtidig behandling av bupropion med läkemedel som metaboliseras av CYP2D6-isoenzymer, inklusive vissa antidepressiva medel (SSRI och många tricykliska antidepressiva medel t.ex. desipramin, imipramin och paroxetin), antipsykotika (t.ex. haloperidol, risperidon och tioridazin) och typ IC-antiarytmika (t.ex. propafenon och flekainid) ska användas med försiktighet och ska inledas på den lägsta nivån inom doseringsintervallet för det samtidigt givna läkemedlet. Även om citalopram primärt inte metaboliseras via CYP2D6 gav bupropion en ökning av C_max och AUC för citalopram med 30 % respektive 40 % i en studie.

Det har förekommit rapporter efter marknadsgodkännande om serotoninsyndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd, när naltrexon/bupropion administreras samtidigt som ett serotonergt medel, t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Läkemedel som kräver metabolisk aktivering av CYP2D6 för att vara effektiva (t.ex. tamoxifen) kan få minskad effekt vid samtidig administrering av CYP2D6-hämmare såsom bupropion. Om naltrexon/bupropion läggs till behandlingsregimen för en patient som redan får ett läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 bör behovet att sänka dosen av det ursprungliga läkemedlet övervägas, särskilt för samtidig behandling med läkemedel som har ett snävt terapeutiskt fönster. Om möjligt ska terapeutisk läkemedelsövervakning övervägas för läkemedel med ett snävt terapeutisk fönster, som t.ex. tricykliska antidepressiva medel.

CYP2B6-inducerare, -hämmare och -substrat

Bupropion metaboliseras till sin huvudsakliga metabolit främst via isoenzymet CYP2B6. Det finns risk för läkemedelsinteraktion mellan naltrexon/bupropion och läkemedel som inducerar eller som är substrat till isoenzymet CYP2B6.

Eftersom bupropion metaboliseras i stor utsträckning tillråds försiktighet när naltrexon/bupropion administreras samtidigt med läkemedel som är kända inducerare av CYP2B6 (t.ex. karbamazepin, fenytoin, ritonavir, efavirenz) eftersom dessa kan påverka den kliniska effekten av naltrexon/bupropion. I en serie studier med friska frivilliga reducerade ritonavir (100 mg två gånger dagligen eller 600 mg två gånger dagligen) eller ritonavir 100 mg plus lopinavir 400 mg två gånger dagligen exponeringen för bupropion och dess främsta metaboliter på ett dosberoende sätt med 20 till 80 %. På liknande sätt minskade efavirenz 600 mg en gång dagligen i två veckor exponeringen av bupropion med cirka 55 % hos friska frivilliga.

Samtidig administrering av läkemedel som kan hämma metabolismen av bupropion via isoenzymet CYP2B6 (t.ex. CYP2B6-substrat: cyklofosfamid, ifosfamid och CYP2B6-hämmare: orfenadrin, tiklopidin, klopidogrel), kan resultera i ökade plasmahalter av bupropion och lägre nivåer av den aktiva metaboliten hydroxibupropion. De kliniska konsekvenserna av hämningen av metabolismen av bupropion via CYP2B6-enzym och åtföljande förändringar av kvoten mellan bupropion och hydroxibupropion är för närvarande inte känd men kan eventuellt leda till minskad effekt av naltrexon/bupropion.

OCT2-substrat

Bupropion och dess metaboliter hämmar kompetitivt OCT2 i det basolaterala membranet i njurtubuli som ansvarar för kreatininutsöndring på ett liknande sätt som OCT2-substratet cimetidin. Svaga ökningar i kreatinin, som observeras efter långtidsbehandling med naltrexon/bupropion, beror troligen på hämning av OCT2 och tyder inte på förändrad kreatininclearance. Användning av naltrexon/bupropion med andra OCT2-substrat (t.ex. metformin) i kliniska prövningar pekade inte på ett behov för dosjustering eller andra försiktighetsåtgärder.

Övriga interaktioner

Även om kliniska data inte har påvisat farmakokinetiska interaktioner mellan bupropion och alkohol har sällsynta rapporter av neuropsykiatriska biverkningar eller minskad tolerans för alkohol rapporterats under behandling med bupropion. Det finns inga kända farmakokinetiska interaktioner mellan naltrexon och alkohol. Konsumtion av alkohol under behandling med naltrexon/bupropion ska minimeras eller undvikas.

Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av naltrexon/bupropion till patienter med predisponerande faktorer som kan öka risken för krampanfall, t.ex:

• eftersom behandling med naltrexon/bupropion kan resultera i sänkt blodsocker hos patienter med diabetes ska dosen insulin och/eller orala diabetesläkemedel ses över för att minimera risken för hypoglykemi, vilket kan predisponera patienter för krampanfall.

• samtidig användning av läkemedel som kan sänka kramptröskeln, t.ex. antipsykotika, antidepressiva medel, antimalariamedel, tramadol, teofyllin, systemiska steroider, kinoloner och sederande antihistaminer

Naltrexon/bupropion är kontraindicerat hos patienter som får samtidig behandling med monoaminoxidashämmare, bupropion eller naltrexone, patienter som genomgår akut avvänjning från alkohol eller bensodiazepiner, patienter som är beroende av långtidsbehandling med opiater eller opiatantagonister (se avsnitt Kontraindikationer).

Behandling med naltrexon/bupropion ska ges med försiktighet till patienter som behandlas med levodopa eller amantadin. Begränsade kliniska data indikerar en ökad förekomst av biverkningar (t.ex. illamående, kräkningar och neuropsykiatriska biverkningar – se avsnitt Biverkningar) hos patienter som använder bupropion samtidigt med levodopa eller amantadin.

Behandling med naltrexon/bupropion ska ges med försiktighet till patienter som behandlas med hämmare eller inducerare av UGT 1A2 och 2B7, eftersom dessa kan påverka exponering av naltrexon.

Samtidig administrering av naltrexon/bupropion med digoxin kan minska plasmanivåerna av digoxin. Övervaka plasmanivåerna av digoxin hos patienter som får samtidig behandling med naltrexon/bupropion och digoxin. Läkare ska vara medvetna om att digoxinkoncentrationerna kan stiga vid utsättning av naltrexon/bupropion och patienten ska övervakas med avseende på eventuell digoxintoxicitet.

Naltrexon/bupropion har inte studerats i samband med adrenerga alfablockerare eller klonidin.

Eftersom bupropion metaboliseras i stor utsträckning tillråds försiktighet när naltrexon/bupropion administreras samtidigt med läkemedel som är kända för att hämma metabolism (t.ex. valproat), eftersom dessa kan påverka klinisk effekt och säkerhet.

