Yescarta är avsett för behandling av vuxna patienter med diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) och höggradigt B-cellslymfom (HGBL) som recidiverat inom 12 månader efter avslutad, eller är refraktärt till, första linjens kemoimmunterapi.

Yescarta är avsedd för behandling av vuxna patienter med recidiverat eller refraktärt (r/r) DLBCL och primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom (PMBCL), efter två eller fler linjer av systemisk terapi.

Yescarta är avsett för behandling av vuxna patienter med r/r follikulärt lymfom (FL) efter tre eller fler linjer av systemisk terapi.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll eller mot gentamicin (eventuella spårrester).

Kontraindikationer mot den lymfocytreducerande kemoterapin måste beaktas.

Yescarta ska administreras på en kvalificerad behandlingsenhet av en läkare som har erfarenhet av behandling av hematologiska maligniteter och är utbildad i administrering och hantering av patienter som behandlas med läkemedlet.

I händelse av cytokinfrisättningssyndrom (CRS) måste minst 1 dos av tocilizumab och akututrustning vara tillgänglig när infusionen av Yescarta inleds. Behandlingsenheten måste ha tillgång till ytterligare en dos tocilizumab inom 8 timmar från varje föregående dos. Om tocilizumab i undantagsfall inte är tillgängligt på grund av en restsituation som är listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restsituationer, måste lämpliga alternativa åtgärder i stället för tocilizumab finnas tillgängliga för att behandla CRS innan infusion inleds.

Dosering

Yescarta är avsett för autolog användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandlingen består av en engångsdos för infusion som innehåller en infusionsvätska, dispersion av CAR-positiva viabla T-celler i en infusionspåse. Måldosen är 2 × 10⁶ CAR-positiva viabla T-celler per kg kroppsvikt (inom intervallet 1 × 10⁶–2 × 10⁶ celler/kg), med högst 2 × 10⁸ CAR-positiva viabla T-celler för patienter som väger 100 kg eller mer.

Tillgängligheten av Yescarta måste bekräftas innan lymfocytreducerande regim påbörjas.

Förbehandling (lymfocytreducerande kemoterapi)

• En lymfocytreducerande kemoterapiregim, bestående av cyklofosfamid 500 mg/m² intravenöst och fludarabin 30 mg/m² intravenöst, måste administreras före infusion av Yescarta. De rekommenderade dagarna är den 5:e, 4:e och 3:e dagen före infusion av Yescarta.

Premedicinering

• Det rekommenderas att paracetamol 500–1 000 mg ges oralt och difenhydramin 12,5-25 mg intravenöst eller oralt eller motsvarande läkemedel ges ca 1 timme före infusionen av Yescarta för att minska risken för en infusionsreaktion.

• Profylaktisk användning av systemiska kortikosteroider rekommenderas inte eftersom detta kan störa aktiviteten hos Yescarta.

  
  

Övervakning

• Patienter måste övervakas dagligen under de första 10 dagarna efter infusion, för tecken och symtom på potentiellt CRS, neurologiska biverkningar och andra toxiciteter. Läkare bör överväga inläggning på sjukhus under de första 10 dagarna efter infusion eller vid de första tecknen eller symtomen på cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och/eller neurologiska biverkningar.

• Efter de första 10 dagarna efter infusionen måste patienten övervakas enligt läkarens bedömning

• Patienter måste instrueras att stanna kvar i närheten av en kvalificerad klinik i minst 4 veckor efter infusionen.

Särskilda populationer

Patienter med humant immunbristvirus (hiv), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV)-infektion

Det finns begränsad klinisk erfarenhet av patienter med aktiv hiv-, HBV- eller HCV-infektion.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter ≥ 65 år.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Yescarta för barn i åldern 18 år eller yngre har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Yescarta ska administreras via intravenös infusion.

Yescarta får inte bestrålas. Leukocytreducerande filter får inte användas.

Säkerställ före administrering att patientens identitet (ID) matchar patientens unika information (ID-nummer) på Yescarta-påsen och kassetten.

Administrering

• Ett leukocytreducerande filter får inte användas.

• Tocilizumab och akututrustning måste finnas tillgängliga före infusion och under övervakningsperioden. Om tocilizumab i undantagsfall inte är tillgängligt på grund av en restsituation som är listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restsituationer, måste lämpliga alternativa åtgärder i stället för tocilizumab finnas tillgängliga på plats för att behandla CRS innan infusion inleds.

• Yescarta är endast avsett för autolog användning. Det är nödvändigt att kontrollera att patientens identitet överensstämmer med patientinformationen på Yescarta-påsen.

• Då slangen har sköljts måste hela innehållet i Yescarta-påsen infunderas inom 30 minuter via antingen gravitation eller en peristaltisk pump.
  

För närmare anvisningar om beredning, administrering, åtgärder vid oavsiktlig exponering och kassering av Yescarta, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

Kraven på spårbarhet för cellbaserade läkemedel för avancerad terapi måste tillämpas. För att säkerställa spårbarheten måste produktens namn och tillverkningssatsnummer samt den behandlade patientens namn sparas i 30 år efter läkemedlets utgångsdatum.

Autolog användning

Yescarta är endast avsett för autolog användning och får under inga omständigheter administreras till andra patienter. Före infusion måste patientens identitet överensstämma med patientidentifieringsnumret på Yescarta-infusionspåsen och kassetten. Yescarta får inte administreras om informationen på den patientspecifika infusionspåsen och kassettetiketten inte överensstämmer med patientens identitet.

Orsaker till fördröjning av behandling

På grund av riskerna som förknippas med Yescarta-behandling, måste infusionen skjutas upp om en patient har något av följande tillstånd:

• Kvarstående allvarliga biverkningar (särskilt lungreaktioner, hjärtreaktioner eller hypotoni) inklusive från föregående kemoterapier.

• Aktiv okontrollerad infektion.

• Aktiv transplantat-mot-värdsjukdom (graft‑versus‑host disease, GVHD).

Övervakning efter infusion

Patienterna måste övervakas dagligen under de första 10 dagarna efter infusionen för tecken och symtom på potentiellt CRS, neurologiska händelser och andra toxiciteter. Läkare bör överväga inläggning på sjukhus de första 10 dagarna efter infusion eller vid första tecken/symtom på CRS och/eller neurologiska biverkningar. Efter de första 10 dagarna efter infusion ska patienten övervakas efter läkarens bedömning.

Patienterna ska få anvisning om att stanna i närheten av en kvalificerad behandlingsenhet i minst 4 veckor efter infusionen och att omedelbart uppsöka läkare om tecken eller symtom på CRS eller neurologiska biverkningar uppstår. Vitalparametrar och organfunktioner måste övervakas beroende på reaktionens svårighetsgrad.

Överföring av ett smittämne

Även om Yescarta har testats avseende sterilitet och mykoplasma finns det en risk för överföring av smittämnen. Hälso- och sjukvårdspersonal som administrerar Yescarta måste därför övervaka patienterna för tecken och symtom på infektion efter behandling och behandla på lämpligt sätt vid behov.

Serologisk testning

Screening för HBV, hepatit-C virus (HCV) och hiv måste utföras före insamling av celler för framställning av Yescarta (se avsnitt Dosering).

Donation av blod, organ, vävnad och celler

Patienter som behandlas med Yescarta får inte donera blod, organ, vävnader eller celler för transplantation.

Samtidig sjukdom

Patienter med aktiv CNS-sjukdom eller nedsatt njur-, lever-, lung- eller hjärtfunktion är sannolikt mer känsliga för följderna av de biverkningar som beskrivs nedan och kräver särskild uppmärksamhet.

Primärt lymfom i centrala nervsystemet (CNS)

Det saknas erfarenhet av användning av Yescarta till patienter med primärt CNS-lymfom. Därför har risk/nyttaförhållandet för Yescarta inte fastställts i denna population.

Cytokinfrisättningssyndrom

Nästan alla patienter upplevde någon form av CRS. Svår CRS, inklusive livshotande och fatala reaktioner, observerades mycket ofta med Yescarta, med en debuttid på 1 till 12 dagar i ZUMA-1 och ZUMA-7 och 1 till 11 dagar i ZUMA-5 efter infusionen (se avsnitt Biverkningar). CRS ska behandlas enligt läkares bedömning, baserat på patientens kliniska bild och i enlighet med behandlingsalgoritmen för CRS som anges i tabell 1. Behandling som är baserad på en interleukin-6 (IL-6)-receptorhämmare, såsom tocilizumab har administrerats för måttligt till allvarligt CRS i samband med Yescarta.

Innan en Yescarta-infusion inleds måste minst 1 dos tocilizumab per patient finnas på plats och vara tillgänglig för administrering. Behandlingsenheten måste ha tillgång till ytterligare en dos tocilizumab inom 8 timmar från varje föregående dos. Om tocilizumab i undantagsfall inte är tillgängligt på grund av en restsituation som är listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restsituationer, måste behandlingsenheten ha tillgång till lämpliga alternativa åtgärder i stället för tocilizumab för att kunna behandla CRS.

Patienterna måste kontrolleras dagligen avseende tecken och symtom på CRS under minst 10 dagar efter infusion vid den kvalificerade kliniken. Efter de första 10 dagarna efter en infusion bör patienten övervakas enligt läkarens bedömning.

Patienterna ska rekommenderas att stanna kvar i närheten av en kvalificerad klinik under minst 4 veckor efter infusionen och att söka omedelbar läkarvård om tecken eller symtom på CRS uppträder. Behandlingsalgoritmer har utvecklats för att lindra vissa av de CRS-symtom som patienter som står på Yescarta upplever. Dessa inkluderar användning av tocilizumab eller tocilizumab och kortikosteroider för måttligt, svår eller livshotande CRS, vilka sammanfattas i tabell 1. Patienter som får CRS av grad 2 eller högre (t.ex. hypotoni som inte svarar på vätskebehandling, eller hypoxi som kräver tillägg av syresättning) måste övervakas med kontinuerlig hjärttelemetri och pulsoximetri. För patienter som får svår CRS, överväg att utföra ekokardiogram för att bedöma hjärtfunktionen. För svår eller livshotande CRS, överväg intensivvård med stödjande behandling.

Yescarta får inte administreras till patienter med aktiva infektioner eller inflammatorisk sjukdom förrän dessa tillstånd har gått över.

CRS har förknippats med slutorgandysfunktion (t.ex. lever, njure, hjärta och lungor). Dessutom kan förvärring av underliggande organpatologier förekomma vid CRS. Patienter med medicinskt signifikant hjärtdysfunktion måste behandlas enligt gängse riktlinjer för intensivvård och åtgärder såsom ekokardiografi ska övervägas.

För diagnos av CRS måste alternativa orsaker till systemisk inflammatorisk reaktion uteslutas, inklusive infektion. Vid febril neutropeni

måste infektion övervägas och behandling med bredspektrumantibiotika, vätska och annan understödjande behandling sättas in, enligt medicinska indikationer.

Utvärdering för hemofagocyterande lymfohistiocytos/makrofagaktiverande syndrom (HLH/MAS) ska övervägas hos patienter med svår eller icke-responsiv CRS.

