ISENTRESS

ISENTRESS är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av humant immunbristvirus (hiv-1)-infektion (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet, Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling ska initieras av läkare med erfarenhet av att behandla hiv-infektion.

Dosering

ISENTRESS ska användas i kombination med andra aktiva antiretrovirala läkemedel (ART) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Eftersom formuleringarna har olika farmakokinetiska profiler ska varken granulaten till oral suspension eller tuggtabletten ersättas med 400 mg tabletten eller 600 mg tabletten (se avsnitt Farmakokinetik). Granulaten till oral suspension och tuggtabletten har inte studerats hos hiv-infekterade ungdomar (12 till 18 år) eller vuxna.

Nyfödda barn, spädbarn och småbarn

Doseringen är viktbaserad från födseln enligt tabell 1 och 2. Patienter kan fortsätta med granulaten till oral suspension så länge som de väger mindre än 20 kg. För patienter som väger mellan 11 och 20 kg kan antingen granulaten till oral suspension eller tuggtabletten användas enligt tabell 1 (se avsnitt Farmakinetik). Se produktresumén för tuggtabletten för ytterligare doseringsinformation.

Säkerhet och effekt av raltegravir hos för tidigt födda (<37:e graviditetsveckan) och nyfödda med låg födelsevikt (<2 000 g) har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga för denna population och inga dosrekommendationer kan göras.

Tabell 1

Rekommenderad dos* av ISENTRESS granulat till oral suspension och tuggtabletter för pediatriska patienter som är minst 4 veckor gamla och väger 3 till 25 kg.

Kroppsvikt (kg)	Volym (dos) suspension att administrera	Antal tuggtabletter
3 till mindre än 4	2,5 ml (25 mg) två gånger dagligen
4 till mindre än 6	3 ml (30 mg) två gånger dagligen
6 till mindre än 8	4 ml (40 mg) två gånger dagligen
8 till mindre än 11	6 ml (60 mg) två gånger dagligen
11 till mindre än 14^†	8 ml (80 mg) två gånger dagligen	3 x 25 mg två gånger dagligen
14 till mindre än 20^†	10 ml (100 mg) två gånger dagligen	1 x 100 mg två gånger dagligen
20 till mindre än 25		1,5 x 100 mg^‡två gånger dagligen
*Den viktbaserade dosrekommendationen för tuggtabletten och oral lösning i 10 ml vatten är baserad på cirka 6 mg/kg/dos två gånger dagligen (se avsnitt Farmakokinetik). ^†För vikt mellan 11 och 20 kg kan båda formuleringarna användas. Observera: tuggtabletten finns tillgänglig som tablett om 25 mg och 100 mg. ^‡100 mg-tuggtabletten kan delas i två lika stora 50 mg-doser. Delning av tabletten bör dock undvikas om det är möjligt.

Tabell 2

Rekommenderad dos av ISENTRESS oral suspension till nyfödda barn som inte blivit för tidigt födda (från födsel upp till 4 veckors [28 dagar] ålder).

Observera: om mamman har tagit Isentress 2‑24 timmar innan förlossning, ska det nyfödda barnets dos ges mellan 24‑48 timmar efter födseln.

Kroppsvikt (kg)	Volym (dos) suspension att administrera
Födsel till vecka 1 – Dosering en gång dagligen^†
2 till mindre än 3	0,4 ml (4 mg) en gång dagligen
3 till mindre än 4	0,5 ml (5 mg) en gång dagligen
4 till mindre än 5	0,7 ml (7 mg) en gång dagligen
Vecka 1 till vecka 4 – Dosering två gånger dagligen^‡
2 till mindre än 3	0,8 ml (8 mg) två gånger dagligen
3 till mindre än 4	1 ml (10 mg) två gånger dagligen
4 till mindre än 5	1,5 ml (15 mg) två gånger dagligen
*Ingen data finns tillgänglig för förtidigt födda barn. Användning av ISENTRESS är inte rekommenderat till förtidigt födda barn. ^†Dosrekommendationerna är baserade på cirka: 1,5 mg/kg/dos. ^‡Dosrekommendationerna är baserade på cirka: 3 mg/kg/dos.

Den maximala dosen av oral suspension är 100 mg två gånger dagligen.

Varje dospåse för engångsbruk innehåller 100 mg ISENTRESS som ska blandas i 10 ml vatten vilket ger en slutlig koncentration på 10 mg/ml (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Patienter bör instrueras att ha inplanerade besök då dosen av ISENTRESS bör justeras i samband med att barnet växer.

Ytterligare forumleringar och styrkor finns tillgängliga:

ISENTRESS finns även tillgänglig som 400 mg tablett för vuxna, ungdomar och barn som väger minst 25 kg och kan svälja en tablett. Överväg tuggtabletten för patienter som väger minst 25 kg men inte kan svälja en tablett. Se produktresuméerna för 400 mg-tabletten och tuggtabletterna för ytterligare doseringsinformation.

ISENTRESS finns även tillgänglig för vuxna och pediatriska patienter (som väger minst 40 kg) som en 600 mg tablett vilken administreras som 1 200 mg en gång dagligen (två 600 mg tabletter) för behandlingsnaiva patienter eller patienter som är virologiskt supprimerade vid en initial behandling med ISENTRESS 400 mg två gånger dagligen. Se produktresuméerna för 600 mg tabletten för ytterligare information avseende dosering.

Äldre

Det finns begränsad erfarenhet av användning av raltegravir hos äldre (se avsnitt Farmakokinetik). ISENTRESS bör därför användas med försiktighet hos denna population.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Säkerheten och effekten av raltegravir har inte fastställts hos patienter med allvarliga underliggande leversjukdomar. ISENTRESS bör därför användas med försiktighet hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Administreringssätt

Oral användning.

ISENTRESS granulat till oral suspension kan administreras med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik).

Anvisningar om beredning och administrering av suspensionen finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Allmänt

Patienten ska informeras om att aktuell antiretroviral behandling inte botar hiv och inte har visats förhindra överföring av hiv till andra personer genom blodkontakt.

Raltegravir har en relativt låg genetisk barriär mot resistens. Därför bör raltegravir, där så är möjligt, administreras tillsammans med två aktiva ART för att minimera risken för potentiell virologisk svikt och utveckling av resistens (se avsnitt Farmakodynamik).

För behandlingsnaiva patienter är kliniska studiedata gällande användning av raltegravir begränsade till användning i kombination med två nukleotida omvända transkriptashämmare (NRTI) (emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat).

Depression

Depression inklusive suicidala tankar och suicidalt beteende har rapporterats, speciellt hos patienter med depression eller psykiatrisk sjukdom i anamnesen. Försiktighet bör iakttas hos patienter med depression eller psykiatrisk sjukdom i anamnesen.

Nedsatt leverfunktion

Säkerheten och effekten av raltegravir har inte fastställts hos patienter med allvarliga underliggande leversjukdomar. Raltegravir bör därför användas med försiktighet hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom, ska man hos sådana patienter överväga om behandlingen ska avbrytas eller avslutas.

dfdf

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), har fall av osteonekros rapporterats, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsbehandling kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättandet av antiretroviral kombinationsbehandling. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner samt pneumoni orsakat av Pneumocystis jiroveci (tidigare kallat Pneumocystis carinii). Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering, dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Antacida

Samtidig administrering av raltegravir med antacida innehållande aluminium och magnesium resulterade i en sänkning av plasmakoncentrationen av raltegravir. Samtidig administrering av raltegravir med antacida innehållande aluminium och/eller magnesium rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).

Rifampicin

Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av raltegravir med starka inducerare av uridindifosfat glukuronosyltransferas (UGT) 1A1 (t ex rifampicin). Rifampicin sänker plasmakoncentrationen av raltegravir. Påverkan på effekten av raltegravir är inte känd. Om samtidig administrering med rifampicin inte går att undvika, kan en fördubbling av dosen av raltegravir övervägas hos vuxna. Uppgifter saknas för vägledning för samtidig administrering av raltegravir med rifampicin hos patienter yngre än 18 år (se avsnitt Interaktioner).

Myopati och rabdomyolys

Myopati och rabdomyolys har rapporterats. Försiktighet ska iakttas hos patienter som tidigare haft myopati eller rabdomyolys eller som har predisponerande faktorer inklusive andra läkemedel som förknippas med dessa tillstånd (se avsnitt Biverkningar).