Naltrexon/bupropion tas helst tillsammans med mat, eftersom man vet att plasmakoncentrationer av både naltrexon och bupropion ökar med mat och eftersom data avseende säkerhet och effekt från kliniska prövningar är baserade på dosering tillsammans med mat.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av naltrexon/bupropion i gravida kvinnor. Kombinationen har inte undersökts i studier avseende reproduktionstoxicitet. Djurstudier med naltrexon har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Djurstudier med bupropion tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter. Den potentiella risken för människa är okänd.

Naltrexon/bupropion ska inte användas under graviditet eller av kvinnor som försöker att bli gravida.

Naltrexon och buprenorfin och deras metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Eftersom information om systemisk exponering av naltrexon och bupropion hos ammade spädbarn/nyfödda är begränsad kan en risk för det nyfödda barnet/spädbarnet inte uteslutas. Naltrexon/bupropion ska inte användas under amning.

Det finns inga data om effekten av kombinerad användning av naltrexon och bupropion på fertilitet. Ingen effekt på fertilitet har observerats med bupropion i reproduktionstoxikologiska studier. Oralt administrerat naltrexon till råttor orsakade en signifikant ökning i pseudograviditet och en minskning av dräktighetsfrekvenser vid doser cirka 30 gånger högre än dosen i naltrexon/bupropion. Relevansen av dessa observationer för fertilitet hos människa är inte känd (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Naltrexon/bupropion har effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner ska man tänka på att yrsel, sömnighet, medvetslöshet och krampanfall kan förekomma under behandling.

Patienter ska varnas med avseende på att framföra fordon eller använda farliga maskiner, då naltrexon/bupropion kan påverka deras förmåga att utöva sådana aktiviteter (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska studier avbröt 23,8 % av patienter som fick naltrexon/bupropion och 11,9 % av patienter som fick placebo behandlingen på grund av en biverkning. De vanligaste biverkningarna av naltrexon/bupropion är illamående (mycket vanligt), förstoppning (mycket vanligt), kräkningar (mycket vanligt), yrsel (mycket vanligt) och muntorrhet (mycket vanligt). De vanligaste biverkningarna som ledde till avbrytande av behandling med naltrexon/bupropion var illamående (mycket vanligt), huvudvärk (mycket vanligt), yrsel (mycket vanligt) och kräkningar (mycket vanligt).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Säkerhetsprofilen för naltrexon/bupropion (NB) som presenteras nedan är baserad på kliniska studier med den fasta doskombinationen (biverkningar med en frekvens på minst 0,1 % och två gånger den för placebo) och/eller data efter marknadsgodkännande. Nedanstående lista informerar även om biverkningarna som identifierats av de enskilda komponenterna naltrexon (N) och bupropion (B) i respektive godkänd produktresumé.

Biverkningsfrekvenserna är ordnade enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1.

Biverkningar som rapporterats av patienter som fick naltrexon/bupropion som en fast doskombination

Organsystem	Frekvens	Biverkning (läkemedel*)
Blodet och lymfsystemet	Sällsynta	Minskat antal hematokriter, minskat antal lymfocyter (NB)
	Ingen känd frekvens	Lymfadenopati
Immunsystemet**	Mindre vanliga	Överkänslighet, urtikaria
	Sällsynta	Angioödem
Metabolism och nutrition	Sällsynta	Uttorkning
Psykiska störningar	Vanliga	Ångest Sömnlöshet
	Mindre vanliga	Onormala drömmar Agitation Humörsvängningar Nervositet Spänning Dissociation (känsla av att vara avskild)
	Sällsynta	Hallucinationer
	Ingen känd frekvens	Känslomässiga störningar Aggressivitet Förvirringstillstånd Vanföreställningar Depression Desorientering Uppmärksamhetsstörning Fientlighet Förlorad sexlust Mardrömmar Paranoia Psykiska störningar Själmordstankar Självmordsförsök Självmordsbeteende Panikattacker
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Huvudvärk
	Vanliga	Yrsel Tremor Dysgeusi Letargi Sömnighet
	Mindre vanliga	Dyskinesi Balansrubbningar Amnesi
	Sällsynta	Medvetslöshet Parestesi Presynkope Krampanfall Synkope
	Ingen känd frekvens	Dystoni Minnesförlust Parkinsonism Rastlöshet Serotoninsyndrom****
Ögon	Ingen känd frekvens	Ögonirritation Ögonsmärta eller syntrötthet Ögonsvullnad Ökad tårproduktion Ljuskänslighet Dimsyn
Öron och balansorgan	Vanliga	Tinnitus Vertigo
	Mindre vanliga	Åksjuka
	Ingen känd frekvens	Obehag i öronen Smärta i öronen
Hjärtat	Vanliga	Palpitationer Ökad puls
	Mindre vanliga	Takykardi
Blodkärl	Vanliga	Värmevallningar Hypertoni***** Ökat blodtryck
	Ingen känd frekvens	Blodtryckssvängningar
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Ingen känd frekvens	Hosta Dysfoni Dyspné Nästäppa Nasala obehag Orofaryngeal smärta Rinnsnuva Bihålesjukdomar Nysning Gäspning
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Illamående Förstoppning Kräkningar
	Vanliga	Muntorrhet Övre buksmärta Buksmärta
	Mindre vanliga	Obehagskänsla i buken Dyspepsi Rapningar
	Sällsynta	Hematochezi Bråck Svullna läppar Nedre buksmärta Karies*** Tandvärk***
	Ingen känd frekvens	Diarré Väderspänningar Hemorrojder Magsår
Lever och gallvägar	Mindre vanliga	Kolecystit Förhöjda ALAT Förhöjda ASAT Förhöjda leverenzymer
	Sällsynta	Läkemedelsframkallad leverskada
	Ingen känd frekvens	Hepatit
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	Hyperhidros Klåda Alopecia Utslag
	Ingen känd frekvens	Akne Erythema multiforme och Stevens-Johnsons syndrom Kutan lupus erythematosus Förvärrat systemiskt lupus erythematosus-syndrom Akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Sällsynta	Käksmärta
	Ingen känd frekvens	Artralgi Ljumsksmärta Myalgi Rabdomyolys
Njurar och urinvägar	Mindre vanliga	Förhöjt kreatininvärde i blodet
	Sällsynta	Urinträngningar
	Ingen känd frekvens	Dysuri Pollakiuri Frekventa urintömningar och/eller urinretention
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Mindre vanliga	Erektil dysfunktion
	Sällsynta	Oregelbunden menstruation Vaginal blödning Vulvovaginal torrhet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Trötthet Känna sig pirrig Lättretlighet
	Mindre vanliga	Astenia Inte känna sig normal Värmekänsla Ökad aptit Törst
	Sällsynta	Bröstsmärta Perifer kyla Pyrexi
	Ingen känd frekvens	Frossa Ökad energi

* Fall av självmordstankar och självmordsidéer har rapporterats vid behandling med NB (se avsnitt Varningar och försiktighet).

