• Palliativ behandling av patienter med avancerad hormonberoende prostatacancer.

  
  

• Behandling av lokalt avancerad, hormonberoende prostatacancer; samtidigt med och efter strålbehandling.

  
  

• Behandling av lokaliserad, hormonberoende prostatacancer hos patienter med måttlig och hög risk i kombination med strålbehandling.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll, eller mot något LHRH analoger.

Bekräftat hormonoberoende karcinom.

Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat är kontraindicerat för kvinnor och barn.

Dosering

Indikationen för behandling bör fastställas och bevakning av långtidbehandlingen bör utföras av läkare erfarna inom tumörbehandling.

Rekommenderad dos är en (1) engångsdos på 5 mg leuprorelin en gång var tredje månad.

Om administreringsdagen i exceptionella fall uppskjuts med högst 4 veckor, bör inte läkemedlets terapeutiska effekt äventyras hos de flesta patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Särskilda populationer

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion eller för äldre patienter.

Pediatrisk population

Leuprorelin Sandoz är kontraindicerat till barn och ungdomar, se avsnitt Kontraindikationer.

Leuprorelin Sandoz kan användas som neoadjuvant eller adjuvant behandling i kombination med strålbehandling vid lokalt avancerad, hormonkänslig prostatacancer samt som behandling av lokaliserad prostatacancer hos patienter med måttlig och hög riskprofil.

Administreringssätt

Leuprorelin Sandoz bör beredas och administreras endast av sjukvårdspersonal som är förtrogna med dessa rutiner.

Ett implantat injiceras subkutant i främre bukväggen.

Före injektion kan ett lokalanestetikum ges.

Som kompletterande behandling rekommenderas att administrering av en antiandrogen påbörjas cirka 5 dagar innan behandling med Leuprorelin Sandoz inleds (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Bruksanvisning:

Läs dessa anvisningar omsorgsfullt, då applikatorn som kommer med detta läkemedel kan avvika från andra applikatorer som du använt tidigare.

1. Desinficera injektionsområdet på främre bukväggen under navellinjen.

2. Ta fram applikatorn ur den sterila påsen och kontrollera att implantatet syns inne i applikatorn (se inramat fält). Kontrollera applikatorn genom att hålla den mot ljuset och granska den eller genom att skaka den lätt.

3. Dra kolven på applikatorn helt tillbaka tills du ser en obruten linje i det andra fönstret.

Observera: Kolven kan skjutas framåt för injektion av implantatet endast om kolven först dragits helt ut!

4. Avlägsna skyddshättan från injektions­kanylen.

5. Håll i applikatorn med den ena handen. Knip med den andra handen tag om patientens hud på främre bukväggen under navellinjen. Se figuren. Med injektionskanylsöppningen riktad uppåt, stick in hela injektionskanylen. Gör det subkutana sticket i liten vinkel, nästan parallellt med huden.

6. Dra försiktigt applikatorn tillbaka ca 1 cm. Detta skapar en punktionskanal för implantatet.

7. Injicera implantatet i punktionskanalen genom att helt trycka in kolven ända tills den knäpper till med ett klick.

8. Dra ut injektionskanylen. Försäkra dig om att implantatet har injicerats korrekt genom att kontrollera att kolvens ljusblå spets är synlig i ändan av injektionskanylen.

Både prostataspecifikt antigen (PSA) och den totala testosteronhalten i serum måste bestämmas innan behandlingen inleds och efter 3 månaders användning av Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat. Prostatakarcinomet är androgenkänsligt om testosteronkoncentrationen ligger på kastreringsnivå (≤ 0,5 ng/ml) efter 3 månaders behandling och PSA-värdet har sjunkit. Om PSA-värdet sjunker klart och snabbt (ca 80 % av utgångsnivån) kan detta anses vara en god prognostisk indikator för långtidssvaret på antiandrogenbehandling. Hormonablativ behandling (t.ex. Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat) är indicerad i dessa fall.

Om PSA-värdet förblir oförändrat eller ökar hos patienter som står på testosteronsuppression är prostatakarcinomet androgenokänsligt. I detta fall är det inte lämpligt att fortsätta med hormonablativ behandling.

Om patienten emellertid har uppvisat kliniskt svar (t.ex. förbättring av smärt- och dysurisymtom, minskning av prostatans storlek), måste resultatet betraktas som falskt negativt. I dessa sällsynta fall ska administrering av Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat fortsätta i ytterligare 3 månader och PSA-värdet kontrolleras igen. Dessutom ska patienten övervakas mycket noggrant avseende kliniska symtom.