Yescarta fortsätter att expandera och är persistent efter administrering av tocilizumab och kortikosteroider. Tumörnekrosfaktor (TNF)-antagonister rekommenderas inte för behandling av Yescarta-associerat CRS.

Tabell 1: Vägledning om gradering och hantering av CRS

CRS-grada	Tocilizumab	Kortikosteroider
Grad 1 Symtomen kräver endast symtomatisk behandling (t.ex. feber, illamående, trötthet, huvudvärk, myalgi, diffust obehag).	Om ingen förbättring inom 24 timmar, hantera som grad 2.	Ej tillämpligt
Grad 2 Symtomen kräver och svarar på måttlig intervention. Syrekrav på mindre än 40 % FiO2 eller hypotoni som svarar på vätskor eller låg dos av en vasopressor eller grad 2 organtoxicitetb.	Administrera tocilizumabcc 8 mg/kg intravenöst under 1 timme (får inte överstiga 800 mg). Upprepa tocilizumab var 8:e timme vid behov om patienten inte svarar på intravenös vätska eller ökad extra syrgas. Begränsa till högst 3 doser inom en 24‑timmarsperiod; totalt högst 4 doser om ingen klinisk förbättring sker av tecken och symtom på CRS. Om inget behandlingssvar erhålls efter den andra dosen av tocilizumab eller efterföljande doser, ska alternativa behandlingsåtgärder mot CRS övervägas.	Hantera enligt grad 3 om ingen förbättring inom 24 timmar efter insättande av tocilizumab.
Grad 3 Symtomen kräver och svarar på aggressiv intervention. Syrgaskrav som är större än eller lika med 40 % FiO2, eller hypotoni som kräver en hög dos av eller flera vasopressorer, eller grad 3 organtoxicitet eller grad 4 transaminit.	Enligt grad 2	Administrera metylprednisolon 1 mg/kg intravenöst 2 gånger dagligen eller motsvarande dexametason (t.ex. 10 mg intravenöst var 6:e timme). Fortsätt att använda kortikosteroider tills symtomen är grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned. Om ingen förbättring sker, hantera som grad 4 (nedan).
Grad 4 Livshotande symtom. Kräver ventilatorstöd eller kontinuerlig veno-venös hemodialys eller Grad 4 organtoxicitet (exklusive transaminit).	Enligt grad 2	Administrera metylprednisolon 1000 mg intravenöst dagligen i 3 dagar. Vid förbättring, hantera som ovan. Överväg alternativa immunsupprimerande medel om ingen förbättring eller om tillståndet försämras.

a. Lee et al 2014.

b. Se tabell 2 för hantering av neurologiska biverkningar

c. Se produktresumén för tocilizumab för ytterligare information

Neurologiska biverkningar

Svåra neurologiska biverkningar, även kända som immuneffektorcell-associerat neurotoxicitetssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) som kan vara livshotande eller fatala, har observerats mycket ofta hos patienter som behandlats med Yescarta (se avsnitt Biverkningar). Patienter med anamnes på CNS-störningar, såsom kramper eller cerebrovaskulär ischemi, kan löpa ökad risk. Dödsfall och allvarliga fall av cerebralt ödem har rapporterats hos patienter som behandlats med Yescarta. Patienter måste övervakas med avseende på tecken och symtom på neurologiska biverkningar (tabell 2). Patienter måste övervakas åtminstone dagligen i 10 dagar vid den kvalificerade kliniken avseende tecken och symtom på neurologisk toxicitet/ICANS. Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten övervakas enligt läkarens bedömning. Patienterna ska rekommenderas att stanna kvar i närheten av en kvalificerad klinik i minst 4 veckor efter infusion och att söka omedelbar läkarvård om tecken eller symtom på neurologisk toxicitet/ICANS skulle uppträda. Vitalparametrar och organfunktioner måste övervakas beroende på svårighetsgraden av reaktionen.

Patienter som får neurologisk toxicitet/ICANS av grad 2 eller högre måste övervakas med kontinuerlig hjärttelemetri och pulsoximetri. Intensivvård med understödjande behandling måste ges för svår eller livshotande neurologisk toxicitet. Icke-sederande, antiepileptiska läkemedel ska övervägas för krampprofylax enligt vad som indiceras kliniskt för biverkningar av grad 2 eller högre. Behandlingsalgoritmer har utvecklats för att lindra de neurologiska biverkningarna som patienter som står på Yescarta upplever. Dessa inkluderar användning av tocilizumab (vid samtidig CRS) och/eller kortikosteroider för måttliga, allvarliga eller livshotande neurologiska biverkningar som sammanfattas i tabell 2.

Tabell 2: Vägledning om gradering och hantering av neurologiska biverkningar/ICANS

Graderingsbedömning	Samtidigt CRS	Inget samtidigt CRS
Grad 2	Administrera tocilizumab enligt tabell 1 för hantering av CRS av grad 2. Om ingen förbättring inom 24 timmar efter att tocilizumab satts in, administrera dexametason 10 mg intravenöst var 6:e timme om patienten inte redan tar andra kortikosteroider. Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned.	Administrera dexametason 10 mg intravenöst var 6:e timme. Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned.
	Överväg icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax.
Grad 3	Administrera tocilizumab enligt tabell 1 för hantering av CRS av grad 2. Administrera även dexametason 10 mg intravenöst med den första dosen av tocilizumab och upprepa dosen var 6:e timme. Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned.	Administrera dexametason 10 mg intravenöst var 6:e timme. Fortsätt att använda dexametason tills symtomen är grad 1 eller lägre, och trappa sedan ned.
	Överväg icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax.
Grad 4	Administrera tocilizumab enligt tabell 1 för hantering av CRS av grad 2. Administrera metylprednisolon 1000 mg intravenöst per dag med den första dosen av tocilizumab, och fortsätt med metylprednisolon 1000 mg intravenöst per dag i 2 dagar. Vid förbättring, hantera som ovan. Om ingen förbättring, överväg 1000 mg metylprednisolon intravenöst 3 gånger dagligen eller alternativ behandling.a	Administrera metylprednisolon 1000 mg intravenöst per dag i 3 dagar. Vid förbättring, hantera som ovan. Om ingen förbättring, överväg 1000 mg metylprednisolon intravenöst 3 gånger dagligen eller alternativ behandling.a
	Överväg icke-sederande, antiepileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för krampprofylax.

^a. Alternativ behandling inkluderar (men är inte begränsad till): anakinra, siltuximab, ruxolitinib, cyklofosfamid, IVIG och ATG.

Infektioner och febril neutropeni

Allvarliga infektioner har observerats mycket ofta med Yescarta (se avsnitt Biverkningar). Patienter måste övervakas med avseende på tecken och symtom på infektion före, under och efter Yescarta‑infusion, och behandlas på lämpligt sätt. Profylaktisk antibiotika bör administreras enligt rådande riktlinjer.

Febril neutropeni har observerats hos patienter efter Yescarta-infusion (se avsnitt Biverkningar) och kan förekomma samtidigt med CRS. I händelse av febril neutropeni ska infektion övervägas och behandlas med bredspektrumantibiotika, vätska och annan understödjande vård så som är medicinskt indikerat.

Viral reaktivering

Reaktivering av HBV, som i några fall ledde till fulminant hepatit, leversvikt och dödsfall, kan förekomma hos patienter som behandlats med läkemedel som riktas mot B‑celler. Screening för HBV, HCV och hiv måste utföras före insamling av celler för framställning av Yescarta.

Reaktivering av JC-virus, som leder till progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), har rapporterats hos patienter som behandlats med Yescarta och som också fått tidigare behandling med andra immunsuppressiva läkemedel. Fall med dödlig utgång har rapporterats. Risken för PML ska övervägas hos immunsupprimerade patienter med nydebuterade eller förvärrade neurologiska symtom och lämpliga diagnostiska undersökningar ska utföras.

Långvariga cytopenier

Patienter kan uppvisa cytopenier i flera veckor efter lymfocytreducerande kemoterapi och Yescarta-infusion. Långvariga cytopenier av grad 3 eller högre var mycket vanligt förekommande efter Yescarta-infusion, och inkluderade trombocytopeni, neutropeni och anemi. Efter behandling med Yescarta ska blodvärdena övervakas.

Hypogammaglobulinemi

B-cellsaplasi som leder till hypogammaglobulinemi kan förkomma hos patienter som får behandling med Yescarta. Hypogammaglobulinemi har observerats mycket ofta hos patienter som behandlats med Yescarta. Immunglobulinnivåer bör övervakas efter behandling med Yescarta, och hanteras enligt försiktighetsåtgärder för infektion, antibiotikaprofylax och immunglobulinersättning.

Överkänslighetsreaktioner

Allergiska reaktioner kan uppkomma i samband med infusionen av Yescarta. Allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi kan bero på DMSO eller rester av gentamicin i Yescarta.

Sekundära maligniteter

Patienter som behandlas med Yescarta kan utveckla sekundära maligniteter. Patienterna ska kontrolleras under resten av livet avseende sekundära maligniteter. Om en sekundär malignitet av T-cellsursprung skulle uppstå ska företaget kontaktas för att få anvisningar om patientprover som ska samlas in för testning.

Tumörlyssyndrom (TLS)

TLS, vilket kan vara allvarligt, har ibland observerats. För att minimera risken för TLS, ska patienter med förhöjd urinsyra eller hög tumörbörda få allopurinol eller en annan profylax före Yescarta-infusion. Tecken och symtom på TLS måste övervakas och hanteras enligt gängse riktlinjer.

CD19-negativ sjukdom

Det finns begränsad erfarenhet av Yescarta till patienter som exponerats för föregående CD19-riktad terapi. Yescarta rekommenderas inte om patienten har återfallit i CD19-negativ sjukdom efter föregående anti-CD19-terapi.

Det finns begränsad mängd data tillgänglig om CD19-negativa patienter som behandlats med Yescarta och det är möjligt att CD19-negativa patienter kan ha mindre nytta jämfört med CD19-positiva patienter. Patienter med CD19-negativ status genom immunhistokemi kan ändå uttrycka CD19 och har visats ha nytta av behandling med Yescarta. De potentiella riskerna och nyttan förknippade med behandling med Yescarta för CD19-negativa patienter bör övervägas.

Långtidsuppföljning

Patienterna planeras att skrivas in i ett register i syfte att få bättre kunskap om den långsiktiga säkerheten och effekten för Yescarta.

Hjälpämnen (natrium)

Detta läkemedel innehåller 300 mg natrium per infusionspåse, motsvarande 15 % av det av WHO rekommenderade maximala dagliga intaget på 2 g natrium för en vuxen.

Inga interaktionsstudier har utförts med Yescarta.

Levande vacciner

Säkerheten vid immunisering med levande virala vacciner under eller efter behandling med Yescarta har inte studerats. Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas inte vaccinering med levande vacciner under minst 6 veckor före start av lymfocytreducerande kemoterapi, under Yescarta-behandling, och tills immunåterhämtning efter behandling.

Fertila kvinnor/preventivmetod hos män och kvinnor

Graviditetsstatus hos fertila kvinnor måste verifieras innan Yescarta-behandling sätts in.