** Förekomsten av krampanfall är ungefär 0,1% (1/1 000). Den vanligaste sortens krampanfall är generaliserade tonisk-kloniska anfall, en sorts krampanfall som i vissa fall kan leda till postiktal förvirring eller minnesnedsättning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

*** Även om tandvärk och karies inte uppfyller kriterierna för att inkluderas i denna tabell har de tagits med baserat på undergruppen av patienter med muntorrhet, i vilken en högre incidens av tandvärk och karies observerades hos patienter som behandlades med NB jämfört med placebo.

**** Serotoninsyndrom kan inträffa som en konsekvens av en interaktion mellan bupropion och ett serotonergt läkemedel, t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

***** Efter marknadsgodkännande har fall med hypertensiv kris rapporterats under den inledande titreringsfasen.

Då NB är en fast kombination av två aktiva innehållsämnen kan, utöver de termer som förtecknas i tabell 1, ytterligare biverkningar som observerats med en av de aktiva substanserna eventuellt förekomma. De ytterligare biverkningar som kan förekomma med en av de enskilda beståndsdelarna (bupropion eller naltrexon) när dessa används för indikationer som inte är övervikt sammanfattas i tabell 2.

Tabell 2.
Biverkningar från de enskilda beståndsdelarna naltrexon och bupropion som anges i respektive godkänd produktresumé.

Organsystem	Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationer	Mindre vanliga	Oral herpes (N) Fotsvamp (N)
Blodet och lymfsystemet	Mindre vanliga	Idiopatisk trombocytopen purpura (N)
Immunsystemet	Mycket sällsynta	Allvarligare överkänslighetsreaktioner som innefattar angioödem, dyspné/ bronkospasm och anafylaktisk chock. Artralgi, myalgi och feber har även rapporterats i samband med utslag eller andra symtom som tyder på fördröjd överkänslighet. Dessa symtom kan likna serumsjuka. (B)
Metabolism och nutrition	Vanliga	Minskad aptit (N)
	Mindre vanliga	Anorexi (B) Störningar i blodsockret (B)
Psykiska störningar	Vanliga	Koncentrationsstörningar (B)
	Mindre vanliga	Vanföreställningar (B) Depersonalisering (B) Störningar i sexlusten (N) Paranoida föreställningar (B)
Centrala och perifera nervsystem	Mindre vanliga	Ataxi (B) Koordinationsproblem (B)
Ögon	Mindre vanliga	Synstörningar (B)
Hjärtat	Vanliga	EKG-förändringar (N)
Blodkärl	Mindre vanliga	Postural hypotoni (B) Vasodilatation (blodkärlsvidgning) (B)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mindre vanliga	Ökad sputummängd (N)
Magtarmkanalen	Vanliga	Smakstörningar (B)
Lever och gallvägar	Mindre vanliga	Förhöjt blodbilirubin (N) Gulsot (B)
Hud och subkutan vävnad	Mindre vanliga	Förvärrad psoriasis (B) Seborré (N)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mindre vanliga	Ofrivilliga ryckningar (B)
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Vanliga	Fördröjd ejakulation (N)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mindre vanliga	Viktuppgång (N)

Beskrivning av valda biverkningar

Krampanfall

Incidensen av krampanfall i natrexon/bupropion under hela det kliniska programmet var 0,06 % (2/3 239). Bland patienter behandlade med naltrexon/bupropion bedömdes båda fallen av krampanfall som allvarliga och ledde till att behandlingen sattes ut (se avsnitt Varningar och försiktighet). Det förekom inga fall av kramper i placebogruppen.

Gastrointestinala biverkningar

De allra flesta patienter behandlade med naltrexon/bupropion som upplevde illamående rapporterade händelsen inom 4 veckor efter behandlingsstart. Händelsen var generellt självbegränsande och flertalet händelser försvann inom 4 veckor och nästan alla hade försvunnit vecka 24. På liknande sätt rapporterades flertalet fall av förstoppning hos patienter behandlade med naltrexon/bupropion under dosupptrappningsfasen. Tiden till att förstoppning upphörde var snarlik mellan patienter behandlade med naltrexon/bupropion och patienter behandlade med placebo. Omkring hälften av patienter behandlade med naltrexon/bupropion som upplevde kräkningar, rapporterade första händelsen under dosupptrappningsfasen. Tiden till att kräkningar upphörde var vanligtvis kort (inom en vecka) och nästan alla händelser upphörde inom 4 veckor. Incidensen av dessa vanliga gastrointestinala biverkningar i naltrexon/bupropion jämfört med placebo var enligt följande: illamående (31,8 % jämfört med 6,7 %), förstoppning (18,1 % jämfört med 7,2 %), och kräkningar (9,9 % jämfört med 2,9 %). (Incidensen av allvarligt illamående, kraftig förstoppning och kraftiga kräkningar var låg men var högre hos patienter behandlade med naltrexon/bupropion jämfört med patienter behandlade med placebo (kraftigt illamående: naltrexon/bupropion (1,9 %), placebo (< 0,1 %), kraftig förstoppning: naltrexon/bupropion (0,6 %), placebo (0,1 %), kraftig kräkning: naltrexon/bupropion (0,7 %), placebo (0,3 %)). Inga händelser med illamående, förstoppning eller kräkningar bedömdes vara allvarliga.

Andra vanligt förekommande biverkningar

De flesta patienter behandlade med naltrexon/bupropion som upplevde yrsel, huvudvärk, sömnlöshet eller muntorrhet rapporterade första händelsen under dosupptrappningsfasen. Muntorrhet kan vara förbunden med tandvärk och karies och i underguppen av patienter med muntorrhet observerades en högre incidens av tandvärk och karies bland patienter som behandlades med naltrexon/bupropion jämfört med patienter behandlade med placebo. Incidensen av allvarlig huvudvärk, kraftig yrsel och svår sömlöshet var låg men var högre hos patienter behandlade med naltrexon/bupropion jämfört med patienter behandlade med placebo (kraftig huvudvärk: naltrexon/bupropion (1,1 %), placebo (0,3 %), kraftig yrsel: naltrexon/bupropion (0,6 %), placebo (0,2 %), svår sömnlöshet: naltrexon/bupropion (0,4 %), placebo (0,1 %)). Inga händelser med yrsel, muntorrhet, huvudvärk eller sömnlöshet hos patienter behandlade med naltrexon/bupropion bedömdes vara allvarliga.

Äldre patienter

Äldre patienter kan vara känsligare mot vissa CNS-relaterade biverkningar av naltrexon/bupropion (framför allt yrsel och tremor). Det finns en ökad risk för gastrointestinala störningar i högre åldersgrupper. Vanliga händelser som ledde till utsättning bland äldre var illamående, kräkningar, yrsel och förstoppning.

Typ 2-diabetes

Patienter med typ 2-diabetes behandlade med naltrexon/bupropion hade en högre incidens av gastrointestinala biverkningar, huvudsakligen illamående, kräkningar och diarré, än patienter utan diabetes. Patienter med typ 2-diabetes kan vara mer benägna för dessa händelser på grund av samtidig behandlig med andra läkemedel (t.ex. metformin) och kan vara mer benägna att ha bakomliggande gastrointestinala störningar (t.ex. gastropares) som predisponerar för gastrointestinala symtom.

