Icke småcellig lungcancer.

Som monoterapi till patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer där behandling med antracyklin- och taxaninnehållande kemoterapi ej givit önskad effekt eller ej är lämplig.

• Överkänslighet mot vinorelbin eller andra vinca-alkaloider eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Antal neutrofila granulocyter <1 500/mm³ eller allvarlig, pågående eller nyligen genomgången infektion (de senaste 2 veckorna).

• Trombocyttal <100 000/mm³.

• I kombination med vaccin mot gula febern (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

• Amning (se avsnitt Amning).

Endast för intravenös administrering efter spädning.

Intratekal administrering av Navelbine kan vara fatalt.

För instruktioner angående användning och hantering, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Det rekommenderas att Navelbine ges som infusion under 6-10 minuter efter spädning i 20-50 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) lösning för injektion eller glukoslösning för injektion 5%. Efter avslutad infusion skall venen sköljas med minst 250 ml isoton infusionslösning.

Icke småcellig lungcancer: Vid monoterapi är den vanliga dosen 25-30 mg/m², som administreras en gång per vecka. Vid kombinationsterapi kan den vanliga dosen (25‑30 mg/m²) vidhållas, medan administreringsfrekvensen minskas till exempelvis dag 1 och 5 var tredje vecka, eller dag 1 och 8 var tredje vecka enligt behandlingsprotokoll.

Avancerad eller metastaserad bröstcancer: Den vanliga dosen är 25-30 mg/m², som administreras en gång per vecka.

Äldre patienter:

Klinisk erfarenhet har inte visat några relevanta skillnader hos äldre med avseende på response rate, men en högre känslighet hos vissa av dessa patienter kan inte uteslutas. Ålder påverkar inte vinorelbins farmakokinetik (se avsnitt Farmakokinetik).

Barn:

Säkerhet och effekt för barn har inte fastställts och administrering till barn rekommenderas därför inte.

Patienter med nedsatt leverfunktion:

Farmakokinetiken för Navelbine förändras inte hos patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning. Av försiktighetsskäl rekommenderas ändå en dosreducering till 20 mg/m² och noggrann övervakning av hematologiska parametrar rekommenderas till patienter med svår leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Då den renala utsöndringen är låg föreligger inga farmakokinetiska skäl för dosreducering av Navelbine till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Varningar:

Navelbine skall ges under överinseende av en läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling.

Behandlingen skall utföras under noggrann hematologisk kontroll (bestämning av hemoglobinnivå och leukocyt-, neutrofil- och trombocytantal före varje ny infusion) eftersom hämning av det hematopoetiska systemet är den största risken vid behandling med Navelbine. Den dosbegränsande biverkningen är huvudsakligen neutropeni som är icke-kumulativ och har sin nadir mellan dag 7 och 14 efter administrering, samt är snabbt reversibel inom 5-7 dagar. Om antalet neutrofila granulocyter är under 1 500/mm³ och/eller antalet trombocyter är under 100 000/mm³ bör behandlingen uppskjutas tills återhämtning skett.

Om patienten uppvisar tecken eller symtom på infektion bör en omedelbar utredning utföras.

Interstitiell lungsjukdom har rapporterats oftare hos den japanska populationen. Särskild uppmärksamhet bör iakttas för denna specifika population.

Försiktighet:

Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som haft ischemisk hjärtsjukdom (se avsnitt Biverkningar).

Navelbines farmakokinetik förändras inte hos patienter som har måttlig till svår leverfunktions-nedsättning, men dosjustering till denna patientgrupp bör övervägas, se avsnitt Dosering.

Eftersom den renala utsöndringen är låg, föreligger inga farmakokinetiska skäl för dosreducering till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Navelbine ska inte administreras samtidigt som patienten strålbehandlas om behandlingsområdet omfattar levern.

Detta läkemedel får inte användas i kombination med vaccin mot gula febern, och användning samtidigt med andra levande försvagade vacciner rekommenderas inte.

Kombination av Navelbine med starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

All kontakt med ögonen måste undvikas. Risk föreligger för allvarlig irritation eller ulceration av hornhinnan om läkemedlet påförs under tryck. Om detta skulle inträffa ska ögat omedelbart sköljas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektion.

Interaktioner gemensamma för alla cytostatika:

På grund av den ökade trombosrisken i samband med tumörsjukdomar är behandling med antikoagulantia vanligt förekommande. Den höga intra-individuella variabiliteten i koagulationsbenägenhet vid sjukdom, och risken för interaktioner mellan orala antikoagulantia och kemoterapi kräver en ökad monitorering av INR (International Normalised Ratio) i de fall det beslutas att behandla patienten med orala antikoagulantia.