Behandlingen av avancerat, hormonberoende prostatakarcinom med Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat innebär i allmänhet långtidsbehandling.

Kliniska studier har visat att vid behandling av lokalt avancerad, hormonkänslig prostatacancer i kombination med strålbehandling är androgendeprivationsterapi i 3 år att föredra framför 6 månaders androgendeprivationsterapi (se avsnitt Farmakodynamik). Kliniska behandlingsriktlinjer rekommenderar androgendeprivationsterapi i 2–3 år för patienter (T3–T4) som får strålbehandling.

För patienter med lokaliserad prostatacancer och måttlig riskprofil rekommenderas kombinationsbehandling med strålbehandling och androgendeprivationsterapi med LHRH-agonister i 4–6 månader, medan för patienter med hög riskprofil rekommenderas behandling i 2–3 år.

Patienter med hypertoni ska övervakas noga.

Det finns en ökad risk för depression (som kan vara allvarlig) hos patienter som behandlas med LHRH-agonister (gonadotropinfrisättande hormonagonister) som leuprorelin. Patienterna måste informeras om denna risk och behandlas på lämpligt sätt om symtom uppkommer.

Allergiska och anafylaktiska reaktioner har observerats, både i form av lokala reaktioner på injektionsstället och systemiska symtom.

Kramper har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter med eller utan epilepsi, kramper eller predisponerande faktorer i anamnesen och som fick behandling med leuprorelinacetat.

Efter kirurgisk kastration orsakar leuprorelin ingen ytterligare minskning av testosteronkoncentrationen.

På grund av den kortvariga ökningen av testosteronkoncentrationen i serum i början av behandlingen, vilket tillfälligt kan förvärra vissa sjukdomssymtom, ska patienter med risk för neurologiska komplikationer, ryggradsmetastaser och urinvägsförträngning följas kontinuerligt under de första behandlingsveckorna, i möjligaste mån inneliggande på sjukhus.

I början av behandlingen ska administrering av ytterligare ett lämpligt antiandrogent preparat övervägas för att lindra eventuella sekvele av den inledande testosteronökningen och förhindra försämring av de kliniska symtomen.

Behandlingsresultatet ska kontrolleras regelbundet (i synnerhet vid tecken på progression trots lämplig behandling) genom kliniska undersökningar (rektalpalpation av prostata, ultraljud, skelettskintigrafi, datortomografi) och genom mätning av fosfataser och/eller prostataspecifikt antigen (PSA) samt serumtestosteron.

Hypogonadism vid långtidsbehandling med LHRH-analoger och/eller orkidektomi kan leda till osteoporos med ökad risk för frakturer. Utveckling av osteoporos är vanligare efter orkidektomi, med ökade kortisolnivåer, än efter administrering av LHRH-analoger. Hos högriskpatienter kan tillägg av en bifosfonat förhindra att bentätheten minskar.

Förändrad glukostolerans har rapporterats hos en del patienter som behandlas med LHRH-analoger. Diabetiker måste följas mycket noga under behandling med Leuprorelin Sandoz.

Androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet.

För patienter med QT-förlängning i anamnesen eller med riskfaktorer för QT-förlängning samt för patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet (se avsnitt Interaktioner), bör förskrivare bedöma nytta/risk-balansen inklusive risken för torsade de pointes, innan behandling med Leuprorelin Sandoz påbörjas.

Idiopatisk intrakraniell hypertension

Idiopatisk intrakraniell hypertension (pseudotumor cerebri) har rapporterats hos patienter som fått leuprorelin. Patienterna ska varnas om tecken och symtom på idiopatisk intrakraniell hypertension, däribland svår eller återkommande huvudvärk, synstörningar och tinnitus. Om idiopatisk intrakraniell hypertension uppstår ska utsättning av leuprorelin övervägas.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Eftersom androgen deprivationsterapi kan förlänga QT-intervallet, bör en noggrann övervägning göras av samtidig användning av Leuprorelin Sandoz med läkemedel som förlänger QT-intervallet, eller med läkemedel som kan framkalla torsade de pointes såsom klass IA antiarytmika (t.ex. kinidin, disopyramid) eller klass IIIA antiarytmika (t.ex. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, antipsykotika m.fl. (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat är endast avsett för behandling av manliga patienter.

Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat är endast avsett för behandling av manliga patienter.

Detta läkemedel kan förändra reaktionsförmågan i sådan omfattning att förmågan att framföra fordon och använda maskiner försämras, även när läkemedlet används som avsett. Detta beror på den utmattning som ett litet antal patienter känner, särskilt i början av behandlingen, vilket också kan orsakas av den underliggande cancersjukdomen.