Nedsatt njurfunktion

Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion hade en högre incidens av biverkningar relaterade till mag-tarmkanalen och centrala nervsystemet. Dessa patienter har därmed lägre tolerabilitet för naltrexon / bupropion vid en total daglig dos på 32 mg naltrexon / 360 mg bupropion, vilket anses bero på högre plasmakoncentrationer av aktiva metaboliter. Typerna av händelser förbundna med tolerabilitet liknande händelserna som observerades hos patienter med normal njurfunktion (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Erfarenhet av överdosering hos människa

Det finns ingen klinisk erfarenhet av överdosering med kombinerad användning av bupropion och naltrexon. Högsta dygnsdosen för kombinerad användning av bupropion och naltrexon administrerat i kliniska prövningar var 50 mg naltrexonhydroklorid och 400 mg bupropionhydroklorid. De allvarligaste kliniska konsekvenserna med kombinerad användning av bupropion och naltrexon är sannolikt relaterade till bupropion.

Bupropion

Akut intag av doser överstigande 10 gånger den maximala terapeutiska dosen bupropion (motsvarande ungefär 8 gånger den rekommenderade dygnsdosen naltrexon/bupropion) har rapporterats. Krampanfall rapporterades hos cirka en tredjedel av dessa överdoseringsfall. Andra allvarliga reaktioner som rapporterades med överdoser av bupropion i monoterapi omfattade hallucinationer, medvetslöshet, sinustakykardi och EKG-förändringar som t.ex. retledningsstörningar (inkluderande QRS-förlängning) eller arytmier. Feber, muskelstelhet, rabdomyolys, hypotoni, stupor, koma och andningssvikt har rapporterats, huvudsakligen då bupropion ingick vid överdosering med flera läkemedel samtidigt.

Även om patienterna i de allra flesta fall har tillfrisknat utan kvarstående symtom finns rapporter om sällsynta dödsfall efter intag av stora överdoser av läkemedlet. Även serotoninsyndrom har rapporterats.

Naltrexon

Det finns endast begränsad erfarenhet av överdosering med naltrexon i monoterapi hos människa. I en studie visade patienter som fick 800 mg naltrexonhydroklorid dagligen (motsvarande 25 gånger rekommenderad dygnsdos naltrexon/bupropion) i upp till en vecka inga tecken på toxicitet.

Behandling vid överdosering

Fria luftvägar, adekvat syresättning och ventilation ska säkerställas. Hjärtrytm och vitala tecken ska övervakas. Övervakning av EKG rekommenderas också under de första 48 timmarna efter intag. Även allmänna understödjande och symtomatiska åtgärder rekommenderas. Framkallande av kräkning rekommenderas inte.

Aktivt kol bör administreras. Det saknas erfarenhet av användning av forcerad diures, dialys, hemoperfusion eller utbytestransfusion som behandling av överdosering med bupropion och naltrexon i kombination. Det finns inga kända antidoter mot överdosering med bupropion och naltrexon i kombination.

På grund av den dosberoende risken för krampanfall med bupropion ska sjukhusinläggning efter misstänkt överdosering med naltrexon/bupropion övervägas. Baserat på resultat från djurstudier rekommenderas att krampanfall behandlas med intravenöst bensodiazepin och andra lämpliga understödjande åtgärder.

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Den exakta neurokemiska aptitdämpande effekten av naltrexon/bupropion är ännu inte fullt klarlagd. Läkemedlet består av två komponenter. naltrexon, en mu-opioidantagonist och bupropion, en svag dopamin- och noradrenalinåterupptagshämmare. Komponenterna påverkar två huvudsakliga områden i hjärnan, närmare bestämt arkuatuskärnan i hypotalamus och det mesolimbiska dopaminerga belöningssystemet.

Bupropion stimulerar proopiomelanokortin-neuroner (POMC-neuroner) som frisätter alfa-melanocytstimulerande hormoner (alfa-HSH), som i sin tur binder till och stimulerar typ 4 melanokortinreceptorer (MC4‑R). När alfa-MSH frisätts frisätter POMC-neuroner samtidigt betaendorfin, en endogen agonist till mu-opioida receptorer. Bindning av betaendorfiner till mu-opioida receptorer på POMC-neuroner, åstadkommer en negativ återkopplingsloop på POMC-neuroner vilket leder minskad frisättning av alfa-MSH. Blockad av denna hämmande återkopplingsloop med naltrexon föreslås underlätta en kraftigare och mer långtidsverkande aktivering av POMC-neuroner och därigenom förstärkning av bupropions effekter på energibalansen. Prekliniska data tyder på att naltrexon och bupropion kan ha större än additiva effekter i denna region för minskat födointag när de administreras tillsammans.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekterna av naltrexon/bupropion på viktminskning, bibehållande av vikt, midjeomfång, kroppssammansättning, fetmarelaterade markörer för kardiovaskulära och metaboliska parametrar samt patientrapporterade utvärderingar undersöktes i en dubbelblind, placebokontrollerad studie av fetma i fas 2 och fas 3 (BMI-intervall 27‑45 kg/m²). Studiens längd var 16 till 56 veckor, randomiserade till naltrexonhydroklorid (16 till 50 mg/dag) och/eller bupropionhydroklorid (300 till 400 mg/dag) eller placebo.

Effekter på viktminskning och bibehållande av vikt

Fyra multicenter, dubbelblinda, placebokontrollerade studier av fetma i fas 3 (NB‑301, NB‑302, NB‑303 och NB‑304) genomfördes för att bedöma effekten av naltrexon/bupropion tillsammans med livsstilsförändringar hos 4 536 patienter randomiserade till naltrexon/bupropion eller placebo. Behandling inleddes med en dosupptrappningsperiod. Tre av dessa studier (NB‑301, NB‑302 och NB‑304) bestämde primärt effektmått vid 56 veckor, och en studie (NB‑303) bestämde primärt effektmått vid 28 veckor men fortsatte i 56 veckor. Studierna NB‑301, NB‑303 och NB‑304 inkluderade regelbundet återkommande anvisningar från studiekliniken att minska kaloriintag och öka fysisk aktivitet, medan NB‑302 inkluderade ett intensivt beteendeförändringsprogram bestående av 28 gruppterapi-sessioner över 56 veckor samt en sträng föreskriven kost- och motionsregim. I studien NB‑304 utvärderades patienter med typ 2-diabetes som inte uppnådde ett glykemiskt mål på HbA1c < 7 % (53 mmol/mol) med orala diabetesläkemedel eller med enbart kost och motion. I studien NB‑303 ingick en blindad re‑randomisering och tillägg av en högre naltrexondos (naltrexonhydroklorid 48 mg/bupropionhydroklorid 360 mg) vecka 28 till halva patientkohorten i den aktiva behandlingsarmen utan adekvat behandlingssvar, varför det primära effektmåttet som jämförde viktförändring med 32 mg naltrexonhyhydroklorid/360 mg bupropionhydroklorid jämfört med placebo utvärderades vecka 28.

