1 LÄKEMEDLETS NAMN
Pazenir 5 mg/ml pulver till infusionsvätska, dispersion.
2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje injektionsflaska innehåller 100 mg paklitaxel i form av albuminbundna nanopartiklar.
Efter beredning innehåller varje ml dispersion 5 mg paklitaxel i form av albuminbundna nanopartiklar.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3 LÄKEMEDELSFORM
Pulver till infusionsvätska, dispersion.
Beredd dispersion har ett pH på 6‑7,5 och en osmolalitet på 300‑360 mOsm/kg. Pulvret är vitgult.
4 KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Pazenir som monoterapi är avsett för behandling av metastaserande bröstcancer hos vuxna vid terapisvikt efter första linjens behandling eller då standardbehandling innehållande antracyklin inte är lämplig (se avsnitt 4.4).
Pazenir i kombination med gemcitabin är indicerat för första linjens behandling av vuxna patienter med metastaserande adenocarcinom i pankreas.
Pazenir i kombination med karboplatin är avsett för första linjens behandling av icke‑småcellig lungcancer hos vuxna patienter som inte är kandidater för potentiellt kurativ kirurgi och/eller strålbehandling.
4.2 Dosering och administreringssätt
Pazenir bör endast ges under överinseende av en kvalificerad onkolog vid en avdelning som är specialiserad på cytostatikabehandling. Det ska inte ersätta eller ersättas med andra formuleringar av paklitaxel.
Dosering
Bröstcancer
Den rekommenderade dosen av Pazenir är 260 mg/m2 intravenöst under 30 minuter var tredje vecka.
Dosjusteringar under pågående behandling av bröstcancer
Hos patienter som drabbas av allvarlig neutropeni (neutrofilantal < 0,5 x 109/l under en vecka eller längre) eller allvarlig sensorisk neuropati under Pazenir‑behandlingen, bör dosen minskas till 220 mg/m2 under efterföljande kurer. Efter återfall av allvarlig neutropeni eller allvarlig sensorisk neuropati bör dosen minskas ytterligare till 180 mg/m2. Pazenir ska inte administreras förrän neutrofilantalet återgått till > 1,5 x 109/l. För grad 3 sensorisk neuropati bör behandlingen avbrytas tills en återgång till grad 1 eller 2 har uppnåtts, följt av en dosreducering för alla efterföljande kurer.
Adenocarcinom i pankreas
Den rekommenderade dosen av Pazenir i kombination med gemcitabin är 125 mg/m2 som administreras intravenöst under 30 minuter dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel. Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1 000 mg/m2 som administreras intravenöst under 30 minuter omedelbart efter avslutad administrering av Pazenir på dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel.
Dosjusteringar under behandling av adenocarcinom i pankreas
Tabell 1: Dosreduceringar för patienter med adenocarcinom i pankreas
|
Dosnivå |
Dos av Pazenir (mg/m2) |
Dos av gemcitabin (mg/m2) |
|
Full dos |
125 |
1000 |
|
Första dosreduktion |
100 |
800 |
|
Andra dosreduktion |
75 |
600 |
|
Om ytterligare dosreduktion krävs |
Avbryt behandlingen |
Avbryt behandlingen |
Tabell 2: Dosjusteringar för neutropeni och/eller trombocytopeni i början av en cykel eller inom en cykel för patienter med adenocarcinom i pankreas
|
Dag i cykeln |
Absolut neutrofilantal (ANC) (109/L) |
|
Trombocytantal (109/L) |
Dos av Pazenir |
Dos av gemcitabin |
|
Dag 1 |
< 1,5 |
ELLER |
< 100 |
Skjut upp behandlingen fram till återhämtning |
|
|
Dag 8 |
≥ 0,5 men < 1 |
ELLER |
≥ 50 men < 75 |
Reducera dosen en dosnivå |
|
|
|
< 0,500 |
ELLER |
< 50 |
Avstå doser |
|
|
Dag 15: Om dosen dag 8 gavs utan justering: |
|||||
|
Dag 15 |
≥ 0,5 men< 1 |
ELLER |
≥ 50 men < 75 |
Behandla med dosnivå för dag 8 följt av tillväxtfaktorer för vita blodkroppar ELLER reducera dosen en dosnivå från dag 8-dosen |
|
|
|
< 0,500 |
ELLER |
< 50 |
Avstå doser |
|
|
Dag 15: Om dosen dag 8 reducerades: |
|||||
|
Dag 15 |
≥ 1 |
OCH |
≥ 75 |
Återgå till dosnivå för dag 1 följt av tillväxtfaktorer för vita blodkroppar ELLER behandla med samma doser som dag 8 |
|
|
|
≥ 0,5 men < 1 |
ELLER |
≥ 50 men < 75 |
Behandla med dosnivå för dag 8 följt av tillväxtfaktorer för vita blodkroppar ELLER reducera dosen en dosnivå från dag 8-dosen |
|
|
|
< 0,5 |
ELLER |
< 50 |
Avstå doser |
|
|
Dag 15: Om dosen avstods dag 8: |
|||||
|
Dag 15 |
≥ 1 |
OCH |
≥ 75 |
Återgå till dosnivå för dag 1 följt av tillväxtfaktorer för vita blodkroppar ELLER reducera dosen en dosnivå från dag 1-dosen |
|
|
|
≥ 0,5 men < 1 |
ELLER |
≥ 50 men < 75 |
Reducera en dosnivå följt av tillväxtfaktorer för vita blodkroppar ELLER reducera dosen två dosnivåer från dag 1-dosen |
|
|
|
< 0,5 |
ELLER |
< 50 |
Avstå doser |
|
Förkortningar: absolut neutrofilantal (ANC = Absolute Neutrophil Count), vita blodkroppar (WBC = white blood cell)
Tabell 3: Dosjusteringar för andra läkemedelsbiverkningar hos patienter med adenocarcinom i pankreas
|
Läkemedelsbiverkning |
Dos av Pazenir |
Dos av gemcitabin |
|
|
Febril neutropeni:
|
Avstå doser tills patienten är feberfri och absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5; återuppta behandlingen på nästa lägre dosnivåa |
||
|
Perifer neuropati:
|
Avstå doser tills en återgång till ≤ grad 1 har uppnåtts; återuppta behandlingen på nästa lägre dosnivåa |
Behandla med samma dos |
|
|
Hudtoxicitet: grad 2 eller 3 |
Reducera till nästa lägre dosnivåa; avbryt behandlingen om läkemedelsbiverkningarna kvarstår |
||
|
Gastrointestinal toxicitet: mukosit eller diarré av grad 3 |
Avstå doser tills en återgång till ≤ grad 1 har uppnåtts; återuppta behandlingen på nästa lägre dosnivåa |
||
aSe tabell 1 för reducering av dosnivå
Icke‑småcellig lungcancer
Den rekommenderade dosen av Pazenir är 100 mg/m2 intravenöst under 30 minuter dag 1, 8 och 15 i varje 21‑dagarscykel. Den rekommenderade dosen av karboplatin är AUC = 6 mg×min/ml endast dag 1 i varje 21‑dagarscykel, med början omedelbart efter avslutad administrering av Pazenir.
Dosjusteringar under behandling av icke‑småcellig lungcancer
Pazenir ska inte administreras dag 1 i en cykel förrän absoluta neutrofilantalet (ANC) är ≥ 1,5 x 109/l och trombocytantalet är ≥ 100 x 109/l. För varje efterföljande veckodos av Pazenir måste patienterna ha ett ANC på ≥ 0,5 x 109/l och ett trombocytantal på 50 x 109/l annars ska dosen inte ges förrän cellantalen normaliserats. När cellantalen normaliserats återupptas dosering den följande veckan enligt kriterierna i tabell 4. Reducera efterföljande dos endast om kriterierna i tabell 4 är uppfyllda.
Tabell 4: Dosreduceringar för hematologiska toxiciteter hos patienter med icke‑småcellig lungcancer
|
Hematologisk toxicitet |
Förekomst |
Dos av Pazenir (mg/m2)1 |
Dos av karboplatin (AUC mg×min/ml)1 |
|
|
Lägsta ANC < 0,5 x 109/l med neutropen feber > 38 °C ELLER Fördröjning av nästa cykel på grund av ihållande neutropeni2 (lägsta ANC < 1,5 x 109/l) ELLER Lägsta ANC < 0,5 x 109/l i > 1 vecka |
Första |
75 |
4,5 |
|
|
Andra |
50 |
3,0 |
||
|
Tredje |
Avbryt behandlingen |
|||
|
Lägsta trombocytnivå < 50 x 109/l |
Första |
75 |
4,5 |
|
|
Andra |
Avbryt behandlingen |
|||
1På dag 1 i 21‑dagarscykeln reduceras dosen av Pazenir och karboplatin samtidigt. På dag 8 eller 15 i 21‑dagarscykeln reduceras dosen av Pazenir; dosen av karboplatin reduceras i efterföljande cykel.
2Maximalt 7 dagar efter planerad dos dag 1 i nästa cykel.
Vid hudtoxicitet av grad 2 eller 3, diarré av grad 3 eller mukosit av grad 3 avbryts behandlingen tills toxiciteten förbättras till ≤ grad 1, och därefter återupptas behandlingen enligt riktlinjerna i tabell 5. Vid perifer neuropati av ≥ grad 3 avbryts behandlingen tills återgång till ≤ grad 1 har uppnåtts. Behandlingen kan återupptas på nästa lägre dosnivå i efterföljande cykler enligt riktlinjerna i tabell 5. Vid annan icke‑hematologisk toxicitet av grad 3 eller 4 avbryts behandlingen tills toxiciteten förbättras till ≤ grad 2, och därefter återupptas behandlingen enligt riktlinjerna i tabell 5.
