1 LÄKEMEDLETS NAMN

Cystadrops 3,8 mg/ml ögondroppar, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml innehåller merkaptaminhydroklorid som motsvarar 3,8 mg merkaptamin (cysteamin).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje ml av ögondroppslösningen innehåller 0,1 mg bensalkoniumklorid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1

3 LÄKEMEDELSFORM

Ögondroppar, lösning

Klar, trögflytande lösning.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Cystadrops är avsedda för behandling av ansamling av cystinkristaller på hornhinnan hos vuxna och barn från 2 år med cystinos.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Cystadrops ska inledas under övervakning av läkare som har erfarenhet av behandling av cystinos.

Dosering

Den rekommenderade dosen är en droppe i varje öga, 4 gånger om dagen. Den rekommenderade intervallen mellan administrering är 4 timmar. Dosen kan minskas gradvis (till en minsta daglig dos om 1 droppe i varje öga) beroende på resultat vid ögonundersökning (såsom ansamling av cystinkristaller på hornhinnan eller ljuskänslighet).

Om patienten missar en administrering ska patienten instrueras att fortsätta behandlingen vid nästa administrering.

Dosen får inte överstiga 4 droppar per dag i varje öga.

Ansamling av cystinkristaller på hornhinnan ökar om användningen av Cystadrops avbryts. Behandlingen ska inte avbrytas.

Pediatrisk population

Cystadrops kan användas hos pediatriska patienter från 2 år med samma dosering som till vuxna (se avsnitt 5.1).

Säkerhet och effekt för Cystadrops för barn under 2 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För okulär användning.

Före den första administreringen ska patienten instrueras att låta Cystadrops anta rumstemperatur för att underlätta administreringen. Patienten ska instrueras att förvara droppflaskan i rumstemperatur efter det första öppnandet.

Patienten ska instrueras att administrera dagens sista droppe minst 30 minuter för sänggående för att undvika kladdiga ögon på morgonen.

För att förhindra kontamination av droppspets och lösning måste försiktighet iakttas för att säkerställa att droppflaskans droppspets inte vidrör ögonlocken, området runt ögat eller andra ytor.

Patienten ska uppmanas att kassera droppflaskan efter 7 dagars användning.

Om mer än ett topikalt ögonpreparat används, måste de administreras med minst 10 minuters mellanrum. Ögonsalvor ska användas sist.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Kontaktlinser

Bensalkoniumklorid har konstaterats missfärga mjuka kontaktlinser. Undvik kontakt med mjuka kontaktlinser. Patienter måste instrueras att ta ut kontaktlinser före administrering av ögondropparna och vänta minst 15 minuter innan linserna sätts in igen.

Hjälpämne med känd effekt

Cystadrops innehåller bensalkoniumklorid som kan orsaka ögonirritation.

Bensalkoniumklorid, som ofta används som konserveringsmedel i ögondroppar, har även rapporterats orsaka punktuell keratopati och/eller toxisk ulcerativ keratopati. Övervakning krävs.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

Eftersom den rekommenderade dagliga dosen av cysteaminbasen inte är mer än ungefär 0,4 % av den högsta rekommenderade orala dosen av cysteaminbas hos alla åldersgrupper, förväntas ingen interaktion med oralt administrerade läkemedel.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Den rekommenderade totala dosen av cysteamin är inte mer än ungefär 0,4 % av den högsta rekommenderade dosen av oralt cysteamin hos alla åldersgrupper. Systemisk exponering av cysteamin vid okulär administrering är därför lägre än vid oral administrering. Trots att inga effekter förväntas under graviditet och amning eftersom systemexponering för cysteamin är försumbar, ska försiktighetsåtgärder vidtas vid samtidig behandling med oralt cysteamin.

Graviditet

Det finns inga adekvata data från användning av cysteamin hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter, bland annat teratogenes (se avsnitt 5.3). Den eventuella risken för människa är okänd. Effekten av obehandlad cystinos på graviditeten är också okänd.

Därför ska inte oralt cysteamin användas under graviditeten, särskilt inte under den första trimestern, såvida det inte är helt nödvändigt.

Om en graviditet har diagnostiserats eller planeras ska behandlingen övervägas noggrant och patienten ska informeras om de möjliga teratogena riskerna med cysteamin.