Av den totala populationen på 4 536 patienter i fas 3-studier av naltrexon/bupropion, hade 25 % hypertoni, 33 % fasteglukos ≥ 100 mg/dl (5,6 mmol/l) vid baseline, 54 % hade dyslipidemi vid inträde i studien och 11 % hade typ 2-diabetes.

I de kombinerade fas 3-studierna, var medelåldern 46 år, 83 % var kvinnor och 77 % var vita, 18 % svarta och 5 % hade annat etniskt ursprung. BMI vid baseline var 36 kg/m² och genomsnittligt midjeomfång var 110 cm. Co-primära effektmått var procentuell förändring av kroppsvikten från baseline och andel patienter som uppnådde ≥ 5 % total viktminskning. Sammanfattningar av data över genomsnittlig förändring av kroppsvikt reflekterar ITT (Intent-to-Treat)-populationen, definierad som patienter som randomiserades, vars vikt mättes vid baseline och vars vikt efter baseline mättes minst en gång under den definierade behandlingsfasen, med hjälp av en LOCF- (last observation carried forward) analys. Sammanfattningar av andelen patienter som uppnått ≥ 5 % eller 10 % viktminskning använder en BOCF- (baseline observation carried forward) analys av alla randomiserade patienter. Total följsamhet var likartad mellan prövningar, och mellan behandlingsgrupper. Frekvensen för behandlingsföljsamhet i de integrerade fas 3-studierna var: 67 % NB jämfört med 74 % placebo 16 veckor, 63 % NB jämfört med 65 % placebo 26 veckor, 55 % NB jämfört med 55 % placebo 52 veckor.

Tabell 3 visar att patienter i studien NB-301 hade en genomsnittlig procentuell viktminskning på -5,4 % under behandling med naltrexon/bupropion jämfört med -1,3 % i placebogruppen. Viktminskning på minst 5 % av kroppsvikt vid baseline observerades oftare hos patienter behandlade med naltrexon/bupropion (31 %) jämfört med placebo (12 %) (tabell 4). En mer uttalad viktminskning observerades i patientkohorten som avslutade 56 veckors behandling med naltrexon/bupropion (-8,1 %) jämfört med placebo (-1,8 %). Jämförbara resultat sågs i studien NB‑303, som hade en snarlik studiedesign, med kliniskt signifikant viktminskning observerad hos naltrexon/bupropion-behandlade patienter jämfört med placebo vid primärt effektmått vecka 28, och som kvarstod 56 veckor från baseline (tabell 3).

Naltrexon/bupropion utvärderades också i kombination med intensiv beteendeförändringsrådgivning i studie NB‑302. På motsvarande sätt sågs en större genomsnittlig viktminskning från baseline vid behandling med naltrexon/bupropion (-8,1 %) jämfört med studien NB‑301 (-5,4 %) vecka 56 och för placebo (-4,9 %) jämfört med studie NB‑301 (-1,3 %).

Behandlingseffekterna som observerades hos feta och överviktiga patienter med typ 2-diabetes mellitus (studien NB‑304) var något mindre uttalade än de som observerades i andra fas 3-studier. Naltrexon/bupropion (-3,7 %) var signifikant (p< 0,001) mer effektivt än behandling med placebo (-1,7 %) i den här populationen.

Tabell 3.

Genomsnittlig viktminskning (% förändring) från baseline till vecka 56 i fas 3 naltrexon/bupropion- (NB) studierna NB‑301, NB‑302 och NB‑304 samt från baseline till vecka 28 i fas 3-studien NB‑303

	56-veckorsdat						28-veckorsdata
	NB‑301		NB‑302		NB‑304		NB‑303
	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Analysuppsättning för ITT-populationen+
N	538	536	565	196	321	166	943	474
Baseline (kg)	99,8	99,5	100,3	101,8	104,2	105,3	100,4	99,4
Procentuell förändring av minsta kvadrat-medelvärde (95 %KI) från baseline)	-5,4* (-6,0, -4,8)	-1,3 (1,9, -0,7)	-8,1* (-8,8, -7,4)	-4,9 (-6,1, -3,7)	-3,7* (-4,3, -3,1)	-1,7 (-2,5, -0,9)	-5,7* (-6,1, -5,3)	-1,9 (-2.4, -1,4)
Analysuppsättning för försökspersoner som fullbordat studien++
N	296	290	301	106	175	100	619	319
Baseline (kg)	99,8	99,2	101,2	100,4	107,0	105,1	101,2	99,0
Procentuell förändring av minsta kvadrat-medelvärde (95 %KI) från baseline)	-8,1 (-9,0, -7,2)	-1,8 (-2,7, -0,9)	-11,5 (-12,6, -10,4)	-7,3 (-9,0, -5,6)	-5,9 (-6,8, -5,0)	-2,2 (-3,4, -1,0)	-7,8 (-8,3, 7,3)	-2,4 (-3,0, -1,8)

KI, konfidensintervall. 95 % konfidensintervall beräknat som minsta kvadratmedelvärde ± 1,96 × standardfel. + Patienter som randomiserades, vars vikt mättes vid baseline och vars vikt mättes minste en gång efter baseline under den definierade behandlingsfasen. Resultat är baserade på LOCF-analys (last observation carried forward). ++ Patienter med vikt mätt vid baseline och efter baseline och som fullbordat 56 veckor (studierna NB‑301, NB‑302 och NB‑304) eller 28 veckor (NB‑303). * Skillnad från placebo, p<0,001 Studierna NB‑301, NB‑302 och NB‑303 genomfördes bland försökspersoner som var feta, överviktiga eller feta med komorbiditet. Studie NB‑302 hade ett intensivare beteendeförändringsprogram, medan primärt effektmått i studie NB‑303 var vid vecka 28 för att kunna re-randomisera till andra doser i den senare delen av studien. Studie NB‑304 utfördes med försökspersoner som var överviktiga eller feta och hade typ 2-diabetes mellitus.

Andelen försökspersoner med ≥5 % eller ≥10 % viktminskning från baseline var större med naltrexon/bupropion jämfört med placebo i alla fyra fas 3 obesitasprövningar (tabell 4).

Tabell 4.

