1 LÄKEMEDLETS NAMN

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmdragerade tabletter

Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmdragerade tabletter

En tablett innehåller 2,5 mg linagliptin och 850 mg metforminhydroklorid.

Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg filmdragerade tabletter

En tablett innehåller 2,5 mg linagliptin och 1 000 mg metforminhydroklorid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmdragerade tabletter

Oval, bikonvex, ljusorange, filmdragerad tablett 19,2 mm x 9,4 mm, präglad med ”D2/850” på ena sidan och företagets logotyp på den andra.

Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg filmdragerade tabletter

Oval, bikonvex, ljusrosa, filmdragerad tablett 21,1 mm x 9,7 mm, präglad med ”D2/1 000” på ena sidan och företagets logotyp på den andra.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Jentadueto är avsett för vuxna med diabetes mellitus typ 2, som ett komplement till kost och motion för att förbättra glykemisk kontroll:

• hos patienter som är otillräckligt kontrollerade vid maximal tolererbar dos av enbart metformin

• i kombination med andra läkemedel för behandling av diabetes, inklusive insulin, hos patienter som är otillräckligt kontrollerade med metformin och dessa läkemedel

• hos patienter som redan behandlas med kombinationen av linagliptin och metformin som separata tabletter.

(se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.1 för tillgängliga data om olika kombinationer).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna med normal njurfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Dosen av antihyperglykemisk behandling med Jentadueto ska anpassas individuellt utifrån patientens nuvarande behandling, effekt och tolerabilitet och utan att överstiga den högsta rekommenderade dagliga dosen 5 mg linagliptin plus 2 000 mg metforminhydroklorid.

Patienter med otillräcklig kontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i monoterapi

För patienter som inte uppnår adekvat kontroll med enbart metformin ska den vanliga begynnelsedosen av Jentadueto motsvara linagliptin doserat som 2,5 mg två gånger dagligen (totalt 5 mg dagligen) plus den dos av metformin som redan tas.

Patienter som byter från samtidig behandling med linagliptin och metformin

För patienter som byter från samtidig behandling med linagliptin och metformin bör Jentadueto inledas med samma dos linagliptin och metformin som redan tas.

Patienter med otillräcklig kontroll med kombinationsterapi med maximal tolererbar dos av metformin och en sulfonureid

Dosen av Jentadueto bör motsvara linagliptin doserat som 2,5 mg två gånger dagligen (totalt 5 mg dagligen) och en dos av metformin jämförbar med den dos som redan tas. När linagliptin plus metforminhydroklorid används i kombination med en sulfonureid kan en lägre dos av sulfonureid krävas för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4).

Patienter med otillräcklig kontroll med kombinationsterapi med insulin och maximal tolererbar dos av metformin

Dosen av Jentadueto bör motsvara linagliptin doserat som 2,5 mg två gånger dagligen (totalt 5 mg dagligen) och en dos av metformin jämförbar med den dos som redan tas. När linagliptin plus metforminhydroklorid används i kombination med insulin kan en lägre dos av insulin krävas för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4).

För de olika metformin-doserna är Jentadueto tillgängligt i styrkorna 2,5 mg linagliptin plus 850 mg metforminhydroklorid och 2,5 mg linagliptin plus 1 000 mg metforminhydroklorid.

Särskilda populationer

Äldre

Eftersom metformin utsöndras via njurarna bör Jentadueto användas med försiktighet vid stigande ålder. Regelbundna kontroller av njurfunktionen är nödvändiga för att förhindra metforminassocierad laktatacidos, särskilt hos äldre (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Nedsatt njurfunktion

GFR bör bedömas innan behandlingsstart med läkemedel innehållande metformin och minst en gång årligen därefter. Hos patienter med ökad risk för ytterligare försämring av njurfunktionen och hos äldre ska njurfunktionen bedömas oftare, t.ex. var tredje till var sjätte månad.

Faktorer som kan öka risken för laktatacidos (se avsnitt 4.4) ska bedömas innan behandlingsstart med metformin hos patienter med GFR < 60 ml/min.

Om ingen lämplig styrka av Jentadueto finns tillgänglig ska enskilda monokomponenter användas i stället för den fasta doskombinationen.

Nedsatt leverfunktion

Jentadueto rekommenderas inte till patienter med nedsatt leverfunktion på grund av den aktiva substansen metformin (se avsnitt 4.3 och 5.2). Klinisk erfarenhet av Jentadueto hos patienter med nedsatt leverfunktion saknas.

Pediatrisk population

I en klinisk studie kunde inte effekt fastställas hos barn och ungdomar i åldern 10 till 17 år (se avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2). Behandling av barn och ungdomar med linagliptin rekommenderas därför inte. Linagliptin har inte studerats hos barn och ungdomar under 10 års ålder.

Administreringssätt

Jentadueto ska tas två gånger dagligen tillsammans med måltid för att minska de gastrointestinala biverkningar som förknippas med metformin. Samtliga patienter bör fortsätta sina dieter med en lämplig fördelning av kolhydratintag under dagen. Överviktiga patienter bör fortsätta med energibegränsad kost.

Om en dos missats, ska den tas så snart som patienten kommer ihåg. En dubbel dos ska dock inte tas vid samma tidpunkt. I så fall ska den missade dosen hoppas över.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Alla typer av akut metabolisk acidos (såsom laktatacidos, diabetisk ketoacidos).

• Diabetisk prekoma.

• Kraftigt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min).

• Akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen såsom: dehydrering, allvarlig infektion, chock.

• Sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi (särskilt akut sjukdom eller förvärrad kronisk sjukdom) såsom: dekompenserad hjärtsvikt, andningsinsufficiens, nyligen genomgången hjärtinfarkt, chock.

• Nedsatt leverfunktion, akut alkoholförgiftning, alkoholism (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Jentadueto ska inte användas till patienter med diabetes typ 1.

Hypoglykemi

När linagliptin adderats till en sulfonureid med samtidig behandling av metformin ökade incidensen av hypoglykemi jämfört med placebo.

Sulfonureider och insulin är kända för att orsaka hypoglykemi. Därför rekommenderas försiktighet vid användning av Jentadueto i kombination med en sulfonureid och/eller insulin. En dosreduktion av sulfonureiden eller insulinet kan övervägas (se avsnitt 4.2).

Hypoglykemi har inte identifierats som biverkan av linagliptin, metformin eller linagliptin plus metformin. I kliniska studier var incidensen av hypoglykemi jämförelsevis låg hos patienter som tog linagliptin i kombination med metformin eller enbart metformin.

Laktatacidos

Laktatacidos, en mycket sällsynt men allvarlig metabolisk komplikation, uppträder ofta vid akut försämring av njurfunktionen, hjärt-lungsjukdom eller sepsis. Metformin ackumuleras vid akut försämring av njurfunktionen, vilket ökar risken för laktatacidos.

Vid dehydrering (kraftig diarré eller kräkning, feber eller minskat vätskeintag) ska metformin­behandlingen tillfälligt avbrytas och kontakt med sjukvården rekommenderas.