Tabell 5: Dosreduceringar för icke‑hematologiska toxiciteter hos patienter med icke‑småcellig lungcancer
|
Icke-hematologisk toxicitet |
Förekomst |
Dos av Pazenir (mg/m2)1 |
Dos av karboplatin (AUC mg×min/ml)1 |
|
Hudtoxicitet av grad 2 eller 3 Diarré av grad 3 Mukosit av grad 3 Perifer neuropati ≥ grad 3 Annan icke‑hematologisk toxicitet av grad 3 eller 4 |
Första |
75 |
4,5 |
|
Andra |
50 |
3,0 |
|
|
Tredje |
Avbryt behandlingen |
||
|
Hudtoxicitet, diarré eller mukosit av grad 4 |
Första |
Avbryt behandlingen |
|
1På dag 1 i 21‑dagarscykeln reduceras dosen av Pazenir och karboplatin samtidigt. På dag 8 eller 15 i 21‑dagarscykeln reduceras dosen av Pazenir; dosen av karboplatin reduceras i efterföljande cykel.
Särskilda populationer
Nedsatt leverfunktion
Det krävs ingen dosjustering för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1 till ≤ 1,5 x ULN och aspartataminotransferas [ASAT] ≤ 10 x ULN), oavsett indikation. Dessa patienter behandlas med samma doser som patienter med normal leverfunktion.
För patienter med metastaserande bröstcancer och patienter med icke‑småcellig lungcancer som har måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 till ≤ 5 x ULN och ASAT ≤ 10 x ULN) rekommenderas en dosreduktion på 20 %. Den reducerade dosen kan ökas till dosen för patienter med normal leverfunktion om patienten tolererar behandlingen under minst två cykler (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Det saknas tillräckliga data för att rekommendera dosmodifieringar till patienter med metastaserande adenocarcinom i pankreas som har måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2). Det saknas tillräckliga data för att rekommendera dosmodifieringar till patienter med totalt bilirubin > 5 x ULN eller ASAT > 10 x ULN, oavsett indikation (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Det krävs ingen dosjustering av startdosen av Pazenir för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (uppskattat kreatininclearance ≥ 30 till < 90 ml/min). Det saknas tillräckliga data för att rekommendera dosmodifieringar av Pazenir för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion eller terminal njursjukdom (uppskattat kreatininclearance < 30 ml/min (se avsnitt 5.2).
Äldre
Inga ytterligare dosreduktioner rekommenderas till patienter som är 65 år och äldre, förutom de som redan rekommenderas för alla patienter.
Av de 229 patienterna i den randomiserade studien som fick nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som monoterapi för bröstcancer var 13 % minst 65 år och mindre än 2 % var 75 år och äldre. Ingen märkbar ökad frekvens av toxicitet förekom bland patienter som var minst 65 år och fick nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel. En efterföljande analys av 981 patienter som fick nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som monoterapi för metastaserande bröstcancer, varav 15 % var ≥ 65 år och 2 % var ≥ 75 år, visade dock en högre incidens av epistaxis, diarré, uttorkning, trötthet och perifera ödem hos patienter ≥ 65 år.
Av de 421 patienterna med adenocarcinom i pankreas som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel i kombination med gemcitabin i den randomiserade studien var 41 % 65 år och äldre och 10 % var 75 år och äldre. Hos patienter i åldern 75 år och äldre som fick nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel och gemcitabin observerades en högre incidens av allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till att behandlingen avslutades (se avsnitt 4.4). Patienter med adenocarcinom i pankreas i åldern 75 år och äldre ska noggrant bedömas innan behandling övervägs (se avsnitt 4.4).
Av de 514 patienterna med icke‑småcellig lungcancer i den randomiserade studien som fick nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med karboplatin var 31 % 65 år eller äldre och 3,5 % var 75 år eller äldre. Händelser med myelosuppression, händelser med perifer neuropati, samt artralgi förekom oftare hos patienter som var 65 år eller äldre jämfört med patienter som var yngre än 65 år. Det finns begränsad erfarenhet av användning av nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/karboplatin hos patienter i åldern 75 år eller äldre.
Farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering som använde data från 125 patienter med framskridna solida tumörer indikerar att patienter ≥ 65 år kan vara mer mottagliga för utveckling av neutropeni under den första behandlingscykeln.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel för barn och ungdomar i åldern 0 till yngre än 18 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8, 5.1 och 5.2 men inga dosrekommendationer kan ges. Det är inte relevant att använda Pazenir i den pediatriska populationen för indikationerna metastaserande bröstcancer eller adenocarcinom i pankreas eller icke‑småcellig lungcancer.
Administreringssätt
Pazenir är avsett för intravenös användning. Administrera beredd dispersion av Pazenir intravenöst med hjälp av ett infusionsset med ett 15 µm filter. Efter administrering rekommenderas att den intravenösa infarten spolas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning för att säkerställa att hela dosen administreras.
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Amning (se avsnitt 4.6).
Patienter som har ett neutrofilantal på < 1,5 x 109/l före behandlingsstart.
4.4 Varningar och försiktighet
Pazenir är en albuminbunden nanopartikel‑formulering av paklitaxel, som kan ha påtagligt annorlunda farmakologiska egenskaper än andra formuleringar av paklitaxel (se avsnitt 5.1 och 5.2). Det ska inte ersätta eller ersättas med andra formuleringar av paklitaxel.
Överkänslighet
Svåra överkänslighetsreaktioner, inklusive mycket sällsynta händelser med anafylaktiska reaktioner med dödlig utgång, har rapporterats i sällsynta fall. Om en överkänslighetsreaktion uppkommer måste behandlingen omedelbart avbrytas och symtomatisk behandling sättas in. Patienten ska inte behandlas med paklitaxel igen.
Hematologi
Benmärgshämning (speciellt neutropeni) inträffar ofta med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel. Neutropeni är dosberoende och utgör en dosbegränsande toxicitet. Antalet blodceller bör kontrolleras frekvent under Pazenir‑behandlingen. Patienter bör inte ges en ny behandlingsomgång med Pazenir förrän antalet neutrofiler återgått till en nivå på > 1,5 x 109/l och antalet trombocyter återgått till en nivå på > 100 x 109/l (se avsnitt 4.2).
Neuropati
Sensorisk neuropati förekommer ofta vid nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel, men utveckling av allvarliga symtom är mindre vanligt. Uppkomst av sensorisk neuropati av grad 1 eller 2 kräver oftast ingen dosminskning. Om Pazenir används som monoterapi och sensorisk neuropati av grad 3 utvecklas, bör behandlingen avbrytas tills en återgång till grad 1 eller 2 har uppnåtts, och dosen bör minskas för alla efterföljande kurer av Pazenir (se avsnitt 4.2). Om perifer neuropati av grad 3 eller högre utvecklas under kombinationsbehandling med Pazenir och gemcitabin, bör behandlingen med Pazenir avbrytas och behandlingen med gemcitabin fortsättas med samma dos. Pazenirbehandlingen återupptas i reducerad dos om den perifera neuropatin återgår till grad 0 eller 1 (se avsnitt 4.2). Om perifer neuropati av grad 3 eller högre utvecklas vid kombinationsanvändning av Pazenir och karboplatin ska behandlingen avbrytas tills förbättring till grad 0 eller 1 uppnås, följt av en dosreducering för alla efterföljande behandlingar med Pazenir och karboplatin (se avsnitt 4.2).
Sepsis
Sepsis har rapporterats med en frekvens på 5 % hos patienter med eller utan neutropeni som fick nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med gemcitabin. Komplikationer på grund av den bakomliggande pankreascancern, särskilt biliär obstruktion eller förekomst av biliär stent, fastställdes som signifikanta bidragande faktorer. Om patienten är febril (oavsett neutrofilantal) ska behandling med bredspektrumantibiotika inledas. Vid uppkomst av febril neutropeni ska behandling med Pazenir och gemcitabin avbrytas tills patienten är feberfri och ANC ≥ 1,5 x 109/L, varefter behandlingen återupptas med reducerade dosnivåer (se avsnitt 4.2).
Pneumonit
Pneumonit förekom hos 1 % av patienterna när nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel användes som monoterapi hos 4 % av patienterna när nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel användes i kombination med gemcitabin. Patienterna ska noga övervakas för tecken och symtom på pneumonit. Efter att infektiös etiologi har uteslutits och diagnosen pneumonit har ställts ska behandlingen med Pazenir och gemcitabin sättas ut permanent och lämplig behandling och understödjande åtgärder omgående vidtas (se avsnitt 4.2).
Nedsatt leverfunktion
På grund av att paklitaxels toxicitet kan öka vid nedsatt leverfunktion bör administreringen av Pazenir ske med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion kan löpa ökad risk för toxicitet, i synnerhet myelosuppression. Dessa patienter bör kontrolleras noga med avseende på utveckling av allvarlig myelosuppression.
Pazenir rekommenderas inte hos patienter som har totalt bilirubin > 5 x ULN eller ASAT > 10 x ULN (se avsnitt 5.2). Pazenir rekommenderas inte heller till patienter med metastaserande adenocarcinom i pankreas som har måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 x ULN och ASAT ≤ 10 x ULN) (se avsnitt 5.2).
Kardiotoxicitet
Sällsynta rapporter om kronisk hjärtsvikt och vänsterkammardysfunktion har observerats bland personer som fått nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel. De flesta av dessa personer hade tidigare exponerats för kardiotoxiska läkemedel, t.ex. antracykliner, eller hade en underliggande hjärtanamnes. Patienter som får Pazenir måste därför övervakas noggrant av läkare med avseende på uppkomst av hjärtpåverkan.
Metastaser i centrala nervsystemet
Effekt och säkerhet för nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel hos patienter med metastaser i det centrala nervsystemet (CNS) har inte fastställts. CNS‑metastaser kan i allmänhet inte kontrolleras på ett bra sätt med systemisk kemoterapi.