• Samtidig användning är kontraindicerad:

Vaccin mot gula febern: Risk för fatal generaliserad vaccinsjukdom (se avsnitt Kontraindikationer).

• Samtidig användning rekommenderas ej:

Levande försvagade vacciner (vaccin mot gula febern: se ”Samtidig användning är kontraindicerad”): Risk för fatal generaliserad vaccinsjukdom. Risken är förhöjd hos immunosuppressiva patienter genom deras underliggande sjukdom. Användning av inaktiverade vacciner rekommenderas om möjligt (poliomyelitis) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fenytoin: Risk för förvärrande av kramper på grund av minskning av fenytoins gastrointestinala absorption.

• Samtidig användning kan övervägas:

Cyklosporin, takrolimus: kraftig immunsuppression med risk för lymfproliferation.

Interaktioner specifika för vinca-alkaloider:

• Samtidig användning kan övervägas:

Mitomycin C: Risken för bronkospasm och dyspné är förhöjd, och i sällsynta fall har interstitiell pneumonit observerats.

Navelbine är ett substrat för P-glykoprotein. Den kliniska relevansen är okänd, men försiktighet bör iakttas när Navelbine kombineras med hämmare eller inducerare av denna membrantransportör.

Interaktioner specifika för vinorelbin:

• Kombinationen av Navelbine och andra läkemedel med känd benmärgstoxicitet kan sannolikt öka de myelosuppressiva biverkningarna.

• Då Navelbine metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4, kan en kombination med starka hämmare av detta isoenzym (t ex ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, HIV-proteashämmare, klaritromycin, telitromycin) öka koncentrationen av vinorelbin i blod, och en kombination med starka inducerare av detta isoenzym (t ex rifampicin, fenytoin, karbamazepin, barbiturater, Johannesört) minska koncentrationen av vinorelbin i blod. Kombination med starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 rekommenderas därför inte.

• Inga farmakokinetiska interaktioner har observerats när Navelbine kombinerats med cisplatin under flera behandlingscykler. Förekomsten av granulocytopeni var dock högre vid behandling med Navelbine i kombination med cisplatin än vid behandling med Navelbine i monoterapi.

Tecken på en ökad incidens av neutropeni av grad 3-4 sågs när intravenöst vinorelbin och lapatinib kombinerades i en klinisk fas I-studie. I denna studie var den rekommenderade dosen av intravenöst vinorelbin 22,5 mg/m² dag 1 och dag 8 i ett 3-veckors schema, och i kombination med en daglig dos av 1 000 mg lapatinib. Denna typ av kombination skall ges med försiktighet.

Det finns inte tillräcklig mängd data från användning av vinorelbin i gravida kvinnor. Djurstudier har visat embryotoxicitet och teratogenicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). På grundval av resultaten från djurstudier och läkemedlets farmakologiska verkan finns det en potentiell risk för embryo- och fosterskador.

Navelbine ska därför inte användas under graviditet, såvida inte de individuellt förväntade fördelarna klart överväger de potentiella riskerna. Om en kvinna blir gravid under behandlingen ska hon informeras om riskerna för det ofödda barnet och följas noggrant. Möjligheten till genetisk rådgivning ska övervägas.

Fertila kvinnor

Kvinnor i fertil ålder ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och upp till 3 månader efter behandlingen.

Uppgift saknas om vinorelbin passerar över i modersmjölk. Utsöndring av vinorelbin i modersmjölk har inte studerats i djurstudier.

En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas och amning måste avslutas innan behandling med vinorelbin påbörjas (se avsnitt Kontraindikationer).

Män som behandlas med vinorelbin avråds från att skaffa barn under behandlingen, och upp till 3 månader efter avslutad behandling. Rådgivning angående nedfrysning av spermier ska sökas innan behandlingen inleds på grund av risken för irreversibel infertilitet orsakad av vinorelbinbehandling.

Inga studier har gjorts av effekter på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

Baserat på den farmakodynamiska profilen påverkar vinorelbin inte förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Försiktighet skall dock iakttas med anledning av vissa av de biverkningar som inrapporterats.

De vanligaste biverkningarna är benmärgsdepression med neutropeni, anemi, neurologiska biverkningar, gastrointestinal toxicitet med illamående, kräkningar, stomatit och konstipation, övergående förhöjning av leverfunktionstester, alopeci och lokal flebit.

Biverkningar som rapporterats som mer än enstaka fall är listade nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), enligt MedDRA-konventionen och klassificering av organsystem.

Ytterligare biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen och i kliniska prövningar har lagts till enligt MedDRA-klassificeringen med frekvensen ”ingen känd frekvens”.