Läkemedel som kan ge akut nedsättning av njurfunktionen (t.ex. blodtryckssänkande läkemedel, diuretika och NSAID) ska sättas in med försiktighet hos patienter som behandlas med metformin. Andra riskfaktorer för laktatacidos är högt alkoholintag, nedsatt leverfunktion, diabetes som inte är under kontroll, ketos, långvarig fasta och alla tillstånd som är förknippade med hypoxi, liksom samtidig användning av läkemedel som kan orsaka laktatacidos (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Patienter och/eller vårdare ska informeras om risken för laktatacidos. Laktatacidos kännetecknas av acidotisk dyspné, buksmärta, muskelkramper, asteni och hypotermi följt av koma. Vid misstänkta symtom ska patienten sluta ta metformin och omedelbart söka vård. Diagnostiska laboratoriefynd är sänkt pH i blodet (< 7,35), förhöjd laktathalt i plasma (> 5 mmol/l), ett ökat anjongap och en ökad laktat-pyruvatkvot.

Administrering av joderade kontrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan orsaka kontrastinducerad nefropati som leder till ackumulering av metformin och ökad risk för laktatacidos. Metformin ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats på nytt och visats vara stabil, se avsnitt 4.2 och 4.5.

Njurfunktion

GFR ska bedömas innan behandling inleds och regelbundet därefter, se avsnitt 4.2. Metformin är kontraindicerat för patienter med GFR < 30 ml/min och ska avbrytas tillfälligt vid tillstånd som förändrar njurfunktionen, se avsnitt 4.3.

Hjärtfunktion

Patienter med hjärtsvikt löper större risk för hypoxi och njursvikt. Hos patienter med stabil kronisk hjärtsvikt kan Jentadueto användas med regelbunden övervakning av hjärt- och njurfunktion.

För patienter med akut och instabil hjärtsvikt är Jentadueto kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

Kirurgiska ingrepp

Metformin måste sättas ut vid kirurgiska ingrepp under narkos, spinalanestesi eller epiduralanestesi. Behandlingen får inte återinsättas förrän minst 48 timmar efter ett kirurgiskt ingrepp eller efter återupptagen oral nutrition, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats på nytt och visats vara stabil.

Äldre

Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som är 80 år och äldre (se avsnitt 4.2).

Förändring av klinisk status hos patienter med tidigare kontrollerad diabetes typ 2

Eftersom Jentadueto innehåller metformin, bör en patient med tidigare välkontrollerad diabetes typ 2 behandlad med Jentadueto som utvecklar avvikande laboratorievärden eller klinisk sjukdom (speciellt vag eller dåligt definierad sjukdom) utredas omedelbart för tecken på ketoacidos eller laktatacidos. Utvärderingen bör innefatta serumelektrolyter och ketoner, blodglukos och, om indicerat, blod-pH, laktat, pyruvat och metforminnivåer. Om acidos i någon form uppstår ska Jentadueto omedelbart avbrytas och andra lämpliga åtgärder vidtas.

Akut pankreatit

Användning av DPP-4-hämmare har förknippats med en risk för utveckling av akut pankreatit. Akut pankreatit har observerats hos patienter som tar linagliptin. I en kardiovaskulär och renal säkerhetsstudie (CARMELINA) med en medianobservationstid på 2,2 år rapporterades bekräftad akut pankreatit hos 0,3 % av patienterna behandlade med linagliptin och hos 0,1 % av patienterna behandlade med placebo. Patienter bör informeras om karaktäristiska symtom på akut pankreatit. Om pankreatit misstänks ska Jentadueto sättas ut; om akut pankreatit bekräftas, får Jentadueto inte sättas in på nytt. Försiktighet måste iakttas för patienter med anamnes på pankreatit.

Bullös pemfigoid

Bullös pemfigoid har observerats hos patienter som tar linagliptin. I studien CARMELINA rapporterades bullös pemfigoid hos 0,2 % av patienterna behandlade med linagliptin men inte hos någon patient behandlad med placebo. Vid misstanke om bullös pemfigoid bör behandlingen med Jentadueto avbrytas.

Vitamin B12

Metformin kan sänka nivåerna av vitamin B12. Risken för låga nivåer av vitamin B12 ökar med ökande metformindos, behandlingstid och/eller hos patienter med riskfaktorer som man vet kan orsaka brist på vitamin B12. Vid misstanke om brist på vitamin B12 (t.ex. anemi eller neuropati), ska serumnivåerna av vitamin B12 kontrolleras. Regelbundna kontroller av vitamin B12 kan vara nödvändiga hos patienter med riskfaktorer för brist på vitamin B12. Behandlingen med metformin ska pågå så länge som den tolereras och inte är kontraindicerad, och lämplig korrigerande behandling för brist på vitamin B12 ska ges i enlighet med gällande kliniska riktlinjer.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts, men sådana studier har gjorts med de enskilda aktiva substanserna, dvs. linagliptin och metformin. Samtidig administrering av upprepade doser av linagliptin och metformin ändrade inte väsentligt farmakokinetiken för vare sig linagliptin eller metformin hos friska frivilliga och patienter.

Linagliptin

In vitro utvärdering av interaktioner

Linagliptin är en svag, kompetitiv hämmare och baserat på mekanismen en svag till måttlig hämmare av CYP-isoenzym CYP3A4, men hämmar inte andra CYP- isoenzymer. Linagliptin är inte en inducerare av CYP-isoenzymer.

Linagliptin är ett P-glykoproteinsubstrat och hämmar P-glykoprotein medierad transport av digoxin med låg potens. Baserat på detta och interaktionsstudier in vivo anses det osannolikt att linagliptin skulle interagera med andra P-gp-substrat.

In vivo utvärdering av interaktioner

Effekter av andra läkemedel på linagliptin

Kliniska data som beskrivs nedan tyder på att risken för kliniskt betydelsefulla interaktioner vid samtidig administrering av andra läkemedel är låg.

Metformin:

Samtidig tillförsel av upprepade doser metforminhydroklorid 850 mg tre gånger dagligen tillsammans med linagliptin 10 mg en gång dagligen hade ingen kliniskt relevant påverkan på linagliptins farmakokinetik hos friska försökspersoner.

Sulfonureider:

Farmakokinetiken för linagliptin 5 mg vid steady-state ändrades inte vid samtidig tillförsel av en engångsdos på 1,75 mg glibenklamid (glyburid).

Ritonavir:

Samtidig tillförsel av en oral engångsdos linagliptin 5 mg och upprepade orala doser på 200 mg ritonavir, en potent hämmare av P-glykoprotein och CYP3A4, ledde till att AUC och C_max för linagliptin ungefär fördubblades respektive tredubblades. Koncentrationen av obundet linagliptin, vilken vanligtvis är mindre än 1 % av den terapeutiska dosen av linagliptin, ökade 4-5 gånger efter samtidig administrering av ritonavir. Simulering av plasmakoncentrationen steady state av linagliptin med och utan ritonavir indikerade att den ökade exponeringen inte har samband med en ökad ackumulering. Dessa förändringar i linagliptins farmakokinetik ansågs inte vara kliniskt relevanta. Därför förväntas inga kliniskt relevanta interaktioner med andra P-glykoproteiner/CYP3A4-hämmare.

Rifampicin:

Upprepad samtidig tillförsel av linagliptin 5 mg och rifampicin, en potent inducerare av P‑glykoprotein och CYP3A4, ledde till 39,6 % respektive 43,8 % minskad AUC och C_max för linagliptin vid steady state och ca 30 % minskad hämning av DPP-4 vid dalkoncentrationen. Detta innebär att full effekt av linagliptin i kombination med starka P-gp-inducerare kanske inte uppnås, framförallt vid långtidsanvändning. Samtidig administrering med andra potenta inducerare av P-glykoprotein och CYP3A4, såsom karbamazepin, fenobarbital och fenytoin, har inte studerats.