Se förskrivningsinformationen för lymfocytreducerande kemoterapi för information om behovet av effektiva preventivmetoder för patienter som får lymfocytreducerande kemoterapi.

Det finns inte tillräckligt med exponeringsdata för att kunna ge rekommendationer om hur länge preventivmedel ska användas efter behandling med Yescarta.

Graviditet

Det finns inga tillgängliga data från användningen av Yescarta till gravida kvinnor. Inga djurstudier om reproduktion eller utvecklingstoxicitet har utförts med Yescarta för att bedöma om det kan orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är inte känt om Yescarta kan överföras till fostret. Baserat på verkningsmekanismen kan de transducerade cellerna, om de passerar placenta, orsaka fostertoxicitet, inklusive B‑cellslymfocytopeni. Därför rekommenderas Yescarta inte för kvinnor som är gravida, eller för fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Gravida kvinnor måste informeras om de potentiella riskerna för fostret. Graviditet efter Yescarta-infusion måste diskuteras med den behandlande läkaren.

Bedömning av immunglobulinnivåer och B-celler hos nyfödda barn till mödrar som behandlats med Yescarta måste övervägas.

Det är okänt om Yescarta utsöndras i bröstmjölk eller överförs till det ammade barnet. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ammande kvinnor måste underrättas om den potentiella risken för ammade barn. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Yescarta med beaktande av fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga kliniska data om effekten av Yescarta på fertilitet finns tillgängliga. Effekter på manlig och kvinnlig fertilitet har inte utvärderats i djurstudier.

Yescarta har påtaglig inverkan på körförmåga eller användning av maskiner. På grund av potentialen för neurologiska biverkningar, inklusive förändrat mentalt tillstånd eller krampanfall, måste patienter avstå från att köra eller använda tunga eller potentiellt farliga maskiner tills minst 8 veckor efter infusion eller tills neurologiska biverkningar har upphört.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsuppgifterna som beskrivs i detta avsnitt är från totalt 397 vuxna patienter som behandlats med Yescarta i tre pivotala kliniska multicenterstudier (ZUMA-1, ZUMA-5 och ZUMA-7) och efter godkännandet för försäljning. Biverkningarna är oönskade händelser från pivotala kliniska studier och händelser efter godkännandet för försäljning som enligt medicinsk bedömning tillskrivits axikabtagenciloleucel.

Recidiverat eller refraktärt DLBCL, PMBCL och DLBCL som uppstår från follikulärt lymfom efter två eller flera linjers systemiska behandlingar

Säkerhetsuppgifter från ZUMA1 avspeglar exponeringen för Yescarta i en fas 1/2-studie där 108 patienter fick CAR-positiva T-celler baserade på en rekommenderad dos som var viktbaserad. Uppgifter som beskrivs är från den 54-månader långa uppföljningsanalysen där den faktiska medianvaraktigheten för uppföljningen var 23,5 månader (intervall 0,3 till 68,2 månader).

De mest betydelsefulla och vanligast förekommande biverkningarna var CRS (93 %), encefalopati (60 %) och infektioner (40 %).

Allvarliga biverkningar förekom hos 51 % av patienterna. De vanligaste

(≥ 5 %)allvarliga biverkningarna inkluderade encefalopati (22 %), ospecificerade, patogena infektioner (15 %), bakterieinfektioner (6 %), virusinfektioner (6 %), febril neutropeni (5 %) och feber (5 %).

De vanligaste (≥ 5 %) icke-hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade encefalopati (31 %), ospecificerade patogena infektioner (19 %), CRS (11 %), bakterieinfektion (9 %), delirium (6 %), hypertoni (6 %), hypotoni (6 %), förhöjda transaminaser (6 %) och virusinfektion (6 %). De vanligaste grad 3 eller högre hematologiska biverkningarna omfattade lymfopeni (99 %), leukopeni (96 %), neutropeni (94 %), anemi (65 %) och trombocytopeni (56 %).

DLBCL och HGBL som recidiverat inom 12 månader efter avslutad, eller är refraktärt till första linjens kemoimmunterapi.

Säkerhetsdata från ZUMA-7 avspeglar exponeringen för Yescarta i en fas 3-studie där 170 patienter fick CAR‑positiva T-celler baserat på en rekommenderad dos som var viktbaserad. De beskrivna data är från en analys där den verkliga medianvaraktigheten för uppföljningen var 23,2 månader (intervall 1,5 till 41,3 månader).

De mest betydelsefulla och vanligast förekommande biverkningarna var CRS (92 %), encefalopati (49 %), och infektioner (45 %).

Allvarliga biverkningar förekom hos 54 % av patienterna. De vanligaste (≥ 5 %) allvarliga biverkningarna inkluderade CRS (17 %), encefalopati (16 %), ospecificerade patogena infektioner (8 %), feber (6 %) och virusinfektion (5 %).

De vanligaste (≥ 5 %) icke-hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade encefalopati (19 %), ospecificerade patogena infektioner (8 %), CRS (6 %), och bakterieinfektion (5 %). De vanligaste hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade lymfopeni (99 %), leukopeni (95 %), neutropeni (94 %), anemi (41 %) och trombocytopeni (26 %).

Follikulärt lymfom efter tre eller fler linjer av systemisk behandling

Säkerhetsuppgifterna från ZUMA-5 avspeglar exponeringen för Yescarta i en fas 2-studie där 119 patienter med recidiverat/refraktärt FL fick CAR-positiva T-celler baserat på en rekommenderad dos som var viktbaserad. Uppgifter som beskrivs är från den 24-månader långa uppföljningsanalysen där den verkliga medianvaraktigheten för uppföljningen var 25,9 månader (intervall 0,3 till 44,3 månader).

De mest betydelsefulla och vanligast förekommande biverkningarna var CRS (77 %), infektioner (59 %) och encefalopati (47 %).

Allvarliga biverkningar förekom hos 45 % av patienterna. De vanligaste (≥ 5 %), allvarliga biverkningarna inkluderade encefalopati (16 %), ospecificerade patogena infektioner (12 %), CRS (12 %) och bakterieinfektion (5 %).

De vanligaste (≥ 5 %) icke-hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade encefalopati (14 %), ospecificerade patogena infektioner (11 %), CRS (6 %) och bakterieinfektion (5 %). De vanligaste hematologiska biverkningarna av grad 3 eller högre inkluderade lymfopeni (99 %), leukopeni (94 %), neutropeni (92 %), trombocytopeni (34 %) och anemi (33 %).

Lista med biverkningar i tabellform

Biverkningar som beskrivs i detta avsnitt identifierades hos patienter som exponerats för Yescarta i ZUMA-1 (n = 108), ZUMA-5 (n = 119) och ZUMA-7 (n = 170) och från rapporter efter godkännande för försäljning. Dessa biverkningar presenteras enligt organsystem och frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥ 1/ 10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000 till < 1/100). Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna enligt fallande svårighetsgrad.

Tabell 3. Biverkningar som identifierats med Yescarta

Organsystem	Frekvens	Biverkningar
Infektioner och infestationer
	Mycket vanliga	Infektioner – ej specificerad patogen Virusinfektion Bakterieinfektion
	Vanliga	Svampinfektion
Blod- och lymfsystemet
	Mycket vanliga	Febril neutropeni# Neutropeni# Lymfopeni# Leukopeni# Anemi# Trombocytopeni#
	Vanliga	Koagulopatia
Immunsystemet
	Mycket vanliga	Cytokinfrisättningssyndrom Minskade immunoglobuliner b
	Vanliga	Överkänslighet
	Mindre vanliga	Hemofagocyterande lymfohistiocytos**
Metabolism och nutrition
	Mycket vanliga	Hyponatremi# Hypofosfatemi# Hyperurikemi#*** Hyperglycemi# Minskad aptito
	Vanliga	Hypokalemi# Hypokalcemi# Hypoalbuminemi# Dehydrering d Viktminskning
Psykiska störningar
	Mycket vanliga	Deliriume Sömnlöshet
	Vanliga	Ångest Affektiv störningf
Centrala och perifera nervsystemet
	Mycket vanliga	Encefalopatig Tremorh Huvudvärki Yrselj
	Vanliga	Ataxik Kramper, inklusive status epilepticus Hemipares Ansiktsförlamning l Perifer neuropatim Myoklonus
	Mindre vanliga	Kvadriplegi Ryggmärgsödem Myelit Dyskalkyli
Ögon
	Vanliga	Nedsatt synn
Hjärtat
	Mycket vanliga	Takykardio Arytmip
	Vanliga	Hjärtstillestånd Hjärtsviktq
Blodkärl
	Mycket vanliga	Hypotonir Hypertoni
	Vanliga	Tromboss
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
	Mycket vanliga	Hostat
	Vanliga	Andningssviktu Hypoxiv Pleurautgjutning Lungödem Dyspnéw Näsinflammationx
Magtarmkanalen
	Mycket vanliga	Kräkningar Diarréy Förstoppning Buksmärtorz Illamående
	Vanliga	Dysfagi**** Muntorrhetaa
Lever och gallvägar
	Mycket vanliga	Förhöjda transaminaserbb
	Vanliga	Hyperbilirubinemicc
Hud och subkutan vävnad
	Mycket vanliga	Hudutslagdd
Muskuloskeletala systemet och bindväv
	Mycket vanliga	Motordysfunktionee Muskuloskeletal smärtaff
	Mindre vanliga	Rabdomyolys
Njurar och urinvägar
	Vanliga	Nedsatt njurfunktiongg
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
	Mycket vanliga	Feberhh Ödemii Trötthetjj Frossa
	Vanliga	Infusionsrelaterade reaktioner Smärta
	Mindre vanliga	Multiorgansvikt

^{* Biverkningarna identifierades i en poolad analys av 397 vuxna patienter som fått behandling med Yescarta i ZUMA-1, ZUMA-5 och ZUMA-7 samt efter godkännandet för försäljning.}

^{** Hemofagocytisk lymfohistiocytos har rapporterats vid CRS.}

^{*** Hyperurikemi har identifierats i en poolad analys av 227 vuxna patienter som fått behandling med Yescarta i ZUMA-1 och ZUMA-5.}

^{**** Dysfagi har rapporterats i samband med neurologisk toxicitet och encefalopati.}

^{# Frekvensen baserad på laboratorieparameter av grad 3 eller högre.}

^{a. Koagulopati inkluderar koagulopati, minskat blodfibrinogen, förhöjt blodfibrinogen, disseminerad intravaskulär koagulation, hypofibrinogenemi, ökat INR-värde (International Normalised Ratio), minskad protrombinnivå, förlängd protrombintid,}

^{b. Minskade immunoglobuliner inkluderar minskat blodimmunoglobulin G, hypogammaglobulinemi}

^{c. Minskad aptit inkluderar minskad aptit, hypofagi}

^{d. Dehydrering inkluderar dehydrering, hypovolemi}

^{e. Delirium inkluderar delirium, agitation, vanföreställning, desorientering, hallucination, rastlöshet}

^{f. Affektiv störning inkluderar impulsivt beteende, förändrat stämningsläge, depression, panikattack}