Andel (%) försökspersoner som minskade ≥ 5 % och ≥ 10 % av kroppsvikten från baseline till vecka 56 i fas 3-studierna NB‑301, NB‑302 och NB-304 samt från baseline till vecka 28 i fas 3-studien NB‑303

	56-veckorsdata						28-veckorsdata
	NB-301		NB-302		NB-304		NB-303
	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Randomiserad population+
N	583	581	591	202	335	170	1001	495
≥5 % vikt­minskning	31*	12	46**	34	28*	14	42*	14
≥10 % vikt­minskning	17*	5	30*	17	13**	5	22*	6
Försökspersoner som fullbordat studien++
N	296	290	301	106	175	100	619	319
≥5 % vikt­minskning	62	23	80	60	53	24	69	22
≥10 % vikt­minskning	34	11	55	30	26	8	36	9

⁺ Med BOCF (baseline observation carried forward)

⁺⁺ Patienter med vikt mätt vid baseline och efter baseline och som fullbordat 56 veckor (studierna NB‑301, NB‑302 och NB‑304) eller 28 veckor (NB‑303).

* Skillnad från placebo, p<0,001

** Skillnad från placebo, p<0,01

Studierna NB‑301, NB‑302 och NB‑303 genomfördes med försökspersoner som var feta, överviktiga eller feta med komorbiditet. Studie NB‑302 hade ett intensivare beteendeförändringsprogram, medan primärt effektmått i studie NB‑303 mättes vecka 28 för att kunna re-randomisera till andra doser i den senare delen av studien. Studie NB‑304 utfördes med försökspersoner som var överviktiga eller feta och hade typ 2-diabetes mellitus.

Av de försökspersoner med observerade data vecka 16 i de fyra fas 3-prövningarna, hade 50,8 % av de som randomiserats till att få naltrexon/bupropion tappat ≥ 5 % kroppsvikt vid baseline jämfört med 19,3 % av placebobehandlade försökspersoner (försökspersoner som svarat på behandling vecka 16). Efter ett år var genomsnittlig viktminskning (med LOCF-metoden) bland försökspersoner som svarat på behandling vecka 16, som fick naltrexon/bupropion 11,3 %, och 55 % hade tappat ≥ 10 % kroppsvikten. Försökspersoner som svarat på behandling vecka 16 som fick naltrexon/bupropion, stannade dessutom kvar i studien till en hög grad och 87 % fullbordade 1 års behandling. Viktminskningströskeln på ≥ 5 % vecka 16 hade 86,4 % positivt prediktivt värde och 84,8 % negativt prediktivt värde för bestämning av huruvida en försöksperson behandlad med naltrexon/bupropion skulle uppnå minst 5 % viktminskning vecka 56. Patienter som inte uppfyllde det tidiga svarskriteriet befanns inte ha ökad tolerabilitet eller problem med säkerhet jämfört med patienter som hade ett positivt tidigt svar.

Effekt på kardiovaskulära och metaboliska parametrar

Förbättringar observerades för midjeomfång (inklusive patienter med typ 2-diabetes), triglycerider, förhållandet HDL‑C till LDL‑C/HDL‑C hos patienter behandlade med naltrexon/bupropion jämfört med placebo i alla fas 3-studier (tabell 4). Förbättringar i triglycerider, förhållandet mellan HDL‑C och LDL‑C/HDL‑C sågs hos naltrexon/bupropion-behandlade försökspersoner med dyslipidemi vid baseline oavsett dyslipidemibehandling. Förändringar i genomsnittligt blodtryck beskrivs i avsnitt Varningar och försiktighet. Försökspersoner som inte hade typ 2-diabetes och som behandlades med naltrexon/bupropion hade dessutom lägre fasteinsulin och HOMA-IR - ett mått på insulinresistens.

Effekter på blodsockerkontrollen hos feta försökspersoner med typ 2-diabetes

Efter 56 veckors behandling av försökspersoner med typ 2-diabetes (NB-304) uppvisade naltrexon/bupropion förbättrade blodsockerkontrollparametrar jämfört med placebo (tabell 4). Större HbA1c-förbättringar jämfört med placebo konstaterades vid den första mätningen efter baseline (vecka 16, p< 0,001). Genomsnittlig HbA1c-förändring från baseline vecka 56 var -0,63 % hos patienter behandlade med naltrexon/bupropion jämfört med försökspersoner som fick placebo -0,14 % (p< 0,001). Hos försökspersoner med HbA1c > 8 % (64 mmol/mol) vid baseline var HbA1c-förändringar vid effektmått -1,1 % och -0,5 % för naltrexon/bupropion respektive placebo. Förbättringar observerades för fasteglukos, fasteinsulin, HOMA-IR och antalet försökspersoner som behövde snabbverkande antidiabetika bland försökspersoner behandlade med naltrexon/bupropion jämfört med placebo.

Tabell 5.

Förändringar i kardiovaskulära och metabola parametrar från baseline till vecka 56 i fas 3-studierna NB‑301, NB‑302 och NB‑304 samt från baseline till vecka 28 i fas 3-studien NB‑303

	56-veckorsdata						28-veckorsdata
	NB-301		NB-302		NB-304		NB-303
	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Komplett analysuppsättning+
N	471	511	482	193	265	159	825	456
Midjeomfång cm	-6,2*	-2,5	-10,0*	-6,8	-5,0*	-2,9	-6,2*	-2,7
Triglycerider % förändring	-12,7*	-3,1	-16,6*	-8,5	-11,2*	-0,8	-7,3*	-1,4
HDL-C,  mg/dl	3,4*	-0,1	4,1*	0,9	3,0*	-0,3	1,2*	-1,4
Förhållandet LDL‑C/HDL‑C	-0,21*	-0,05	-0,05*	0,12	-0,15*	0,04	-0,15*	0,07
HbA1c, %	Ej relevant				-0,6*	-0,1	Ej relevant
Fasteglukos, mg/dl	-3,2*	-1,3	-2,4	-1,1	-11,9	-4,0	-2,1	-1,7
Fasteinsulin, % förändring	-17,1*	-4,6	-28,0*	-15,5	-13,5	-10,4	-14,1*	-0,5
HOMA-IR,  % förändring	-20,2*	-5,9	-29,9*	-16,6	-20,6	-14,7	-16,4*	-4,2

+ Baserat på LOCF-analys med användning av det sista observerade värdet från läkemedelsbehandling.

* P-värde <0,05 (nominella värden) jämfört med placebogrupp.

Studierna NB‑301, NB‑302 och NB‑303 genomfördes med försökspersoner som var feta, överviktiga eller feta med komorbiditet. Studien NB‑302 hade ett intensivare beteendeförändringsprogram, medan primärt effektmått i studien NB‑303 var vid vecka 28 för att kunna re-randomisera till andra doser i den senare delen av studien. Studie NB‑304 utfördes med försökspersoner som var överviktiga eller feta och hade typ 2-diabetes mellitus.