Effekter av linagliptin på andra läkemedel

I kliniska studier, som beskrivs nedan, hade linagliptin ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för metformin, glyburid, simvastatin, warfarin, digoxin eller orala antikonceptionsmedel, vilket in vivo visar på låg benägenhet för interaktioner med substrat för CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glykoprotein och organisk katjontransportör (OCT).

Metformin:

Samtidig tillförsel av upprepade doser linagliptin 10 mg en gång dagligen tillsammans med metforminhydroklorid 850 mg, ett OCT-substrat, hade ingen relevant effekt på farmakokinetiken för metformin hos friska försökspersoner. Linagliptin hämmar således inte OCT-medierad transport.

Sulfonureider:

Samtidig administrering av upprepade orala doser linagliptin 5 mg och en oral engångsdos 1,75 mg glibenklamid (glyburid) ledde till en kliniskt icke-relevant reduktion med 14 % av både AUC och C_max för glibenklamid. Eftersom glibenklamid i första hand metaboliseras av CYP2C9, stöder även dessa data slutsatsen att linagliptin inte är en hämmare av CYP2C9. Kliniskt meningsfulla interaktioner förväntas inte heller med övriga sulfonureider (t.ex. glipizid, tolbutamid och glimepirid) vilka, liksom glibenklamid, i första hand elimineras av CYP2C9.

Digoxin:

Samtidig tillförsel av upprepade doser en gång dagligen av linagliptin 5 mg och upprepade doser digoxin 0,25 mg hade ingen effekt på farmakokinetiken för digoxin hos friska försökspersoner. Därför är linagliptin inte en hämmare av P-glykoproteinmedierad transport in vivo.

Warfarin:

Upprepade dagliga doser linagliptin 5 mg påverkade inte farmakokinetiken för S(-) eller R(+) warfarin, ett CYP2C9 substrat, administrerat i engångsdos.

Simvastatin:

Upprepade dagliga doser av linagliptin till friska försökspersoner hade obetydlig effekt på farmakokinetiken vid steady-state för simvastatin, ett känsligt CYP3A4 substrat. Efter administrering av en supraterapeutisk dos på 10 mg linagliptin tillsammans med 40 mg simvastatin dagligen under 6 dagar ökade plasma-AUC för simvastatin med 34 % och plasma-C_max ökade med 10 %.

Orala antikonceptionsmedel:

Samtidig administrering av linagliptin 5 mg påverkade inte farmakokinetiken vid steady state för levonorgestrel eller etinylestradiol.

Metformin

Kombinationer som kräver försiktighet

Glukokortikoider (systemisk och lokal behandling), beta-2-agonister och diuretika har inneboende hyperglykemisk aktivitet. Patienten bör informeras och blodglukosvärdet bör kontrolleras oftare, särskilt i början av behandling med sådana läkemedel. Om nödvändigt kan dosen av det antihyperglykemiska läkemedlet justeras vid behandling med andra läkemedel och vid utsättandet.

Vissa läkemedel kan påverka njurfunktionen, vilket kan öka risken för laktatacidos, t.ex. NSAID, inklusive selektiva cyklooxygenas II-hämmare (COX II-hämmare), ACE-hämmare, angiotensin II-receptorantagonister och diuretika, framförallt loopdiuretika. När sådana läkemedel sätts in eller används i kombination med metformin krävs noggrann övervakning av njurfunktionen.

Organiska katjontransportörer (OCT)

Metformin är ett substrat för både OCT1- och OCT2‑transportören. Samtidig administrering av metformin med

• hämmare av OCT1 (t.ex. verapamil) kan minska effekten av metformin

• inducerare av OCT1 (t.ex. rifampicin) kan öka den gastrointestinala absorptionen och effekten av metformin

• hämmare av OCT2 (t.ex. cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, isavukonazol) kan minska den renala utsöndringen av metformin och därmed leda till en ökad plasmakoncentration av metformin

• hämmare av både OCT1 och OCT2 (t.ex. krizotinib, olaparib) kan förändra effekten och den renala utsöndringen av metformin.

Försiktighet rekommenderas därför, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion, när dessa läkemedel administreras samtidigt med metformin eftersom plasmakoncentrationen av metformin kan öka. Vid behov kan dosjustering av metformin övervägas eftersom OCT‑hämmare/-inducerare kan förändra effekten av metformin.

Samtidig användning rekommenderas inte

Alkohol

Alkoholintoxikation är förknippad med ökad risk för laktatacidos, särskilt vid fasta, undernäring och nedsatt leverfunktion.

Joderade kontrastmedel

Jentadueto ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats på nytt och visats vara stabil, se avsnitt 4.2 och 4.4.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Användning av linagliptin har inte studerats i gravida kvinnor. Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

En begränsad mängd data tyder på att användning av metformin i gravida kvinnor inte är associerat med en ökad risk för kongenitala missbildningar. Data från djurstudier med metformin tyder inte på skadliga effekter vad gäller reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Icke‑kliniska reproduktionsstudier har inte visat någon additiv teratogen effekt som kan tillskrivas samtidig administrering av linagliptin och metformin.

Jentadueto ska inte användas under graviditet. Om patienten planerar att bli gravid eller om graviditet inträffar ska behandlingen med Jentadueto sättas ut och byte till insulinbehandling ske så snart som möjligt för att minska risken för fostermissbildningar som associeras med onormala glukosnivåer.

Amning

Djurstudier har visat utsöndring av både metformin och linagliptin i mjölk från lakterande råttor. Metformin utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Det är inte känt om linagliptin utsöndras i bröstmjölk. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Jentadueto efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Effekten av Jentadueto på fertilitet hos människa har inte studerats. Linagliptin visade inga negativa effekter på fertilitet hos han- och honråttor (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Jentadueto har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Dock ska patienterna vara medvetna om risken för hypoglykemi när Jentadueto används i kombination med andra diabetesläkemedel kända för att orsaka hypoglykemi (t.ex. sulfonureider).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsprofilen för linagliptin 2,5 mg två gånger dagligen (eller dess bioekvivalent 5 mg en gång dagligen) i kombination med metformin har utvärderats i mer än 6 800 patienter med diabetes mellitus typ 2. I placebokontrollerade studier har mer än 1 800 patienter behandlats med terapeutisk dos av antingen 2,5 mg linagliptin två gånger dagligen (eller dess bioekvivalent 5 mg linagliptin en gång dagligen) i kombination med metformin i ≥ 12/24 veckor.

I den sammanlagda analysen av de sju placebokontrollerade studierna var den totala incidensen av biverkningar hos patienter som behandlades med placebo och metformin jämförbar med den som ses med linagliptin 2,5 mg och metformin (54,3 % och 49,0 %). Utsättning av behandlingen på grund av biverkningar var jämförbar hos patienter som fick placebo och metformin, och patienter som behandlas med linagliptin och metformin (3,8 % och 2,9 %).

Den biverkan som rapporterats mest frekvent för linagliptin plus metformin var diarré (1,6 %) med en frekvens jämförbar med metformin plus placebo (2,4 %).

Hypoglykemi kan uppstå när Jentadueto administreras tillsammans med sulfonureid (≥ 1 fall per 10 patienter).

Biverkningar i tabellform

Biverkningar som rapporterats i samtliga kliniska studier med kombinationen linagliptin plus metformin eller användning av monokomponenterna (linagliptin eller metformin) i kliniska studier, eller från erfarenheter efter marknadsintroduktion visas nedan enligt organsystemklass. Biverkningar som tidigare rapporterats med någon av de enskilda aktiva substanserna kan vara potentiella biverkningar med Jentadueto även om de inte observerats i kliniska studier med detta läkemedel.