Svåra hud- och överkänslighetsreaktioner

Svåra, potentiellt livshotande och fatala fall av hudreaktioner har rapporterats hos patienter som tagit raltegravir, i de flesta fall tillsammans med andra läkemedel som associeras med dessa reaktioner. Dessa rapporter inkluderar fall av

Stevens - Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Överkänslighetsreaktioner har också rapporterats som kännetecknas av hudutslag, allmänpåverkan och ibland organdysfunktion, inkluderande leverinsufficiens. Avbryt omedelbart behandlingen med raltegravir och andra misstänkta läkemedel om tecken eller symtom på svåra hud eller överkänslighetsreaktioner utvecklas (inklusive, men inte begränsat till, svåra hudutslag eller hudutslag tillsammans med feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, sår i munnen, konjunktivit, ansiktsödem, hepatit, eosinofili, angioödem). Klinisk status inkluderande leveraminotransferaser ska övervakas och lämplig behandling sättas in. Fördröjd utsättning av raltegravir eller andra misstänkta läkemedel efter att svåra hudutslag utvecklats kan leda till en livshotande reaktion.

Utslag

Utslag förekom oftare hos behandlingserfarna patienter som fick behandlingar innehållande raltegravir och darunavir jämfört med patienter som behandlades med raltegravir utan darunavir eller darunavir utan raltegravir (se avsnitt Biverkningar).

Fruktos

Detta läkemedel innehåller upp till 0,5 mg fruktos per dospåse. Fruktos kan vara skadligt för tänderna.

Sackaros

Detta läkemedel innehåller upp till 4,7 mg sackaros per dospåse.

Sackaros kan vara skadligt för tänderna.

Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukosgalaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

Sorbitol

Detta läkemedel innehåller 1,5 mg sorbitol (E 420) per dospåse.

Innehåll av sorbitol i läkemedel för oralt bruk kan påverka biotillgängligheten av andra läkemedel för oralt bruk som administreras samtidigt.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

In vitro-studier indikerar att raltegravir inte är ett substrat av cytokrom P450–enzymerna (CYP), inte hämmar CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A, inte hämmar UDP-glukuronosyltransferaserna (UGT) 1A1 och 2B7, inte inducerar CYP3A4 och inte hämmar P-glykoproteinmedierad transport. Baserat på dessa uppgifter förväntas raltegravir inte påverka farmakokinetiken hos läkemedel som är substrat av dessa enzymer eller P-glykoprotein.

Baserat på in vivo- och in vitro-studier, elimineras raltegravir huvudsakligen genom metabolism via UGT1A1-medierad glukuronidering.

En betydande inter- och intra- personvariabilitet vad gäller farmakokinetiken har setts med raltegravir.

Effekten av raltegravir på farmakokinetiken hos andra läkemedel

I interaktionsstudier hade raltegravir ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken hos etravirin, maravirok, tenofovirdisoproxilfumarat, hormonella antikonceptionsmedel, metadon, midazolam eller boceprevir.

I vissa studier har samtidig administrering av raltegravir med darunavir resulterat i en liten minskning i plasmakoncentrationen av darunavir, mekanismen för denna effekt är inte känd. Effekten av raltegravir på plasmakoncentrationen av darunavir förefaller dock inte vara kliniskt betydelsefull.

Effekten av andra läkemedel på farmakokinetiken hos raltegravir

Då raltegravir i huvudsak metaboliseras via UGT1A1, bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering av raltegravir med potenta UGT1A1-inducerare (t ex rifampicin). Rifampicin sänker plasmakoncentrationen av raltegravir. Påverkan på effekten av raltegravir är inte känd. Om samtidig administrering med rifampicin inte går att undvika kan dock en fördubbling av dosen av raltegravir övervägas hos vuxna. Uppgifter saknas för vägledning för samtidig administrering av raltegravir med rifampicin hos patienter yngre än 18 år (se avsnitt Varningar och försiktighet). Påverkan av andra starka inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer, såsom fenytoin och fenobarbital, på UGT1A1 är inte känd. Andra mindre potenta inducerare (t ex efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoider, johannesört eller pioglitazon) kan användas med den rekommenderade dosen av raltegravir.

Samtidig administrering av raltegravir med läkemedel som är kända för att vara potenta UGT1A1-hämmare (t ex atazanavir) kan öka plasmanivåerna av raltegravir. Även mindre potenta UGT1A1-hämmare (t ex indinavir, saquinavir) kan öka plasmanivåerna av raltegravir, dock i mindre omfattning jämfört med atazanavir. Vidare kan tenofovirdisoproxilfumarat öka plasmanivåerna av raltegravir, mekanismen för denna effekt är dock inte känd (se tabell 3). I de kliniska studierna använde en stor del av patienterna atazanavir och/eller tenofovirdisoproxilfumarat, vilka båda är läkemedel som resulterar i ökningar av plasmanivåerna för raltegravir, i optimerad bakgrundsterapi. Den säkerhetsprofil som sågs hos patienter som använde atazanavir och/eller tenofovirdisoproxilfumarat var generellt likartad den som sågs hos patienter som inte använde dessa läkemedel. Dosjustering krävs därför inte.

Samtidig administrering av raltegravir med antacida som innehåller divalenta metallkatjoner kan genom kelering minska absorptionen av raltegravir, vilket resulterar i en sänkning av plasmakoncentrationen av raltegravir. Intag av ett antacidum innehållande aluminium och magnesium inom sex timmar efter administrering av raltegravir sänkte signifikant plasmakoncentrationen av raltegravir. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av raltegravir med antacida som innehåller aluminium och/eller magnesium. Samtidig administrering av raltegravir med ett antacidum innehållande kalciumkarbonat sänkte plasmakoncentrationen av raltegravir, denna interaktion anses dock inte vara kliniskt betydelsefull. Ingen dosjustering krävs därför när raltegravir administreras samtidigt med antacida innehållande kalciumkarbonat.

Samtidig administrering av raltegravir med andra läkemedel som ökar magsäckens pH (t ex omeprazol och famotidin) kan öka absorptionshastigheten av raltegravir och resultera i ökade plasmanivåer av raltegravir (se tabell 3). I fas III-studier var säkerhetsprofiler jämförbara för undergruppen av patienter som behandlades med protonpumpshämmare eller H2-antagonister med de som inte använde dessa antacida. Ingen dosjustering krävs därför vid användning av protonpumpshämmare eller H2-antagonister.

Samtliga interaktionsstudier har utförts hos vuxna.