Amning

Det är okänt om cysteamin utsöndras i bröstmjölk. På grund av resultaten av djurstudier på digivande moderdjur och nyfödda (se avsnitt 5.3) ska kvinnor som tar oralt cysteamin inte amma.

Fertilitet

Det finns inga data avseende effekten av cysteamin på fertiliteten hos människa. Djurstudier har visat en minskad fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Cystadrops har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Tillfällig (i genomsnitt mindre än 1 minut) dimsyn eller andra synstörningar kan påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Om dimsyn uppstår vid tillförseln måste patienten vänta med bilkörning eller maskinanvändning tills synen klarnat.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är ögonsmärta, okulär hyperemi, ögonklåda, ökat tårflöde, dimsyn eller irritation i ögonen. Majoriteten av dessa biverkningar är övergående och inte av svårare grad.

Tabell över biverkningar

Nedanstående biverkningar rapporterades under kliniska studier och franska NPU-programmet med Cystadrops. De rapporterade biverkningarna listas nedan, enligt organsystem och frekvens (efter patient).

Frekvensen klassificeras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Pediatrisk population

Frekvens, typ och allvarlighetsgrad för biverkningar hos barn är samma som för vuxna.

69 pediatriska patienter följdes under kliniska studier och det franska NPU-programmet. 19 patienter var under 6 år, 21 patienter mellan 6 och 12 år och 29 patienter mellan 12 och 18 år.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Överdosering förväntas inte ske vid okulär administrering.

Vid oavsiktlig förtäring ska patienten övervakas och behandlas symtomatiskt.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid ögonsjukdomar, övriga medel vid ögonsjukdomar, ATC-kod: S01XA21.

Verkningsmekanism

Cysteamin minskar ansamlingen av cystinkristaller på hornhinnan när det fungerar som en cystinnedbrytande agent genom att konvertera cystin till cystein och cystein-cysteaminblandade disulfider.

Klinisk effekt och säkerhet

Två kliniska studier utfördes med Cystadrops: en enarmad klinisk studie på 8 barn och vuxna (OCT-1-studie) och en randomiserad, öppen, aktiv kontrollerad fas III-multicenterstudie (CHOC-studie) som utfördes på 32 patienter.

OCT-1-studie

Denna studie bedömde Cystadrops säkerhet och effekt under 5 år. Dosjustering utfördes efter okulär undersökning. Ingen av patienterna avbröt behandlingen under den 5 år långa uppföljningen.

Effekten bedömdes med en totalpoäng för in-vivo konfokalmikroskopi (IVCM-poäng) genom att cystinkristallerna i hornhinnans 7 lager kvantifierades. Efter 30 dagars behandling och med en medianfrekvens på 4 administreringar per dag observerades en genomsnittlig minskning på 30 % i IVCM totalpoäng. En genomsnittlig minskning med 30 % i ansamling av cystinkristaller på hornhinnan, jämfört med utgångsvärdet, uppnåddes med tiden med en mediandos på 3 droppar/öga/dag (intervall 1–3 droppar) för 7 av de 8 patienterna. Fotofobi tenderade att förbättras med tiden.

CHOC-studie

Denna studie var en randomiserad, kontrollerad studie som bedömde effekt- och säkerhetsprofil för Cystadrops efter en period på 90 dagar med en behandlingsdos på 4 droppar/öga/dag. Den totala IVCM-poängen var den primära effektparametern. 15 patienter exponerades för Cystadrops. Den genomsnittliga IVCM-totalpoängen beräknades för 11 patienter. En trend mot en lägre IVCM-totalpoäng i Cystadrops-armen observerades vid dag 30. En genomsnittlig minskning med 40 % i Cystadrops-armen bekräftades vid dag 90. Cystadrops överlägsenhet uppvisades jämfört med kontrollarmen (cysteaminhydroklorid 0,10 %) p < 0,0001 95 % CI (2,11; 5,58). Cystadrops överlägsenhet uppvisades även för fotofobi, som graderades av prövaren, jämfört med kontrollarmen (cysteaminhydroklorid 0,10 %) p = 0,0048 95 % CI (0,23; 1,14).

Pediatrisk population

Kliniska data om säkerhet och effekt samlades in under de 2 kliniska studierna (OCT-1 och CHOC). Totalt 15 pediatriska patienter exponerades för Cystadrops, varav 3 deltagare var under 6 år (inklusive en på 2 år och en på 3 år). Resultaten för effekt och säkerhet är liknande hos både den vuxna och den pediatriska populationen.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Cystadrops för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av ansamling av cystinkristaller på hornhinnan hos patienter med cystinos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Human farmakokinetisk bedömning vid okulär administrering av Cystadrops har inte utförts.