Biverkningarna listas efter organsystemklass och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), eller mycket sällsynta (<1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Baserat på ökningar av lipas >3xULN som observerats i kliniska prövningar

^# Baserat på en kardiovaskulär och renal säkerhetsstudie med linagliptin (CARMELINA), se även nedan.

§ Identifierade biverkningar av metformin som monoterapi. Se produktresumén för metformin för mer information.

^†  Se avsnitt 4.4

1 Biverkning observerad vid kombination av Jentadueto och sulfonureid

2 Biverkning observerad vid kombination av Jentadueto och insulin

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypoglykemi

I en studie gavs linagliptin som tillägg till metformin plus sulfonureid. När linagliptin och metformin gavs i kombination med en sulfonureid, var hypoglykemi den mest frekvent rapporterade biverkan (linagliptin plus metformin plus sulfonureid 23,9 % jämfört med 16,0 % vid placebo plus metformin plus sulfonureid).

När linagliptin och metformin gavs i kombination med insulin, var hypoglykemi den mest frekvent rapporterade biverkan, som dock förekom i samma utsträckning när placebo och metformin kombinerades med insulin (linagliptin plus metformin plus insulin 29,5 % jämfört med 30,9 % i gruppen placebo plus metformin plus insulin) med en låg frekvens av allvarliga (assistanskrävande) episoder (1,5 % och 0,9 %).

Övriga biverkningar

Symtom från magtarmkanalen som illamående, kräkningar, diarré och minskad aptit och buksmärta uppträder oftast vid start av behandling med Jentadueto eller metforminhydroklorid och upphör spontant i de flesta fall. För att förhindra dem rekommenderas det att Jentadueto tas under eller efter måltid. En långsam ökning av dosen av metforminhydroklorid kan också förbättra den gastrointestinala tolerabiliteten.

Kardiovaskulär och renal säkerhetsstudie med linagliptin (CARMELINA)

Studien CARMELINA utvärderade linagliptins kardiovaskulära och renala säkerhet jämfört med placebo hos patienter med typ 2-diabetes och med ökad kardiovaskulär risk definierad som etablerad makrovaskulär sjukdom eller njursjukdom (se avsnitt 5.1). Studien omfattade 3 494 patienter behandlade med linagliptin (5 mg) och 3 485 patienter behandlade med placebo. Båda behandlingarna gavs som tillägg till standardbehandling, inriktad mot regionala behandlingsmål för HbA_1c och kardiovaskulära riskfaktorer. Den samlade förekomsten av biverkningar och allvarliga biverkningar hos patienter som fick linagliptin liknade den hos patienter som fick placebo. Säkerhetsdata från denna studie överensstämde med den tidigare kända säkerhetsprofilen för linagliptin.

Hos den behandlade populationen rapporterades allvarliga hypoglykemiska händelser (assistanskrävande) hos 3,0 % av patienterna behandlade med linagliptin och hos 3,1 % av patienterna behandlade med placebo. Bland patienter som använde sulfonureid vid baslinjen var incidensen av allvarlig hypoglykemi 2,0 % hos linagliptin-behandlade patienter och 1,7 % hos placebobehandlade patienter. Bland patienterna som använde insulin vid baslinjen var incidensen av allvarlig hypoglykemi 4,4 % hos linagliptin-behandlade patienter och 4,9 % hos placebobehandlade patienter.

Under den samlade observationsperioden i studien rapporterades fastställd akut pankreatit hos 0,3 % av patienterna behandlade med linagliptin och hos 0,1 % av patienterna behandlade med placebo.

I studien CARMELINA rapporterades bullös pemfigoid hos 0,2 % av patienterna behandlade med linagliptin men inte hos någon patient behandlad med placebo.

Pediatrisk population

I kliniska studier på pediatriska patienter med diabetes mellitus typ 2 i åldern 10 till 17 år var den samlade säkerhetsprofilen för linagliptin likartad den som observerades i den vuxna populationen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Linagliptin

Vid kontrollerade kliniska studier med friska försökspersoner var enstaka doser med upp till 600 mg linagliptin (motsvarande 120 gånger den rekommenderade dosen) inte förknippade med någon dosberoende ökning av antalet biverkningar. Det finns ingen erfarenhet av högre doser än 600 mg hos människa.

Metformin

Hypoglykemi har inte setts med doser av metforminhydroklorid på upp till 85 g, även om laktatacidos har uppträtt under dessa förhållanden. En stor överdos av metforminhydroklorid eller samtidigt förekommande risker kan leda till laktatacidos. Laktatacidos är ett akut medicinskt tillstånd som måste behandlas på sjukhus. Den effektivaste metoden att avlägsna laktat och metforminhydroklorid är hemodialys.

Behandling

I händelse av överdosering är det skäligt att vidta vanliga understödjande åtgärder, t.ex. avlägsna icke-absorberat material från magtarmkanalen, iaktta klinisk övervakning och vidta kliniska åtgärder om det behövs.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Diabetesmedel, Perorala diabetesmedel, kombinationer, ATC-kod: A10BD11

Jentadueto är en kombination av två antihyperglykemiska läkemedel med kompletterande verkningsmekanismer för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med diabetes typ 2: linagliptin, en dipeptidylpeptidas 4 (DPP-4)-hämmare och metforminhydroklorid, en medlem av biguanidklassen.

Linagliptin

Verkningsmekanism

Linagliptin är en hämmare av enzymet DPP-4 (dipeptidylpeptidas-4), ett enzym som är involverat i inaktiveringen av inkretinhormonerna GLP-1 och GIP (glukagonliknande peptid 1, glukosberoende insulinotropisk polypeptid). Dessa hormoner bryts snabbt ned av enzymet DPP-4. Båda inkretinhormonerna deltar i den fysiologiska regleringen av glukoshomeostasen. Inkretiner utsöndras i en låg basal nivå under dagen och nivån ökar omedelbart efter intag av föda. GLP-1 och GIP ökar biosyntesen av insulin och sekretionen från pankreas betaceller i närvaro av normala och förhöjda glukosnivåer. Dessutom reducerar GLP-1 glukagonsekretionen från pankreas alfaceller, vilket leder till minskad hepatiskt glukosfrisättning. Linagliptin binder mycket effektivt och reversibelt till DPP-4, vilket medför en långvarig ökning och förlängning av aktiva inkretinnivåer. Linagliptin ökar insulinsekretionen glukosberoende och minskar glukagonsekretionen vilket medför en generell förbättring av glukoshomeostasen. Linagliptin binder selektivt till DPP-4 och uppvisar >10 000 gånger högre selektivitet jämfört med DPP-8- eller DPP-9-aktivitet in vitro.

Metformin

Verkningsmekanism

Metforminhydroklorid är en biguanid med antihyperglykemisk effekt, vilken sänker både den basala och postprandiella plasmaglukosen. Den stimulerar inte insulinsekretionen och orsakar därför inte hypoglykemi.

Metformin kan verka via tre mekanismer:

(1) reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och glykogenolysen

(2) i muskulaturen genom att öka insulinkänsligheten, förbättra det perifera glukosupptaget och -utnyttjandet

(3) fördröjning av intestinal glukosabsorption.

Metforminhydroklorid stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogensyntas.

Metforminhydroklorid ökar transportkapaciteten hos alla typer av membranglukostransportörer (GLUT) som hittills är kända.