Gastrointestinala symtom
Om patienter känner illamående, kräks eller får diarré efter administreringen av Pazenir, kan de behandlas med vanliga antiemetika och förstoppande läkemedel.
Ögonpåverkan
Cystiskt makulaödem (CMO) har rapporterats hos patienter som behandlats med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel. Patienter med nedsatt syn ska snarast genomgå en noggrann oftalmologisk undersökning. I fall där CMO diagnosticerats ska behandling med Pazenir avslutas och lämplig behandling sättas in (se avsnitt 4.8).
Patienter i åldern 75 år och äldre
För patienter i åldern 75 år och äldre har inga fördelar av kombinationsbehandling med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel och gemcitabin jämfört med gemcitabin som monoterapi påvisats. Hos äldre (≥ 75 år) som fick nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel och gemcitabin observerades en högre incidens av allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till att behandlingen avslutades inklusive hematologiska toxiciteter, perifer neuropati, minskad aptit och dehydrering. Patienter med adenocarcinom i pankreas i åldern 75 år och äldre ska noga bedömas med avseende på hur väl de tolererar Pazenir i kombination med gemcitabin, med särskild hänsyn till allmäntillstånd, komorbiditeter och ökad risk för infektioner (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Övrigt
Även om endast begränsade uppgifter finns tillgängliga har inga tydliga fördelar avseende förlängd total överlevnad påvisats hos patienter med adenocarcinom i pankreas med normala nivåer av CA 19‑9 innan påbörjad behandling med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel och gemcitabin (se avsnitt 5.1).
Erlotinib ska inte ges samtidigt med Pazenir och gemcitabin (se avsnitt 4.5).
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 100 g, d.v.s. är näst intill “natriumfritt”.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Paklitaxels metabolism katalyseras delvis av cytokrom P450‑isoenzymerna CYP2C8 och CYP3A4 (se avsnitt 5.2). Därför, i avsaknad av en farmakokinetisk läkemedelsinteraktionsstudie, bör försiktighet iakttas när paklitaxel administreras med andra läkemedel som är kända för att hämma antingen CYP2C8 eller CYP3A4 (t.ex. ketokonazol och andra imidazol‑antimykotika, erytromycin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, saquinavir, indinavir och nelfinavir) på grund av att paklitaxels toxicitet kan öka till följd av högre paklitaxelexponering. Administrering av paklitaxel med andra läkemedel som är kända för att inducera antingen CYP2C8 eller CYP3A4 (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, efavirenz, nevirapin) rekommenderas ej eftersom effekten kan försämras till följd av lägre paklitaxelexponering.
Paklitaxel och gemcitabin har inte samma metaboliska väg. Paklitaxelclearance bestäms huvudsakligen av CYP2C8- och CYP3A4‑medierad metabolism följt av biliär utsöndring, medan gemcitabin inaktiveras av cytidindeaminas följt av urinutsöndring. Farmakokinetiska interaktioner mellan Pazenir och gemcitabin har inte utvärderats hos människa.
En farmakokinetisk studie genomfördes med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel och karboplatin på patienter med icke‑småcellig lungcancer. Det förekom inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner mellan nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel och karboplatin.
Pazenir är avsett som monoterapi för bröstcancer, i kombination med gemcitabin för adenocarcinom i pankreas eller i kombination med karboplatin för icke‑småcellig lungcancer (se avsnitt 4.1). Pazenir ska inte användas i kombination med andra cytostatika.
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Födelsekontroll hos män och kvinnor
Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling och upp till en månad efter avslutad behandling med Pazenir. Män som behandlas med Pazenir bör använda effektivt preventivmedel och undvika att göra kvinnor gravida under behandlingen och upp till sex månader efter avslutad behandling.
Graviditet
Det finns mycket begränsad mängd data från användningen av paklitaxel under graviditet hos människa. Paklitaxel misstänks orsaka allvarliga fosterskador när det ges under graviditet. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Kvinnor i fertil ålder ska lämna ett graviditetstest innan behandling med Pazenir påbörjas. Pazenir ska användas under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder effektiv preventivmetod endast då tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med paklitaxel.
Amning
Paklitaxel och/eller dess metaboliter utsöndrades i mjölken hos diande råttor (se avsnitt 5.3). Det är okänt om paklitaxel utsöndras i bröstmjölk. På grund av potentiellt allvarliga effekter hos ammande spädbarn, är Pazenir kontraindicerat under amning. Amning måste avbrytas under behandlingen.
Fertilitet
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel ledde till infertilitet hos hanråttor (se avsnitt 5.3). Enligt fynd hos djur kan fertiliteten hos män och kvinnor försämras. Manliga patienter bör söka råd om konservering av sperma före behandlingen på grund av risken för bestående infertilitet till följd av behandling med Pazenir.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Paclitaxel har mindre eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Paclitaxel kan orsaka biverkningar såsom trötthet (mycket vanligt) och yrsel (vanligt), som kan påverka förmågan att köra och använda maskiner. Patienter bör rådas att inte köra bil eller använda maskiner om de känner trötthet eller yrsel.
4.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste kliniskt signifikanta biverkningarna i samband med användning av nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel har varit neutropeni, perifer neuropati, artralgi/myalgi och biverkningar från magtarmkanalen.
Biverkningar i tabellform
Tabell 6 listar de biverkningar som associerats med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som monoterapi med olika doser och indikationer under kliniska prövningar (N = 789), nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med gemcitabin för adenocarcinom i pankreas från den kliniska fas III-prövningen (N = 421), nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med karboplatin för icke-småcellig lungcancer från den kliniska fas III-prövningen (N = 514) och från användning efter marknadsintroduktion.
Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frkvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgruppering presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.
|
Monoterapi (N=789) |
Kombinationsterapi med gemcitabin (N =421) |
Kombinationsterapi med karboplatin (N = 514) |
|
|
Infektioner och infestationer |
|||
|
Vanliga: |
Infektion, urinvägsinfektion, follikulit, infektion i övre luftvägarna, candidainfektion, sinusit |
Sepsis, lunginflammation, oral candidainfektion |
Lunginflammation, bronkit, infektion i övre luftvägarna, urinvägsinfektion |
|
Mindre vanliga: |
Sepsis1, neutropen sepsis1, lunginflammation, oral candidainfektion, nasofaryngit, cellulit, herpes simplex, virusinfektion, herpes zoster, svampinfektion, kateterrelaterad infektion, infektion på injektionsstället |
Sepsis, oral candidainfektion |
|
|
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper) |
|||
|
Mindre vanliga: |
Tumörnekros, metastatisk smärta | ||
|
Blodet och lymfsystemet |
|||
|
Mycket vanliga: |
Benmärgssuppression, neutropeni, trombocytopeni, anemi, leukopeni, lymfopeni |
Neutropeni, trombocytopeni, anemi |
Neutropeni3, trombocytopeni3, anemi3, leukopeni3 |
|
Vanliga: |
Febril neutropeni |
Pancytopeni |
Febril neutropeni, lymfopeni |
|
Mindre vanliga: |
Trombotisk trombocytopen purpura |
Pancytopeni |
|
|
Sällsynta: |
Pancytopeni | ||
|
Immunsystemet |
|||
|
Mycket vanliga: |
Överkänslighet |
Läkemedelsöverkänslighet, överkänslighet |
|
|
Sällsynta: |
Allvarlig överkänslighet1 | ||
|
Metabolism och nutrition |
|||
|
Mycket vanliga: |
Anorexi |
Uttorkning, minskad aptit, hypokalemi |
Minskad aptit |
|
Vanliga: |
Uttorkning, minskad aptit, hypokalemi |
Uttorkning |
|
|
Mindre vanliga: |
Hypofosfatemi, vätskeretention, hypoalbuminemi, polydipsi, hyperglykemi, hypokalcemi, hypoglykemi, hyponatremi | ||
|
Ingen känd frekvens: |
Tumörlys-syndrom1 | ||
|
Psykiska störningar |
|||
|
Mycket vanliga: |
Depression, sömnlöshet | ||
|
Vanliga: |
Depression, sömnlöshet, ångest |
Ångest |
Sömnlöshet |
|
Mindre vanliga: |
Rastlöshet | ||
|
Centrala och perifera nervsystemet |
|||
|
Mycket vanliga: |
Perifer neuropati, neuropati, hypoestesi, parestesi |
Perifer neuropati, yrsel, huvudvärk, dysgeusi |
Perifer neuropati |
|
Vanliga: |
Perifer sensorisk neuropati, yrsel, perifer motorisk neuropati, ataxi, huvudvärk, sensoriska störningar, somnolens, dysgeusi |
Yrsel, huvudvärk, dysgeusi |
|
|
Mindre vanliga: |
Polyneuropati, areflexi, synkope, postural yrsel, dyskinesi, hyporeflexi, neuralgi, neuropatisk smärta, darrningar, sensorisk förlust |
Förlamning i 7:e kranialnerven | |
|
Ingen känd frekvens: |
Multipla förlamningar i kranialnerverna1 | ||
|
Ögon |
|||
|
Vanliga: |
Dimsyn, ökat tårflöde, ögontorrhet, keratokonjunktivitis sicca, madarosis |
Ökat tårflöde |
Dimsyn |
|
Mindre vanliga: |
Minskad synskärpa, onormal syn, ögonirritation, ögonsmärta, konjunktivit, synrubbningar, klåda i ögonen, keratit |