^{g. Encefalopati inkluderar encefalopati, agrafi, sänkt medvetandegrad, amnesi, afasi, afoni, apraxi, kognitiv sjukdom, förvirringstillstånd, sänkt medvetande, störd uppmärksamhet, dysartri, dysgrafi, dyskinesi, dyspraxi, hypersomni, immuneffektorcellsassocierat neurotoxicitetssyndrom, letargi, leukoencefalopati, förlorat medvetande, minnesfunktionsnedsättning, försämrad psykisk förmåga, förändrat psykiskt status, metabolisk encefalopati, neurotoxicitet, långsamt tal, somnolens, talstörning, stupor, toxisk encefalopati}

^{h. Tremor inkluderar tremor, huvudskakning}

^{i. Huvudvärk inkluderar huvudvärk, obehag i huvudet, spänningshuvudvärk}

^{j. Yrsel inkluderar yrsel, postural yrsel, presynkope, synkope, vertigo}

^{k. Ataxi inkluderar ataxi, balansstörning, gångavvikelse}

^{l. Ansiktsförlamning inkluderar ansiktsförlamning, facialispares}

^{m. Perifer neuropati inkluderar periferi neuropati, allodyni, halskoteradikulopati, hyperestesi, hypoestesi, lumbal radikulopati, parestesi, perifer sensorisk neuropati, peronealnervspares}

^{n. Nedsatt syn inkluderar nedsatt syn, hemianopsi, dimsyn, nedsatt synskärpa}

^{o. Takykardi inkluderar takykardi, posturalt ortostatiskt takykardisyndrom, sinustakykardi}

^{p. Arytmi inkluderar arytmi, förmaksflimmer, förmaksfladder, atrioventrikulärt block, bradykardi, grenblock höger, förlängt QT på elektrokardiogram, extrasystolier, ökad hjärtfrekvens, oregelbunden hjärtfrekvens, sinusbradykardi, supraventrikulära extraslag, supraventrikulär takykardi, ventrikulär arytmi, ventrikulära extraslag, ventrikulär takykardi}

^{q. Hjärtsvikt inkluderar hjärtsvikt, akut vänsterkammarsvikt, minskad ejektionsfraktion, stresskardiomyopati}

^{r. Hypotoni inkluderar hypotoni, kapillärläckagesyndrom, diastolisk hypotoni, hypoperfusion, ortostatisk hypotoni}

^{s. Trombos inkluderar trombos, axillär ventrombos, brakiocefalisk ventrombos, djup ventrombos, enhetsocklusion, emboli, halsventrombos, perifer emboli, perifer ischemi, pulmonell emboli, mjältventrombos, trombos i enhet}

^{t. Hosta inkluderar hosta, produktiv hosta, syndrom med övre luftvägshosta}

^{u. Andningssvikt inkluderar andningssvikt, akut andningssvikt}

^{v. Hypoxi inkluderar hypoxi, minskad syresättning}

^{w. Dyspné inkluderar dyspné, andnöd, ansträngning}

^{x. Nasal inflammation inkluderar rinit, allergisk, rinorré}

^{y. Diarré inkluderar diarré, kolit, enterit}

^{z. Buksmärta inkluderar buksmärta, obehag i buk, lågt sittande buksmärta, högt sittande buksmärta, bukömhet, dyspepsi, obehag i epigastriet}

^{aa. Muntorrhet inkluderar muntorrhet, torr läpp}

^{bb. Förhöjda transaminaser inkluderar förhöjda transaminaser, förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt leverenzym, hypertransaminasemi}

^{cc. Hyperbilirubinemi inkluderar hyperbilirubinemi, förhöjt bilirubin i blod}

^{dd. Hudutslag inkluderar hudutslag, hudutslag på appliceringsställe, dermatit, allergisk dermatit, bullös dermatit, erytem, pruritus, erytematöst hudutslag, hudutslag, makulärt hudutslag, papulomakulärt hudutslag, kliande hudutslag med varblåsor, urtikaria}

^{ee. Nedsatt motorisk funktion inkluderar nedsatt motorisk funktion, ofrivilliga muskelsammandragningar, muskelstelhet, muskelspasmer, muskelspasticitet, muskelsträckning, muskelspänning, muskelryckningar, muskelsvaghet}

^{ff. Muskuloskeletal smärta inkluderar muskuloskeletal smärta, artralgi, artrit, ryggsmärta, bensmärta, flanksmärta, ljumsksmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, myalgi, nacksmärta, artros, smärta i extremitet}

^{gg. Nedsatt njurfunktion inkluderar akut njurskada, förhöjt blodkreatinin, njursvikt}

^{hh. Feber inkluderar hypertermi, pyrexi}

^{ii. Ödem inkluderar ödem, ansiktsödem, generaliserat ödem, lokaliserat ödem, könsorganödem, perifert ödem, perifer svullnad, svullnad}

^{jj. Utmattning inkluderar utmattning, asteni, minskad aktivitet, sjukdomskänsla.}

Beskrivning av utvalda biverkningar

Cytokinfrisättningssyndrom

I ZUMA-1 och ZUMA-7 förekom CRS hos 92 % av patienterna. Åtta procent (8 %) av patienterna upplevde CRS av grad 3 eller högre (allvarliga, livshotande och fatala). Mediantiden till debuten var 3 dagar (intervall 1 till 12 dagar) och medianvaraktigheten var 7 dagar (intervall 2 till 58 dagar). Nittionio procent (99 %) av patienterna återhämtade sig från CRS. Inget fall av CRS rapporterades av patienterna som fick behandling med sedvanlig kemoimmunterapi i ZUMA-7.

I ZUMA-5 förekom CRS hos 77 % av patienterna. Sex procent (6 %) av patienterna upplevde CRS av grad 3 eller högre (svåra, livshotande och fatala). Mediantiden till debut var 4 dagar (intervall 1 till 11 dagar) och medianvaraktigheten var 6 dagar (intervall 1 till 27 dagar). Nittionio procent (99 %) av patienterna återhämtade sig från CRS.

De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) som kan vara förknippade med CRS inkluderade pyrexi (89 %), hypotoni (50 %), takykardi (47 %), frossa (30 %) och hypoxi (24 %). Allvarliga biverkningar som kan vara förknippade med CRS inkluderade pyrexi (12 %), hypotoni (5 %), hypoxi (3 %), arytmi (3 %), hjärtsvikt (2 %), utmattning (2 %), huvudvärk (2 %), takykardi (2 %), hjärtstillestånd (1 %), dyspné (1 %) och takypné (1 %). Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Neurologiska biverkningar

I ZUMA-1 och ZUMA-7 förekom neurologiska biverkningar hos 63 % av patienterna. Tjugofem procent (25 %) av patienterna upplevde biverkningar av grad 3 eller högre (allvarliga eller livshotande). Neurologiska toxiciteter förekom inom de första 7 dagarna efter infusion för 75 % av patienterna. Mediantiden till debut var 6 dagar (intervall 1 till 133 dagar). Medianvaraktigheten var 10 dagar med återhämtning som inträffade inom 3 veckor för 66 % av patienterna efter infusion.

I ZUMA-5 förekom neurologiska biverkningar hos 57 % av patienterna. Sexton procent (16 %) av patienterna upplevde biverkningar av grad 3 eller högre (svåra eller livshotande). Neurologiska toxiciteter förekom inom de första 7 dagarna efter infusion för 65 % av patienterna. Mediantiden till debut var 7 dagar (intervall 1 till 177 dagar). Medianvaraktigheten var 14 dagar med återhämtning som inträffade inom 3 veckor för 60 % av patienterna efter infusion.

De vanligaste (≥ 5 %) neurologiska biverkningarna inkluderade encefalopati (51 %), tremor (28 %) och delirium (14 %). Allvarliga neurologiska biverkningar som rapporterades hos patienter inkluderade encefalopati (18 %), tremor (2%), delirium (2 %), hemiparesi (1 %) och krampanfall (1 %). I ZUMA-7 rapporterades encefalopati och tremor hos 49 % respektive 25 % av de patienter som fick behandling med Yescarta jämfört med 8 % respektive 1 % av de som fick behandling med sedvanlig kemoimmunterapi.

Andra neurologiska biverkningar har rapporterats mindre ofta i kliniska studier och inkluderade dysfagi (3 %), myelit (0,2 %) och tetraplegi (0,1 %).

Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Febril neutropeni och infektioner

Febril neutropeni observerades hos 10 % av patienterna efter Yescarta-infusion. Infektioner förekom hos 48 % av patienterna. Infektioner av grad 3 eller högre (allvarliga, livshotande eller dödliga) förekom hos 19 % av patienterna. Ospecificerade patogena, bakterie- och virusinfektioner av grad 3 eller högre förekom hos 12 %, 6 % respektive 5 % av patienterna. Det vanligaste stället för infektion av ospecifierad patogen var luftvägarna. I ZUMA-7 rapporterades febril neutropeni och virusinfektion hos 2 % respektive 16 % av de patienter som fick behandling med Yescarta, jämfört med 27 % respektive 5 % av de som fick behandling med sedvanlig kemoimmunterapi. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Långvariga cytopenier

Neutropeni (inklusive febril neutropeni) av grad 3 eller högre, anemi och trombocytopeni förekom hos 68 %, 31 % respektive 23 % av patienterna. Långvarig (som kvarstår vid dag 30 eller med debut dag 30 eller senare) neutropeni, trombocytopeni och anemi av grad 3 eller högre förekom hos 26 %, 12 % respektive 6 % av patienterna. I ZUMA-1 förekom vid tiden för 24-månaders uppföljningsanalysen neutropeni, trombocytopeni och anemi av grad 3 eller högre efter dag 93 hos 11 %, 7 % respektive 3 % av patienterna. I ZUMA-7 rapporterades neutropeni av grad 3 eller högre och trombocytopeni hos 94 % respektive 26 % av de patienter som fick behandling med Yescarta, jämfört med 51 % respektive 63 % av de som fick behandling med sedvanlig kemoimmunterapi. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om hantering.

Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi rapporterades hos 15 % av patienterna som behandlades med Yescarta. Kumulativt fick 36 (33 %) av 108 patienter i ZUMA-1 intravenös immunglobulinterapi vid tiden för 54-månadersanalysen, 28 (16 %) av 170 patienter i ZUMA-7 fick intravenös immunoglobulinterapi vid tiden för 23,2-månaders analysen och 33 (28 %) av 119 patienter i ZUMA-5 fick intravenös immunglobulinterapi vid tiden för analysen av 24-månadersuppföljningen. I ZUMA-7 rapporterades en minskad mängd immunoglobuliner hos 11 % av de patienter som fick behandling med Yescarta, jämfört med 1 % av de patienter som fick behandling med sedvanlig kemoimmunterapi. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om hantering.