Detta gäller i ännu högre grad i kombination med alkohol.

Initialt under behandlingen sker normalt en ökning av serumtestosteronhalten, vilket tillfälligt kan förvärra vissa sjukdomssymtom (skelettsmärtor eller förvärrade skelettsmärtor, urinvägsförträngning och följderna av denna, ryggmärgskompression, muskelsvaghet i benen, lymfödem). Dessa förvärrade symtom går normalt tillbaka spontant utan att behandlingen med Leuprorelin Sandoz behöver sättas ut.

Biverkningar kan uppkomma när halten av könshormoner minskar.

Tabell över biverkningar:

Biverkningarna anges indelade efter organsystem och frekvens enligt MedDRA:

Mycket vanliga: ≥1/10

Vanliga: ≥1/100, <1/10

Mindre vanliga: ≥1/1 000, <1/100

Sällsynta: ≥1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta: <1/10 000

Ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data

Interstitiell pneumoni har rapporterats efter godkännandet för försäljning, huvudsakligen i Japan.

Observera särskilt

Svaret på behandlingen med Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat kan följas upp med mätning av serumkoncentrationen av testosteron, surt fosfatas och PSA. Initialt ökar halten av testosteron då behandlingen påbörjas, men därefter sjunker halten under två veckor. Efter 2–4 veckor är den uppnådda testosteronkoncentrationen jämförbar med den som observeras efter bilateral orkidektomi, varefter den förblir konstant under hela behandlingstiden.

En övergående ökning av surt fosfatas kan inträffa i början av behandlingen. Normala nivåer eller nivåer som närmar sig det normala uppnås som regel inom några veckor.

I sällsynta fall har injektionsrelaterade abscesser förekommit. I ett sådant fall observerades ofullständig absorption av leuprorelin från depotformuleringen. Därför ska testosteronnivåerna övervakas i sådana fall.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga intoxikationssymtom har hittills observerats.

Också när doser om upp till 20 mg leuprorelin per dag administrerats i två år, vilket var fallet i de första kliniska studierna, observerades inga andra effekter eller biverkningar som skilde sig från de biverkningar som inträffade efter administrering av 1 mg dagligen eller av 11,25 mg en gång var tredje månad.

Leuprorelinacetat, den aktiva substansen i Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat, är en syntetisk analog till det i kroppen naturligt förekommande hypotalamiska lutropinfrisättande hormonet LHRH som kontrollerar frisättningen av gonadotropihormonerna LH (lutropin) och FSH (follitropin). Insöndringen sker från hypofysens anteriora lob. Dessa hormoner stimulerar i sin tur syntesen av steroider gonaderna.

Till skillnad från fysiologiskt LHRH som frisätts i pulser från hypotalamus, blockerar leuprorelinacetat – även benämnt LHRH-agonist – LHRH-receptorerna i hypofysen kontinuerligt under långtidsbehandling och leder efter en initial, kortvarig stimulering till nedreglering. Detta leder till reversibel suppression av gonadotropinfrisättningen från hypofysen med efterföljande sänkning av testosteronkoncentrationen.

Den sänkta testosteronkoncentrationen påverkar i sin tur tillväxten av den karcinomatösa prostatavävnaden, som vanligtvis stimuleras av dihydrotestosteron som produceras då testosteron genomgår reduktion i prostatacellerna.

Kontinuerlig administrering av leuprorelinacetat leder till en sänkning av antalet och/eller känsligheten hos receptorerna i hypofysen (nedreglering). Detta leder i sin tur till en sänkning av koncentrationen av LH, FSH och DHT. Under denna process sjunker testosteronhalterna till kastrationsnivå.

Också djursförsök har visat att leuprorelinacetat har antiandrogen verkan och hämmar tillväxten av prostatacancer.

Enligt prekliniska och kliniska studier hämmar månatlig behandling med leuprorelinacetat frisättningen av gonadotropin efter initial stimulering.

Hos människa leder subkutan administrering av leuprorelinacetat till en initial ökning av LH och FSH, vilket kännetecknas av en övergående ökning av testosteron- och dihydrotestosteronkoncentrationen.

Eftersom en kortvarig försämring av sjukdomssymtomen har observerats hos enstaka patienter under de 3 första behandlingsveckorna, ska adjuvant administrering av något antiandrogent preparat övervägas hos män med prostatacancer.