Tabell 3

Farmakokinetiska interaktionsdata


Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde	Interaktion (mekanism, om känd)	Rekommendationer avseende samtidig administrering
ANTIRETROVIRALA LÄKEMEDEL
Proteashämmare (PI)
atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg två gånger dagligen)	raltegravir AUC ↑ 41% raltegravir C_12h ↑ 77% raltegravir C_max↑ 24% (UGT1A1 hämning)	Ingen dosjustering krävs för raltegravir.
tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg två gånger dagligen)	raltegravir AUC ↓ 24% raltegravir C_12h↓ 55% raltegravir C_max ↓ 18% (UGT1A1 induktion)	Ingen dosjustering krävs för raltegravir.
Icke-nukleosida omvända transkriptashämmare (NNRTI)
efavirenz (raltegravir 400 mg en gång dagligen)	raltegravir AUC ↓ 36% raltegravir C_12h↓ 21% raltegravir C_max↓ 36% (UGT1A1 induktion)	Ingen dosjustering krävs för raltegravir.
etravirin (raltegravir 400 mg två gånger dagligen)	raltegravir AUC ↓ 10% raltegravir C_12h↓ 34% raltegravir C_max ↓ 11% (UGT1A1 induktion) etravirin AUC ↑ 10% etravirin C_12h ↑ 17% etravirin C_max↑ 4%	Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller etravirin
Nukleosida/nukleotida omvända transkriptashämmare
tenofovirdisoproxilfumarat (raltegravir 400 mg två gånger dagligen)	raltegravir AUC ↑ 49% raltegravir C_12h↑ 3% raltegravir C_max ↑ 64% (mekanismen för interaktionen är inte känd) tenofovir AUC ↓ 10% tenofovir C_24h ↓ 13% tenofovir C_max ↓ 23%	Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller tenofovirdisoproxilfumarat.
CCR5-hämmare
maravirok (raltegravir 400 mg två gånger dagligen)	raltegravir AUC ↓ 37% raltegravir C_12h ↓ 28% raltegravir C_max ↓ 33% (mekanismen för interaktionen är inte känd) maravirok AUC ↓ 14% maravirok C_12h ↓ 10% maravirok C_max ↓ 21%	Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller maravirok.
VIRUSHÄMMANDE LÄKEMEDEL MOT HCV
NS3/4A proteashämmare (PI)
boceprevir (raltegravir 400 mg en gång dagligen)	raltegravir AUC ↑ 4% raltegravir C_12h ↓ 25% raltegravir C_max ↑ 11% (mekanismen för interaktionen är inte känd)	Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller boceprevir.
ANTIMIKROBIELLA LÄKEMEDEL
Läkemedel mot mykobakterier
rifampicin (raltegravir 400 mg en gång dagligen)	raltegravir AUC ↓ 40% raltegravir C_12h ↓ 61% raltegravir C_max↓ 38% (UGT1A1 induktion)	Rifampicin minskar plasmanivåerna av raltegravir. Då samtidig administrering av raltegravir med rifampicin inte går att undvika, kan en fördubbling av dosen av raltegravir övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
SEDERANDE LÄKEMEDEL
midazolam (raltegravir 400 mg två gånger dagligen)	midazolam AUC ↓ 8% midazolam C_max ↑ 3%	Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller midazolam. Dessa resultat tyder på att raltegravir inte är en inducerare eller hämmare av CYP3A4. Raltegravir förväntas således inte påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat av CYPA34.
ANTACIDAINNEHÅLLANDE METALLKATJON
antacidum innehållande aluminium- och magnesiumhydroxid (raltegravir 400 mg två gånger dagligen)	raltegravir AUC ↓ 49% raltegravir C_12h ↓ 63% raltegravir C_max ↓ 44% 2 timmar före raltegravir raltegravir AUC ↓ 51% raltegravir C_12h ↓ 56% raltegravir C_max ↓ 51% 2 timmar efter raltegravir raltegravir AUC ↓ 30% raltegravir C_12h ↓ 57% raltegravir C_max↓ 24% 6 timmar före raltegravir raltegravir AUC ↓ 13% raltegravir C_12h ↓ 50% raltegravir C_max ↓ 10% 6 timmar efter raltegravir raltegravir AUC ↓ 11% raltegravir C_12h ↓ 49% raltegravir C_max ↓ 10% (kelering av metallkatjoner)	Antacida innehållande aluminium och magnesium sänker plasmakoncentrationen av raltegravir. Samtidig administrering av raltegravir med antacida innehållande aluminium och/eller magnesium rekommenderas inte.
antacidum innehållande kalciumkarbonat (raltegravir 400 mg två gånger dagligen)	raltegravir AUC ↓ 55% raltegravir C_12h ↓ 32% raltegravir C_max ↓ 52% (kelering av metallkatjoner)	Ingen dosjustering krävs för raltegravir.
Övriga METALLKATJONER
Järnsalter	Förväntat: raltegravir AUC ↓ (kelering av metallkatjoner)	Samtidigt intag av järnsalter förväntas minska plasmakoncentrationen av raltegravir; intag av järnsalter minst två timmar från administrering av raltegravir kan begränsa denna effekt.
H2-BLOCKERARE OCH PROTONPUMPSHÄMMARE
omeprazol (raltegravir 400 mg två gånger dagligen)	raltegravir AUC ↑ 37% raltegravir C_12h ↑ 24% raltegravir C_max ↑ 51% (ökad löslighet)	Ingen dosjustering krävs för raltegravir.
famotidin (raltegravir 400 mg två gånger dagligen)	raltegravir AUC ↑ 44% raltegravir C_12h ↑ 6% raltegravir C_max ↑ 60% (ökad löslighet)	Ingen dosjustering krävs för raltegravir.
HORMONELLA ANTIKONCEPTIONSMEDEL
etinylöstradiol norelgestromin (raltegravir 400 mg två gånger dagligen)	etinylöstradiol AUC ↓ 2% etinylöstradiol C_max ↑ 6% norelgestromin AUC ↑ 14% norelgestromin C_max ↑ 29%	Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller hormonella antikonceptionsmedel östrogen och/eller progesteronbaserad).
OPIOIDER
metadon (raltegravir 400 mg två gånger dagligen)	metadon AUC ↔ metadon C_max ↔	Ingen dosjustering krävs för raltegravir eller metadon.

Det finns inga data från användning av raltegravir granulat till oral suspension hos gravida kvinnor. En stor mängd data från gravida kvinnor som exponerats för raltegravir 400 mg två gånger dagligen under första trimestern (mer än 1 000 prospektiva graviditeter) tyder inte på missbildningstoxicitet. Djurstudier har visat på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

En måttlig mängd data från gravida kvinnor som exponerats för raltegravir 400 mg två gånger dagligen under andra och/eller tredje trimestern (mellan 300‑1 000 prospektiva graviditeter) tyder inte på någon ökad risk för foster/neonatal toxicitet.

Raltegravir granulat till oral suspension ska användas under graviditet endast om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken för fostret. Se avsnitt Dosering om rekommenderad dosering.

Antiretroviralt graviditetsregister

Ett antiretroviralt graviditetsregister har upprättats i syfte att följa patienter och foster i samband med oavsiktligt intag av raltegravir. Läkare uppmuntras att anmäla patienter till detta register.

Djurdata såväl som klinisk erfarenhet hos gravida kvinnor bör som regel tas i beaktande för att bestämma säkerheten för fostret i avgörandet om användning av antiretrovirala läkemedel för behandling av hiv-infektion hos gravida kvinnor och följaktligen för att minska risken för vertikal överföring av hiv till den nyfödda.

Raltegravir/metaboliter utsöndras i bröstmjölk i sådan mängd att det troligen påverkar det nyfödda barnet/spädbarnet. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att metaboliter från raltegravir utsöndras i mjölk (angående detaljer se Prekliniska uppgifter).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Ingen effekt har setts på hanars och honors fertilitet hos råtta vid doser upp till 600 mg/kg/dag vilket resulterade i 3-faldig högre exponering än exponeringen vid den rekommenderade dosen till människa.

Yrsel har rapporterats hos vissa patienter under behandlingar innehållande raltegravir. Yrsel kan påverka vissa patienters förmåga att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt Biverkningar).

Sammanställning av säkerhetsprofilen

I randomiserade kliniska studier administrerades raltegravir 400 mg två gånger dagligen i kombination med fasta eller optimerade bakgrundsbehandlingar till behandlingsnaiva (N=547) och behandlingserfarna (N=462) vuxna patienter i upp till 96 veckor. Ytterligare 531 behandlingsnaiva vuxna har fått raltegravir 1 200 mg en gång dagligen tillsammans med emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat i upp till 96 veckor. Se avsnitt Farmakodynamik.

De vanligast rapporterade biverkningarna under behandlingen var huvudvärk, illamående och buksmärta. De vanligast rapporterade allvarliga biverkningarna var immunrekonstitutionssyndrom och utslag. Andelen som avbröt behandling med raltegravir på grund av biverkningar var 5% eller mindre i kliniska studier.

Rabdomyolys har rapporterats som en mindre vanlig allvarlig biverkan efter godkännandet av läkemedlet och vid användning av raltegravir 400 mg två gånger dagligen.

Tabell över biverkningar

Biverkningar, som av prövarna bedömdes vara kausalt relaterade till raltegravir (ensamt eller i kombination med annan ART), liksom biverkningar som fastställts efter godkännandet av läkemedlet, visas nedan per systemorganklass. Frekvenserna definieras som vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).