Immunogenicitet

Immunogeniciteten hos Yescarta har utvärderats med hjälp av en ELISA (enzymkopplad immunadsorberande analys) för påvisande av bindande antikroppar mot FMC63, ursprungsantikroppen för anti-CD19-CAR. Elva av 278 patienter (4 %) testades positiva via en ELISA-screening för anti FMC63-antikroppar innan de behandlades med Yescarta i ZUMA-1 och ZUMA-7 och 1 patient (1 %) i ZUMA-7 som hade ett negativt testresultat före behandling hade ett positivt resultat efter behandling i ELISA-screening. Resultaten av en bekräftande cellbaserad analys som utnyttjade en korrekt vikt och extracellulär uttryckt del av CAR (ScFV, koppling och länk) visade att alla patienter som behandlades med Yescarta som hade ett positivt resultat i ELISA-screening var antikroppsnegativa vid alla tidpunkter som testades. Det finns inga bevis för att kinetiken av Yescartas initiala expansion och persistens eller Yescartas säkerhet eller effektivitet ändrades hos dessa patienter. I ZUMA-5 testades 13 av 116 patienter (11 %) positiva för antikroppar i ELISA-analysen innan de behandlades med Yescarta och 2 patienter som hade negativa resultat före behandling hade positiva testresultat efter behandling. Resultaten av en bekräftande cellbaserad analys visade att alla patienter som behandlades med Yescarta som hade ett ELISA-positivt resultat var antikroppsnegativa före, under och efter behandling.

Särskild population

Det finns begränsad erfarenhet av Yescarta till patienter ≥ 75 år. Säkerhet och effekt var i allmänhet likartade mellan patienter ≥ 65 år och patienter < 65 år som behandlades med Yescarta. Utfallen var konsekventa mellan patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 och 1 samt mellan könen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns inga data från kliniska studier tillgängliga om överdosering med Yescarta.

L01XL03

Verkningsmekanism

Yescarta är en genmanipulerad, autolog immunterapiprodukt med T-celler som binder till cancerceller som uttrycker CD19 och till normala B-celler. Efter anti-CD19 CAR T-cellers koppling med CD19-uttryckande målceller, aktiverar de CD28- och CD3-zeta sam-stimulerande domänerna nedströms signalkaskader som leder till T-cellsaktivering, proliferation, förvärv av effektorfunktioner och sekretion av inflammatoriska cytokiner och kemokiner. Denna sekvens av händelser leder till apoptos och nekros av CD19-uttryckande målceller.

Farmakodynamisk effekt

Efter

infusion med Yescarta, utvärderades farmakodynamiska svar genom att mäta transitorisk ökning av cytokiner, kemokiner och andra molekyler i blodet under ett 4 veckors intervall. Nivåer av cytokiner och kemokiner, såsom IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ och IL2Rα, analyserades. Den högsta ökningen observerades inom de första 14 dagarna efter infusionen, och nivåerna återgick i allmänhet till baslinjen inom 28 dagar.

Analyser, som utfördes för att identifiera associeringar mellan cytokinnivåer och förekomst av CRS eller neurologiska biverkningar, visade att högre nivåer

efter infusion (toppvärde och AUC vid 1 månad) av flera immunmodulatoriska och

inflammatoriska analyter förknippades med neurologiska biverkningar av grad 3 eller högre och CRS av grad 3 eller högre i ZUMA-1, ZUMA-7 och ZUMA-5.

På grund av att Yescarta har effekt även på icke-tumörceller förväntas en period med B-cellsaplasi efter behandlingen. Av 73 patienter i ZUMA-1 med utvärderbara prover vid baslinjen hade 40 % detekterbara B-celler. B-cellsaplasin som observerades hos största delen av patienterna vid baslinjen tillskrevs tidigare behandlingar. Efter behandling med Yescarta minskade andelen patienter med detekterbara B-celler: 20 % hade detekterbara B-celler vid 3 månader och 22 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 6 månader. Initiering av B-cellsåterhämtning noterades första gången vid 9 månader då 56 % av patienterna hade detekterbara B-celler. Denna B-cellsåterhämtningstrend fortsatte med tiden, då 64 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 18 månader och 77 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 24 månader. Bland 141 patienter i ZUMA-7 med utvärderbara prover vid baslinjen hade 57 % detekterbara B-celler. Efter behandling med Yescarta minskade andelen patienter med detekterbara B-celler: 38 % hade detekterbara B-celler vid 3 månader och 41 % hade detekterbara B-celler vid 6 månader. Initieringen av återhämtningen av B-celler var uppenbar vid 9 månader då 58 % hade detekterbara B-celler. Denna B-cellsåterhämtningstrend fortsatte med tiden, då 64 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 18 månader och 84 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 24 månader. Bland 113 FL-patienter med utvärderbara prover vid baslinjen i ZUMA-5 hade 75 % av patienterna detekterbara B-celler. Efter behandling med Yescarta minskade andelen patienter med detekterbara B-celler: 40 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 3 månader. B-cellsåterhämtning observerades över tid där 61 % av patienterna hade detekterbara B-celler vid 24 månader. Patienterna behövde inte följas upp efter progression. Alltså svarade största delen av patienterna med utvärderbara prover på behandlingen.

Klinisk effekt och säkerhet

Recidiverat eller refraktärt DLBCL, PMBCL och DLBCL som härrör från follikulärt lymfom efter två eller fler linjer av systemisk terapi (ZUMA-1)

Totalt 108 patienter behandlades med Yescarta i en fas 1/2 öppen, multicenter, enarmad studie med patienter med r/r aggressivt B-cells-NHL. Effekt baserades på 101 patienter i fas 2, inklusive histologiskt bekräftad DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8) eller DLBCL som härrör från follikulärt lymfom, (N = 16), baserat på 2008 års WHO-klassificering. DLBCL i ZUMA-1 inkluderade patienter med DLBCL UNS, övriga DLBCL-subtyper, och HGBL, baserat på 2016 års WHO-klassificering. Fyrtiosju patienter var utvärderingsbara för MYC-, BCL-2- och BCL-6-status. Trettio befanns ha DLBCL med dubbelt uttryck (överuttryck av både MYC och BCL-2-protein); 5 befanns ha HGBL med MYC, BCL-2 eller BCL-6-genrearrangemang (dubbel och tredubbel träff); och 2 befanns ha HGBCL utan närmare specifikation. Sextiosex patienter var utvärderingsbara för cell av ursprungsklassificeringar (germinalcenter B­cellstyp [GCB] eller aktiverad B-cellstyp [ABC]). Av dessa hade 49 patienter GCB-typ och 17 patienter hade ABC-typ.

Kvalificerade patienter var ≥ 18 år med refraktär sjukdom definierad som progressiv sjukdom (PD) eller stabil sjukdom (SD) som bästa svar på sista linjens behandling, eller sjukdomsprogression inom 12 månader efter autolog stamcellstransplantation (ASCT). Patienter som var refraktära mot kemoterapi eller som recidiverade efter två eller fler linjer av systemisk terapi, var i allmänhet olämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation. Patienter måste minst ha fått tidigare anti-CD20-antikroppsbehandling och en regim innehållande antracyklin. Patienter med CNS-lymfom, en anamnes av allogen stamcellstransplantation (SCT) eller tidigare anti-CD19 CAR eller annan genetiskt modifierad T-cellsbehandling uteslöts. Patienter med en anamnes av CNS-sjukdomar (t.ex. anfall eller cerebrovaskulär ischemi), ejektionsfraktion i hjärtat på mindre än 50 % eller syrgasmättnad på mindre än 92 % i rumsluft, eller autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppression var inte kvalificerade. Medianvaraktigheten för uppföljning var 63,1 månader (pågår fortfarande). En sammanfattning av patientdemografin finns i tabell 4.

Tabell 4: Sammanfattning av demografiska uppgifter för ZUMA-1 fas 2 (12-månadersanalys)

Kategori		Alla som fått leukoferes (ITT) Kohort 1 + 2 (N = 111)	Alla behandlade (mITT) Kohort 1 + 2 (N = 101)
Ålder (år)
	Median (min, max)	58 (23, 76)	58 (23, 76)
	≥ 65	23 %	24 %
Manligt kön		69 %	67 %
Etnicitet
	Vit	85 %	86 %
	Asiatisk	4 %	3 %
	Svart	4 %	4 %
ECOG-status
	ECOG 0	41 %	42 %
	ECOG 1	59 %	58 %
Medianantal av föregående terapier (min, max)		3 (1, 10)	3 (1, 10)
Patienter med refraktär sjukdom mot ≥ 2 tidigare behandlingslinjer		77 %	76 %
Patienter som recidiverat inom 1 år efter ASCT		20 %	21 %
Patienter med Internationellt prognostiskt index 3/4		46 %	46 %
Patienter med sjukdom i stadium III/IV		85 %	85 %

Yescarta administrerades som en enskild infusion med en måldos på 2 x 10⁶ anti-CD19 CAR T‑celler/kg efter lymfocytreducerande kemoterapiregim med 500 mg/m² intravenös cyklofosfamid och 30 mg/m² intravenös fludarabin på Dag 5, 4 och 3 före Yescarta. Överbryggande kemoterapi mellan leukoferes och lymfocytreducerande kemoterapi var inte tillåtet. Samtliga patienter togs in på sjukhus för observation under minst 7 dagar efter infusion med Yescarta.

Av 111 patienter som genomgick leukoferes, fick 101 Yescarta. Nio patienter behandlades inte, främst på grund av progressiv sjukdom eller allvarliga biverkningar efter inskrivningen och före cell‑leverans. En av 111 patienter fick inte produkten på grund av fel i tillverkningen. Mediantiden från leukoferes till produktleverans var 17 dagar (intervall: 14 till 51 dagar), och mediantiden från leukoferes till infusion var 24 dagar (intervall: 16 till 73 dagar). Mediandosen var 2,0 x 10⁶ anti-CD19 CAR T‑celler/kg. ITT definierades som alla patienter som genomgick leukoferes, mITT definierades som alla patienter som fick Yescarta.

Det primära effektmåttet var objektiv responsfrekvens (ORR). Sekundära effektmått inkluderade duration för svar, total överlevnad (OS) och svårighetsgrad av biverkningar. ORR fördefinierades att testas hos de första 92 behandlade patienterna, och var betydligt högre än den fördefinierade frekvensen på 20 % (P < 0,0001).

I den primära analysen, baserad på mITT-populationen (minsta uppföljning på 6 månader), var ORR 72 % och frekvensen för komplett svar (CR) var 51 %, vilket fastställdes av en oberoende granskningskommitté. I analysen av 12-månadersuppföljningen (tabell 5), var ORR 72 % och CR var 51 %. Mediantiden till respons var 1,0 månader (intervall: 0,8 till 6,3 månader). DOR var längre hos patienter som uppnått CR, jämfört med patienter med partiellt svar (PR) som bästa respons. Av de 52 patienter som uppnått CR, hade 7 patienter SD och 9 hade PR på sin ursprungliga tumörbedömning och omvandlades till CR så sent som 6,5 månader. ORR-resultaten inom PMBCL och DLBCL som uppkommit från follikulärt lymfom var båda 88 %. CR-frekvenserna var 75 % respektive 56 %. Av de 111 patienterna i ITT-populationen var ORR 66 % och CR var 47 %. Övriga utfall stämde överens med de i mITT-populationen.