Cystoid makulaödem | |
|
Sällsynta: |
Cystoid makulaödem 1 | ||
|
Öron och balansorgan |
|||
|
Vanliga: |
Vertigo | ||
|
Mindre vanliga: |
Tinnitus, öronvärk | ||
|
Hjärtat |
|||
|
Vanliga: |
Arytmi, takykardi, supraventrikulär takykardi |
Kronisk hjärtsvikt, takykardi | |
|
Sällsynta: |
Hjärtstillestånd, kronisk hjärtsvikt, vänsterkammardysfunktion, atrioventrikulärt block1, bradykardi | ||
|
Blodkärl |
|||
|
Vanliga: |
Hypertoni, lymfödem, rodnad, blodvallning |
Hypotoni, hypertoni |
Hypotoni, hypertoni |
|
Mindre vanliga: |
Hypotoni, ortostatisk hypotoni, kalla händer och fötter |
Rodnad |
Rodnad |
|
Sällsynta: |
Trombos | ||
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|||
|
Mycket vanliga: |
Dyspné, epistaxis, hosta |
Dyspné |
|
|
Vanliga: |
Interstitiell pneumonit2, dyspné, epistaxis, faryngolaryngeal smärta, hosta, rinit, rinorré |
Pneumonit, nästäppa |
Hemoptysis, epistaxis, hosta |
|
Mindre vanliga: |
Lungemboli, lungtromboemboli, pleural effusion, andnöd vid ansträngning, täppt bihåla, minskade andningsljud, produktiv hosta, allergisk rinit, heshet, nästäppa, nästorrhet, väsande andning |
Halstorrhet, nästorrhet |
Pneumonit |
|
Ingen känd frekvens: |
Stämbandsförlamning1 | ||
|
Magtarmkanalen |
|||
|
Mycket vanliga: |
Diarré, kräkningar, illamående, förstoppning, stomatit |
Diarré, kräkningar, illamående, förstoppning, buksmärta, smärta i övre buken |
Diarré, kräkningar, illamående, förstoppning |
|
Vanliga: |
Gastroesofageal refluxsjukdom, dyspepsi, buksmärta, utspänd buk, smärta i övre buken, oral hypoestesi |
Tarmobstruktion, kolit, stomatit, muntorrhet |
Stomatit, dyspepsi, dysfagi, buksmärta |
|
Mindre vanliga: |
Rektal hemorragi, dysfagi, flatulens, glossodyni, muntorrhet, smärta i tandköttet, lös avföring, esofagit, smärta i nedre buken, munsår, oral smärta | ||
|
Lever och gallvägar |
|||
|
Vanliga: |
Kolangit |
Hyperbilirubinemi |
|
|
Mindre vanliga: |
Hepatomegali | ||
|
Hud och subkutan vävnad |
|||
|
Mycket vanliga: |
Alopeci, utslag |
Alopeci, utslag |
Alopeci, utslag |
|
Vanliga: |
Pruritus, torr hud, nagelproblem, erytem, nagelpigmentering/missfärgning, hyperpigmentering av huden, onykolys, nagelförändringar |
Pruritus, torr hud, nagelproblem |
Pruritus, nagelproblem |
|
Mindre vanliga: |
Ljuskänslighet, urtikaria, hudsmärta, generaliserad pruritus, utslag med klåda, hudrubbningar, pigmenteringsstörningar, hyperhidros, nagelavlossning, erytematösa utslag, allmänna utslag, dermatit, nattsvett, makulopalpulösa utslag, vitiligo, hypotrikos, ömma naglar, nagelbesvär, makulära utslag, papulösa utslag, hudlesion, svullet ansikte |
Hudfjällning, allergisk dermatit, urtikaria |
|
|
Mycket sällsynta: |
Stevens-Johnsons syndrom 1, toxisk epidermal nekrolys1 | ||
|
Ingen känd frekvens: |
palmar-plantar erytrodysestesi syndrom1, 4, sklerodermi1 | ||
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|||
|
Mycket vanliga: |
Artralgi, myalgi |
Artralgi, myalgi, smärta i extremiteterna |
Artralgi, myalgi |
|
Vanliga: |
Ryggvärk, smärta i extremiteterna, värk i skelettet, muskelkramper, smärta i armar och ben |
Muskelsvaghet, värk i skelettet |
Ryggvärk, smärta i extremiteterna, muskuloskeletal smärta |
|
Mindre vanliga: |
Smärta i bröstväggen, muskulär svaghet, nacksmärta, smärta ljumsken, muskelspasmer, muskuloskeletal smärta, flanksmärta, obehag i armar och ben, muskelsvaghet | ||
|
Njurar och urinvägar |
|||
|
Vanliga: |
Akut njursvikt | ||
|
Mindre vanliga: |
Hematuri, dysuri, pollakiuri, nokturi, polyuri, urininkontinens |
Hemolytiskt uremiskt syndrom | |
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
|||
|
Mindre vanliga: |
Smärta i brösten | ||
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|||
|
Mycket vanliga: |
Trötthet, asteni, pyrexi |
Trötthet, asteni, pyrexi, perifera ödem, frossbrytningar |
Trötthet, asteni, perifera ödem |
|
Vanliga: |
Olustkänsla, letargi, svaghet, Perifera ödem, slemhinneinflammation, smärta, stelhet, ödem, minskad prestationsförmåga, bröstsmärta, influensaliknande sjukdom, hyperpyrexi |
Reaktion på injektionsstället |
Pyrexi, bröstsmärta |
|
Mindre vanliga: |
Obehag i bröstkorgen, onormal gång, svullnad, reaktion på injektionsstället |
Slemhinneinflammation, extravasation vid infusionsstället, inflammation vid infusionsstället, utslag vid infusionsstället |
|
|
Sällsynta: |
Extravasation | ||
|
Undersökningar |
|||
|
Mycket vanliga: |
Viktminskning, ökad alaninaminotransferas | ||
|
Vanliga: |
Viktminskning, ökad alaninaminotransferas, ökad aspartataminotransferas, minskad hematokrit, minskat antal röda blodkroppar, ökad kroppstemperatur, ökad gammaglutamyltransferas, ökad alkalinfosfatas i blodet |
Ökad aspartataminotransferas, ökad halt av bilirubin i blodet, ökad blodkreatinin |
Viktminskning, ökad alaninaminotransferas, ökad aspartataminotransferas, ökad alkalinfosfatas i blodet |
|
Mindre vanliga: |
Ökat blodtryck, viktökning, ökad laktatdehydrogenas i blodet, ökad blodkreatinin, ökad blodsockerhalt, ökad fosforhalt i blodet, minskad kaliumhalt i blodet, ökad halt av bilirubin | ||
|
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer |
|||
|
Mindre vanliga: |
Blåmärke | ||
|
Sällsynta: |
Återuppträdande av lokal strålningsreaktion (radiation recall phenomenon), strålningspenumonit | ||
|
1 Rapporterades under uppföljning av nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel efter godkännande. 2 Pneumonitfrekvensen har beräknats utifrån sammanslagna data för 1 310 patienter i kliniska prövningar som fick nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som monoterapi för bröstcancer och för andra indikationer. 3 Baserat på laboratoriebedömningar: maximal grad av myelosuppression (behandlad population). 4 Hos vissa patienter patients som tidigare exponerats för kapecitabin. |
|||
Beskrivning av selekterade biverkningar
Detta avsnitt innehåller de vanligaste och kliniskt viktigaste biverkningarna relaterade till nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel.
Biverkningar utvärderades hos 229 patienter med metastaserande bröstcancer som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel 260 mg/m2 en gång var tredje vecka i den pivotala fas III‑studien (nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som monoterapi).
Biverkningar utvärderades hos 421 patienter med metastaserande pankreascancer som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med gemcitabin (125 mg/m2 nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med gemcitabin i en dos på 1 000 mg/m2 som gavs på dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel) och 402 patienter som behandlades med gemcitabin i monoterapi och fick första linjens behandling för metastaserande adenocarcinom i pankreas (nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/gemcitabin).
Biverkningar utvärderades hos 514 patienter med icke-småcellig lungcancer som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med karboplatin (100 mg/m2nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som gavs på dag 1, 8 och 15 i varje 21-dagarscykel i kombination med karboplatin som gavs på dag 1 i varje cykel) i den randomiserade, kontrollerade, kliniska fas III-prövningen (nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/karboplatin). Patientrapporterad taxantoxicitet bedömdes med hjälp av de 4 delskalorna i frågeformuläret FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy)-Taxane. Vid användning av upprepad mätanalys gynnade 3 av de 4 delskalorna (perifer neuropati, smärta i händer/fötter och hörsel) Pazenir och karboplatin (p≤0,002). För den andra delskalan (ödem) fanns det ingen skillnad mellan behandlingsarmarna.
Infektioner och infestationer
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/gemcitabin
Sepsis rapporterades i en frekvens av 5 % hos patienter med eller utan neutropeni som fick nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med gemcitabin under genomförandet av en prövning av adenocarcinom i pankreas. Hos patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med gemcitabin rapporterades 22 fall av sepsis varav 5 hade en dödlig utgång. Komplikationer på grund av bakomliggande pankreascancer, särskilt biliär obstruktion eller förekomst av biliär stent, fastställdes som signifikanta bidragande faktorer. Om patienten är febril (oavsett neutrofilantal) ska behandling med bredspektrumantibiotika inledas. Vid uppkomst av febril neutropeni ska behandling med Pazenir och gemcitabin avbrytas tills patienten är feberfri och ANC ≥ 1,5 x 109/L, varefter behandlingen återupptas med en reducerad dosnivå (se avsnitt 4.2).
Blodet och lymfsystemet
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som monoterapi-metastatisk bröstcancer
Hos patienter med metastatisk bröstcancer var neutropeni var den viktigaste hematologiska toxiciteten (rapporterades hos 79 % av patienterna) och var snabbt reversibel och dosberoende. Leukopeni rapporterades hos 71 % av patienterna. Neutropeni av grad 4 (< 0,5 x 109/l) uppkom hos 9 % av patienterna som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel. Febril neutropeni förekom hos fyra patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel. Anemi (Hb < 10 g/dl) observerades hos 46 % av patienterna som fick nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel och var allvarlig (Hb < 8 g/dl) i tre fall. Lymfopeni observerades hos 45 % av patienterna.