Däremot leder långtidsbehandling med leuprorelinacetat till låga LH- och FSH-koncentrationer hos alla patienter; androgenkoncentrationer hos män uppnås som liknar nivåerna efter bilateral orkidektomi. Dessa förändringar uppträder vanligen 2–3 veckor efter behandlingsstarten och bevaras under hela behandlingstiden. Därför kan man också utreda huruvida prostatacancern är hormonkänslig och huruvida eventuell orkidektomi är till nytta. Vid behov kan orkidektomi ersättas med administrering av leuprorelinacetat en gång i månaden. Hittills har det varit möjligt att upprätthålla och bevara sådana nivåer av testosteron i serum som motsvarar kastrationsnivå i 5 års tid med kontinuerlig administrering av leuprorelinacetat.

Klinisk effekt

I en randomiserad multicenterstudie i fas III bedömdes leuprorelinacetat hos 263 patienter med lokalt avancerad prostatacancer, stadium T3–T4 eller pT3, N0, M0.

133 patienter fick en kombination av strålbehandling och androgendeprivationsterapi och 130 patienter fick enbart androgendeprivationsterapi med leuprorelinacetat i mer än 3 år.

På basis av ASTRO (Phoenix-kriterierna), var progressionsfri överlevnad i mer än 5 år 60,9 % (64,7 %) i kombinationsbehandlingsgruppen jämfört med 8,5 % (15,4 %) i gruppen som behandlades enbart med hormonterapi (p = 0,0001 [p = 0,0005]).

Enligt ASTRO-kriterierna var risken för sjukdomsprogression 3,8-faldig i behandlingsgruppen som fick enbart hormonterapi (95 % KI [2,17; 6,49]).

Medianen för klinisk eller biokemisk progressionsfri överlevnad enligt ASTRO-kriterierna var 641 dygn (95 % KI [626; 812]) i gruppen som fick enbart hormonterapi jämfört med 2 804 dygn (95 % KI [2 090; –]; p < 0,0001) i kombinationsbehandlingsgruppen.

Vid jämförelse av kombinationsbehandling och enbart androgendeprivationsbehandling konstaterades ingen statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna gällande lokoregional progression (HR 3,6 [95 % KI {1,9; 6,8}; p < 0,0001]), metastasprogression (p < 0,018) och metastasfri överlevnad (p = 0,018).

Denna studie visade klart att en kombination av androgendeprivationsterapi och strålbehandling i 3 år är bättre än enbart androgendeprivationsterapi.

Följande kliniska studier visar att kombinationsbehandling med LHRH-analoger är överlägsen också i jämförelse med enbart strålbehandling vid behandlingen av patienter med lokalt avancerad prostatacancer.

I den randomiserade RTOG 85–31-studien ingick 977 patienter med lokalt avancerad prostatacancer, stadium T1–T3 med lymfknutsmetastaser, genombrott av prostatan eller penetration av prostatacancertillväxten till sädesblåsorna.

488 patienter behandlades med en kombination av strålbehandling och långvarig androgendeprivationsterapi med goserelin, medan 489 patienter fick enbart strålbehandling.

Resultaten visar klart att kombinationsbehandlingen är överlägsen jämfört med enbart strålbehandling.

Progressionsfri överlevnad i 10 år var 37 % respektive 23 % (p < 0,001); progressionsfria överlevnad med PSA-värden < 1,5 ng/ml var 31 % respektive 9 %, frekvensen av lokala recidiv var 23 % respektive 38 % (p < 0,0001) och progression med metastaser förekom hos 24 % respektive 39 % (p < 0,0001) av patienterna.

Total överlevnad var 49 % respektive 39 % (p = 0,002) och sjukdomsspecifik dödlighet var 16 % respektive 22 % (p = 0,0052).

Följande kliniska studie har visat att kombinationsbehandling med strålbehandling och androgendeprivationsterapi med LHRH-analoger är överlägsen i jämförelse med enbart strålbehandling för patienter med lokaliserad prostatacancer och måttlig riskprofil.

Den randomiserade kliniska studien i fas III, RTOG 94–08 omfattade patienter med lokaliserad prostatacancer på stadium T1b, T1c, T2a eller T2b och PSA-värde ≤ 10 ng/ml.

En undergrupp av patienter med måttlig riskprofil på basis av Gleason-poängen 6 och PSA-värde från > 10 ng/ml till 20 ng/ml eller stadium T2b omfattade 524 patienter i gruppen som fick kortvarig androgendeprivationsterapi i 4 månader (2 månader före strålbehandling och 2 månader i kombination med strålbehandling) och 544 patienter i gruppen som fick enbart strålbehandling.

I undergruppen med måttlig riskprofil klarade sig de som fick en kombination av strålbehandling och androgendeprivationsbehandling med goserelin eller leuprorelinacetat bättre än de som fick enbart strålbehandling.