Effekt på kroppssammansättning 

I en undergrupp av försökspersoner mättes kroppssammansättning med dubbelenergiröntgenabsorptiometri (DEXA) (naltrexon/bupropion = 79 försökspersoner och placebo = 45 försökspersoner) och skiktröntgen (naltrexon/bupropion = 34 försökspersoner och placebo = 24 försökspersoner). DEXA-analysen visade att behandling med naltrexon/bupropion förknippades med större minskningar av totalt kroppsfett och visceral fettvävnad från baseline än placebo. Som förväntat visade naltrexon/bupropion-behandlade patienter större genomsnittlig ökning från baseline jämfört med placebobehandlade försökspersoner i total mängd fettfri kroppsmassa. Dessa resultat tyder på att den största viktminskningen berodde på en minskning i fettvävnad, inklusive visceral fettvävnad.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Mysimba för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för fetma (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning). Naltrexon/bupropion ska inte användas till barn eller ungdomar.

Resultat från en studie av biotillgänglighet efter en singeldos till friska försökspersoner visade att naltrexon/bupropion-tabletter efter dosjustering är bioekvivalenta, baserat på AUC_0-∞ genomsnittligt förhållande och 90 % konfidensintervall, med naltrexon med omedelbar frisättning eller bupropion depottabletter administrerade var för sig.

Absorption

Efter en oral engångsdos av naltrexon/bupropion-tabletter till friska försökspersoner, uppnås högsta koncentrationer av naltrexon och bupropion ungefär 2 respektive 3 timmar efter administrering av naltrexon/bupropion. Det förelåg inga skillnader i biotillgänglighet mätt som AUC för naltrexon eller bupropion när de gavs i kombination jämfört när de gavs var för sig. Med hänsyn till den fördröjda frisättningen av naltrexon/bupropion var dock C_max för naltrexon avsevärt reducerat jämfört med 50 mg naltrexonhydroklorid med omedelbar frisättning administrerat som monoterapi (ungefär det dubbla efter dosjustering). C_max för bupropion från naltrexon/bupropion (180 mg bupropionhydroklorid) motsvarade C_max för bupropion depottablet (150 mg bupropionhydroklorid), vilket tyder på att C_max för bupropion från naltrexon/bupropion (360 mg bupropionhydroklorid/dag) är jämförbar med den som uppnås med kommersiellt tillgängliga bupropion depottabletter (300 mg bupropionhydroklorid/dag) administrerade som monoterapi.

Naltrexon och bupropion absorberas väl från mag-tarmkanalen (>90 % absorberat). Systemisk biotillgänglighet för naltrexon är dock begränsad på grund av en omfattande förstapassageeffekt och endast 5‑6 % når den systemiska cirkulationen intakt.

Effekt av föda

När naltrexon/bupropion gavs med en fettrik måltid ökade AUC och C_max för naltrexon 2,1- respektive 3,7‑faldigt och AUC och C_max för bupropion ökade 1,4- respektive 1,8‑faldigt. Vid steady state resulterade mateffekten i 1,7- och 1,9-faldiga ökningar av AUC respektive C_max för naltrexon och 1,1- respektive 1,3-faldiga ökningar för bupropion. Klinisk erfarenhet omfattade varierande prandiella tillstånd och stöder användning av naltrexon/bupropiontabletter med mat.

Distribution

Genomsnittlig distributionsvolym vid steady state för oral naltrexon och bupropion, administrerat som naltrexon/bupropion, V_ss/F, var 5 697 liter respektive 880 liter.

Ingen omfattande bindning till plasmaprotein förekommer för naltrexon (21 %) eller bupropion (84 %) vilket tyder på låg risk för läkemedelsinteraktioner på grund av undanträngning.

Metabolism och eliminering

Efter en oral singeldos av naltrexon/bupropiontabletter till friska försökspersoner var genomsnittlig halveringstid T_½ ungefär 5 timmar för naltrexon och 21 timmar för bupropion.

Naltrexon

Den huvudsakliga metaboliten av naltrexon är 6-beta-naltrexol. Även om den inte är lika kraftig som naltrexon elimineras 6-beta-naltrexol långsammare och har därför en

mycket högre cirkulerande koncentrationer än naltrexon. Naltrexon och 6‑beta‑naltrexol metaboliseras inte av cytokrom P450-enzymer och in vitro-studier tyder på att det inte finns någon risk för att viktiga isoenzymer hämmas eller induceras. Naltrexon metaboliseras huvudsakligen till 6‑beta‑naltrexol av dihydrodioldehydrogenaser (DD1, DD2 och DD4). Andra metabola vägar av betydelse är bildandet av metaboliterna 2‑hydroxi‑3‑O‑metylnaltrexon och 2‑hydroxi‑3‑O‑methyl‑6‑beta‑naltrexol som anses vara medierade av katekol‑O‑metyltransferaser (COMT), och glukuronisering som antas vara medierad av UGT1A1 och UGT2B7.

Naltrexon och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen av njurarna (37 till 60 % av dosen). Det härledda värdet för njurutsöndring av naltrexon efter oral administrering, justerat för bindning till plasmaprotein, är 89 ml/min. Vilket enzym som svarar för den huvudsakliga elimineringsvägen är inte känt. Fekal utsöndring är en mindre betydande elimineringsväg.

Bupropion

Bupropion metaboliseras i omfattande grad med tre aktiva metaboliter: hydroxibupropion, treohydrobupropion och erytrohydrobupropion. Metaboliterna har längre halveringstider än bupropion och ackumuleras i en större utsträckning. Studier in vitro visar att CYP2B6 är det huvudsakliga isoenzymet involverat i bildningen av hydroxibupropion, medan CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 och 2E1 är involverade i en mindre omfattning. Bildningen av treohydrobupropion har däremot rapporterats i litteraturen att medieras med 11‑beta‑hydroxisteroiddehydrogenas 1. Metabolismen bakom bildningen av erytrohydrobupropion är okänd.

Bupropion och dess metaboliter hämmar CYP2D6. Plasmaproteinbinding av hydroxibupropion liknar bindningen av bupropion (84 %), medan de andra två metaboliterna har ungefär halva bindningsgraden.

Efter oral administrering av 200 mg of ¹⁴C‑bupropionhydroklorid till människa påvisades 87 % respektive 10 % av tillförd radioaktiv dos i urin respektive avföring. Fraktionen av den orala dosen bupropion som utsöndrades i oförändrad form var endast 0,5 %, i överensstämmelse med den omfattande metabolismen av bupropion.

Ackumulation

Ingen ackumulering har påvisats efter administrering av naltrexon/bupropion två gånger dagligen medan 6-beta-naltrexol ackumulerar över tiden. Baserat på 6-beta-naltrexols halveringstid beräknas steady state-koncentrationer uppnås efter cirka 3 dagar. Bupropions metaboliter (och till en mindre grad icke-metaboliserat bupropion) ackumulerar däremot och når steady state-koncentrationer efter ungefär en vecka. Inga studier som jämförde AUC eller C_max för naltrexon/bupropion depottabletter med bupropion depottabletter eller naltrexon med omedelbar frisättning, administrerade som monotrerapi i flera doser (dvs. under steady state-förhållanden).