Hos människa, oberoende av dess inverkan på glykemi, har metforminhydroklorid gynnsamma effekter på lipidmetabolismen. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade medellånga eller långa kliniska studier: metforminhydroklorid reducerar totalt kolesterol, LDL-kolesterol och triglyceridnivåer.

Klinisk effekt och säkerhet

Linagliptin som tillägg till metforminbehandling

Effekten och säkerheten för linagliptin i kombination med metformin till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll med metformin i monoterapi utvärderades i en dubbelblind placebokontrollerad studie under 24 veckor. Linagliptin som tillägg till metformin gav signifikanta förbättringar i HbA_1c (-0,64 % förändring jämfört med placebo), från ett genomsnittligt utgångsvärde för HbA1c på 8 %. Linagliptin visade också signifikanta förbättringar i fastande plasmaglukos (FPG) med -21,1 mg/dl och 2-timmars postprandiell glukos (PPG) med -67,1 mg/dl jämfört med placebo, samt en större andel av patienterna som uppnådde ett HbA_1c-mål på < 7,0 % (28,3 % för linagliptin jämfört med 11,4 % för placebo). Den observerade incidensen av hypoglykemi hos patienter som behandlades med linagliptin var jämförbar med placebo. Kroppsvikt skilde sig inte signifikant mellan grupperna.

I en 24-veckors placebokontrollerad faktoriell studie med inledande behandling, linagliptin 2,5 mg två gånger dagligen i kombination med metformin (500 mg eller 1000 mg två gånger dagligen), gav signifikanta förbättringar av glykemiska parametrar jämfört med någon av dem i monoterapi enligt sammanfattningen i tabell 3 (genomsnittlig baslinje-HbA_1c 8,65 %).

¹ Total daglig dos av linagliptin är lika med 5 mg

Genomsnittliga minskningen från baslinjen av HbA_1c var generellt större för patienter med högre baslinje-HbA_1c-värden. Effekter på plasmalipider var i allmänhet neutrala. Minskningen i kroppsvikt med kombinationen av linagliptin och metformin var liknande den som observerats för metformin i monoterapi eller placebo. Ingen förändring sågs i vikt från baslinjen för patienter med enbart linagliptin. Förekomsten av hypoglykemi var likvärdig i alla behandlingsgrupper (placebo 1,4 %, linagliptin 5 mg 0 %, metformin 2,1 % och linagliptin 2,5 mg plus metformin två gånger dagligen 1,4 %).

Effekt och säkerhet för linagliptin 2,5 mg två gånger dagligen jämfört med 5 mg en gång dagligen i kombination med metformin till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll med metformin i monoterapi utvärderades i en dubbelblind placebokontrollerad studie på 12 veckor. Linagliptin 5 mg en gång dagligen och 2,5 mg två gånger dagligen gav en jämförbar (KI: -0,07; 0,19) signifikant HbA_1c-minskning på -0,80 % (från baslinjen 7,98 %) och -0,74 % (från baslinjen 7,96 %) jämfört med placebo. Den observerade incidensen av hypoglykemi hos patienter som behandlades med linagliptin var jämförbar med placebo. Kroppsvikt skilde sig inte signifikant mellan grupperna.

Linagliptin som tillägg till en kombinationsbehandling med metformin och sulfonureid

En placebokontrollerad studie över 24 veckor utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet för linagliptin 5 mg jämfört med placebo hos patienter utan tillräcklig effekt av en kombination med metformin och en sulfonureid. Linagliptin gav signifikanta förbättringar i HbA_1c (-0,62 % förändring jämfört med placebo), från en genomsnittlig baslinje-HbA1c på 8,14 %. Linagliptin visade också signifikanta förbättringar hos patienter som uppnådde HbA_1c-mål på < 7,0 % (31,2 % för linagliptin jämfört med 9,2 % för placebo), och även för fasteblodsocker (FPG) med en minskning på -12,7 mg/dl jämfört med placebo. Kroppsvikt skilde sig inte signifikant mellan grupperna.

Linagliptin som tillägg till kombinationsbehandling med metformin och empagliflozin

Hos patienter som var otillräckligt kontrollerade med metformin och empagliflozin (10 mg (n=247) eller 25 mg (n=217)) gav en 24 veckor lång tilläggsbehandling med linagliptin 5 mg justerade genomsnittliga minskningar av HbA_1c från baslinjen på -0,53 % (signifikant skillnad jämfört med placebo som tillägg -0,32 % (95 % KI -0,52; ‑0,13) respektive -0,58 % (signifikant skillnad jämfört med placebo som tillägg -0,47 % (95 % KI -0,66; -0,28). En statistiskt signifikant större andel patienter med baslinje-HbA_1c ≥7,0 % som behandlades med linagliptin 5 mg uppnådde ett målvärde för HbA_1c på <7 % jämfört med placebo.

Linagliptin i kombination med metformin och insulin

En placebokontrollerad studie över 24 veckor utfördes för att utvärdera effekt och säkerhet för linagliptin (5 mg en gång dagligen) i tillägg till insulin med eller utan metformin. 83% av patienterna tog metformin i kombination med insulin i denna studie. Linagliptin i kombination med metformin plus insulin visade signifikant förbättring i HbA_1c i denna subgrupp med -0,68% (KI: -0,78; -0,57) genomsnittlig förändring från baslinjen (genomsnittlig baslinje-HbA_1c 8,28 %) jämfört med placebo i kombination med metformin plus insulin. Kroppsvikt skilde sig inte signifikant från baslinjen i någon av grupperna.

Linagliptin 24-månadersdata, som tillägg till metformin jämfört med glimepirid

I en studie som jämförde effekt och säkerhet för tillägg av linagliptin 5 mg eller glimepirid (genomsnittlig dos på 3 mg) hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll med metformin som monoterapi, var genomsnittlig reduktion av HbA_1c -0,16 % med linagliptin (genomsnittlig baslinje-HbA1c var 7,69 %) och -0,36 % med glimepirid (genomsnittlig baslinje-HbA_1c var 7,69 %) med en genomsnittlig skillnad på 0,20 % (97,5 % KI: 0,09; 0,299). Incidensen av hypoglykemi i linagliptingruppen (7,5 %) var signifikant lägre än i glimepiridgruppen (36,1 %). Patienter behandlade med linagliptin uppvisade en signifikant genomsnittlig minskning av kroppsvikten från baslinjen jämfört med en signifikant viktökning hos patienter som fick glimepirid (-1,39 respektive +1,29 kg).

Linagliptin som tilläggsbehandling för äldre (ålder ≥ 70 år) med diabetes typ 2

Effekt och säkerhet för linagliptin hos äldre (ålder ≥ 70 år) med diabetes typ 2 utvärderades i en dubbelblindstudie under 24 veckor. Patienterna fick metformin och/eller sulfonureid och/eller insulin som bakgrundsbehandling. Dosen av den antidiabetiska bakgrundsbehandlingen var fast under de första 12 veckorna, därefter tilläts justeringar. Linagliptin resulterade i signifikant förbättring i HBA_1c (-0,64 % förändring jämfört med placebo efter 24 veckor), från en genomsnittlig baslinje på HBA_1c på 7,8 %. Linagliptin ledde även till signifikant förbättring i fastande plasmaglukos (FPG) jämfört med placebo. Kroppsvikt skilde sig inte signifikant mellan grupperna.

I en poolad analys av äldre patienter (ålder ≥ 70 år) med diabetes typ 2 (n=183) som tog både metformin och basalt insulin som bakgrundsbehandling, gav linagliptin i kombination med metformin plus insulin signifikanta förbättringar i HbA_1c-parametrar med en justerad genomsnittlig förändring från baslinjen på -0,81 % (KI: -1,01; -0,61) (genomsnittlig baslinje-HbA_1c 8,13%) jämfört med placebo i kombination med metformin plus insulin.