Systemorganklass	Frekvens	Biverkningar Raltegravir (ensamt eller i kombination med annan ART)
Infektioner och infestationer	mindre vanliga	genital herpes, follikulit, magtarmkatarr, herpes simplex, herpes virus infektion, herpes zoster, influensa, lymfkörtelabscess, molluscum contagiosum, nasofaryngit, övre luftvägsinfektion
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	mindre vanliga	hudpapillom
Blodet och lymfsystemet	mindre vanliga	anemi, järnbristanemi, lymfkörtelsmärta, lymfadenopati, neutropeni, trombocytopeni
Immunsystemet	mindre vanliga	immunrekonstitutionssyndrom, överkänslighet för läkemedel, överkänslighet
Metabolism och nutrition	vanliga	minskad aptit
Metabolism och nutrition	mindre vanliga	kakexi, diabetes mellitus, dyslipidemi, hyperkolesterolemi, hyperglykemi, hyperlipidemi, polyfagi, ökad aptit, polydipsi, kroppsfettsrubbning
Psykiska störningar	vanliga	onormala drömmar, insomni, mardrömmar, onormalt beteende, depression
Psykiska störningar	mindre vanliga	mentala störningar, suicidförsök, oro, förvirringstillstånd, nedstämdhet, djup depression, svårigheter att vidmakthålla sömnen, humörförändringar, panikattacker, sömnstörningar, suicidala tankar, suicidalt beteende (speciellt hos patienter med psykiatrisk sjukdom i anamnesen)
Centrala och perifera nervsystemet	vanliga	yrsel, huvudvärk, psykomotorisk hyperaktivitet
Centrala och perifera nervsystemet	mindre vanliga	minnesförlust, karpaltunnelsyndrom, kognitiva störningar, bristande uppmärksamhet, postural yrsel, dysgeusi, hypersomnia, hypoestesi, letargi, minnesproblem, migrän, perifer neuropati, parestesi, somnolens, spänningshuvudvärk, tremor, dålig sömnkvalitet
Ögon	mindre vanliga	synnedsättning
Öron och balansorgan	vanliga	vertigo
	mindre vanliga	tinnitus
Hjärtat	mindre vanliga	palpitationer, sinusbradykardi, ventrikulära extrasystole
Blodkärl	mindre vanliga	värmevallningar, hypertension
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	mindre vanliga	dysfoni, epistaxis, nästäppa
Magtarmkanalen	vanliga	buksvullnad, buksmärta, diarré, flatulens, illamående, kräkningar, dyspepsi
Magtarmkanalen	mindre vanliga	gastrit, obehag från buken, övre buksmärta, bukömhet, anorektalt obehag, förstoppning, muntorrhet, epigastriska besvär, eroderande duodenit, rapningar, gastroesofagal refluxsjukdom, gingivit glossit, sväljningssmärtor, akut pankreatit, peptiskt sår, rektala blödningar
Lever och gallvägar	mindre vanliga	hepatit, leversteatos, alkoholinducerad hepatit, leversvikt
Hud och subkutan vävnad	vanlig	utslag
Hud och subkutan vävnad	mindre vanliga	akne, alopeci, akneliknande dermatit, torr hud, erytem, avmagrat ansikte, hyperhidros, lipoatrofi, förvärvad lipodystrofi, lipohypertrofi, nattliga svettningar, prurigo, klåda, generell klåda, makulära utslag, makulopapulära utslag, kliande utslag, hudlesion, nässelutslag, xeroderma, Stevens Johnsons syndrom, läkemedelsutlösta hudutslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	mindre vanliga	artralgi, artrit, ryggsmärta, flanksmärta, muskuloskeletal smärta, myalgi, nacksmärta, osteopeni, smärta i extremiteter, seninflammation, rabdomyolys
Njurar och urinvägar	mindre vanliga	njursvikt, nefrit, njursten, nokturi, njurcysta, njurfunktionsnedsättning, tubulo-interstitiell nefrit
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	mindre vanliga	erektil dysfunktion, gynekomasti, menopausala symtom
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	vanliga	asteni, trötthet, feber
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	mindre vanliga	obehag i bröstet, frossa, ansiktsödem, ökad fettvävnad, nervositet, obehagskänsla, submandibulär tumör, perifert ödem, smärta
Undersökningar	vanliga	förhöjt alaninaminotransferas, atypiska lymfocyter, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjda blodtriglycerider, förhöjt lipas, förhöjd halt av pankreasamylas i blod
Undersökningar	mindre vanliga	minskat absolut neutrofilantal, förhöjt alkaliskt fosfatas, sänkt blodalbumin, förhöjt blodamylas, förhöjt blodbilirubin, förhöjt blodkolesterol, förhöjt blodkreatinin, förhöjt blodglukos, förhöjt ureakväve i blodet, förhöjt kreatinfosfokinas, förhöjt blodfasteglukos, närvaro av glukos i urinen, förhöjt HDL kolesterol, förhöjt INR (international normalised ratio), förhöjt LDL kolesterol, minskat antal blodplättar, förekomst av röda blodkroppar i urinen, ökat midjeomfång, viktuppgång, minskat antal vita blodkroppar
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	mindre vanliga	oavsiktlig överdosering

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förekomst av cancer rapporterades hos behandlingserfarna och behandlingsnaiva patienter som påbörjade behandling med raltegravir tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel. Typerna och svårighetsgraderna av de specifika cancersjukdomarna var som man kan förvänta i en population med svår immunbrist. Risken för uppkomst av cancer var i dessa studier likartad i de grupper som fick raltegravir och i de grupper som fick jämförelseläkemedel.

Onormala kreatinkinasvärden, grad 2-4, sågs hos patienter som behandlades med raltegravir. Myopati och rabdomyolys har rapporterats. Försiktighet ska iakttas hos patienter som tidigare haft myopati eller rabdomyolys eller som har predisponerande faktorer inklusive andra läkemedel som förknippas med dessa tillstånd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fall av osteonekros har rapporteras, främst hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av dessa är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För var och en av de följande kliniska biverkningarna, fanns det minst en allvarlig förekomst: genital herpes, anemi, immunrekonstitutionssyndrom, depression, mental störning, suicidförsök, gastrit, hepatit, njursvikt, oavsiktlig överdosering.

I kliniska studier med behandlingserfarna patienter var utslag, oavsett orsak, vanligare vid behandlingar som innehöll raltegravir och darunavir jämfört med behandlingar med raltegravir utan darunavir eller darunavir utan raltegravir. Utslag som av prövare bedömdes att vara läkemedelsrelaterade förekom i samma frekvens. Frekvensen av utslag justerat för exponering (samtliga orsaker) var 10,9, 4,2 respektive 3,8 per 100 patientår (PYR); och för läkemedelsrelaterade utslag 2,4, 1,1 respektive 2,3 per 100 PYR. Utslagen som observerades i kliniska studier var milda till måttliga i svårighetsgrad och resulterade inte i utsättande av behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter med samtidig infektion av hepatit B och/eller hepatit C‑virus

I kliniska studier med raltegravir i kombination med andra läkemedel mot hiv‑1 hade 79 patienter samtidig infektion av hepatit B, 84 patienter samtidig infektion av hepatit C och 8 patienter samtidig infektion av hepatit B och C. Generellt sett var säkerhetsprofilen för raltegravir hos patienter med samtidig infektion av hepatit B- och/eller hepatit C-virus likartad den för patienter utan samtidig infektion av hepatit B- och/eller hepatit C-virus, även om frekvensen onormala ASAT- och ALAT-värden var något högre i undergruppen med samtidig infektion av hepatit B och/eller hepatit C-virus.

Hos behandlingserfarna patienter sågs vid vecka 96 onormala laboratorievärden (grad 2 eller högre, som utgjorde en försämring av grad jämfört med utgångsvärdet för ASAT, ALAT eller totalt bilirubin) hos 29%, 34% respektive 13% av patienterna som behandlats med raltegravir och som hade samtidig infektion, jämfört med 11%, 10% respektive 9% av övriga patienter som behandlats med raltegravir. Hos behandlingsnaiva patienter sågs vid vecka 240 onormala laboratorievärden, grad 2 eller högre, som utgjorde en försämring av graden jämfört med utgångsvärdet för ASAT, ALAT eller totalt bilirubin hos 22%, 44% respektive 17% av patienterna som behandlats med raltegravir och som hade samtidig infektion, jämfört med 13%, 13% respektive 5% av övriga patienter som behandlats med raltegravir.

Pediatrisk population

Barn och ungdomar mellan 2 till 18 år

I IMPAACT P1066 har raltegravir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel studerats hos 126 antiretrovirala behandlingserfarna hiv-1 infekterade barn och ungdomar 2 till 18 år gamla (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik). Av de 126 patienterna fick 96 den rekommenderade dosen av raltegravir.

Hos dessa 96 barn och ungdomar var frekvens, typ och allvarlighetsgrad av läkemedelsrelaterade biverkningar fram till vecka 48 jämförbara med de som observerats hos vuxna.

En patient fick läkemedelsrelaterade kliniska biverkningar såsom psykomotorisk hyperaktivitet grad 3, onormalt beteende och insomni, en patient fick läkemedelsrelaterat allvarligt allergiskt utslag grad 2.

En patient fick läkemedelsrelaterade laboratorieavvikelser, ASAT grad 4 och ALAT grad 3, vilka betraktades som allvarliga.

Spädbarn och småbarn mellan 4 veckor till yngre än 2 år

I IMPAACT P1066 har raltegravir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel även studerats hos 26 hiv-1 infekterade spädbarn och småbarn som var 4 veckor till yngre än 2 år (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Hos dessa 26 spädbarn och småbarn var frekvens, typ och allvarlighetsgrad av läkemedelsrelaterade biverkningar fram till vecka 48 jämförbara med de som observerats hos vuxna.

En patient fick allvarliga läkemedelsrelaterade allergiska utslag (grad 3) som resulterade i avbruten behandling.