Detaljerad information om biverkningar:

Reaktionerna beskrivs med klassificeringsskala från WHO (grad 1=G1; grad 2=G2; grad 3=G3; grad 4=G4; grad 1-4=G1-4; grad 1-2=G1-2; Grad 3-4=G3-4).

Infektioner och infestationer

Blodet och lymfsystemet

Immunsystemet

Endokrina systemet

Metabolism och nutrition

Centrala och perifera nervsystemet

Hjärtat

Blodkärl

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Magtarmkanalen

Lever och gallvägar

Hud och subkutan vävnad

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Undersökningar

För den orala formuleringen av Navelbine har följande ytterligare biverkningar rapporterats:

neuromotoriska störningar, smakstörning, synnedsättning, insomni, dysfagi, esofagit, viktökning, dysuri och andra urogenitala symtom.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom:

Överdosering av Navelbine kan resultera i benmärgshypoplasi, ibland förenat med infektion, feber och paralytisk ileus.

Handhavande vid fall av överdosering:

Generell symtomatisk behandling tillsammans med blodtransfusion, tillväxtfaktorer och bredspektrumantibiotika skall sättas in efter bedömning av behandlande läkare.

Antidot:

Det finns ingen känd antidot för Navelbine.

Navelbine är ett cytostatikum ur gruppen vinca-alkaloider, som till skillnad från de övriga i gruppen har en strukturell modifiering av catharantindelen av molekylen. På molekylär nivå påverkar vinorelbin den dynamiska jämvikten av tubulin i mikrotubuli i cellen. Vinorelbin hämmar polymerisering av tubulin och binder företrädesvis till mitotiska mikrotubuli, och påverkar axonala mikrotubuli endast vid höga koncentrationer. Induktion av spiralisering av tubulin är mindre än den för vinkristin. Navelbine blockerar mitosen i fas G2-M och åstadkommer celldöd vid interfas eller vid följande mitos.

Navelbines säkerhet och effekt hos pediatriska patienter har inte fastställts. Kliniska data från två en-armade fas II-studier med intravenöst vinorelbin som gavs till 33 respektive 46 pediatriska patienter med återkommande solida tumörer, inkluderande rhabdomyosarkom, andra mjukdelssarkom, Ewings sarkom, liposarkom, synovialt sarkom, fibrosarkom, cancer i centrala nervsystemet, osteosarkom, neuroblastom vid doser på 30 till 33,75 mg/m² dag 1 och dag 8 var tredje vecka eller en gång i veckan i 6 veckor var åttonde vecka, visade ingen betydelsefull klinisk aktivitet.

Toxicitetsprofilen liknade den som rapporterades för vuxna patienter (se avsnitt Dosering).

Vinorelbins farmakokinetiska parametrar har utvärderats i blod.

Efter intravenös administrering uppvisar koncentrationen i blod över tid en trifasisk eliminering.

Distribution

Vinorelbin har en stor distributionsvolym (Vd) vid steady state, i genomsnitt 21,2 l/kg (intervall 7,5-39,7 l/kg), vilket tyder på omfattande vävnadsdistribution.

Plasmaproteinbindningen är låg (13,5%). Vinorelbin binder starkt till blodkroppar, framför allt till trombocyter (78%).

Pulmonella kirurgiska biopsier har visat att vinorelbin har ett betydande upptag i lungorna med koncentrationer upp till 300-faldigt högre än i serum. Vinorelbin återfinns inte i centrala nervsystemet.

Metabolism

Alla vinorelbins metaboliter bildas via CYP3A4-isoformen av cytokrom P450, förutom 4-O-deacetylvinorelbin som troligen bildas via karboxylesteraser. 4-O-deacetylvinorelbin är den enda aktiva metaboliten och den huvudsakliga metaboliten i blod. Varken sulfat- eller glukuronidkonjugat har observerats.

Eliminering

Den genomsnittliga terminala halveringstiden är ca 40 timmar. Blodclearance är högt, i genomsnitt 0,72 l/h/kg (intervall 0,32-1,26 l/h/kg), vilket är av samma storleksordning som hepatiskt flöde. Den renala elimineringen är låg (<20% av administrerad intravenös dos) och utgörs främst av oförändrat vinorelbin. Utsöndring via gallan är den huvudsakliga elimineringsvägen både för metaboliter och för oförändrat vinorelbin, som är den huvudsakliga utsöndrade substansen.

Speciella patientgrupper

Nedsatt njur- och leverfunktion

Effekten av njurdysfunktion på vinorelbins farmakokinetik har inte studerats. Dosreduktion vid reducerad njurfunktion är inte indicerat för vinorelbin på grund av låg renal eliminering.