I analysen av 24-månadersuppföljningen, vilken var baserad på mITT-populationen (resultat från en oberoende granskningskommitté), var ORR- och CR-värdena 74 % respektive 54 %. Medianresponstiden var 1,0 månader (område: 0,8 till 12,2 månader). DOR var längre hos patienter som uppnådde CR, jämfört med patienter med PR som bästa svar (tabell 5). Av de 55 patienter som uppnådde CR hade 7 patienter SD och 10 hade PR på sin första tumörbedömning och omvandlades till CR så sent som 12 månader efter Yescarta-infusion. Medianresponsdurationen och medianvärdet för OS hade inte uppnåtts (tabell 5). I en 36-månaders analys (mediantid för uppföljning i studie på 39,1 månader) var median OS 25,8 månader med 47 patienter (47 %*) fortfarande vid liv. I en 48-månaders analys (mediantid för uppföljning i studie på 51,1 månader) var median OS 25,8 månader med 43 patienter (44* %) fortfarande vid liv.

I en 60-månadersanalys (mediantid för uppföljning i studie på 63,1 månader) var medianvärdet för total överlevnad 25,8 månader med 42 patienter (43 %*) fortfarande vid liv.*Kaplan-Meier-estimaten av 3-års, 4-års och 5-års total överlevnad var 47 %, 44 % respektive 43 %.

I fas 1-delen av ZUMA-1 behandlades 7 patienter. Fem patienter svarade, inklusive 4 med CR. Vid analysen av 12-månadersuppföljningen kvarstod 3 patienter i CR 24 månader efter infusionen med Yescarta. Vid analysen av 24-månadersuppföljningen kvarstod dessa 3 patienter i CR vid 30-35 månader efter Yescarta-infusionen.

Tabell 5: Sammanfattning av effektresultat för ZUMA-1 fas 2

Kategori	Alla som fått leukoferes (ITT) Kohort 1 + 2 (N = 111)		Alla behandlade (mITT) Kohort 1 + 2 (N = 101)
	12-månadersanalys	24-månadersanalys	12-månadersanalys	24-månadersanalys
ORR (%) [95 % KI]	66 (56, 75)	68 (58, 76)	72 (62; 81)	74 (65, 82)
CR (%)	47	50	51	54
Responsdurationa, median (intervall) i månader	14,0 (0,0, 17,3)	NE (0,0, 29,5)	14,0 (0,0; 17,3)	NE (0,0, 29,5)
Responsdurationa, CR, median (intervall) i månader	NE (0,4, 17,3)	NE (0,4, 29,5)	NE (0,4; 17,3)	NE (0,4, 29,5)
Total överlevnad (OS), median (månader) [95 % KI]	17,4 (11,6; NE)	17,4 (11,6, NE)	NE (12,8; NE)	NE 12,8, NE)
OS 6 månader (%) [95 % KI]	81,1 (72,5; 87,2)	81,1 (72,5, 87,2)	79,2 (69,9; 85,9)	79,2 (69,9, 85,9)
OS 9 månader (%) [95 % KI]	69,4 (59,9; 77,0)	69,4 (59,9, 77,0)	69,3 (59,3; 77,3)	69,3 (59,3, 77,3)
OS 12 månader (%) [95 % KI]	59,3 (49,6; 67,8)	59,5 (49,7, 67,9)	60,4 (50,2; 69,2)	60,4 (50,2, 69,2)
OS 24 månader (%) [95 % KI]	Ej tillämpligt	47,7 (38,2, 56,7)	Ej tillämpligt	50,5 (40,4, 59,7)

NE, ej uppskattningsbar (ej uppnått)

^a Responsduration bedömdes vid tiden för SCT för patienter som fått SCT medan de var i respons

Anm: 12-månadersanalysen hade en medianuppföljning på 15,1 månader. 24-månadersanalysen hade en medianuppföljning på 27,1 månader. Total överlevnad är relaterat till tiden från leukoferesdatum (ITT) eller Yescarta-infusion (mITT) till dödsfall, oavsett orsak.

SCHOLAR-1

En retrospektiv, poolad analys på patientnivå av utfall i refraktär, aggressiv NHL (N = 636) utfördes (Crump et al., 2017) för att bekräfta den förspecificerade kontrollresponsfrekvensen på 20 % och historisk kontext för tolkning av ZUMA-1-resultaten. Analysen inkluderade patienter som inte hade svarat (SD eller PD) på sin sista behandlingslinje, eller som hade recidiverat inom 12 månader efter ASCT. Respons och överlevnad efter behandling med tillgänglig standardbehandling utvärderades. ORR var 26 % [95 % KI (21; 31)] och CR-frekvensen var 7 % [95 % KI (3; 15)], med en median-OS på 6,3 månader.

DLBCL and HGBL som recidiverat inom 12 månader efter avslutad, eller är refraktärt till, första linjens kemoimmunterapi (ZUMA-7)

Yescartas effekt och säkerhet hos vuxna patienter med r/r stor-B-cellslymfom (LBCL) demonstrerades i en fas 3, randomiserad, öppen, multicenterstudie (ZUMA-7). Inskrivna patienter var övervägande diagnostiserade med DLBCL- och HGBL-sjukdomsundertyper baserade på 2016 WHO klassificeringen och alla patienter hade fått första linjens rituximab- och antracyklinbaserad kemoterapi. Totalt randomiserades 359 patienter i förhållandet 1:1 att få en enstaka infusion med Yescarta eller att få standardvård (definierad som 2 till 3 cykler sedvanlig kemoimmunterapi [R-ICE, R-DHAP eller R-DHAX, R-ESHAP eller R-GDP] följt av högdosterapi [HDT] och ASCT hos de med sjukdomssvar). Randomiseringen var stratifierad enligt svar på första linjens terapi (primär refraktär, jämfört med recidiv ≤ 6 månader med första linjens terapi jämfört med recidiv > 6 och ≤ 12 månader med första linjens terapi) och andra linjens åldersjusterade internationella prognostiska index (IPI) (0 till 1 jämfört med 2 till 3) såsom bedömt vid tiden för screening. Studien uteslöt tidigare HSCT, detekterbara maligna celler i cerebrospinalvätska eller hjärnmetastaser, status 2 eller större av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-bedömning av allmäntillstånd, och lymfom i centrala nervsystemet i anamnesen. Patienter med aktiva eller allvarliga infektioner uteslöts, men patienter med enkel urinvägsinfektion och okomplicerad bakteriell faryngit togs med om de svarade på aktiv behandling.

Efter lymfocytreducerande kemoterapi administrerades Yescarta som en enstaka intravenös infusion med en måldos på 2 × 106 anti-CD19 CAR T celler/kg (maximal dos: 2 × 108 celler). Den lymfocytreducerande regimen bestod av cyklofosfamid 500 mg/m2 intravenöst och fludarabin 30 mg/m2 intravenöst, vardera givna den femte, fjärde och tredje dagen före Yescarta. Icke-sjukdomsmodifierande överbryggande terapi begränsad till kortikosteroider kunde administreras mellan leukoferes och lymfocytreducerande kemoterapi för patienter med hög sjukdomsbörda vid screening.

I den övergripande studiepopulationen var medianåldern 59 år (intervall 21 till 81 år); 66 % var män och 83 % var vita. Sjuttiofyra procent av patienterna hade primär refraktär LBCL och 26 % av patienterna hade recidiverat inom 12 månader efter första linjens terapi. Patienterna hade en andra linjens åldersjusterad IPI-poäng på 0–1 (55 %) eller 2–3 (45 %) och ett ECOG-allmäntillståndsstatus på 0 (54 %) eller 1 (46 %).

Patienterna i Yescarta- och standardvårdarmarna kategoriserades som DLBCL NOS/utan vidare klassificering möjlig (126 patienter respektive 120 patienter); DLBCL från follikulärt lymfom (19 patienter respektive 27 patienter); HGBL med MYC, BCL2, och/eller BCL6 (dubbel- eller trippelträff) omarrangemang (31 patienter respektive 25 patienter) eller HGBL NOS, (1 patient i standardvårdarmen); de återstående patienterna kategoriserades som icke bekräftade, saknade eller övrigt.

Av de 180 patienterna som randomiserats att få Yescarta, undergick 178 leukaferes och 170 behandlades med Yescarta. Av de behandlade patienterna fick 60 (33 %) överbryggande kortikosteroidbehandling. Inga tillverkningsfel inträffade. Åtta patienter (4 %) behandlades inte efter leukaferes, primärt på grund av progressiv sjukdom, allvarliga biverkningar eller död. Mediantiden från leukaferes till produktfrisläppning var 13 dagar (intervall 10 till 24 dagar) och leukaferes till Yescarta-infusion var 26 dagar (intervall 16 till 52 dagar). Mediandosen var 2,0 × 106 anti-CD19 CAR T celler/kg. Alla 170 patienter som fick Yescarta övervakades vid en sjukvårdsinrättning under minst 7 dagar. Av de 179 patienterna som randomiserades att få standardvård fick 64 patienter (36 %) HDT-ASCT.

Det primära effektmåttet var händelsefri överlevnad (event-free survival, EFS) såsom bestämt genom blindad central granskning. Viktiga sekundära effektmått var ORR och OS. Sammanfattningen av effektresultat i den övergripande populationen visas i tabell 6 och Kaplan-Meier-kurvorna för EFS och OS visas i figur 1 respektive figur 2. 24-månaders EFS var 40,5 % [95 % KI: 33,2, 47,7] i Yescarta-armen och 16,3 % [95 % KI: 11,1, 22,2] i standardvårdarmen. Vid tidpunkten den primära EFS-analysen var medianen för progressionsfri överlevnad (PFS) enligt central bedömning i Yescarta-armen 14,7 månader (95 % KI: 5,4, NE) jämfört med 3,7 månader (95 % KI: 2,9, 5,3) i standardvårdarmen (HR: 0,490 [95 % KI: 0,368, 0,652]). Median studievaraktighet var 24,9 månader vid tiden för den primära EFS-analysen och 47,2 månader för den primära OS-analysen. Den primära analysen av OS utfördes vid den i protokollet specificerade tidpunkten – 5 år från rekryteringen av den första patienten. En statistiskt signifikant förbättring av OS till stöd för Yescarta visades (se tabell 6). De uppskattade OS-andelarna månad 48 var 54,6 % i Yescarta-armen och 46,0 % i standardvårdarmen. Femtiosju procent av patienterna fick immunologisk cellbehandling efter uteblivet svar eller återfall efter randomiseringen till standardvårdarmen.

Konsistent effekt till stöd för Yescarta observerades över lag över valda undergrupper, inklusive svar på första linjens terapi, andra linjens ålderjusterade IPI-poäng, ECOG-allmäntillståndsstatus, ålder, dubbelexpressor lymfomstatus och HGBL-sjukdomsundergrupp (se figur 3). Bland patienter med HGBL per centrallaboratorium visade Yescarta en förbättring för EFS jämfört med standardvårdgruppen (HR: 0,285 [95 % KI: 0,137, 0,594]). ORR var 81 % (95 % KI: 62,5 %, 92,5 %) och CR frekvensen var 68 % (95 % KI: 48,6 %, 83,3 %) hos patienter som behandlades med Yescarta jämfört med 42 % (95 % KI: 23,4 %, 63,1 %) och 23 % (95 % KI: 9,0 %, 43,6 %) i standardvårdarmen. OS HR för Yescarta jämfört med standardvårdarmen var 0,735 [95 % KI: 0,338, 1,600] för patienterna med HGBL per centrallaboratorium.