Hiv-I exponerade nyfödda barn

De spädbarn som inkluderades i IMPAACT P1110 (se avsnitt Farmakokinetik) var åtminstone 37 graviditetsveckor och vägde minst 2 kg. Sexton (16) nyfödda barn fick 2 doser av Isentress under de första 2 levnadsveckorna och 26 nyfödda barn fick daglig dosering under 6 veckor; samtliga följdes under 24 veckor. Det förekom inga läkemedelsrelaterade kliniska biverkningar, men tre läkemedelsrelaterade laboratoriemässiga biverkningar observerades (en övergående neutropeni av grad 4 hos en patient som fick zidovudin för att förhindra överföring från mamma till foster (PMTCT) och två förhöjningar av bilirubin (en grad 1 och en grad 2) vilka ansågs icke‑allvarliga och inte krävde specifikt riktad terapi.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Ingen specifik information finns tillgänglig beträffande behandling vid överdosering med raltegravir.

I händelse av överdosering är det rimligt att vidta understödjande åtgärder, t ex att avlägsna icke-absorberat material från magtarmkanalen, inrätta klinisk övervakning (inklusive elektrokardiogram) samt initiera understödjande behandling om så behövs. Det bör beaktas att raltegravir i klinisk användning tillhandahålls som kaliumsalt. I vilken utsträckning raltegravir kan dialyseras är inte känt.

Verkningsmekanism

Raltegravir är ett läkemedel som blockerar integras från att överföra virus-DNA och är aktivt mot humant immunbristvirus (hiv-1).

Raltegravir hämmar den katalytiska aktiviteten hos integras, ett hiv-kodat enzym som krävs för virusreplikering. Hämning av integras förhindrar den kovalenta infogningen, eller integreringen, av genomet i värdcellsgenomet. Hiv-genom som inte integreras kan inte styra produktionen av nya infektiösa viruspartiklar. När integreringen hämmas hindras därför virusinfektionen från att spridas.

Antiviral aktivitet in vitro

Vid koncentrationerna 31 ± 20 nM resulterade raltegravir i 95 % hämning (IC₉₅) av hiv-1-replikering (i förhållande till en obehandlad, virusinfekterad kultur) i humana T-lymfoidcellkulturer som infekterats med den cellinjeanpassade hiv-1-varianten H9IIIB. Vidare hämmade raltegravir viral replikering i kulturer med mitogenaktiverade, humana, perifera, mononukleära celler i blodet som infekterats med olika, i huvudsak kliniska isolat av hiv-1, inklusive isolat från 5 icke-B-subtyper och isolat som var resistenta mot hämmare av omvänt transkriptas samt proteashämmare. I en analys av singel-cykel-infektion, hämmade raltegravir infektion av 23 hiv-isolat vilka representerar 5 icke-B-subtyper och 5 cirkulerande rekombinanta former med IC₅₀ värden från 5 till 12 nM.

Resistens

Flertalet isolat av virus från patienter som sviktade med raltegravir hade hög nivå av resistens mot raltegravir som uppkommit på grund av två eller flera mutationer i integras. Flertalet hade en specifik mutation på aminosyra 155 (N155 ändrades till H), aminosyra 148 (Q148 ändrades till H, K eller R), eller aminosyra 143 (Y143 ändrades till H, C eller R) tillsammans med en eller flera ytterligare integrasmutationer (t ex L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). De specifika mutationerna reducerade den virala mottagligheten för raltegravir och tillägg av andra mutationer resulterade i ytterligare reduktion av mottagligheten för raltegravir. Faktorer som minskade sannolikheten för utveckling av resistens inkluderade ett lägre utgångsvärde för virusmängden i blodet ("viral load") och användning av annan antiretroviral terapi. Mutationer som innebär resistens mot raltegravir innebär i allmänhet också resistens mot integrashämmaren elvitegravir. Mutationer vid aminosyra 143 innebär större resistens mot raltegravir än mot elvitegravir och E92Q-mutationen innebär större resistens mot elvitegravir än mot raltegravir. Virus som har en mutation vid aminosyra 148 tillsammans med en eller flera andra raltegravirresistensmutationer kan också ha kliniskt signifikant resistens mot dolutegravir.

Klinisk erfarenhet

Bevis för effekt av raltegravir baserades på analyser av 96-veckors data från två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2, Protokoll 018 och 019) hos antiretroviralt behandlingserfarna hiv-1-infekterade vuxna patienter och analys av 240-veckors data från en randomiserad, dubbelblind, aktiv kontrollstudie, (STARTMRK, Protokoll 021) hos antiretroviralt behandlingsnaiva hiv-1-infekterade vuxna patienter.

Effekt

Behandlingserfarna vuxna patienter

BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2 (multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier) utvärderade säkerheten och den antiretrovirala aktiviteten hos raltegravir 400 mg två gånger dagligen mot placebo i kombination med optimerad bakgrundsterapi (OBT), för hiv-infekterade patienter, 16 år eller äldre, med dokumenterad resistens mot minst 1 läkemedel i var och en av 3 klasser (NRTI, NNRTI och PI) av antiretrovirala behandlingar. Före randomiseringen valdes OBT av prövaren med utgångspunkt från patientens tidigare behandlingshistorik liksom även på genotypisk och fenotypisk testning av viral resistens vid utgångsvärdet.

Demografiska data (kön, ålder och etniskt ursprung) och utgångskarakteristika var jämförbara mellan grupperna som fick raltegravir 400 mg två gånger dagligen och placebo.

Patienterna hade tidigare exponerats för i median, 12 antiretrovirala läkemedel under 10 år. I median användes 4 ART i OBT.

Resultat av analys vid vecka 48 och vecka 96

Bestående utfall (vecka 48 och 96) för patienter som behandlades med den rekommenderade dosen raltegravir 400 mg två gånger dagligen från studierna BENCHMRK 1 och BENCHMRK 2 sammantaget visas i tabell 4.

Tabell 4

Effektresultat vid vecka 48 och vecka 96


BENCHMRK 1 och 2 sammantaget	Vecka 48		Vecka 96
Parameter	Raltegravir 400 mg två gånger dagligen + OBT (N=462)	Placebo+ OBT (N=237)	Raltegravir 400 mg två gånger dagligen + OBT (N=462)	Placebo+ OBT (N=237)
Procent hiv-RNA < 400 kopior/ml (95% KI)
Alla patienter^†	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
Utgångskarakteristika^‡
Hiv-RNA > 100 000 kopior/ml	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
≤ 100 000 kopior/ml	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
CD4-cellantal ≤ 50 celler/mm³	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
> 50 och ≤ 200 celler/mm³	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
> 200 celler/mm³	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Sensitivitetspoäng (GSS) ^§
0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 och över	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
Procent hiv-RNA < 50 kopior/ml (95% KI)
Alla patienter^†	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Utgångskarakteristika^‡
Hiv-RNA > 100 000 kopior/ml	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
≤ 100 000 kopior/ml	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
CD4-cellantal ≤ 50 celler/mm³	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
> 50 och ≤ 200 celler/mm³	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
> 200 celler/mm³	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
Sensitivitetspoäng (GSS)^§
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 och över	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)
Genomsnittlig förändring av CD4-cellantal (95% KI), celler/mm³
Alla patienter^‡	109 (98, 121)	45 (32, 57)	123 (110, 137)	49 (35, 63)
Utgångskarakteristika^‡
Hiv-RNA > 100 000 kopior/ml	126 (107, 144)	36 (17, 55)	140 (115, 165)	40 (16, 65)
≤ 100 000 kopior/ml	100 (86, 115)	49 (33, 65)	114 (98, 131)	53 (36, 70)
CD4-cellantal ≤ 50 celler/mm³	121 (100, 142)	33 (18, 48)	130 (104, 156)	42 (17, 67)
> 50 och ≤ 200 celler/mm³	104 (88, 119)	47 (28, 66)	123 (103, 144)	56 (34, 79)
> 200 celler/mm³	104 (80, 129)	54 (24, 84)	117 (90, 143)	48 (23, 73)
Sensitivitetspoäng (GSS) ^§
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (-0, 31)
1	113 (96, 130)	44 (24, 63)	132 (111, 154)	45 (24, 66)
2 och över	125 (105, 144)	76 (48, 103)	134 (108, 159)	90 (57, 123)
^† Avbruten behandling räknas som terapisvikt: patienter som avbröt behandlingen i förtid tillskrivs terapisvikt därefter. Antal (%) patienter med behandlingssvar och tillhörande 95 % konfidensintervall (KI) rapporterades. ^‡ Vid analys justerad för prognostiska faktorer, extrapolerades brist på virologiskt svar för att bestämma andelen individer med <400 respektive <50 viruskopior/ml. För medelförändring av CD4-tal, extrapolerades baslinjevärdet hos dem som inte svarat virologiskt. ^§ Den genotypiska sensitivitetspoängen (GSS) definierades som de sammanlagda perorala ART i OBT för vilka en patients virala isolat uppvisade genotypisk sensitivitet, baserat på tester av genotypisk resistens. Användning av enfuvirtid i OBT hos enfuvirtidnaiva patienter räknades som ett aktivt läkemedel i OBT. På samma sätt räknades användning av darunavir i OBT hos darunavirnaiva patienter som ett aktivt läkemedel i OBT.