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxe/gemcitabin
Tabell 7 visar frekvensen och svårighetetsgraden för hematologiska abnormaliteter som upptäcktes i laboratorium hos patienter som behandlades med Pazenir i kombination med gemcitabin eller med gemcitabin.
|
Pazenir (125 mg/m2)/ gemcitabin |
gemcitabin |
|||
|
Grad 1–4 (%) |
Grad 3–4 (%) |
Grad 1–4 (%) |
Grad 3–4 (%) |
|
|
Anemia,b |
97 |
13 |
96 |
12 |
|
Neutropenia,b |
73 |
38 |
58 |
27 |
|
Trombocytopenib,c |
74 |
13 |
70 |
9 |
|
a 405 patienter utvärderades i behandlingsgruppen med Pazenir/gemcitabin b 388 patienter utvärderades i behandlingsgruppen med gemcitabin c 404 patienter utvärderades i behandlingsgruppen med Pazenir/gemcitabin |
||||
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/karboplatin
Anemi och trombocytopeni rapporterades oftare i gruppen med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel och karboplatin än i gruppen med Taxol och karboplatin (54 % mot 28 % respektive 45 % mot 27 %).
Centrala och perifera nervsystemet
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som monoterapi-metastatisk bröstcancer
Frekvensen och svårhetsgraden av neurotoxiciteten var i allmänhet dosberoende hos de patienter som fick Pazenir. Perifer neuropati (mest sensorisk neuropati av grad 1 eller 2) observerades hos 68 % av patienterna som fick Pazenir, där 10 % var grad 3 och inga fall var av grad 4.
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/gemcitabin
För patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med gemcitabin var mediantiden till den första förekomsten av perifer neuropati av grad 3 140 dagar. Mediantiden till återgång med minst 1 grad var 21 dagar, och mediantiden till återgång från perifer neuropati av grad 3 till grad 0 eller 1 var 29 dagar. 44 % av patienterna (31/70 patienter) med behandling som avbröts på grund av perifer neuropati kunde återuppta behandling med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i reducerad dos. Inga patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med gemcitabin hade perifer neuropati av grad 4.
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/karboplatin
För patienter med icke‑småcellig lungcancer som behandlades med paklitaxel och karboplatin var mediantiden till första förekomst av behandlingsrelaterad perifer neuropati av grad 3 121 dagar, och mediantiden till förbättring från behandlingsrelaterad perifer neuropati av grad 3 till grad 1 var 38 dagar. Inga patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel och karboplatin fick perifer neuropati av grad 4.
Ögon
Det har förekommit sällsynta rapporter, vid övervakning efter marknadsföring, om nedsatt synskärpa på grund av cystoid makulaödem under behandling med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel (se avsnitt 4.4).
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/gemcitabin
Pneumonit rapporterades i en frekvens av 4 % med användning av Pazenir i kombination med gemcitabin. Av de 17 fallen av pneumonit som rapporterades hos patienter som behandlades med Pazenir i kombination med gemcitabin hade två en dödlig utgång. Patienterna ska noga övervakas för tecken och symtom på pneumonit. Efter att infektiös etiologi har uteslutits och diagnosen pneumonit har ställts ska behandlingen med Pazenir och gemcitabin sättas ut permanent och lämplig behandling och understödjande åtgärder omgående vidtas (se avsnitt 4.2).
Magtarmkanalen
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som monoterapi-metastatisk bröstcancer
Illamående förekom hos 29 % av patienterna och diarré hos 25 % av patienterna.
Hud och subkutan vävnad
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som monoterapi-metastatisk bröstcancer
Alopeci observerades hos > 80 % av patienterna som behandlades med Pazenir. Majoriteten av händelserna med alopeci inträffade inom mindre än en månad efter påbörjad behandling med Pazenir. Uttalat håravfall, ≥ 50 %, förväntas hos de flesta av patienterna som får alopeci.
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som monoterapi-metastatisk bröstcancer
Artralgi förekom hos 32 % av patienterna som fick Pazenir och var svår i 6 % av fallen. Myalgi förekom hos 24 % av patienterna som fick Pazenir och var svår i 7 % av fallen. Symptomen var ofta övergående; de uppkom vanligtvis tre dagar efter administrering av Pazenir och försvann sedan inom en vecka.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxe som monoterapi-metastatisk bröstcancer
Asteni/trötthet rapporterades hos 40 % av patienterna.
Pediatrisk population
Studien bestod av 106 patienter, varav 104 var barn i åldrarna från 6 månader till yngre än 18 år (se avsnitt 5.1). Varje patient upplevde minst 1 biverkning. De biverkningar som rapporterats mest frekvent var neutropeni, anemi, leukopeni och feber. Allvarliga biverkningar som rapporterades hos fler än 2 patienter var feber, ryggsmärta, perifert ödem och kräkningar. Inga nya indikationer på biverkningar identifierades i det begränsade antalet pediatriska patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel och säkerhetsprofilen var densamma som hos den vuxna populationen.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
4.9 Överdosering
Det finns ingen känd antidot mot överdosering av paklitaxel. I händelse av överdosering måste patienten övervakas noga. Behandlingen bör inriktas på de viktigaste förväntade biverkningarna, vilka är benmärgshämning, mukosit och perifer neuropati.
5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, växtalkaloider och andra naturprodukter, taxaner, ATC-kod: L01CD01
Verkningsmekanism
Paklitaxel är ett antimikrotubulärt medel som främjar bildningen av mikrotubuli från tubulindimerer och stabiliserar mikrotubuli genom att förhindra depolymerisation. Denna stabilisering medför hämning av den normala dynamiska omorganisationen av det mikrotubulära nätverket som är essentiellt för vitala interfas- och mitotiska funktioner i cellen. Dessutom inducerar paklitaxel bildandet av onormala grupperingar eller buntar i mikrotubuli under hela cellcykeln och multipla stjärnformiga buntar av mikrotubuli under mitosen.
Pazenir innehåller nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel med en storlek på cirka 130 nm, där paklitaxel förekommer i ett icke‑kristallint, amorft tillstånd. Vid intravenös administrering dissocieras nanopartiklarna snabbt till lösliga, albuminbundna paklitaxelkomplex med en storlek på cirka 10 nm. Albumin är känt för att förmedla endotel‑transcytos via kaveoler av beståndsdelar i plasma, och in vitro‑studier visar att närvaron av albumin förbättrar transporten av paklitaxel över endotelceller. Det antas att den här förbättrade transendoteliala transporten via kaveoler förmedlas av gp 60‑albuminreceptorn och att det sker en förstärkt ackumulering av paklitaxel i tumörområdet på grund av det albuminbindande proteinet SPARC (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine).
Klinisk effekt och säkerhet
Bröstcancer
Data från 106 patienter fördelade på två enarmade, öppna studier och från 454 patienter som behandlats i en randomiserad fas III komparativ studie stödjer användandet av nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel vid metastaserande bröstcancer. Denna information presenteras nedan.
Enarmade, öppna studier
I en studie administrerades nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som en 30‑minuters infusion med en dos på 175 mg/m2 till 43 patienter med metastaserande bröstcancer. I den andra prövningen användes en dos på 300 mg/m2 som en 30‑minuters infusion på 63 patienter med metastaserande bröstcancer. Patienter behandlades utan förmedicinering med steroider eller planerad G‑CSF‑support. Kurer administrerades med 3 veckors intervall. Svarsfrekvensen för alla patienter var 39,5 % (95 % CI: 24,9 %‑54,2 %) respektive 47,6 % (95 % CI: 35,3 %‑60,0 %). Mediantiden för sjukdomsprogression var 5,3 månader (175 mg/m2; 95 % CI: 4,6‑6,2 månader) och 6,1 månader (300 mg/m2; 95 % CI: 4,2‑9,8 månader).
Randomiserad jämförande studie
Denna multicenterprövning utfördes på patienter med metastaserande bröstcancer som behandlades var tredje vecka med paklitaxel som monoterapi, antingen som paklitaxel i lösning 175 mg/m2 givet som en tre timmars infusion med förmedicinering för att förhindra överkänslighet (N = 225), eller som nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel 260 mg/m2 givet som en 30‑minuters infusion utan förmedicinering (N = 229).
Sextiofyra procent av patienterna hade försämrad prestationsstatus (ECOG 1 eller 2) vid studiens början, 79 % hade viscerala metastaser och 76 % hade > 3 platser med metastaser. Fjorton procent av patienterna hade inte fått kemoterapi tidigare, 27 % hade fått kemoterapi enbart adjuvant, 40 % enbart vid metastaserad sjukdom och 19 % både efter metastasering och som adjuvant behandling. Femtionio procent fick studieläkemedel som andra linjens terapi eller senare. Sjuttiosju procent av patienterna hade tidigare exponerats för antracykliner.
Resultat beträffande respons, tid till sjukdomsprogression, överlevnad utan progression och överlevnad hos patienter som får > 1:a linjens terapi visas nedan.
|
Effektvariabel |
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel (260 mg/m2) |
Lösningsbaserad paklitaxel (175 mg/m2) |
p‑värde |
|
Responsgrad [95 % CI] (%) |
|||
|
> 1:a linjens terapi |
26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) |
13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) |
0,006a |
|
*Mediantid till sjukdomsprogression [95 % CI] (veckor) |
|||
|
> 1:a linjens terapi |
20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) |
16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) |
0,011b |
|
*Mediantid för överlevnad utan sjukdomsprogression [95 % CI] (veckor) |
|||
|
> 1:a linjens terapi |
20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) |
16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) |
0,010b |
|
*Överlevnad [95 % CI] (veckor) |
|||
|
> 1:a linjens terapi |
56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) |
46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) |
0,020b |
|
*Denna siffra baseras på en rapport från klinisk studie: CA012‑0 Addendum sista datering (23 mars 2005) a Chi‑kvadrattest b Logrank‑test |
|||
Tvåhundratjugonio patienter som behandlats med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i det randomiserade, kontrollerade kliniska försöket utvärderades med avseende på säkerhet. Neurotoxicitet utvärderades genom förbättring på en grad för patienter som upplevde grad 3 perifer neuropati vid någon tidpunkt under behandlingen. Naturalförloppet vid perifer neuropati fram till regress till utgångsläget, på grund av kumulativ toxicitet hos nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel efter > 6 behandlingsomgångar, har inte utvärderats.