En första studie har visat effekterna av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för vinorelbin. I denna studie, som utfördes på patienter med levermetastaser av bröstcancer sågs en förändring av medelvärdet för vinorelbinclearance först när mer än 75 % av levern var involverad. En farmakokinetisk dosjusteringsstudie i fas I utfördes på cancerpatienter med leverdysfunktion: 6 patienter med måttlig leverdysfunktion (bilirubin ≤ 2 x övre normalgränsen och transaminaser ≤ 5 x övre normalgränsen) behandlades upp till 25 mg/m² och 8 patienter med allvarlig leverdysfunktion (bilirubin> 2 x övre normalgränsen och/eller transaminaser > 5 x övre normalgränsen) behandlades upp till 20 mg/m². Medelvärdet för totalt clearance överensstämde med det för patienter med normal leverfunktion. Vinorelbins farmakokinetik tycks därför inte förändras hos patienter med måttlig till allvarlig leverdysfunktion. Det föreslås ändå, som en försiktighetsåtgärd, att dosen reduceras till 20 mg/m² och att hematologiska parametrar övervakas noggrant hos patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Äldre patienter

En studie med Navelbine till äldre patienter (≥ 70 år) med icke småcellig lungcancer visade att ålder inte har någon inverkan på vinorelbins farmakokinetik. Men för äldre, svaga patienter skall dock försiktighet iakttas när Navelbinedosen ökas (se avsnitt Dosering).

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande

Ett starkt samband mellan exponering i blod och nedgång i leukocyter eller polynukleära leukocyter har visats.

Mutagen och karcinogen potential

I djurstudier inducerade vinorelbin aneuploidi och polyploidi. Det kan antas att vinorelbin kan orsaka genotoxiska effekter också i människa. Resultat från studier av den carcinogena potentialen i mus och råtta var negativa, men endast låga doser har testats.

Reproduktionseffekter

I reproduktionsstudier på djur observerades effekter vid subterapeutiska doser. Toxiska effekter på embryon och foster noterades, såsom intrauterin tillväxthämning och försenad benbildning. Teratogenicitet (kotfusion, saknade revben) observerades vid doser toxiska för modern. Dessutom var spermatogenes och sekretion från prostata och sädesblåsan nedsatt, medan fertiliteten hos råtta ej var minskad.

Säkerhetsfarmakologi

Studier av säkerhetsfarmakologin på hund och apa visade inga negativa effekter på hjärtkärlsystemet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml innehåller vinorelbintartrat motsvarande 10 mg vinorelbin.

Förteckning över hjälpämnen

Vatten för injektionsvätskor.

Navelbine bör ej spädas i alkaliska lösningar (risk för utfällning).

Navelbine får ej blandas med andra läkemedel än de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

Oöppnad förpackning: 3 år.

Efter spädning av Navelbine i natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) lösning för injektion eller i glukoslösning för injektion 5% har kemisk och fysisk stabilitet vid användning visats under 1 dygn i rumstemperatur vid exponering för ljus, 40 dygn i rumstemperatur (+20°C +/- 5°C) i skydd från ljus eller 40 dygn i kylskåp (2°C - 8°C) i skydd från ljus i neutrala glasflaskor, PVC-, polyetylen- eller vinylacetatpåsar.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv skall produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart så ligger ansvaret för hållbarhetstid och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring skall normalt inte överskrida 24 timmar vid 2-8°C, om inte spädning utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C - 8°C). Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Får ej frysas.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning och administrering av Navelbine ska endast utföras av kompetent personal. Lämplig skyddsutrustning för ögonen, engångshandskar, ansiktsmask och engångsrock ska användas. Eventuellt spill eller läckage ska torkas upp.

All kontakt med ögonen måste undvikas. Om detta inträffar ska ögat omedelbart sköljas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) lösning för injektion.

Efter avslutad användning ska exponerad yta rengöras noggrant och ansikte och händer tvättas.

Det föreligger ingen interaktion mellan Navelbine och neutrala glasflaskor, påsar av PVC, vinylacetat eller polyetylen eller infusionsset med slangar av PVC.

Rekommenderad infusionstid för Navelbine är 6-10 minuter efter spädning i 20-50 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) lösning för injektion eller glukoslösning för injektion 5%. Efter avslutad infusion ska venen sköljas med minst 250 ml isoton lösning.

Navelbine ska endast administreras intravenöst. Det är ytterst viktigt att försäkra sig om att nålen har förts in korrekt i venen innan infusionen påbörjas. Om Navelbine infiltrerar den omgivande vävnaden under tillförseln kan preparatet åstadkomma avsevärd lokal irritation. I sådant fall bör injektionen avbrytas, venen sköljas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) lösning för injektion och resterande dos administreras i en annan ven.

Vid extravasering kan omedelbar administrering av glukokortikoider intravenöst minska risken för flebit.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.