Kardiovaskulär och renal säkerhetsstudie med linagliptin (CARMELINA)

CARMELINA var en randomiserad studie på 6 979 patienter med typ 2‑diabetes med förhöjd kardiovaskulär risk, definierad som etablerad makrovaskulär sjukdom eller njursjukdom, vilka behandlades med linagliptin 5 mg (3 494) eller placebo (3 485) som tillägg till standardbehandling, inriktad mot regionala behandlingsmål för HbA_1c, kardiovaskulära riskfaktorer och njursjukdom. Studiepopulationen omfattade 1 211 (17,4 %) patienter ≥75 år och 4 348 (62,3 %) patienter med nedsatt njurfunktion. Cirka 19 % av populationen hade eGFR ≥45 till <60 ml/min/1,73 m², 28 % av populationen hade eGFR ≥30 till <45 ml/min/1,73 m² och 15 % hade eGFR <30 ml/min/1,73 m².

Genomsnittligt HbA_1c vid baslinjen var 8,0 %.

Studien var utformad för att visa noninferioritet för det primära kardiovaskulära effektmåttet, som var en sammansättning av den första förekomsten av kardiovaskulär död eller en icke‑fatal hjärtinfarkt eller en icke‑fatal stroke (3P‑MACE). Det renala sammansatta effektmåttet definierades som död på grund av njursjukdom eller varaktig, terminal njursjukdom eller varaktig minskning av eGFR med 40 % eller mer.

Efter en medianuppföljning på 2,2 år ökade inte linagliptin, som tillägg till standardbehandling, risken för större kardiovaskulära händelser eller njurhändelser. Ingen ökning av risk för sjukhusinläggning för hjärtsvikt, vilket var ytterligare ett fastställt effektmått, kunde ses jämfört med standardbehandling utan linagliptin hos patienter med typ 2‑diabetes (tabell 4).

Tabell 4 Kardiovaskulära och renala utfall per behandlingsgrupp i studien CARMELINA

* PÅ=patientår

** Noninferioritetstest för att visa att den övre gränsen för 95 % KI för riskkvoten är mindre än 1,3

I analyser för progression till albuminuri (förändring från normoalbuminuri till mikro- eller makroalbuminuri, eller från mikroalbuminuri till makroalbuminuri) var den beräknade riskkvoten 0,86 (95 % KI 0,78; 0,95) för linagliptin jämfört med placebo.

Kardiovaskulär säkerhetsstudie med linagliptin (CAROLINA)

CAROLINA var en randomiserad studie på 6 033 patienter med tidig typ 2‑diabetes och förhöjd kardiovaskulär risk eller etablerade komplikationer som behandlades med linagliptin 5 mg (3 023) eller glimepirid 1‑4 mg (3 010) som tillägg till standardbehandling (inklusive bakgrundsbehandling med metformin hos 83 % av patienterna) inriktad mot regionala behandlingsmål för HbA_1c och kardiovaskulära riskfaktorer. Studiepopulationens genomsnittsålder var 64 år och inkluderade 2 030 (34 %) patienter ≥ 70 år. Studiepopulation inkluderade 2 089 (35 %) patienter med kardiovaskulär sjukdom och 1 130 (19 %) patienter med nedsatt njurfunktion med eGFR < 60 ml/min/1,73m² vid baslinjen. Genomsnittligt HbA_1c vid baslinjen var 7,15 %.

Studien var utformad för att visa noninferioritet för det primära kardiovaskulära effektmåttet, som var en sammansättning av den första förekomsten av kardiovaskulär död eller en icke‑fatal hjärtinfarkt eller en icke‑fatal stroke (3P‑MACE).

Efter en medianuppföljning på 6,25 år ökade inte linagliptin, som tillägg till standardbehandling, risken för större kardiovaskulära händelser (se tabell 5) jämfört med glimepirid. Resultaten överensstämde för patienter behandlade med eller utan metformin.

Tabell 5 Större kardiovaskulära händelser (MACE) och mortalitet per behandlingsgrupp i studien CAROLINA

* PÅ=patientår

** Noninferioritetstest för att visa att den övre gränsen för 95 % KI för riskkvoten är mindre än 1,3

Under hela behandlingsperioden (mediantid för behandling 5,9 år) var frekvensen av patienter med måttlig eller svår hypoglykemi 6,5 % på linagliptin jämfört med 30,9 % på glimepirid, svår hypoglykemi uppstod hos 0,3 % av patienterna på linagliptin jämfört med hos 2,2 % på glimepirid.

Metformin

Den prospektiva, randomiserade UKPDS-studien har fastställt den långsiktiga nyttan av frekvent blodsockerkontroll vid diabetes typ 2. Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin efter att behandling med enbart kost misslyckats visade:

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad komplikation i metformin-gruppen (29,8 händelser/1 000 patientår) jämfört med enbart kost (43,3 händelser/1 000 patientår), p = 0,0023, och jämfört med de kombinerade sulfonureid- och insulinmonoterapigrupperna (40,1 händelser/1 000 patientår), p = 0,0034

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5 händelser/1 000 patientår, enbart kost 12,7 händelser/1 000 patientår, p = 0,017

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 händelser/1 000 patientår jämfört med enbart kost 20,6 händelser/1 000 patientår (p = 0,011), och jämfört med de kombinerade sulfonureid- och insulinmonoterapigrupperna 18,9 händelser/1 000 patientår (p = 0,021)

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för hjärtinfarkt: metformin 11 händelser/1 000 patientår, enbart kost 18 händelser/1 000 patientår (p = 0,01).

Pediatrisk population

Klinisk effekt och säkerhet för empagliflozin 10 mg med eventuell dosökning till 25 mg eller linagliptin 5 mg en gång dagligen har studerats hos barn och ungdomar från 10 till 17 års ålder med diabetes mellitus typ 2 i en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie med parallella grupper (DINAMO) under 26 veckor, med en dubbelblind säkerhetsförlängning med aktiv behandling i upp till 52 veckor. 91 % av patienterna i studien stod på bakgrundsbehandling med metformin som komplement till kost och motion.

Vid baslinjen var genomsnittligt HbA1c 8,03 %. Behandling med linagliptin 5 mg visade ingen signifikant förbättring av HbA1c. Behandlingsskillnaden i justerad genomsnittlig förändring av HbA1c mellan linagliptin och placebo efter 26 veckor var ‑0,34 % (95 % KI ‑0,99; 0,30; p = 0,2935). Den justerade genomsnittliga förändringen av HbA1c från baslinjen var 0,33 % hos patienter behandlade med linagliptin och 0,68 % hos patienter behandlade med placebo (se avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Bioekvivalensstudier på friska försökspersoner visade att kombinationstabletter av Jentadueto (linagliptin/metforminhydroklorid) är bioekvivalenta med samtidig administrering av linagliptin och metforminhydroklorid som enskilda tabletter.

Administrering av Jentadueto 2,5/1 000 mg med föda förändrade inte den totala exponeringen för linagliptin. Med metformin var det ingen förändring i AUC, men den genomsnittliga maximala serumkoncentrationen av metformin minskade med 18 % vid samtidig administrering med föda. En fördröjning av tiden till maximal serumkoncentration med 2 timmar observerades för metformin vid samtidigt födointag. Dessa förändringar är sannolikt inte kliniskt betydelsefulla.