Adenocarcinom i pankreas
En öppen multinationell, randomiserad multicenterstudie utfördes på 861 patienter för att jämföra nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/gemcitabine med gemcitabin som monoterapi som första linjens behandling hos patienter med metastaserande adenocarcinom i pankreas. Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel administrerades till patienter (N = 431) som intravenös infusion under 30‑40 minuter i en dos på 125 mg/m2, följt av gemcitabin som intravenös infusion under 30‑40 minuter i en dos på 1 000 mg/m2 som gavs dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel. I jämförelsegruppen gavs gemcitabin i monoterapi till patienter (N = 430) i enlighet med den rekommenderade dosen och administreringsschemat. Behandlingen gavs fram till sjukdomsprogression eller utveckling av oacceptabel toxicitet. Av de 431 patienterna med adenocarcinom i pankreas som randomiserades till nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med gemcitabin var majoriteten (93 %) vita, 4 % var svarta och 2 % asiater. 16 % hade ett värde på 100 på Karnofskys skattningsskala (Karnofsky performance status, KPS); 42 % hade ett KPS-index på 90; 35 % hade ett KPS-index på 80; 7 % hade ett KPS på 70, och <1 % av patienterna hade ett KPS på mindre än 70. Patienter med hög risk för kardiovaskulära händelser, anamnes på perifer artärsjukdom och/eller bindvävssjukdomar och/eller interstitiell lungsjukdom uteslöts från studien.
Patienterna fick en medianbehandlingstid på 3,9 månader i behandlingsgruppen med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/gemcitabin och 2,8 månader i gruppen med gemcitabin. 32 % av patienterna i gruppen med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/gemcitabin jämfört med 15 % av patienterna i gruppen med gemcitabin fick sex eller fler månaders behandling. För den behandlade populationen var medianvärdet för relativ dosstyrka för gemcitabin 75 % i gruppen nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/gemcitabin och 85 % i gemcitabingruppen. Medianvärdet för relativ dosstyrka för nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel var 81 %. En högre kumulativ mediandos av gemcitabin gavs i gruppen nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/gemcitabin (11 400 mg/m2) jämfört med gemcitabingruppen (9 000 mg/m2).
Det primära effektmåttet var total överlevnad. De huvudsakliga sekundära effektmåtten var progressionsfri överlevnad och total responsfrekvens, båda bedömdes genom en oberoende, central, blindad radiologisk granskning enligt RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, version 1.0).
|
|
Nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel (125 mg/m2)/gemcitabin (N=431) |
Gemcitabin (N=430) |
|
Total överlevnad |
||
|
Antal dödsfall (%) |
333(77) |
359 (83) |
|
Total medianöverlevnad, månader (95 % CI) |
8,5 (7,89; 9,53) |
6,7 (6,01; 7,23) |
|
HR(riskkvot)A+G/G (95 % Cl)a |
0,72 (0,617; 0,835) |
|
|
P-värdeb |
<0,0001 |
|
|
Överlevnadsfrekvens % (95 % CI) vid |
|
|
|
1 år |
35 % (29,7; 39,5) |
22 % (18,1; 26,7) |
|
2 år |
9 % (6,2; 13,1) |
4 % (2,3; 7,2) |
|
75:e percentilen för total överlevnad (månader) |
14,8 |
11,4 |
|
Progressionsfri överlevnad |
||
|
Dödsfall eller progression, n (%) |
277 (64) |
265 (62) |
|
Medianvärde för progressionsfri överlevnad, månader (95% CI) |
5,5 (4,47; 5,95) |
3,7 (3,61; 4,04) |
|
HR(riskkvot)A+G/G
|
0,69 (0,581; 0,821) |
|
|
P-värdeb |
<0,0001 |
|
|
Total responsfrekvens |
||
|
Bekräftad fullständig eller partiell total respons, n (%) |
99 (23) |
31 (7) |
|
95 % CI |
19,1;27,2 |
5,0; 10,1 |
|
pA+G/pG (95 % Cl) |
3,19 (2,178; 4,662) |
|
|
P-värde (chitvåtest) |
<0,0001 |
|
|
CI = konfidensintervall, HRA+G/G = riskkvot för nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel +gemcitabin/gemcitabin, pA+G/pG=responsfrekvenskvot för nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel +gemcitabin/gemcitabin a stratifierad Cox proportionella riskmodell b stratifierat log-ranktest, stratifierat efter geografisk region (Nordamerika jämfört med andra regioner), KPS (70 till 80 jämfört med 90 till 100) och förekomst av levermetastas (ja eller nej). |
||
Det sågs en statistiskt signifikant förbättring av total överlevnad för patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin jämfört med enbart gemcitabin, med en ökning på 1,8 månader av total medianöverlevnad, 28 % total minskning av risk för dödsfall, 59 % förbättring av frekvenserna för 1-årsöverlevnad och 125 % förbättring av frekvenserna för 2-årsöverlevnad.
Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för total överlevnad (intent-to-treat-population)
Behandlingseffekterna på total överlevnad gynnade behandlingsgruppen med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin i majoriteten av de förspecificerade undergrupperna (inklusive kön, KPS, geografisk region, pankreascancerns primära lokalisation, stadium vid diagnos, förekomst av levermetastaser, förekomst av peritoneal carcinomatos, tidigare Whipple-operation, förekomst av biliär stent vid baslinjen, förekomst av lungmetastaser och antal metastaslokalisationer). För patienter i åldern ≥ 75 år i grupperna nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxel/gemcitabin och gemcitabin var riskkvoten (HR) för överlevnad 1,08 (95 % CI 0,653; 1,797). För patienter med normala nivåer av CA 19‑9 vid baslinjen var riskkvoten för överlevnad 1,07 (95 % CI 0,692; 1,661).
Det sågs en statistiskt signifikant förbättring av progressionsfri överlevnad för patienter som behandlades med nanopartiklar av humant serumalbumin-paklitaxe/gemcitabin jämfört med enbart gemcitabin, med en ökning på 1,8 månader av medianvärdet för progressionsfri överlevnad.
Icke‑småcellig lungcancer
En randomiserad, öppen multicenterstudie genomfördes på 1 052 kemoterapinaiva patienter med icke‑småcellig lungcancer i stadium IIIb/IV. Studien jämförde nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel i kombination med karboplatin med lösningsbaserad paklitaxel i kombination med karboplatin som första linjens behandling hos patienter med framskriden icke‑småcellig lungcancer. Mer än 99 % av patienterna hade en prestationsstatus enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) på 0 eller 1. Patienter med befintlig neuropati av grad ≥ 2 eller allvarliga medicinska riskfaktorer som involverade något av de viktigaste organsystemen exkluderades. Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel administrerades till patienterna (n = 521) som en intravenös infusion under 30 minuter i en dos på 100 mg/m2 dag 1, 8 och 15 i varje 21‑dagarscykel utan förmedicinering med steroid och utan profylax med granulocyt‑kolonistimulerande faktor. Med början omedelbart efter avslutad administrering av nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel, administrerades karboplatin i en dos på AUC = 6 mg×min/ml intravenöst endast dag 1 i varje 21‑dagarscykel. Lösningsbaserad paklitaxel administrerades till patienterna (n = 531) i en dos på 200 mg/m2 som en intravenös infusion under 3 timmar med normal förmedicinering, omedelbart följt av karboplatin administrerat intravenöst med en dos på AUC = 6 mg×min/ml. Varje läkemedel administrerades dag 1 i varje 21‑dagarscykel. I båda studiegrupperna administrerades behandling tills sjukdomsprogression eller utveckling av oacceptabel toxicitet inträffade. Patienterna fick i mediantal 6 behandlingscykler i båda studiegrupperna.