Virologiskt svar med värdet för hiv-RNA på <50 kopior/ml uppnåddes med raltegravir hos 61,7 % av patienterna vid vecka 16, 62,1 % vid vecka 48 (ITT, avbruten behandling = icke responder) och hos 57,0 % vid vecka 96. En del patienter fick viral rebound-effekt mellan vecka 16 och vecka 96. Faktorer som förknippades med svikt inkluderar högt utgångsvärde för virusmängden i blodet ("viral load") och OBT som inte inkluderade minst ett potent aktivt läkemedel.

Övergång till raltegravir

Studierna SWITCHMRK 1 och 2 (protokoll 032 och 033) utvärderade hiv-infekterade patienter som fick suppressiv behandling (hiv RNA vid screening <50 kopior/ml; stabil behandling >3 månader) med lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletter två gånger dagligen plus minst 2 nukleosida omvända transkriptashämmare, samt randomiserade dem 1:1 till fortsatt lopinavir (+) ritonavir 2 tabletter två gånger dagligen (n=174 respektive n=178) eller ersatte lopinavir (+) ritonavir med raltegravir 400 mg två gånger dagligen (n=174 respektive n=176). Patienter som tidigare drabbats av virologisk svikt uteslöts inte och antalet tidigare antiretrovirala behandlingar begränsades inte.

Dessa studier avslutades efter den första effektanalysen vid vecka 24 då non-inferiority inte kunde påvisas för raltegravir jämfört med lopinavir (+) ritonavir. I båda studierna upprätthölls vid vecka 24 suppression av hiv NA till mindre än 50 kopior/ml hos 84,4 % av raltegravir gruppen jämfört med 90,6 % av lopinavir (+) ritonavir-gruppen (Avbruten behandling = Terapisvikt). Se avsnitt Varningar och försiktighet vad gäller behov av administrering av raltegravir tillsammans med två andra aktiva läkemedel.

Behandlingsnaiva vuxna patienter

STARTMRK (multicenter, randomiserad, dubbelblind, aktiv kontrollstudie) utvärderade säkerheten och antiretroviral aktivitet hos raltegravir 400 mg två gånger dagligen jämfört med efavirenz 600 mg vid sänggåendet, i kombination med emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat, hos behandlingsnaiva hiv-infekterade patienter med hiv RNA >5000 kopior/ml. Vid randomisering stratifierades patienterna med screening avseende hiv RNA‑nivå (≤50 000 kopior/ml; respektive >50 000 kopior/ml) samt hepatit B eller C‑status (positiv eller negativ).

Demografiska data (kön, ålder och ursprung) och utgångskarakteristika var jämförbara hos gruppen som fick raltegravir 400 mg två gånger dagligen och gruppen som fick efavirenz 600 mg vid sänggåendet.

Resultat av analys vid vecka 48 och vecka 240

När det gäller det primära effektmåttet var andelen patienter som uppnått hiv RNA <50 kopior/ml vid vecka 48, 241/280 (86,1 %) hos gruppen som behandlades med raltegravir och 230/281 (81,9 %) hos gruppen som behandlades med efavirenz. Behandlingsskillnaden (raltegravir - efavirenz) var 4,2 % med tillhörande 95 % KI (-1,9, 10,3) vilket fastställde att raltegravir inte är sämre än efavirenz (p‑värde för non‑inferiority <0,001). Vid vecka 240 var behandlingsskillnaden (raltegravir - efavirenz) 9,5 % med tillhörande 95 % KI (1,7, 17,3). Resultat från STARTMRK vecka 48 och 240 för patienter som behandlades med den rekommenderade dosen raltegravir 400 mg två gånger dagligen visas i tabell 5.

Tabell 5

Effektresultat vid vecka 48 och vecka 240


Studie STARTMRK	Vecka 48		Vecka 240
Parameter	Raltegravir 400 mg två gånger dagligen (N=281)	Efavirenz 600 mg vid sänggåendet (N=282)	Raltegravir 400 mg två gånger dagligen (N=281)	Efavirenz 600 mg vid sänggåendet (N=282)
Procent hiv-RNA < 50 kopior/ml (95% KI)
Alla patienter^†	86 (81, 90)	82 (77, 86)	71 (65, 76)	61 (55, 67)
Utgångskarakteristika^‡
Hiv-RNA > 100 000 kopior/ml	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
≤ 100 000 kopior/ml	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
CD4-cellantal ≤ 50 celler/mm³	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
> 50 och ≤ 200 celler/mm³	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)
> 200 celler/mm3	94 (89, 98)	92 (87, 96)	76 (68, 82)	60 (51, 68)
Viral Subtyp Clade B	90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)
Icke-Clade B	96 (87, 100)	91 (78, 97)	68 (54, 79)	70 (54, 82)
Genomsnittlig förändring av CD4-cellantal (95% KI), celler/mm³
Alla patienter^‡	189 (174, 204)	163 (148, 178)	374 (345, 403)	312 (284, 339)
Utgångskarakteristika^‡
Hiv-RNA > 100 000 kopior/ml	196 (174, 219)	192 (169, 214)	392 (350, 435)	329 (293, 364)
≤ 100 000 kopior/ml	180 (160, 200)	134 (115, 153)	350 (312, 388)	294 (251, 337)
CD4-cellantal ≤ 50 celler/mm³	170 (122, 218)	152 (123, 180)	304 (209, 399)	314 (242, 386)
> 50 och ≤ 200 celler/mm³	193 (169, 217)	175 (151, 198)	413 (360, 465)	306 (264, 348)
> 200 celler/mm³	190 (168, 212)	157 (134, 181)	358 (321, 395)	316 (272, 359)
Viral Subtyp Clade B	187 (170, 204)	164 (147, 181)	380 (346, 414)	303 (272, 333)
Icke-Clade B	189 (153, 225)	156 (121, 190)	332 (275, 388)	329 (260, 398)
^† Avbruten behandling räknas som terapisvikt: patienter som avbröt behandlingen i förtid tillskrivs terapisvikt därefter. Andelen (%) patienter med behandlingssvar och tillhörande 95 % konfidensintervall (KI) rapporteras. ^‡ Vid analys justerad för prognostiska faktorer, extrapolerades brist på virologiskt svar för att bestämma andelen individer med <50 respektive <400 viruskopior/ml. För medelförändring av CD4-tal, extrapolerades baslinjevärdet hos dem som inte svarat virologiskt. Anmärkningar: Analysen baseras på alla tillgängliga data. Raltegravir och efavirenz administrerades med emtricitabin (+) tenofovirdisoproxilfumarat.

Pediatrisk population

Barn och ungdomar mellan 2 till 18 år

IMPAACT P1066 är en fas I/II öppen behandling, multicenterstudie för att utvärdera den farmakokinetiska profilen, säkerhet, tolerabilitet och effekt av raltegravir hos hiv-infekterade barn. Studien inkluderade 126 behandlingserfarna barn och ungdomar i åldern 2 till 18 år. Patienterna stratifierades efter ålder, ungdomar inkluderades först och därefter successivt yngre barn. Patienterna behandlades med antingen 400 mg tablettformuleringen (6 till 18 års ålder) eller tuggtablettsformuleringen (2 till yngre än 12 år). Raltegravir administrerades med en optimerad bakgrundsbehandling.

Det initiala dosfinnarstadiet inkluderade en utförlig farmakokinetisk utvärdering. Val av dos baserades på att få liknande exponering av raltegravir i plasma och dalvärdeskoncentration som observerats hos vuxna samt acceptabel kortsiktig säkerhet. Efter dosbestämning, inkluderades ytterligare patienter för utvärdering av långsiktig säkerhet, tolerabilitet och effekt. Av de 126 patienterna fick 96 den rekommenderade dosen av raltegravir (se avsnitt Dosering).