Följande uppgifter återspeglar de farmakokinetiska egenskaperna för de enskilda aktiva substanserna i Jentadueto.

Linagliptin:

Farmakokinetiken för linagliptin har undersökts noga hos friska försökspersoner och patienter med diabetes mellitus typ 2. Efter oral administrering av dosen 5 mg till friska frivilliga försökspersoner eller patienter absorberades linagliptin snabbt, med maximal koncentration (median T_max) på 1,5 timmar efter intag.

Plasmakoncentrationen av linagliptin avtar trifasiskt med lång terminal halveringstid (terminal halveringstid för linagliptin är längre än 100 timmar). Detta är framförallt relaterat till den mättnadsbara, kraftiga bindningen av linagliptin till DPP-4 och bidrar inte till ackumulering av den aktiva substansen. Den effektiva halveringstiden för ackumulering av linagliptin, bestämd genom oral administrering av upprepade doser linagliptin 5 mg, är ca 12 timmar. Efter tillförsel av linagliptin 5 mg en gång dagligen uppnåddes steady-state plasmakoncentration vid den tredje dosen. Plasma-AUC för linagliptin ökade ca 33 % efter doser på 5 mg vid steady state jämfört med den första dosen. Intra- och inter-variationskoefficienterna för AUC för linagliptin var liten (12,6 % resp. 28,5 %). På grund av den koncentrationsberoende bindningen av linagliptin till DPP-4 är farmakokinetiken för linagliptin, baserad på total exponering, inte linjär. Total plasma-AUC för linagliptin ökade mindre än proportionellt mot dosen, medan obunden AUC i princip ökade dosproportionellt. Farmakokinetiken för linagliptin var i allmänhet likartad hos friska försökspersoner och patienter med diabetes mellitus typ 2.

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten för linagliptin är ca 30 %. Samtidig tillförsel av en fettrik måltid och linagliptin förlängde tiden till C_max med 2 timmar och sänkte C_max med 15 %, men ingen påverkan på AUC_0-72h observerades. Ingen kliniskt relevant effekt av förändringarna i C_max eller T_max förväntas. Av det skälet kan linagliptin administreras med eller utan föda.

Distribution

På grund av bindning till vävnaderna är den genomsnittliga skenbara distributionsvolymen vid steady state efter en intravenös dos av linagliptin 5 mg till friska försökspersoner ca 1 110 liter, vilket visar att linagliptin i hög utsträckning distribueras till vävnaderna. Bindningen av linagliptin till plasmaprotein är koncentrationsberoende, den minskar från ca 99 % vid 1 nmol/l till 75-89 % vid ≥ 30 nmol/l, vilket speglar mättnad av bindningen till DPP-4 med ökande koncentration av linagliptin. Vid höga koncentrationer, när DPP-4 är fullständigt mättat, bands 70-80 % av linagliptin till andra plasmaproteiner än DPP-4, vilket medförde att 20-30 % var obundet i plasma.

Metabolism

Efter en oral dos av [¹⁴C] linagliptin 10 mg utsöndrades ungefär 5 % av radioaktiviteten i urin. Metabolism spelar en underordnad roll i elimineringen av linagliptin. En huvudmetabolit motsvarande 13,3 % linagliptin vid steady state upptäcktes, vilken visades vara farmakologiskt inaktiv och därmed inte bidrar till den hämmande effekten av linagliptin på DPP-4-aktiviteten i plasma.

Eliminering

Efter tillförsel av en oral dos [¹⁴C] linagliptin till friska försökspersoner utsöndrades ungefär 85 % av den tillförda radioaktiviteten i faeces (80 %) eller urin (5 %) inom 4 dagar efter dosering. Renalt clearance vid steady state var ca 70 ml/min.

Nedsatt njurfunktion

Under steady state var linagliptinexponeringen hos patienter med milt nedsatt njurfunktion jämförbar med friska försökspersoner. Vid måttligt nedsatt njurfunktion observerades en måttlig ökning på 1,7 gånger av exponeringen jämfört med kontroll. Exponering hos patienter med diabetes mellitus typ 2 med kraftigt nedsatt njurfunktion ökade med cirka 1,4 gånger jämfört med patienter med diabetes mellitus typ 2 med normal njurfunktion. Steady state-beräkningar på AUC för linagliptin hos patienter med terminal njursvikt tyder på liknande exponering jämfört med patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion. Dessutom förväntas linagliptin inte elimineras till en terapeutiskt signifikant grad med hemodialys eller peritonealdialys. Ingen dosjustering av linagliptin rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion, därför kan behandling med enbart linagliptin tabletter fortsättas med samma totala dagliga dos på 5 mg om Jentadueto avbryts på grund av tecken på nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Hos patienter med mild, måttlig och kraftig leverfunktionsnedsättning (enligt Child-Pugh-klassificering) var genomsnittligt AUC och C_max för linagliptin liknande den hos friska matchade kontroller efter administrering av upprepade doser linagliptin 5 mg.

Body Mass Index (BMI)

Body Mass Index hade ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för linagliptin baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av fas I- och fas II-data. De kliniska studierna före godkännandet genomfördes på BMI upp till och med 40 kg/m².

Kön

Kön hade inte någon klinisk relevant effekt på linagliptins farmakokinetik utifrån en populationsfarmakokinetisk analys av fas I- och fas II-data.

Äldre

Ålder hade inte någon kliniskt relevant inverkan på farmakokinetiken för linagliptin baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av fas I- och fas II-data. Äldre patienter (65-80 år, den äldsta patienten var 78 år) hade jämförbara plasmakoncentrationer av linagliptin jämfört med yngre personer. Linagliptins dalkoncentration mättes även hos äldre (ålder ≥70 år) med diabetes typ 2 i en fas-III-studie under 24 veckor. Linagliptin-koncentrationen i studien låg inom det koncentrationsintervall som tidigare observerats hos yngre patienter med diabetes typ 2.

Pediatrisk population

I en pediatrisk fas 2-studie undersöktes farmakokinetiken och farmakodynamiken för 1 mg och 5 mg linagliptin hos barn och ungdomar ≥ 10 till < 18 år med typ 2-diabetes mellitus. De farmakokinetiska och farmakodynamiska svar som observerades överensstämde med de som sågs hos vuxna försökspersoner. Linagliptin 5 mg var överlägset bättre än 1 mg med avseende på dalvärdet för DPP-4-hämning (72 % jämfört med 32 %, p=0,0050) och uppvisade en numeriskt större reduktion av HbA1c

med avseende på justerad genomsnittlig förändring från baslinjen (-0,63 % jämfört med -0,48 %, ej signifikant). På grund av begränsningen av data ska resultaten tolkas med försiktighet.

I en pediatrisk fas 3‑studie undersöktes farmakokinetiken och farmakodynamiken (förändring av HbA1c från baslinjen) för 5 mg linagliptin hos barn och ungdomar i åldern 10 till 17 år med diabetes mellitus typ 2. Det observerade förhållandet mellan exponering och behandlingssvar var generellt jämförbart mellan pediatriska och vuxna patienter, dock med en mindre läkemedelseffekt hos barn. Oral administrering av linagliptin resulterade i exponering inom det intervall som observerades hos vuxna patienter. Det observerade geometriska medelvärdet för dalkoncentrationer och geometriska medelvärdet för koncentrationer 1,5 timmar efter administrering (vilket representerar en koncentration runt t_max) vid steady-state var 4,30 nmol/l respektive 12,6 nmol/l. Motsvarande plasmakoncentrationer hos vuxna patienter var 6,04 nmol/l respektive 15,1 nmol/l.