Tabell 6. Sammanfattning av effektresultat för ZUMA-7

	Yescarta N = 180	Standardvård N = 179
Händelselös överlevnada
Antal händelser (%)	108 (60)	144 (80)
Median, månader [95 % KI]ba	8,3 [4,5, 15,8]	2,0 [1,6, 2,8]
Stratifierad hazard ratio [95 % KI]	0,398 [0,308, 0,514]
Stratifierat log-rank p-värdec	<0,0001
Objektiv svarsfrekvens (%) [95 % KI]a	83 [77,1, 88,5]	50 [42,7, 57,8]
Oddskvot [95 % KI]	5,31 [3,08, 8,90]
Stratifierat CMH test p-värdec	<0,0001
Fullständig svarsfrekvens (%)	65 [57,6, 71,9]	32 [25,6, 39,8]
Partiell svarsfrekvens (%)	18 [13,0, 24,8]	18 [12,6, 24,3]
Total överlevnadd
Antal händelser (%)	82 (46)	95 (53)
Median-OS, månader [95 % KI]b	NR (28,6, NE)	31,1 (17,1, NE)
Stratifierad hazard ratio [95 % KI]	0,726 (0,540, 0,977)
Stratifierat log-rank p-värdec, e	0,0335

^{KI, konfidensintervall; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel. NE kan inte uppskattas: NR, inte uppnått: OS, total överlevnad}

1. Per central beedömning, utförd vid tidpunkten för primär EFS-analys

2. Kaplan-Meier-metod

3. P-värdena är tvåsidiga. Stratifierat log-rank-test eller stratifierat CMH, justerat för svar på första linjens behandling (primär refraktär jämfört med återfall ≤6 månader med första linjens behandling jämfört med återfall >6 och ≤12 månader med första linjens behandling) och andra linjens åldersjusterade IPI-indext (International Prognostic Index) (0 till 1 jämfört med 2 till 3)

4. Per bedömning utförd vid tidpunkten för primär analys av OS (fem år från rekryteringen av den första patienten)

5. p-värdet jämförs med 0,0482, den tvåsidiga effektivitetsgränsen (signifikansnivån) för den primära OS-analysen

Figur 1. Kaplan-Meier-plottning av händelsefri överlevnad i ZUMA-7

Figur 2.       Kaplan-Meier-plottning av total överlevnad i ZUMA-7

Obs! De patienter som inte svarade på standardvården kunde få efterföljande

lymfombehandling, inklusive behandling med anti-CD19 CAR T-celler, vid sidan om

kraven i protokollet.

Figur 3. Skogsdiagram av händelsefri överlevnad i utvalda undergrupper i ZUMA-7

^{KI, konfidensintervall; HR, hazard ratio: IxRS, interaktivt röst-/webbsvarssystem.}

^{Obs! Vid tidpunkten för den primära EFS-analysen bekräftades sjukdomstyp per centrallaboratorium i 303 av 359 patienter, de återstående patienterna kategoriserades som icke-bekräftade, saknade eller övrigt.}

OS-fördelen med Yescarta är konsekvent över kliniskt relevanta undergrupper.

Recidiverat eller refraktärt FL efter tre eller flera linjer systemisk terapi (ZUMA-5) Effekt och säkerhet för Yescarta för vuxna patienter med FL utvärderades i en öppen, enkelarmad fas 2-multicenterstudie hos patienter med r/r FL baserat på 2016 WHO klassificering.

Kvalificerade patienter var ≥ 18 år med refraktär sjukdom efter två eller flera tidigare behandlingslinjer. Tidigare behandling måste ha inkluderat en monoklonal anti-CD20-antikropp kombinerad med ett alkylerande medel (ett enda medel anti-CD20-antikropp räknades inte som behandlingslinje för lämplighet). Patienter med stabil sjukdom (stable disease, SD) (utan recidiv) > 1 år från avslutning av senaste behandling ansågs inte kvalificerade. Patienter med CNS-lymfom, en anamnes av allogen stamcellstransplantation (SCT) eller tidigare anti-CD19 CAR eller annan genetiskt modifierad T-cellsbehandling exkluderades. Patienter med en anamnes av CNS-sjukdomar (t.ex. krampanfall eller cerebrovaskulär ischemi), vänsterkammarejektionsfraktion på mindre än 50 % eller syrgasmättnad på mindre än 92 % i rumsluft eller autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunsuppression var inte kvalificerade. Studien exkluderade patienter med aktiva eller allvarliga infektioner och patienter med FL av grad 3b. Uppföljningens faktiska duration var 25,9 månader (intervall 0,3 till 44,3 månader, pågår fortfarande). En sammanfattning av patientdemografin finns i tabell 7.

Vid tiden för den primära analysen var totalt 122 FL-patienter rekryterade (dvs. fått leukoferes), inklusive 75 patienter som hade fått tre eller flera tidigare behandlingslinjer. I perioden mellan den primära analysens brytdatum för data och 24-månadersuppföljningsanalysens brytdatum för data rekryterades inga ytterligare patienter med FL eller behandlades med Yescarta.

Tabell 7:        Sammanfattning av demografin för ZUMA-5 FL-patienter

(24-månadersanalys)

Kategori	Alla som fått leukoferes (N = 122)	Alla som fått leukoferes med ≥ 3 behandlingslinjer (N = 75*)
Ålder (år)
Median (min, max)	60 (34, 79)	60 (34, 79)
≥ 65	30 %	31 %
Manligt kön	60 %	63 %
Etnicitet
Vit	93 %	93 %
Asiatisk	2 %	4 %
Svart	2 %	1 %
ECOG-status
0	63 %	59 %
1	37 %	41 %
Stor tumörvolym definierad enligt GELF-kriterier	52 %	57 %
Medianantal tidigare terapier (min, max)	3 (1, 10)	4 (3, 10)
Patienter med refraktär sjukdom till ≥ 2 tidigare behandlingslinjer	30 %	24 %
Patienter med sjukdom i stadium III/IV	86 %	86 %
Patienter med tidigare autolog stamcellstransplantation	25 %	29 %
Tidigare PI3K-hämmare	26 %	40 %
Tid till recidiv från första kombinationsbehandling med anti-CD20-kemoterapi <24 månader	54 %	51 %

*   Alla patienter med lokalt bekräftad diagnos, inklusive 60 patienter med centraliserat bekräftad diagnos. Antal patienter som fått leukoferes (n = 75) och som fått behandling (n = 73).

Yescarta administrerades som en enskild intravenös infusion med en måldos på 2 x 10⁶ anti-CD19 CAR T‑celler/kg efter lymfocytreducerande kemoterapiregim med 500 mg/m² intravenös cyklofosfamid och 30 mg/m² intravenös fludarabin på dag 5, 4 och 3 före Yescarta. Överbryggande kemoterapi mellan leukoferes och lymfocytreducerande kemoterapi var inte tillåtet. Samtliga patienter togs in på sjukhus för observation under minst 7 dagar efter infusion med Yescarta. Administreringen och övervakningen av Yescarta är överensstämmande mellan ZUMA-5 och ZUMA-1.

Den primära analysen genomfördes då åtminstone 80 rekryterade FL-patienter i följd hade genomgått en uppföljning på minst 12 månader efter första responsbedömning. Det primära effektmåttet var ORR. Sekundära effektmått omfattade CR-frekvens, ORR och CR hos patienter som fick tre eller flera tidigare behandlingslinjer, DOR, OS och PFS och biverkningsincidens. Tre av de 122 FL-patienterna som rekryterades vid tiden för den primära analysen behandlades inte, i första hand på grund av olämplighet, upplevd CR före eller dödsfall före behandlingen. En 24-månadersuppföljningsanalys utfördes då åtminstone 80 FL-patienter hade en uppföljning på minst 24 månader efter infusion.

Från och med 24-månadersuppföljningsanalysen genomgick inga ytterligare patienter leukoferes och behandlades inte med Yescarta. Inga tillverkningsfel förekom. Mediantiden från leukoferes till frisläppande av produkten var 12 dagar (intervall 10 till 37 dagar), leukoferes till leverans av produkten var 17 dagar (intervall 13 till 72 dagar) och leukoferes till Yescarta-infusion var 27 dagar (intervall 19 till 330 dagar). Mediandosen var 2,0 × 10⁶ anti-CD19 CAR T-celler/kg.

Vid tiden för brytdatum för primäranalysdata hade 122 FL-patienter rekryterats. Bland de 75 rekryterade FL-patienterna som fått tre eller flera tidigare behandlingslinjer var ORR 91 % och CR-frekvensen var 77 %.

24-månadersuppföljningsanalysen utfördes på de 122 rekryterade FL-patienterna och 119 av dessa patienter behandlades med Yescarta. Bland de 122 rekryterade FL-patienterna hade 75 tre eller flera tidigare behandlingslinjer, vilket resulterade i en ORR på 91 % och CR-frekvens på 77 %. Mediantiden till respons var 1 månad (intervall 0,8 till 3,1 månader), median-DOR var 38,6 månader och andelen av de som svarade på behandling som fortsatte att svara var 62 % vid 24 månader. Tjugonio av 75 FL-patienter som fått tre eller flera tidigare behandlingslinjer uppnådde inledningsvis en PR, 19 av dem uppnådde senare CR. Undergruppsanalysen inkluderade ORR hos patienter som var refraktära (88 %), FLIPI-poäng ≥ 3 (94 %), stor tumörbörda (91 %), sjukdomsprogression inom 24 månader efter första immunterapi (89 %) och tidigare behandling med PI3K-hämmare (90 %).

Viktiga effektresultat för FL-patienter med tre eller flera tidigare behandlingslinjer sammanfattas i tabell 8.

Tabell 8.        Sammanfattning av effektresultat för alla rekryterade ZUMA-5 FL-patienter med tre eller flera tidigare behandlingslinjer (24-månadersanalys)

Kategori	Alla som fått leukoferes (ITT) N = 75*
ORRa, (%) [95 % KI]	91 % (82, 96)
CR, (%)	77 %
PR, (%)	13 %
Responsdurationb, median i månader [95 % KI] (intervall)	38,6 (24,7, NE) (0,0, 38,6)
Pågående respons (n)	42
Frekvens fortsatt remissionb % [95 % KI]    12 månader    18 månader    24 månader	79,5 (67,2, 87,6) 75,5 (62,5, 84,6) 67,6 (52,7, 78,7)

KI, konfidensintervall; NE, ej uppskattningsbar; ORR, objektiv respons; CR, komplett svar; PR, partiellt svar.

a. Enligt International Working Group Lugano Classification (Cheson 2014), såsom bedömt av den oberoende radiologiska granskningskommittén (Independent Radiology Review Committee).

b. Mätt från datumet för första objektiva respons till datumet för progression eller dödsfall.