Tabell 6

Utgångskarakteristika och effektresultat vid vecka 24 och 48 från IMPAACT P1066 (2 till 18 års ålder)


	Final dospopulation
Parameter	N=96
Demografiska data
Ålder (år), median [intervall]	13 [2 -18]
Manligt kön	49 %
Etniskt ursprung
Kaukasisk	34 %
Svart	59 %
Utgångskarakteristika
Plasma hiv-1 RNA (log₁₀ kopior/ml), medel [intervall]	4,3 [2,7 - 6]
CD4-cellantal (celler/mm³ ), median [intervall]	481 [0 - 2361]
CD4-procent, median [intervall]	23,3 % [0 - 44]
Hiv-1 RNA >100 000 kopior/ml	8 %
CDC hiv-kategori B eller C	59 %
Tidigare ART-användning per klass
NNRTI	78 %
PI	83 %
	Vecka 24	Vecka 48
Respons
Uppnått ≥1 log₁₀ hiv-RNA minskning från ursprungsvärde eller <400 kopior/ml	72 %	79 %
Uppnått hiv-RNA <50 kopior/ml	54 %	57 %
Medelökning av CD4-cellantal (%) från utgångsvärdet	119 celler/mm³ (3,8 %)	156 celler/mm³ (4,6 %)

Spädbarn och småbarn mellan 4 veckor till yngre än 2 år

IMPAACT P1066 inkluderade även hiv-infekterade spädbarn och småbarn som var 4 veckor till yngre än 2 år, som hade fått tidigare antiretroviral behandling antingen som profylax för att förhindra överföring från mamma till barn (PMTCT) och/eller antiretroviral kombinationsterapi för behandling av hiv-infektion. Raltegravir administrerades som formuleringen granulat till oral suspension, utan hänsyn till mat, i kombination med en optimerad bakgrundsterapi som inkluderade lopinavir plus ritonavir hos två tredjedelar av patienterna.

Tabell 7

Utgångskarakteristika och effektresultat vid vecka 24 och 48 från IMPAACT P1066 (4 veckor till yngre än 2 år)


Parameter		N = 26
Demografiska data
Ålder (veckor), median [intervall]		28 [4-100]
Manligt kön		65%
Etniskt ursprung
Kaukasisk		8%
Svart		85%
Utgångskarakteristika
Plasma hiv-1 RNA (log₁₀ kopior/ml), medel [intervall]		5,7 [3,1-7]
CD4-cellantal (celler/mm³ ), median [intervall]		1400 [131-3648]
CD4-procent, median [intervall]		18,6% [3,3–39,3]
Hiv-1 RNA > 100 000 kopior/ml		69%
CDC hiv kategori B eller C		23%
Tidigare ART användning per klass
NNRTI		73%
NRTI		46%
PI		19%
Respons	Vecka 24	Vecka 48
Uppnått ≥ 1 log₁₀ hiv-RNA minskning från ursprungsvärde eller < 400 kopior/ml	91%	85%
Uppnått hiv-RNA < 50 kopior/ml	43%	53%
Medelökning av CD4-cellantal (%) från utgångsvärdet	500 celler/mm³ (7,5%)	492 celler/mm³ (7,8%)
Virologisk svikt	Vecka 24	Vecka 48
Icke-respons	0	0
Återfall	0	4
Antal med tillgänglig genotyp*	0	2

*En patient hade en mutation vid position 155.

Absorption

Hos friska försökspersoner som erhållit orala engångsdoser av raltegravir i fastande tillstånd har man visat att raltegravir absorberas snabbt med ett t_max på omkring 3 timmar efter dosering. AUC och C_max för raltegravir ökar proportionellt mot dosen inom dosintervallet 100‑1600 mg. C_{12 h} för raltegravir ökar proportionellt mot dosen inom dosintervallet 100‑800 mg och ökar något mindre än proportionellt mot dosen inom dosintervallet 100‑1600 mg. Dosproportionalitet hos patienter har inte fastställts.

Med en dosering två gånger dagligen uppnås farmakokinetiskt steady‑state snabbt, inom ungefär de första 2 dagarna av doseringen. Det sker ingen eller en liten ackumulering av AUC och C_max, men tecken finns på lätt ackumulering av C_{12 h}. Den absoluta biotillgängligheten för raltegravir har inte fastställts.

Raltegravir kan administreras med eller utan mat. Raltegravir administrerades utan hänsyn till mat i de pivotala säkerhets- och effektstudierna av hiv‑positiva patienter. Administrering av multipla doser av raltegravir efter en måltid med måttlig fetthalt påverkade inte AUC för raltegravir i en kliniskt betydelsefull grad, ökningen var 13% jämfört med på fastande mage. Raltegravir C_{12 h} var 66% högre och C_max var 5% högre efter en måltid med måttlig fetthalt jämfört med på fastande mage. Administrering av raltegravir efter en måltid med hög fetthalt ökade AUC och C_max ungefär 2‑faldigt och C_{12 h} 4,1‑faldigt. Administrering av raltegravir efter en måltid med låg fetthalt minskade AUC och C_max med 46% respektive 52%. C_{12 h} var i huvudsak oförändrat. Mat verkar öka den farmakokinetiska variabiliteten jämfört med fastande tillstånd.

Generellt sågs en betydande inter- och intra‑personvariabilitet vad gäller farmakokinetiken för raltegravir. För C_{12 h} som sågs i BENCHMRK 1 och 2, var variationskoefficienten (CV) för inter personvariabiliteten = 212% och för intra-personvariabiliteten = 122%. Källor till variabilitet kan inkludera skillnader vad gäller samtidig administrering med mat och samtidig behandling med andra läkemedel.

Distribution

Raltegravir är bundet till humant plasmaprotein till cirka 83% inom koncentrationsintervallet 2‑10 µM.

Raltegravir passerade med lätthet moderkakan hos råtta, men penetrerade inte hjärnan i någon märkbar utsträckning.

I två studier med hiv-1-infekterade patienter som behandlats med raltegravir 400 mg två gånger dagligen, kunde raltegravir lätt detekteras i cerebrospinalvätskan. I den första studien (n=18), var koncentrationen i cerebrospinalvätskan i median 5,8% (intervall 1 till 53,5%) av den motsvarande plasmakoncentrationen. I den andra studien (n=16) var koncentrationen i cerebrospinalvätskan i median 3% (intervall 1 till 61%) av den motsvarande plasmakoncentrationen. Dessa andelar i median är cirka 3 till 6 gånger lägre än den fria fraktionen raltegravir i plasma.

Metabolism och utsöndring

Den skenbara terminala halveringstiden för raltegravir är ungefär 9 timmar, med en kortare α fas halveringstid (~ 1 timme), vilken står för stora delar av AUC. Efter administrering av en peroral dos radiomärkt raltegravir utsöndrades cirka 51% och 32% av dosen i faeces respektive urinen. I faeces förekom enbart raltegravir, varav merparten troligen härrör från hydrolys av raltegravirglukuronid som utsöndrats i gallan enligt observationer i prekliniska djurmodeller. Två komponenter, raltegravir och raltegravirglukuronid, sågs i urinen, och svarade för cirka 9% respektive 23% av dosen. Den huvudsakliga cirkulerande beståndsdelen var raltegravir som svarade för cirka 70% av den totala radioaktiviteten. Den återstående radioaktiviteten i plasma härrörde från raltegravirglukuronid. Studier som använder isoformselektiva kemiska hämmare och cDNA‑uttryckta UDP‑glukuronosyltransferaserna (UGT) visar att UGT1A1 är det huvudsakliga enzymet som svarar för bildandet av raltegravirglukuronid. Följaktligen indikerar data att den huvudsakliga mekanismen för clearance av raltegravir hos människor är UGT1A1 medierad glukuronidering.

UGT1A1‑polymorfism

I en jämförelse av 30 försökspersoner med *28/*28-genotyp och 27 försökspersoner med vildtypsgenotyp, uppgick det geometriska medelvärdet av kvoten (90% CI) för AUC till 1,41 (0,96, 2,09) och det geometriska medelvärdet av kvoten för C_12h till 1,91 (1,43, 2,55). Dosjustering anses inte nödvändigt hos personer med reducerad UGT1A1 aktivitet på grund av genetisk polymorfism.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Baserat på en studie avseende formuleringsjämförelse hos friska frivilliga vuxna, har tuggtabletten och granulaten till oral suspension en högre oral biotillgänglighet jämfört med 400 mg tabletten. I denna studie medförde administrering av tuggtabletten tillsammans med en måltid med hög fetthalt till i genomsnitt 6% minskning av AUC, 62% minskning av C_max och 188% ökning av C_12h jämfört med administrering i fastande tillstånd. Administrering av tuggtabletten med en måltid med hög fetthalt påverkar inte farmakokinetiken för raltegravir i någon klinisk meningsfull grad och tuggtabletten kan administreras utan hänsyn till mat. Effekten av mat på granulat till oral suspension studerades inte.