I likhet med andra okulära produkter som administreras topikalt är det troligt att systemisk absorption uppstår.

Dessutom ska det beaktas att den rekommenderade dagliga dosen av cysteamin som tillförs som ögondroppar inte är mer än ungefär 0,4 % av den högsta rekommenderade dagliga orala dosen av cysteamin hos alla åldersgrupper.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Systemisk exponering vid okulär administrering förväntas vara låg. Vid samtidig användning av okulär och peroral behandling med cysteamin anses den okulära administreringens bidrag till någon systemisk risk vara försumbar.

Prekliniska uppgifter om oralt cysteamin:

Gentoxicitetsstudier har utförts: framkallande av kromosomskadande effekter i odlade eukaryota cellinjer har rapporterats och specifika studier med cysteamin visade ingen mutagen effekt i Ames test och eller någon klastogen effekt i mikrokärntest på möss.

Reproduktionsstudier visade en embryofetotoxisk effekt (resorption och post-implantationsförluster) hos råttor vid en dos på 100 mg/kg/dag och hos kaniner som fick en dos cysteamin på 50 mg/kg/dag. Teratogena effekter har beskrivits hos råttor när cysteamin administreras under tiden för organogenes vid en dos på 100 mg/kg/dag.

Detta motsvarar 0,6 g/m²/dag hos råttan, vilket är mindre än hälften av den rekommenderade kliniska underhållsdosen med cysteamin, t.ex. 1,30 g/m²/dag. Nedsatt fertilitet observerades hos råttor vid 375 mg/kg/dag liksom en fördröjd viktökning. Vid denna dos minskades också viktökning och överlevnad hos avkomman under digivning. Höga doser cysteamin försämrar digivande moderdjurs förmåga att ge näring åt sina ungar. Enstaka doser av läkemedlet inhiberar prolaktinutsöndring hos djur.

Administrering av cysteamin till nyfödda råttor inducerade katarakt.

Höga doser av cysteamin, både orala och parenterala, ger duodenalulcus hos råtta och mus men inte hos apa. Försök med tillförsel av läkemedlet medför tömning av somatostatindepåerna hos flera djurslag. Konsekvenserna av detta för klinisk användning av läkemedlet är okända.

Inga studier av karcinogenicitet har utförts med cysteamin.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Bensalkoniumklorid

Dinatriumedetat

Karmellosnatrium

Citronsyramonohydrat

Natriumhydroxid (för justering av pH-värdet)

Saltsyra (för justering av pH-värdet)

Vatten för injektionsvätska

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

6 månader

Öppnad förpackning: 7 dagar. Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i skydd mot kyla. Tillslut droppflaskan väl och förvara den i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Oöppnad förpackning:

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C)

Förvara flaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

5 ml lösning i en 10 ml bärnstensfärgad glasflaska med en propp av brombutylgummi och en avrivningsförsegling av aluminium. En droppspets av PVC med HDPE-stängning förpackas separat och ingår i alla kartongförpackningar.

Varje kartongförpackning innehåller 1 flaska och en droppspets.

Förpackning med 1 kartong eller flerpack med 4 kartonger.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Patienten ska uppmanas att följa nedanstående instruktioner vid flaskans öppnande och när droppspetsen sätts fast.

• Tvätta händerna noggrant för att undvika mikrobiologisk kontaminering av innehållet i flaskan.

• Ta bort det gröna skyddslocket (bild 1).

• Ta bort metallförseglingen (bild 2).

• Ta bort den grå proppen (bild 3) från flaskan.

• Vidrör inte flaskans öppning efter att du har tagit bort den grå proppen.

• Ta ur droppspetsen ur paketet utan att vidröra den ände som ska fästas på flaskan och fäst droppspetsen (bild 4) vid flaskan och ta inte bort den.

• Se till att du inte lossar på den lilla vita hylsan (bild 5) som sitter på toppen av droppspetsen.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Recordati Rare Diseases

Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle

92800 Puteaux

Frankrike

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/15/1049/001

EU/1/15/1049/002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 19 januari 2017

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

09/2021

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.