Total överlevnad efter 10 år var 61 % respektive 54 % (riskkvot 1,23, 95 % KI [1,02–1,49; p = 0,03]). Sjukdomsspecifik dödlighet var 3 % respektive 10 % (riskkvot 2,49, 95 % KI [1,50–4,11; p = 0,004]) och biokemisk progression var 28 % respektive 45 % (riskkvot 1,79, 95 % KI [1,45–2,21; p < 0,001]).

Användningen hos patienter med lokaliserad prostatacancer och hög riskprofil baserar sig på publicerade kliniska studier där strålbehandling administrerats i kombination med LHRH-agonister inklusive leuprorelinacetat.

Kliniska data ur fem kliniska studier har publicerats och alla visar klart att kombinationsbehandling med strålbehandling och LHRH-agonister är gynnsammare (EORTC 22863, RTOG 85–31, RTOG 92–02, RTOG 8610 och D’Amico et al., JAMA 2004). Det var inte möjligt att klart differentiera studiepopulationen mellan indikationerna lokalt avancerad prostatacancer och lokaliserad prostatacancer med hög riskprofil.

Kliniska data visar att strålbehandling efterföljd av 3 år av androgendeprivationsterapi bör föredras över strålbehandling efterföljd av 6 månader av androgendeprivationsterapi.

Kliniska behandlingsriktlinjer rekommenderar 2–3 år av androgendeprivationsterapi för patienter med prostatacancerstadium T3–T4.

Nytta av att behandla patienter med metastatisk, kastreringsresistent prostatacancer med tilläggsbehandling såsom androgensynteshämmare (t.ex. abirateronacetat), antiandrogener (t.ex. enzalutamid), taxaner (t.ex. docetaxel eller paklitaxel) eller radioaktiva substanser (t.ex. radium-223) i tillägg till behandling med LHRH-agonister såsom leuprorelinacetat har visats.

Den aktiva substansen leuprorelinacetat frisätts kontinuerligt från mjölksyrans polymer under en period på upp till 182 dygn (26 veckor) sedan Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat injicerats. Implantatet består av biologiskt nedbrytbart ämne. Polymeren absorberas på samma sätt som kirurgiska suturer.

Inom två timmar efter subkutan applikation av en dos Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat nås maximala serum leuprorelinnivåer på 5 216 pg/ml (5,2 ng/ml).

AUC-värdet under 3 månaders behandling med Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat var 32,4 ng/ml*d. Mätbara nivåer i serum föreligger i rentav 182 dygn (26 veckor) efter administrering.

Leuprorelin har en distributionsvolym på 36 liter hos män, total clearance är 139,6 ml/min.

Hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion låg nivåerna av leuprorelin inom samma värdeområde som hos patienter med friska njurar respektive frisk lever. Hos några patienter med kronisk njursvikt konstaterades högre nivåer av leuprorelin i serum. Dock verkar det som om den observationen skulle sakna klinisk betydelse.

Prekliniska prövningar med Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat visade att substansen har effekter på reproduktionsorganen; effekterna var förväntade på basis av de farmakologiska egenskaper för leuprorelin som är kända.

Karcinogenicitet

Efter subkutan administrering av 0,6–4,0 mg/kg/dag under 12 och 24 månader till råttor observerades en dosrelaterad ökning av förekomsten av hypofysadenom. Motsvarande effekt konstaterades inte hos möss vid 24 månaders behandling.

Mutagenicitet

Studier in vitro och in vivo med leuprorelinacetat för detektion av genetiska och kromosomala mutationer har inte visat att preparatet skulle ha någon mutagen potential.

Reproduktionstoxicitet

I reproduktionstoxicitetsstudier som gjorts på kanin konstaterades ökad fetal mortalitet och nedsatt fetal vikt. Effekten på den fetala mortaliteten är förväntad mot bakgrund av läkemedlets farmakodynamiska verkningar.

Lokal tolerans

Prekliniska prövningar som gjorts på hund och kanin visade att Leuprorelin Sandoz 5 mg implantat har god lokal tolerans.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje implantat innehåller 5 mg leuprorelin (som leuprorelinacetat).

Förteckning över hjälpämnen

Polymjölksyra.

Ej relevant.

Miljöinformationen för leuprorelin är framtagen av företaget AbbVie för Procren Depot

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av leuprorelin kan inte uteslutas då det inte finns tillräckliga ekotoxikologiska data.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att leuprorelin är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Leuprorelin har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

4 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Implantat.

Vit eller lätt gulaktig stav (längd 10 mm) av cylinderform i förfylld spruta.