Det primära effektmåttet var total responsfrekvens definierad som procentandel patienter som uppnådde en objektivt bekräftad fullständig respons eller partiell respons utvärderat genom en oberoende, central, blindad radiologisk granskning enligt RECIST (version 1.0). Patienter i gruppen med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/karboplatin hade en signifikant högre total responsfrekvens jämfört med patienter i kontrollgruppen: 33 % mot 25 %, p = 0,005 (tabell 10). Det fanns en signifikant skillnad i total responsfrekvens i gruppen med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/karboplatin jämfört med kontrollgruppen hos patienter med icke‑småcellig lungcancer av den histologiska typen skivepitelcancer (N = 450, 41 % jämfört med 24 %, p < 0,001). Detta gav dock ingen skillnad i progressionsfri överlevnad (PFS) eller total överlevnad (OS). Det förelåg ingen skillnad i total responsfrekvens mellan behandlingsgrupperna hos patienter med icke‑skivepitelhistologi (N = 602, 26 % jämfört med 25 %, p = 0,808).
|
Effektparameter |
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel (100 mg/m2/vecka) + karboplatin (N = 521) |
Lösningsbaserad paklitaxel (200 mg/m2 var 3:e vecka) + karboplatin (N = 531) |
|---|---|---|
|
Total responsfrekvens (oberoende granskning) |
||
|
Bekräftad fullständig eller partiell total respons, n (%) |
170 (33 %) |
132 (25 %) |
|
95 % CI (%) |
28,6; 36,7 |
21,2; 28,5 |
|
pA/pT (95,1 % CI) |
1,313 (1,082; 1,593) |
|
|
P‑värdea |
0,005 |
|
|
CI = konfidensintervall; HRA/T = riskkvot mellan nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/karboplatin och lösningsbaserad paklitaxel/karboplatin; pA/pT = responsfrekvenskvot mellan nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/karboplatin och lösningsbaserad paklitaxel/karboplatin. a P‑värdet är baserat på ett chi‑kvadrattest. |
||
Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad (utvärderat genom blindad radiologisk bedömning) och total överlevnad mellan de två behandlingsgrupperna. En efterföljande non‑inferiority‑analys genomfördes av progressionsfri överlevnad och total överlevnad med en förspecificerad gräns för non‑inferiority på 15 %. Kriteriet för non‑inferiority uppfylldes för både PFS och OS där den övre gränsen för konfidensintervallet på 95 % för de associerade riskkvoterna var mindre än 1,176 (tabell 11).
|
Effektparameter |
Nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel (100 mg/m2/vecka) + karboplatin (N = 521) |
Lösningsbaserad paklitaxel (200 mg/m2 var 3:e vecka) + karboplatin (N = 531) |
|---|---|---|
|
Progressionsfri överlevnada (oberoende granskning) |
||
|
Död eller progression, n (%) |
429 (82 %) |
442 (83 %) |
|
Mediantid för PFS (95 % CI) (månader) |
6,8 (5,7; 7,7) |
6,5 (5,7; 6,9) |
|
HRA/T (95 % CI) |
0,949 (0,830; 1,086) |
|
|
Total överlevnad |
||
|
Antal dödsfall, n (%) |
360 (69 %) |
384 (72 %) |
|
Mediantid för total överlevnad (95 % CI) (månader) |
12,1 (10,8; 12,9) |
11,2 (10,3; 12,6) |
|
HRA/T (95,1 % CI) |
0,922 (0,797; 1,066) |
|
|
CI = konfidensintervall; HRA/T = riskkvot mellan nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/karboplatin och lösningsbaserad paklitaxel/karboplatin; pA/pT = kvoten av svarsfrekvensen mellan nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel/karboplatin och lösningsbaserad paklitaxel/karboplatin. a Enligt Europeiska läkemedelsmyndighetens metodologiska överväganden för PFS‑effektmått användes inte saknade observationer eller initiering av efterföljande ny terapi för uteslutning. |
||
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för pediatriska patienter har inte fastställts (se avsnitt 4.2).
I studie ABI-007-PST-001, en öppen, multicenter-, dostitreringssstudie i fas 1/2 för att bedöma säkerhet, tolerabilitet och preliminär effekt av nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som ges varje vecka hos pediatriska patienter med recidiverande eller refraktära solida tumörer, inkluderades totalt 106 patienter i åldern ≥ 6 månader till ≤ 24 år.
I fas 1-delen av studien inkluderades totalt 64 patienter i åldern 6 månader till yngre än 18 år och den maximalt tolererade dosen (MTD) fastställdes till 240 mg/m2 administrerad som en intravenös infusion under 30 minuter på dag 1, 8 och 15 i varje 28-dagarscykel.
I fas 2-delen inkluderades totalt 42 patienter, enligt Simons två-stegs minimax-design, i åldern 6 månader till 24 år med återkommande eller refraktära Ewings sarkom, neuroblastom eller rhabdomyosarkom för utvärdering av antitumöraktivitet baserat på den totala svarsfrekvensen (Overall Response Rate, ORR). Av de 42 patienterna var 1 patient < 2, 27 i åldern ≥ 2 till < 12, 12 i åldern ≥ 12 till < 18 och 2 vuxna patienter var i åldern ≥ 18 till 24 år.
I median behandlades patienterna i 2 cykler med MTD. Av de 41 patienter som var kvalificerade för utvärdering av effekt i steg 1, hade 1 patient i rabdomyosarkom-gruppen (N=14) en bekräftad partiell respons (PR) som resulterade i en ORR på 7,1 % (95 % CI: 0,2; 33,9). Ingen bekräftad fullständig respons (Complete Response, CR) eller PR observerades i Ewings sarkom-gruppen (N=13) eller neuroblastom-gruppen (N=14). Ingen av studiegrupperna fortsatte in i steg 2, då det protokolldefinerade kravet på att ≥ 2 patienter skulle uppnå ett bekräftat svar inte uppfylldes.
Medianresultatet för total överlevnad var med 1 års uppföljning, 32,1 veckor (95 % CI: 21,4, 72,9), 32,0 veckor (95 % CI: 12, ej fastställt) och 19,6 veckor (95 % CI: 4, 25,7) för Ewings sarkom, neuroblastom respektive rhabdomyosarkom.
Den övergripande säkerhetsprofilen för nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel hos pediatriska patienter överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel hos vuxna (se avsnitt 4.8). Baserat på dessa resultat drogs slutsatsen att nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel som monoterapi inte har en meningsfull klinisk aktivitet eller överlevnadsfördel som motiverar en vidareutveckling i den pediatriska populationen.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Farmakokinetiken för paklitaxel efter 30 och 180 minuters infusioner av nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel vid doser på 80 till 375 mg/m2 bestämdes i kliniska studier. Paklitaxelexponeringen (AUC) ökade linjärt från 2 653 till 16 736 ng×h/ml efter doser från 80 till 300 mg/m2.
I en studie på patienter med framskridna solida tumörer jämfördes farmakokinetikdata för paklitaxel efter nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel 260 mg/m2 administrerat intravenöst under 30 minuter med lösningsbaserad paklitaxel 175 mg/m2 administrerat intravenöst under 3 timmar. Baserat på icke‑kompartmentell farmakokinetisk analys var plasmaclearance för paklitaxel större (43 %) med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel än efter en lösningsbaserad paklitaxelinjektion och även distributionsvolym var större (53 %). Det fanns inga skillnader i terminal halveringstid.
I en studie med upprepad dosering, där 12 patienter fick nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel intravenöst vid 260 mg/m2 var intrapatient‑variabiliteten i AUC 19 % (intervall = 3,21‑37,70 %). Det saknades evidens för att paklitaxel ackumulerades vid flera behandlingsomgångar.
Distribution
Efter administrering av nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel till patienter med solida tumörer sker distribuering av paklitaxel jämnt till blodkroppar och plasma och binds i hög grad till plasmaproteiner (94 %).
Paklitaxels proteinbindning efter administrering av nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel evaluerades med ultrafiltrering i en studie jämförande en och samma patient. Fraktionen av fritt paklitaxel var signifikant högre med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel (6,2 %) än med lösningsbaserad paklitaxel (2,3 %). Detta ledde till signifikant högre exponering för obundet paklitaxel med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel jämfört med lösningsbaserad paklitaxel, även om den totala exponeringen var jämförbar. Detta beror troligen på att paklitaxel inte stängs in i Cremophor EL‑miceller som med lösningsbaserad paklitaxel. Enligt publicerad litteratur visar in vitro‑studier av bindning till humana serumproteiner, (med paklitaxel i koncentrationer på 0,1 till 50 µg/ml) att förekomsten av cimetidin, ranitidin, dexametason eller difenhydramin inte påverkade proteinbindningsgraden för paklitaxel.
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys är den totala distributionsvolymen ungefär 1 741 l. Den stora distributionsvolymen tyder på omfattande extravaskulär distribution och/eller vävnadsbindning av paklitaxel.
Metabolism och eliminering
Enligt publicerad litteratur visar in vitro‑studier med humana levermikrosomer och vävnadsskivor att paklitaxel huvudsakligen metaboliseras till 6α‑hydroxipaklitaxel och till två mindre metaboliter, 3’‑p‑hydroxipaklitaxel och 6α‑3’‑p‑dihydroxipaklitaxel. Bildandet av dessa hydroxylerade metaboliter katalyseras av CYP2C8, CYP3A4 respektive både CYP2C8 och CYP3A4 isoenzymer.
Efter en 30 minuters infusion av nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel 260 mg/m2 till patienter med metastaserande bröstcancer var medelvärdet för kumulativ utsöndring av oförändrad substans i urinen 4 % av den totala administrerade dosen, med mindre än 1 % som metaboliterna 6α‑hydroxipaklitaxel och 3’‑p‑hydroxipaklitaxel, vilket tyder på omfattande icke‑renal clearance. Paklitaxel elimineras i huvudsak via levermetabolism och biliär utsöndring.
Vid det kliniska dosintervallet 80 till 300 mg/m2 var genomsnittligt clearance för paklitaxel mellan 13 och 30 l/h/m2 och den genomsnittliga halveringstiden mellan 13 och 27 timmar.
Nedsatt leverfunktion
Effekten av nedsatt leverfunktion på populationsfarmakokinetiken för nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel studerades hos patienter med avancerade solida tumörer. Denna analys inkluderade patienter med normal leverfunktion (n = 130) och befintlig lindrigt (n = 8), måttligt (n = 7) eller allvarligt (n = 5) nedsatt leverfunktion (enligt kriterier för NCI Organ Dysfunction Working Group). Resultaten visar att lindrigt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1 till ≤ 1,5 x ULN) inte har någon kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för paklitaxel. Patienter med måttligt (totalt bilirubin > 1,5 till ≤ 3 x ULN) eller allvarligt (totalt bilirubin > 3 till ≤ 5 x ULN) nedsatt leverfunktion har en minskning på 22–26 % av den maximala eliminationshastigheten för paklitaxel och en ökning på cirka 20 % av medelvärdet av AUC för paklitaxel jämfört med patienter med normal leverfunktion. Nedsatt leverfunktion har ingen effekt på genomsnittligt Cmax för paklitaxel. Elimineringen av paklitaxel visar även en negativ korrelation med totalt bilirubin och en positiv korrelation med serumalbumin.
Farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering visar att det inte finns något samband mellan leverfunktion (enligt albumin vid baslinjen eller nivån av totalt bilirubin) och neutropeni efter justering av exponeringen för nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel.
Det finns inga farmakokinetiska data tillgängliga för patienter med totalt bilirubin > 5 x ULN eller för patienter med metastaserande adenocarcinom i pankreas (se avsnitt 4.2).
Nedsatt njurfunktion
Populationsfarmakokinetisk analys inkluderade patienter med normal njurfunktion (n = 65) och befintlig lindrigt (n = 61), måttligt (n = 23) eller allvarligt (n = l) nedsatt njurfunktion (enligt utkast till riktlinjer för kriterier för FDA 2010). Lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≥ 30 till < 90 ml/min) har ingen kliniskt relevant effekt på den maximala eliminationshastigheten och den systemiska exponeringen (AUC och Cmax) för paklitaxel. Farmakokinetiska data är otillräckliga för patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion och saknas för patienter med njursjukdom i slutstadiet.
Äldre
Populationsfarmakokinetisk analys för nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel inkluderade patienter i åldern 24 till 85 år och visar att ålder inte har någon signifikant påverkan på den maximala eliminationshastigheten och den systemiska exponeringen (AUC och Cmax) för paklitaxel.
Farmakokinetisk/farmakodynamisk modellering som använde data från 125 patienter med framskridna solida tumörer indikerar att patienter ≥ 65 år kan vara mer mottagliga för utveckling av neutropeni under den första behandlingscykeln, även om paklitaxelexponeringen i plasma inte påverkas av åldern.
Pediatrisk population
Farmakokinetiken för paklitaxel efter 30 minuters intravenös administrering vid dosnivåer på 120 mg/m2 till 270 mg/m2 fastställdes hos 64 patienter (2 till ≤ 18 år) i fas 1 av en fas 1/2-studie med recidiverande och refraktära pediatriska solida tumörer. Efter dosökning från 120 till 270 mg/m2, varierade paklitaxels genomsnittliga AUC(0-inf) från 8867 till 14361 ng*tim/ml och Cmax från 3488 till 8078 ng/ml.
De dosnormaliserade högsta läkemedelsexponeringsvärdena var jämförbara i hela dosintervallet som studerades. De dosnormaliserade totala läkemedelsexponeringsvärdena var däremot endast jämförbara vid dosintervallet från 120 mg/m2 till 240 mg/m2, med lägre dosnormaliserad AUC∞ vid dosnivån 270 mg/m2. Vid MTD på 240 mg/m2 var genomsnittlig CL 19,1 l/tim och den genomsnittliga terminala halveringstiden var 13,5 timmar.
Hos barn och ungdomspatienter ökade exponeringen för paklitaxel med högre doser och veckovisa läkemedelsexponeringar var högre än hos vuxna patienter.
Andra individbaserade faktorer
Populationsfarmakokinetiska analyser för nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel indikerar att kön, ras (asiatisk jämfört med vit) och typ av solid tumör inte har någon kliniskt relevant effekt på den systemiska exponeringen (AUC och Cmax) för paklitaxel. Patienter som vägde 50 kg hade en AUC för paklitaxel som var cirka 25 % lägre än de som vägde 75 kg. Den kliniska relevansen för detta fynd är oklar.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Karcinogenicitet har inte studerats. Enligt publicerad litteratur är dock paklitaxel potentiellt karcinogent och genotoxiskt vid kliniska doser, baserat på dess farmakodynamiska verkningsmekanism. Paklitaxel har påvisats vara klastogent in vitro (kromosomförändringar i humanlymfocyter) och in vivo (mikronukleära tester på möss). Paklitaxel har påvisats vara genotoxisk in vivo (mikrokärntest på mus), men substansen var inte mutagen i Ames‑test eller i ett genmutationstest i däggdjursceller från kinesisk hamster (CHO/HGPRT).
Vid doser som administrerades före och under parning och som var lägre än terapeutisk dos till människa associerades paklitaxel med låg fertilitet och fosterskador hos råttor. Djurförsök med nanopartiklar av humant serumalbumin‑paklitaxel visade icke‑reversibla toxiska effekter på de manliga reproduktionsorganen vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer.
Paklitaxel och/eller dess metaboliter utsöndrades i mjölken hos diande råttor. Efter intravenös administration av radioaktivt märkt paklitaxel till råttor 9 till 10 dygn postpartum var radioaktivitetskoncentrationerna i mjölken högre än i plasmat och sjönk parallellt med koncentrationerna i plasma.
6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Albumin (humant)
Natriumkaprylat
N‑acetyl–DL‑tryptofan
Natriumklorid
Saltsyra
Natriumhydroxid
6.2 Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.
6.3 Hållbarhet
Oöppnade injektionsflaskor
3 år
Hållbarhet för beredd dispersion i injektionsflaska
Kemisk och fysikalisk stabilitet för den färdigberedda dispersionen har visats i 24 timmar vid 2 °C–8 °C när injektionsflaskan är i originalkartongen och skyddad från klart ljus. Alternativt ljusskydd kan användas i renrummet. Ur en mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet omedelbart fyllas i en infusionspåse, såvida inte metoden för öppning/beredning/spädning utesluter risk för mikrobiell kontaminering. Om läkemedlet inte används omedelbart ansvarar användaren för lagringstider och användningsförhållanden.
Hållbarhet för den beredda dispersionen i infusionspåsen
Kemisk och fysikalisk stabilitet för den färdigberedda dispersionen har visats i 24 timmar vid 2 °C–8 °C, skyddad från ljus, följt av 4 timmar vid 15 °C–25 °C. Ur en mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart, såvida inte metoden för öppning/beredning/spädning utesluter risk för mikrobiell kontaminering. Om läkemedlet inte används omedelbart ansvarar användaren för lagringstider och användningsförhållanden.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Oöppnade injektionsflaskor
Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Varken frysning eller kylning påverkar produktens stabilitet negativt.
Beredd dispersion
Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Injektionsflaska à 50 ml (typ 1‑glas) med en propp (butylgummi), med en toppförsegling (aluminium), innehållande 100 mg paklitaxel i form av albuminbundna nanopartiklar.
Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Försiktighetsåtgärder vid beredning och administrering
Paklitaxel är ett cytotoxiskt anticancerläkemedel och på samma sätt som med andra potentiellt toxiska föreningar bör man vara försiktig under hanteringen av Pazenir. Användning av handskar, skyddsglasögon och skyddskläder rekommenderas. Om huden kommer i kontakt med dispersionen, ska huden omedelbart sköljas av och tvättas grundligt med tvål och vatten. Om slemhinnor kommer i kontakt med dispersionen, ska slemhinnorna spolas ordentligt med vatten. Pazenir ska endast beredas och administreras av personal som är utbildad i hantering av cytotoxiska ämnen. Gravid personal ska inte hantera Pazenir.
På grund av möjligheten att extravasation inträffar bör infusionsstället noggrant övervakas med avseende på eventuell infiltration under administrering av läkemedlet. Om infusionen av Pazenir begränsas till 30 minuter enligt anvisning minskar sannolikheten för infusionsrelaterade reaktioner.
Beredning och administrering av produkten
Pazenir levereras som ett sterilt, frystorkat pulver för beredning före användning. Efter beredning innehåller varje ml dispersion 5 mg paklitaxel i form av albuminbundna nanopartiklar.
Med en steril spruta ska 20 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) för infusion långsamt injiceras i en injektionsflaska med Pazenir under minst 1 minut.
Lösningen bör riktas mot flaskans innervägg. Lösningen får inte injiceras direkt på pulvret, eftersom det leder till löddring.
När tillsatsen är klar ska flaskan stå i minst 5 minuter för att pulvret ska blötas upp ordentligt. Därefter ska injektionsflaskan försiktigt och långsamt vridas och/eller vändas under minst 2 minuter, tills allt pulver är fullständigt uppblandat. Uppkomst av lödder måste undvikas. Om löddring eller klumpar uppkommer måste dispersionen stå i minst 15 minuter tills löddret försvinner.
Den beredda dispersionen ska vara mjölkaktig och homogen utan synliga fällningar. Viss sättning av den beredda dispersionen kan förekomma. Om fällningar eller klumpar syns ska injektionsflaskan försiktigt vändas igen, för att säkerställa att pulvret är fullständigt uppblandat före användning.
Inspektera dispersionen i injektionsflaskan avseende partiklar. Administrera inte den beredda dispersionen om partiklar observeras i injektionsflaskan.
Den exakta, totala doseringsvolymen av 5 mg/ml dispersion som behövs för patienten ska beräknas och erforderlig mängd beredd Pazenir ska injiceras i en tom, steril infusionspåse av PVC- eller icke‑PVC‑typ.
Användningen av medicintekniska produkter som innehåller silikonolja som smörjmedel (dvs. sprutor och iv‑påsar) för att bereda och administrera Pazenir kan leda till att det bildas proteinhaltiga trådar. Administrera Pazenir med hjälp av ett infusionsset med ett 15 µm filter för att undvika administrering av dessa trådar. Användning av ett 15 µm filter avlägsnar trådar och förändrar inte de fysiska eller kemiska egenskaperna för den beredda produkten.
Användning av filter med en porstorlek som är mindre än 15 µm kan leda till att filtret blockeras.
Det är inte nödvändigt att använda speciella lösningsbehållare eller administreringssatser utan di(2‑etylhexyl)ftalat (DEHP) för att bereda och administrera Pazenir.
Efter administrering rekommenderas att den intravenösa infarten spolas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning för att säkerställa att hela dosen administreras.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar
7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Tyskland
8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/18/1317/001
9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Första godkännandet: 06 maj 2019
10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
01/2024. Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.