*   Alla patienter med lokalt bekräftad diagnos, inklusive 60 patienter med centraliserat bekräftad diagnos. Antal patienter som fått leukoferes (n = 75) och som fått behandling (n = 73).

Figur 4       Kaplan Meier DOR i uppsättningen för alla som fått leukoferes, patienter med objektiv respons (FL-patienter med tre eller flera tidigare behandlingslinjer, 24-månadersanalys, oberoende granskningskommitté)

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Yescarta för alla grupper av den pediatriska populationen vidbehandling av mogna B-cellsneoplasmer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Yescarta består av humana autologa T-celler. De förväntade metaboliterna är typiska cellulära nedbrytningsprodukter som är ett resultat av normala cellulära elimineringsmekanismer. Sålunda förväntas att de infuserade CAR T-cellerna elimineras med tiden.

Cellulär kinetik

Efter infusion av Yescarta visade anti-CD19-CAR T-celler en initial snabb expansion följt av en nedgång till nära baslinjenivå inom 3 månader. Högsta nivåer av anti-CD19 CAR T-celler förekom inom de första 7 till 14 dagarna efter infusion med Yescarta. Ålder (intervall 21 till 80 år) och kön hade ingen signifikant verkan på AUC och maximala Yescarta-nivåer.

Bland patienter i ZUMA-1 var medianvärdet för toppnivån för anti-CD19 CAR T-celler i blodet 38,3 celler/µl (intervall: 0,8 till 1513,7 celler/μl), som minskade till ett medianvärde på 2,1 celler/µl vid 1 månad (intervall: 0 till 167,4 celler/μl) och ett medianvärde på 0,4 celler/µl vid 3 månader (intervall 0 till 28,4 celler/μl) efter infusion med Yescarta. Bland patienter i ZUMA-7 var medianvärdet för toppnivån för anti-CD19 CAR T-celler i blodet 25,84 celler/µl (intervall 0,04 till 1 173,25 celler/μl), som minskade mot baslinjen hos utvärderingsbara patienter inom 3 månader (0,35 celler/µl; intervall: 0,00 till 28,44 celler/μl) men var fortfarande detekterbara hos 12 av 30 utvärderingsbara patienter till 24 månader efter behandling.

Bland patienter i ZUMA-5 med FL var medianvärdet för toppnivån för anti‑CD19 CAR T-celler i blodet 37,6 celler/µl (intervall: 0,5 till 1415,4 celler/μl). Medianvärdet för tiden till toppnivån för anti-CD19 CAR T-celler i blodet var 8 dagar efter infusion (intervall: 8 till 371 dagar). Vid 3 månader minskade nivåerna för anti-CD19 CAR T-celler till nära baslinjenivåer till en median på 0,3 celler/µl (intervall: 0 till 15,8 celler/μl).

Bland patienter i ZUMA-1 var antalet anti-CD19 CAR T-celler i blodet positivt associerade med en objektiv respons (CR eller PR). Medianvärdet för anti-CD19 CAR T-cell toppnivå hos patienter som svarade på behandling (N = 71) var 216 % högre jämfört med motsvarande nivå hos patienter som inte svarade på behandling (N = 25) (43,6 celler/μl kontra 20,2 celler/μl). Median AUC _{0 - 28} hos patienter med svar (N = 71) var 253 % av motsvarande nivå hos patienter som inte svarade på behandling (N = 25) (562 dagar × celler/μl kontra 222 dagar × celler/μl).

Bland patienter i ZUMA-7 var antalet anti-CD19 CAR T-celler i blodet positivt associerade med en objektiv respons (CR eller PR). Medianvärdet för anti-CD19 CAR T-cell toppnivå hos patienter som svarade på behandling (n = 142) var cirka 275 % högre jämfört med motsvarande nivå hos patienter som inte svarade på behandling (n = 20) (28,9 celler/μl kontra 10,5 celler/µl). Median AUC_0-28 hos patienter med svar (n = 142) var cirka 417 % högre jämfört med motsvarande nivå hos patienter som inte svarade på behandling (n = 20) (292,9 dagar × celler/μl kontra 70,1 dagar × celler/μl).

Bland patienter med FL i ZUMA-5 var medianvärdet för toppnivån för anti‑CD19 CAR T-celler hos patienter som svarade på behandling (n = 112) kontra patienter som inte svarade på behandling (n = 5) 38,0 celler/μl respektive 31,3 celler/μl. Medianvärdet för AUC_{0 - 28} hos patienter som svarade på behandling kontra patienter som inte svarade på behandling var 454,8 celler/μl•dagar respektive 247,1 celler/μl•dagar.

Studier av Yescarta på patienter med nedsatt lever- och njurfunktion utfördes inte.

Yescarta innehåller genmanipulerade humana T-celler, därför finns inga representativa in vitro-analyser, ex vivo-modeller eller in vivo-modeller som på ett korrekt sätt kan belysa de toxikologiska egenskaperna för den humana produkten. Därför utfördes inte traditionella toxikologiska studier som används vid läkemedelsutveckling.

Inga karcinogenicitets- eller genotoxicitetsstudier har utförts för Yescarta.

Inga studier har utförts för att utvärdera effekterna av Yescarta på fertilitet, reproduktion och utveckling.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

2.1 Allmän beskrivning

Yescarta (axikabtagenciloleucel) är en genetiskt modifierad autolog cellbaserad produkt som innehåller T-celler som transducerats ex vivo med hjälp av en retroviral vektor som uttrycker en anti-CD19- chimär antigenreceptor (CAR), som består av ett murint anti-CD19-variabelt antikroppsfragment med enkel kedja (single chain variable fragment, ScFv) som är kopplat till samstimulerande CD28 domän och CD3-zetasignaldomän.

2.2 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje patientspecifik infusionspåse med Yescarta innehåller axikabtagenciloleucel i en batchberoende koncentration av autologa T-celler som är genetiskt modifierade att uttrycka en anti-CD-19-chimär antigenreceptor (CAR-positiva viabla T-celler). Läkemedlet är förpackat i en infusionspåse som innehåller en celldispersion för infusion av en måldos på 2 × 10⁶ anti-CD19 CAR-positiva viabla T-celler per kg kroppsvikt (intervall: 1 × 10⁶ till 2 × 10⁶ celler/kg), med högst 2 × 10⁸ anti-CD19 CAR-positiva viabla T-celler suspenderade i en kryopreservativ lösning.

Varje infusionspåse innehåller cirka 68 ml dispersion för infusion.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje påse med Yescarta innehåller 300 mg natrium och 3,4 ml dimetylsulfoxid (DMSO). Yescarta kan innehålla rester av gentamicin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Cryostor CS10 (innehåller DMSO)

Natriumklorid

Humant albumin

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Axikabtagen-ciloleucel

Miljörisk: Användning av axikabtagen-ciloleucel bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

1 år.

Efter fullständig upptining är Yescarta stabilt i upp till 3 timmar vid rumstemperatur (20 °C till 25 °C). Yescarta-infusionen måste dock påbörjas inom 30 minuter efter upptining och den totala infusionstiden för Yescarta får inte överstiga 30 minuter.

Särskilda förvaringsanvisningar

Yescarta-påsen måste förvaras i gasfas av flytande kväve (≤ -150 °C) och måste förbli fryst tills patienten är redo för behandling, för att säkerställa att viabla, levande, autologa celler finns tillgängliga för patienten att administreras. Upptinat läkemedel ska inte frysas ned igen.

Särskilda anvisningar för destruktion

Bestrålning kan leda till att läkemedlet inaktiveras.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas före hantering eller administrering av läkemedlet

Yescarta måste transporteras inom kliniken i stängda, okrossbara, läckagesäkra behållare.

Detta läkemedel innehåller humana blodceller. Sjukvårdspersonal som hanterar Yeascarta måste vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (använda skyddshandskar och skyddsglasögon) för att undvika potentiell överföring av smittsamma sjukdomar.

Förberedelse före administrering

• Kontrollera att patientens identitet (ID) överensstämmer med patient-ID på Yescarta-kassetten.

• Yescarta-påsen får inte tas ut ur metallkassetten om informationen på den patient-specifika etiketten inte överensstämmer med den avsedda patienten.

• När patient-ID har bekräftats, ta ut Yescarta-påsen ur metallkassetten.

• Kontrollera att patientinformationen på metallkassettetiketten överensstämmer med den på påsetiketten.

• Inspektera produktpåsen för eventuella skador eller sprickor före upptining. Följ lokala riktlinjer för hantering av avfall av humant ursprung om påsen är skadad (eller kontakta omedelbart Kite).

Upptining

• Placera infusionspåsen inuti en andra påse.

• Tina Yescarta vid ca 37 °C genom att använda vattenbad eller en torr upptiningsmetod tills det inte finns någon synlig is i infusionspåsen. Blanda försiktigt innehållet i påsen för att lösa upp klumpar av cellulärt material. Om synliga cellklumpar finns kvar ska du fortsätta att försiktigt blanda innehållet i påsen. Små klumpar av cellulärt material bör lösas upp med försiktig manuell blandning. Tvätta inte, centrifugera inte och/eller resuspendera inte Yescarta i nya medier före infusionen. Tining bör ta ca 3-5 minuter.

• Efter upptining är Yescarta stabilt i rumstemperatur (20 °C‑25 °C) i upp till 3 timmar. Yescarta-infusionen måste dock påbörjas inom 30 minuter efter att upptiningen avslutats.

Administrering

• Ett leukoreducerande filter får inte användas.

• Tocilizumab och akututrustning måste finnas tillgängliga före infusion och under övervakningsperioden. Om tocilizumab i undantagsfall inte är tillgängligt på grund av en bristsituation som är listad i Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över bristsituationer, måste lämpliga alternativa åtgärder för behandling av CRS i stället för tocilizumab finnas före infusion.

• Yescarta är endast för autolog användning.

• Patientens identitet måste överensstämma med patientuppgifterna på Yescarta-påsen.

• Centralvenös access rekommenderas för administrering av Yescarta.

• Slangen måste sköljas med steril natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) (0,154 mmol natrium per ml) för injektion före infusion.

• Hela innehållet i Yescarta-påsen måste infunderas inom 30 minuter via antingen gravitation eller en peristaltisk pump.

• Skaka påsen försiktigt under Yescarta-infusionen för att förhindra att cellerna klumpar ihop sig.

• Efter att hela innehållet i påsen har infunderats måste infusionspåsen och slangen sköljas med samma infusionshastighet med 10 till 30 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för injektion genom ”back priming”, för att säkerställa att all Yescarta tillförs.

Åtgärder att vidta vid oavsiktlig exponering

Vid oavsiktlig exponering måste gällande anvisningar för hantering av humanbiologiskt avfall följas. Arbetsytor och material som eventuellt har varit i kontakt med Yescarta måste dekontamineras med lämpligt desinficeringsmedel.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas för kassering av läkemedlet

Oanvänt läkemedel och allt material som har varit i kontakt med Yescarta (fast och flytande avfall) ska hanteras och destrueras som potentiellt smittsamt avfall i enlighet med gällande riktlinjer för hantering av humanbiologiskt avfall.