Särskilda patientgrupper

Kön och ras

Analys av poolade naltrexon/bupropion-data visade inga betydelsefulla köns- eller rasrelaterade skillnader avseende farmakokinetiska parametrar för bupropion eller naltrexon. Endast kaukasiska och svarta försökspersoner undersöktes dock i signifikant omfattning. Dosjustering är inte nödvändig baserat på kön eller ras.

Äldre personer

Farmakokinetiken för naltrexon/bupropion har inte utvärderats i den äldre populationen. Eftersom naltrexons och bupropions metaboliter utsöndras i urinen och äldre personer är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion, bör försiktighet iakttas vid bestämning av dos och det kan vara motiverat att övervaka

njurfunktionen. Naltrexon/bupropion rekommenderas inte till patienter över 75 år.

Rökare

Analys av poolade naltrexon/bupropion-data visade inga betydelsefulla skillnader i plasmakoncentrationer av bupropion eller naltrexon mellan rökare och icke-rökare. Påverkan av rökning på de bupropions farmakokinetik undersöktes hos 34 friska manliga och kvinnliga frivilliga försökspersoner, av vilka 17 var kroniska rökare och 17 var icke-rökare. Efter oral administrering av en singeldos på 150 mg bupropionhydroklorid förelåg ingen statistiskt signifikant skillnad i C_max, halveringstid, T_max, AUC eller clearance av bupropion eller dess aktiva metaboliter mellan rökare och icke-rökare.

Nedsatt leverfunktion

En farmakokinetisk singeldosstudie har genomförts med naltrexon/bupropion hos patienter med nedsatt leverfunktion. Resultaten från denna studie visade att hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klassifikation 5-6 [klass A]) fanns det en blygsam ökning av naltrexonkoncentrationerna, men bupropionkoncentrationerna och de flesta andra metaboliterna var mestadels jämförbara och inte mer än fördubblade jämfört med de hos patienter med normal leverfunktion. Hos patienter med måttligt (Child-Pugh-klassifikation 7-9 [klass B]) och svår (Child-Pugh-klassifikation 10 eller högre [klass C]) nedsatt leverfunktion observerades ökningar av de maximala naltrexonkoncentrationerna på ca 6 och ca 30 gånger hos patienterna med måttligt respektive svårt nedsatt leverfunktion, medan ökningarna av bupropion var ca 2 gånger för bägge grupperna. Ökningar på ca 2 och ca 4 gånger i området under kurvan för bupropion observerades hos patienter med måttligt respektive svårt nedsatt leverfunktion. Det fanns inga konsekventa förändringar av naltrexon- eller bupropionmetaboliter förknippade med olika grader av nedsatt leverfunktion. Naltrexon/bupropion är kontraindicerat för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer) och rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet). Hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion ska den maximala rekommenderade dagliga dosen av naltrexon/bupropion minskas (se avsnitt Dosering).

Nedsatt njurfunktion

En farmakokinetisk singeldosstudie har genomförts hos försökspersoner med lindrigt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion, jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion. Resultaten från denna studie visade att arean under kurvan för naltrexon och metaboliter i plasman och för bupropion och metaboliter i plasman ökade mindre än tvåfaldigt hos patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion, och mindre ökningar observerades hos patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion. Utifrån dessa resultat rekommenderas inga dosjusteringar för patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion. För patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion ska den maximala rekommenderade dagliga dosen av naltrexon / bupropion minskas (se avsnitt Dosering). Naltrexon/bupropion är kontraindicerat för patienter med terminal njursvikt (se avsnitt Kontraindiaktioner).

Effekter av kombinerad användning av bupropion och naltrexon har inte studerats på djur.

Gängse studier avseende säkerhetfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet med de enskilda komponenterna visade inte några särskilda risker för människa. I icke-toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans. Det finns dock belägg för hepatoxicitet med ökad dos, eftersom reversibla ökningar av leverenzymer har påvisats hos människor vid terapeutiska och högre doser (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). Leverförändringar has setts i djurstudier med bupropion med dessa återspeglar verkan av en leverenzyminducerare. Vid rekommenderade doser till människa inducerar bupropion inte sin egen metabolism. Detta talar för att hepatiska fynd i djurstudier endast har begränsad betydelse vid utvärdering och riskbedömning av bupropion.

Reproduktionstoxicitet

Naltrexon (100 mg/kg/dag, ungefär 30 gånger dosen naltrexon i naltrexon/bupropion baserat på mg/m²) orsakade en signifikant ökning i pseudo‑dräktighet i råtta. En minskad dräktighetsfrekvens för parade honråttor konstaterades också. Inga effekter på fertilitet hos handjur förekom vid denna dos. Relevansen av dessa observationer för fertilitet hos människa är inte känd.

Naltrexon har visats ha en embryocidal effekt i råttor som fått naltrexon 100 mg/kg/dag (30 gånger dosen naltrexon/bupropion) före och under dräktighet, och i kaniner behandlade med naltrexon 60 mg/kg/dag (36 gånger dosen naltrexon/bupropion) under organogenesen.

En fertilitetsstudie av bupropion i råtta med doser upp till 300 mg/kg/dag, eller 8 gånger bupropiondosen i naltrexon/bupropion visade inga tecken på nedsatt fertilitet.

Gentoxicitet

Naltrexon var negativt i följande genotoxiska studier in vitro: bakteriell omvänd mutationsanalys (Ames test), ärftlig translokationsanalys; systerkromatid-utbytesanalys av CHO-cell och genmutationsanalys av muslymfom. Naltrexon var även negativt i en mikronukleusanalys av mus in vivo. Naltrexon testade däremot positivt i följande analyser: Drosophila recessiv letal frekvensanalys, icke-specifik DNA-skada i reparationstester med E. coli och WI‑38 celler och urinanalys för metylerade histidinrester. Den kliniska relevansen för dessa tvetydiga fynd är inte känd.

Data från gentoxicitetsstudier indikerar att bupropion är en svag bakteriell mutagen, men inte mutagen hos däggdjur och därmed inte något humant gentoxiskt medel. Studier på mus och råtta bekräftar frånvaron av karcinogenicitet i dessa djurarter.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett innehåller 8 mg naltrexonhydroklorid, motsvarande 7,2 mg naltrexon och 90 mg bupropionhydroklorid, motsvarande 78 mg bupropion.

Hjälpämne med känd effekt:

Varje depottablett innehåller 73,2 mg laktos (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Cysteinhydroklorid

Mikrokristallin cellulosa

Hydroxipropylcellulosa

Magnesiumstearat

Vattenfri laktos

Laktosmonohydrat

Krospovidon typ A

Indigokarmin aluminiumlack E132

Hypromellos

Dinatiumedetat

Kolloidal kiseldioxid

Filmdragering:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Makrogol (3350)

Talk

Indigokarmin aluminiumlack E132

Ej relevant.

Hållbarhet

30 månader

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.