Tabell 8 visar farmakokinetiska parametrar för 400 mg tabletten, tuggtabletten och granulaten till oral suspension uppdelat efter kroppsvikt.

Tabell 8

Farmakokinetiska parametrar för raltegravir IMPAACT P1066 enligt dosadministrering i avsnitt Dosering


Kroppsvikt	Formulering	Dos	N^*	Geometriskt medel (%CV^†) AUC_0-12hr(μM*h)	Geometriskt medel (%CV^†) C_12hr(nM)
≥25 kg	Filmdragerad tablett	400 mg två gånger dagligen	18	14,1 (121%)	233 (157%)
≥25 kg	Tuggtablett	Viktbaserad dosering, se doseringstabeller för tuggtabletten	9	22,1 (36%)	113 (80%)
11 till mindre än 25 kg	Tuggtablett	Viktbaserad dosering, se doseringstabeller för tuggtabletten	13	18,6 (68%)	82 (123%)
3 till mindre än 20 kg	Oral suspension	Viktbaserad dosering, se doseringstabell 1	19	24,5 (43%)	113 (69%)
^*Antal patienter med utförliga farmakokinetiska (PK) resultat vid den finala rekommenderade dosen. ^†Geometrisk variationskoefficient.

Hiv‑1 exponerade nyfödda barn

IMPAACT P1110 är en fas I studie i vilken säkerheten och farmakokinetiken av raltegravir granulat till suspension (GFS) med standardbehandling PMTCT utvärderats hos hiv‑1 exponerade nyfödda barn. Kohort 1 (N=16, 10 exponerade och 6 icke‑exponerade för raltegravir in utero) fick 2 engångsdoser raltegravir GFS (inom 48 timmar och vid 7‑10 dagar efter födseln). Kohort 2 (N=26, alla icke-exponerade för raltegravir in utero) fick raltegravir GFS i 6 veckor: 1,5 mg/kg kroppsvikt en gång dagligen med start inom 48 timmar från födseln till och med vecka 1, 3 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen från vecka 2 till 4, och 6 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen vecka 5 och 6.

Tabell 9 visar farmakokinetiska parametrar för nyfödda barn i kohort 2 vid födseln och vid 2 veckors ålder. Eliminering av raltegravir in vivo hos människa sker primärt via UGT1A1‑medierad glukoronidering. Katalytisk aktivitet hos UGT1A1 är försumbar vid födseln och utvecklas efter födseln. Den rekommenderade dosen till nyfödda barn under 4 veckors ålder tar i beaktande den snabba ökningen i aktivitet hos UGT1A1 och clearance från födseln till 4 veckors ålder.

Tabell 9: Farmakokinetiska parametrar för raltegravir IMPAACT P1110 enligt ålders- och viktbaserad dosering av granulat till suspension

Ålder (timmar/dagar) vid insamling av PK‑data	Dos (se Tabell 2)	N^*	Geometriskt medelvärde (%CV^†) AUC (mg*h/l)	Geometriskt medelvärde (%CV^†) C_dalvärde (ng/ml)
Födsel – 48 timmar	1,5 mg/kg en gång dagligen	25	38,2 (38,4%)^↕	947,9 (64,2%) ^↕
15 till 18 dagar	3,0 mg/kg två gånger dagligen	23	14,3 (43,3%) ^§	558 (83,7%) ^§
*Antal patienter med omfattande farmakokinetiska (PK) resultat vid den slutgiltiga rekommenderade dosen. ^† Geometriskt variationskoefficient. ^↕AUC_0‑24hr (N = 24); C_24hr ^§ AUC_0‑12hr; C_12hr

Äldre

Det fanns ingen kliniskt betydelsefull ålderseffekt på farmakokinetiken för raltegravir hos friska personer eller patienter med hiv‑1‑infektion i den studerade åldersgruppen (19 till 84 år, med ett fåtal individer över 65 år).

Kön, etniskt ursprung och BMI

Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader sågs på grund av kön, etniskt ursprung eller kroppsmasseindex (BMI) hos vuxna.

Nedsatt njurfunktion

Renalt clearance för det oförändrade läkemedlet är en mindre betydelsefull elimineringsväg. Hos vuxna sågs inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader mellan patienter med svår njursvikt och friska försökspersoner (se avsnitt Dosering). Eftersom det inte är känt till vilken grad raltegravir är dialyserbart, bör dosering före dialys undvikas.

Nedsatt leverfunktion

Raltegravir elimineras huvudsakligen via glukuronidering i levern. Hos vuxna sågs inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader mellan patienter med måttlig leversvikt och friska försökspersoner. Effekten av svår leversvikt på farmakokinetiken hos raltegravir har inte studerats (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Icke‑kliniska toxikologistudier, inkluderande gängse studier avseende allmäntoxicitet, upprepad dosering avseende toxicitet, genotoxicitet, utvecklingstoxicitet och juvenil toxicitet, har utförts med raltegravir på möss, råttor, hundar och kaniner. Effekter vid exponeringsnivåer betydligt högre än vid kliniska exponeringsnivåer visar inga särskilda risker för människa.

Mutagenicitet

Inga tecken på mutagenicitet eller genotoxicitet sågs i in vitro mikrobiella mutagenes (Ames)‑tester, in vitro-tester av DNA‑skador med alkalisk eluering eller i in vitro- och in vivo-studier av kromosomavvikelser.

Karcinogenicitet

En karcinogenicitetsstudie med raltegravir hos möss visade ingen karcinogen potential. Vid de högsta dosnivåerna, 400 mg/kg/dygn hos honor och 250 mg/kg/dygn hos handjur, var den systemiska exponeringen jämförbar med den vid en terapeutisk dos om 400 mg två gånger dagligen. Hos råtta sågs tumörer (skivepitelkarcinom) i nos/nasofarynx vid 300 och 600 mg/kg/dygn hos honråttor och vid 300 mg/kg/dygn hos hanråttor. Denna neoplasi kan bero på lokal deposition och/eller aspiration av läkemedel i nosens/nasofarynx slemhinna under oral tillförsel via sond med kronisk irritation och inflammation som följd; fyndet är troligtvis av begränsad betydelse för den avsedda kliniska användningen. Vid dosnivåer där ingen negativ effekt sågs (NOAEL), var den systemiska exponeringen jämförbar med den vid en terapeutisk dos om 400 mg två gånger dagligen. Gängse genotoxicitetsstudier för bedömning av mutagenicitet och klastogenicitet var negativa.

Utvecklingstoxicitet

Raltegravir var inte teratogent i studier avseende utvecklingstoxicitet på råttor och kaniner. En lätt ökning av incidensen av övertaliga revben, en variant i den normala utvecklingsprocessen, sågs hos råttfoster vars mödrar hade exponerats för raltegravir vid cirka 4,4 gånger human exponering vid 400 mg två gånger dagligen baserat på AUC_{0‑24 h}. Inga utvecklingseffekter sågs vid 3,4 gånger human exponering vid 400 mg två gånger dagligen baserat på AUC_{0‑24 h}. Likartade effekter sågs inte hos kaniner.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje dospåse innehåller 100 mg raltegravir (som kalium). Efter beredning har den orala suspensionen koncentrationen 10 mg per ml.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje dospåse innehåller upp till: 0,5 mg fruktos, 1,5 mg sorbitol och 4,7 mg sackaros.

Förteckning över hjälpämnen

Hydroxipropylcellulosa
Sukralos
Mannitol (E 421)
Monoammonium glycyrrhizinat
Sorbitol (E 420)
Fruktos
Banansmakämne
Sackaros
Krospovidon typ A
Magnesiumstearat
Hypromellos 2910/6cP
Makrogol/PEG 400
Etylcellulosa 20 cP
Ammoniumhydroxid
Triglycerider, medellångkedjiga
Oljesyra
Mikrokristallin cellulosa
Karmellosnatrium

Ej relevant.

Raltegravir

Miljörisk: Användning av raltegravir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Raltegravir är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Raltegravir har låg potential att bioackumuleras.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*10⁹*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.37*10^-6*A(100-R)

PEC = 0.0095 μg/L

Where:

A = 69 kg (total sold amount API in Sweden year 2021, data from IQVIA) (Ref. I)

R = 0 % removal rate (worst case assumption)

P = number of inhabitants in Sweden = 10 *10⁶

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Ref. II)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Ref. II)

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Green Algae (Selenastrum capricornutum) (OECD 201) (Ref. III):

EC₅₀96 h (growth rate) = 66 mg/L

NOEC 96 h (growth rate) = 3.8 mg/L

Crustacean, water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity (OECD 202) (Ref. IV)

LC50 48 h (mortality) > 100 mg/L