Etnicitet

Etnicitet hade ingen uppenbar effekt på plasmakoncentrationen av linagliptin baserat på en sammanlagd analys av tillgängliga farmakokinetiska data, inkluderande patienter av kaukasiskt, latinamerikanskt, afrikanskt och asiatiskt ursprung. Dessutom visade sig farmakokinetiska karakteristika för linagliptin vara likartade i separata fas I-studier med japanska, kinesiska och kaukasiska friska försökspersoner och afroamerikanska patienter med diabetes typ 2.

Metformin:

Absorption

Efter en oral dos av metformin uppnås T_max inom 2,5 timmar. Den absoluta biotillgängligheten för en tablett metforminhydroklorid om 500 mg eller 850 mg är cirka 50-60 % hos friska försökspersoner. Efter en oral dos återfanns 20-30 % av den icke absorberade fraktionen i faeces.

Efter oral administrering är metformins absorption mättningsbar och ofullständig. Det antas att farmakokinetiken för absorptionen av metforminhydroklorid är icke-linjär.

Vid de rekommenderade metformindoserna och doseringstabellerna uppnås steady state plasmakoncentrationer inom 24 till 48 timmar och är vanligen mindre än 1 mikrogram/ml. I kontrollerade kliniska prövningar översteg inte metformin­hydroklorids maximala plasmanivåer (C_max) 5 mikrogram/ml, ens vid maximal dosering.

Intag av föda fördröjer och minskar absorptionsgraden av metforminhydroklorid något. Efter administrering av en dos om 850 mg var den maximala plasmakoncentrationen 40 % lägre, AUC (area under kurvan) minskad med 25 % och tiden till maximal plasmakoncentration förlängd med 35 minuter. Den kliniska relevansen av denna nedgång är okänd.

Distribution

Plasmaproteinbindningen är försumbar. Metforminhydroklorid fördelas till erytrocyter. Toppvärdet i blod är lägre än toppvärdet i plasma och visar sig ungefär samtidigt. De röda blodkropparna representerar sannolikt en tvåkompartments distributionsmodell. Medelvärdet för distributionsvolymen (Vd) varierade mellan 63 och 276 liter.

Metabolism

Metforminhydroklorid utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har identifierats hos människa.

Eliminering

Metforminhydroklorids renala clearance är > 400 ml/min, vilket tyder på att metforminhydroklorid elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en oral dos är den skenbara terminala halveringstiden för eliminering cirka 6,5 timmar. När njurfunktionen är nedsatt minskar renala clearance proportionellt med kreatininclearance och således förlängs halveringstiden för eliminering, vilket leder till ökade nivåer av metforminhydroklorid i plasma.

Pediatrisk population

Singeldosstudie: efter engångsdoser på metforminhydroklorid 500 mg har pediatriska patienter visat en liknande farmakokinetisk profil som friska vuxna.

Flerdosstudie: data är begränsade till en studie. Efter upprepade doser av 500 mg två gånger dagligen i 7 dagar hos barn minskade den maximala plasma­koncentrationen (C_max) och systemisk exponering (AUC_0-t) med cirka 33 % respektive 40 % jämfört med vuxna diabetiker som erhöll upprepade doser av 500 mg två gånger dagligen under 14 dagar. Då dosen titreras individuellt baserat på glykemisk kontroll är detta av begränsad klinisk relevans.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Linagliptin plus metformin

Allmänna toxicitetsstudier på råtta i upp till 13 veckor utfördes med samtidig administrering av linagliptin och metformin. Den enda observerade interaktionen mellan linagliptin och metformin var en minskning av kroppens viktökning. Ingen annan ytterligare toxicitet orsakad av en kombination av linagliptin och metformin observerades vid exponeringsnivåer på AUC upp till 2 respektive 23 gånger den humana exponeringen.

En embryo-fetal utvecklingsstudie på dräktiga råttor indikerade inte någon teratogen effekt som tillskrevs samtidig administrering av linagliptin och metformin vid exponeringsnivåer på AUC upp till 4 respektive 30 gånger den humana exponeringen.

Linagliptin

Lever, njurar och magtarmkanal är primära målorgan för toxicitet i mus och råtta vid upprepad dosering av linagliptin vid mer än 300 gånger den humanexponeringen.

Hos råtta sågs effekter på reproduktionsorgan, tyreoidea och lymfatiska systemet vid mer än 1 500 gånger humanexponeringen. Vid måttliga doser till hund observerades starka pseudoallergiska reaktioner, som medförde sekundära kardiovaskulära förändringar och som bedömdes som specifik för hund. Lever, njurar, mage, reproduktionsorgan, tymus, mjälte och lymfkörtlar var målorgan för toxiciteten hos cynomolgusapor vid mer än 450 gånger humanexponeringen. Vid mer än 100 gånger humanexponeringen var magirritation det främsta fyndet hos dessa apor.

Linagliptin och dess huvudsakliga metabolit uppvisade ingen genotoxisk potential.

Orala karcinogenstudier under 2 år med råtta och mus visade inga tecken på karcinogenicitet hos råtta eller hanmöss. Hos honmöss förekom en signifikant högre incidens malignt lymfom vid den högsta dosen (> 200 gånger humanexponeringen), vilket inte anses relevant för människa (förklaring: ej behandlingsrelaterad utan orsakad av mycket variabel bakgrundsincidens). Dessa studier föranleder ingen oro för karcinogenicitet hos människa.

Den dos som inte orsakar några negativa effekter (NOAEL) avseende fertilitet, tidig embryonal utveckling och teratogenicitet hos råtta bestämdes till >900 gånger humanexponeringen. NOAEL för toxicitet på mödrar, embryon, foster och avkomma till råtta var 49 gånger humanexponeringen. Inga teratogena effekter observerades hos kanin vid >1 000 gånger humandosen. NOAEL på 78 gånger humanexponeringen noterades för embryo-fetal toxicitet hos kanin och för toxicitet på mödrar var NOAEL 2,1 gånger humanexponeringen. Därför anses det osannolikt att linagliptin påverkar reproduktionen vid terapeutisk exponering i människa.

Metformin

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Arginin

Kopovidon

Magnesiumstearat

Majsstärkelse

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmdragerade tabletter

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Talk

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Propylenglykol

Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg filmdragerade tabletter

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Talk

Röd järnoxid (E172)

Propylenglykol

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Blister

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Burk

Tillslut burken väl. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

• Förpackningar med 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 och 120 x 1 filmdragerade tabletter samt multiförpackningar innehållande 120 (2 kartonger med 60 x 1), 180 (2 kartonger med 90 x 1), 180 (3 kartonger med 60 x 1) och 200 (2 kartonger med 100 x 1) filmdragerade tabletter i perforerade endosblister bestående av en toppfolie i aluminium och en formbar folie baserad på polyvinylklorid/polyklorotrifluoroetylen/polyvinylklorid.

• Burk av högdensitetspolyeten (HDPE) med skruvlock av plast, försegling (aluminium- och polyesterfolielaminat) och kiselgel som torkmedel. Förpackningar med 14, 60 och 180 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

55216 Ingelheim am Rhein

Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmdragerade tabletter
EU/1/12/780/001 - 014
EU/1/12/780/029 - 031, 035

Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg filmdragerade tabletter
EU/1/12/780/015 - 028
EU/1/12/780/032 - 034, 036

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 20 juli 2012

Förnyat godkännande: 22 mars 2017

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

02/2024.

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu