Lorviqua

Lorviqua som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med anaplastiskt lymfomkinaspositiv (ALK-positiv) avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som tidigare inte behandlats med ALK-hämmare.

Lorviqua som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med ALK-positiv avancerad NSCLC vars sjukdom har progredierat efter:

alektinib eller ceritinib som första behandling med ALK-tyrosinkinashämmare (TKI) eller
krizotinib och minst en annan ALK TKI.

Överkänslighet mot lorlatinib eller mot något hjälpämne.

Samtidig användning av starka CYP3A4/5-inducerare (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Behandling med lorlatinib ska sättas in och övervakas av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Detektering av ALK-positiv NSCLC är ett krav vid valet av patienter som ska behandlas med lorlatinib eftersom dessa är de enda patienter hos vilka man har påvisat nytta med behandlingen. Analysen avseende ALK-positiv NSCLC ska utföras av laboratorier med uppvisad skicklighet i den specifika teknik som används. Felaktig analysteknik kan leda till otillförlitliga testresultat.

Dosering

Rekommenderad dos är 100 mg lorlatinib peroralt en gång dagligen.

Behandlingens längd

Behandling med lorlatinib ska fortsätta fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Försenade eller missade doser

Om patienten missar att ta en dos Lorviqua ska den tas så snart patienten kommer ihåg det, såvida det inte återstår mindre än 4 timmar innan det är dags för nästa dos. I det senare fallet ska patienten inte ta den missade dosen. Patienten ska inte ta två doser samtidigt för att kompensera för en missad dos.

Dosjusteringar

Doseringsavbrott eller dosminskning kan krävas beroende på individuell säkerhet och tolerabilitet. Dosminskningar för lorlatinib sammanfattas nedan.

Första dosminskningen: 75 mg taget peroralt en gång dagligen
Andra dosminskningen: 50 mg taget peroralt en gång dagligen

Lorlatinib ska sättas ut permanent om patienten inte tolererar en 50 mg-dos peroralt en gång dagligen.

Rekommenderade dosjusteringar vid toxicitet och till patienter som utvecklar atrioventrikulärt (AV-) block anges i tabell 1.

Tabell 1. Rekommenderad justering av lorlatinibdosen vid biverkningar

Biverkning^a	Lorlatinibdos
Hyperkolesterolemi eller hypertriglyceridemi
Lindrig hyperkolesterolemi (kolesterol mellan ULN och 300 mg/dl eller mellan ULN och 7,75 mmol/l) ELLER Måttlig hyperkolesterolemi (kolesterol mellan 301 och 400 mg/dl eller mellan 7,76 och 10,34 mmol/l) ELLER Lindrig hypertriglyceridemi (triglycerider mellan 150 och 300 mg/dl eller mellan 1,71 och 3,42 mmol/l) ELLER Måttlig hypertriglyceridemi (triglycerider mellan 301 och 500 mg/dl eller mellan 3,43 och 5,7 mmol/l)	Sätt in eller modifiera lipidsänkande behandling^b i enlighet med respektive förskrivningsanvisning. Fortsätt med samma dos lorlatinib.
Allvarlig hyperkolesterolemi (kolesterol mellan 401 och 500 mg/dl eller mellan 10,35 och 12,92 mmol/l) ELLER Allvarlig hypertriglyceridemi (triglycerider mellan 501 och 1 000 mg/dl eller mellan 5,71 och 11,4 mmol/l)	Sätt in lipidsänkande behandling^b; om patienten redan står på lipidsänkare ökas dosen av den behandlingen^b i enlighet med respektive förskrivningsanvisning. Alternativt övergå till annan lipidsänkande behandling^b. Fortsätt med samma dos lorlatinib utan avbrott.
Livshotande hyperkolesterolemi (kolesterol över 500 mg/dl eller över 12,92 mmol/l) ELLER Livshotande hypertriglyceridemi (triglycerider över 1 000 mg/dl eller över 11,4 mmol/l)	Sätt in lipidsänkande behandling^b eller öka dosen av den behandlingen^b i enlighet med respektive förskrivningsanvisning. Alternativt övergå till annan lipidsänkande behandling^b. Gör uppehåll med lorlatinib tills hyperkolesterolemin och/eller hypertriglyceridemin gått tillbaka till måttlig eller lindrig svårighetsgrad. Sätt sedan åter in lorlatinib med samma dos och med maximal lipidsänkande behandling^b i enlighet med respektive förskrivningsanvisning. Om allvarlig hyperkolesterolemi och/eller hypertriglyceridemi återkommer trots maximal lipidsänkande behandling^b i enlighet med respektive förskrivningsanvisning ska lorlatinib minskas med 1 dossteg.
Effekter på centrala nervsystemet (CNS) (inkluderar psykotiska effekter och förändring av kognition, sinnesstämning, psykiskt tillstånd eller tal)
Grad 2: Måttlig ELLER Grad 3: Allvarlig	Gör uppehåll i behandlingen tills toxiciteten är grad 1 eller lägre. Återuppta sedan lorlatinib minskat med 1 dossteg.
Grad 4: Livshotande/omedelbar intervention indicerad	Sätt ut lorlatinib permanent.
Förhöjt lipas/amylas
Grad 3: Allvarlig ELLER Grad 4: Livshotande/omedelbar intervention indicerad	Gör uppehåll med lorlatinib tills lipas eller amylas återgått till baslinjevärdet. Återuppta sedan lorlatinib minskat med 1 dossteg.
Interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit
Grad 1: Lindrig ELLER Grad 2: Måttlig	Gör uppehåll med lorlatinib tills symtomen gått tillbaka till baslinjevärdet och överväg att sätta in kortikosteroider. Återuppta lorlatinib minskat med 1 dossteg. Sätt ut lorlatinib permanent om ILD/pneumonit återkommer eller inte går tillbaka efter 6 veckors uppehåll med lorlatinib och steroidbehandling.
Grad 3: Allvarlig ELLER Grad 4: Livshotande/omedelbar intervention indicerad	Sätt ut lorlatinib permanent.
Förlängt PR-intervall/atrioventrikulärt (AV-) block
AV-block grad I: Asymtomatiskt	Fortsätt med samma dos lorlatinib utan avbrott. Överväg effekterna av samtidig medicinering, analysera och korrigera elektrolytobalanser som kan förlänga PR-intervallet. Monitorera noga EKG/symtom som potentiellt kan vara relaterade till AV-block.
AV-block grad I: Symtomatiskt	Gör uppehåll med lorlatinib. Överväg effekterna av samtidig medicinering, analysera och korrigera elektrolytobalanser som kan förlänga PR-intervallet. Monitorera noga EKG/symtom som potentiellt kan vara relaterade till AV-block. Om symtomen går tillbaka, fortsätt med lorlatinib minskat med 1 dossteg.
AV-block grad II: Asymtomatiskt	Gör uppehåll med lorlatinib. Överväg effekterna av samtidig medicinering, analysera och korrigera elektrolytobalanser som kan förlänga PR-intervallet. Monitorera noga EKG/symtom som potentiellt kan vara relaterade till AV-block. Om efterföljande EKG inte visar något AV-block grad II återupptas lorlatinib minskat med 1 dossteg.
AV-block grad II: Symtomatiskt	Gör uppehåll med lorlatinib. Överväg effekterna av samtidig medicinering, analysera och korrigera elektrolytobalanser som kan förlänga PR-intervallet. Remittera till hjärtobservation och övervakning. Överväg placering av pacemaker om symtomatiskt AV-block kvarstår. Om symtom och AV-block grad II går tillbaka helt eller patienten blir asymtomatisk med AV-block grad I återupptas lorlatinib minskat med 1 dossteg.
Komplett AV-block.	Gör uppehåll med lorlatinib. Överväg effekterna av samtidig medicinering, analysera och korrigera elektrolytobalanser som kan förlänga PR-intervallet. Remittera till hjärtobservation och övervakning. Placering av pacemaker kan vara indicerat vid svåra symtom på grund av AV-block. Vid kvarstående AV-block kan permanent pacemaker övervägas. Om pacemaker placeras ska behandling med lorlatinib återupptas med full dos. Om ingen pacemaker placeras återupptas lorlatinib minskat med 1 dossteg först när symtomen gått tillbaka och PR-intervallet understiger 200 msek.
Hypertoni
Grad 3 (SBT högre än eller lika med 160 mm Hg eller DBT högre än eller lika med 100 mm Hg; medicinsk intervention indicerad; mer än ett blodtryckssänkande läkemedel eller mer intensiv behandling än tidigare indicerat)	Gör uppehåll med lorlatinib tills hypertonin har återgått till grad 1 eller lägre (SBT lägre än 140 mm Hg och DBT lägre än 90 mm Hg) och återuppta sedan behandlingen med lorlatinib i samma dos. Om hypertoni av grad 3 återkommer, gör uppehåll med lorlatinib tills hypertonin har återgått till grad 1 eller lägre och återuppta sedan behandlingen med sänkt dos. Om adekvat kontroll av hypertonin inte kan uppnås med optimal medicinsk behandling ska lorlatinib sättas ut permanent.
Grad 4 (livshotande följder, omedelbar intervention indicerad)	Gör uppehåll med lorlatinib tills hypertonin har återgått till grad 1 eller lägre, och återuppta sedan behandlingen med sänkt dos eller sätt ut lorlatinib permanent. Om hypertoni av grad 4 återkommer ska lorlatinib sättas ut permanent.
Hyperglykemi
Grad 3 ELLER Grad 4 (ihållande hyperglykemi över 250 mg/dl trots optimal anti-hyperglykemisk behandling)	Gör uppehåll med lorlatinib tills hyperglykemin är adekvat kontrollerad och återuppta sedan behandlingen med lorlatinib med nästa lägre dos. Om adekvat hyperglykemisk kontroll inte kan uppnås med optimal medicinsk behandling ska lorlatinib sättas ut permanent.
Övriga biverkningar
Grad 1: Lindrig ELLER Grad 2: Måttlig	Överväg att antingen avstå från dosjustering eller att sänka med 1 dossteg, enligt klinisk bedömning.
Grad 3 eller högre: Allvarlig	Gör uppehåll i behandlingen med lorlatinib tills återgång av symtomen till grad 2 eller lägre eller till baslinjevärdet. Återuppta sedan lorlatinib minskat med 1 dossteg.

Förkortningar: CNS=centrala nervsystemet; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events; DBT=diastoliskt blodtryck; EKG=elektrokardiogram; HMG CoA=3‑hydroxy‑3‑metylglutaryl coenzym A; NCI=National Cancer Institute; SBT=systoliskt blodtryck; ULN=övre normalgränsen.

^a Gradindelning baserad på NCI CTCAE-klasser.

^b Lipidsänkande behandling kan bestå av: HMG CoA-reduktashämmare, nikotinsyra, fibrinsyraderivat eller etylestrar av omega 3-fettsyror.

Starka cytokrom P‑450 (CYP-) 3A4/5-hämmare

Samtidig användning av lorlatinib och läkemedel som är starka CYP3A4/5-hämmare samt produkter innehållande grapefruktjuice kan öka plasmakoncentrationen av lorlatinib. Ett alternativt samtidigt läkemedel med mindre potential att hämma CYP3A4/5 ska övervägas (se avsnitt Interaktioner). Om en stark CYP3A4/5-hämmare måste ges samtidigt ska startdosen för lorlatinib reduceras från 100 mg en gång dagligen till 75 mg en gång dagligen (se avsnitt Interaktioner och Farmakokinetik). Om samtidig användning av starka CYP3A4/5-hämmare avbryts ska lorlatinib återupptas med den dos som användes innan den starka CYP3A4/5-hämmaren sattes in och efter en washout-period på 3 till 5 halveringstider för den starka CYP3A4/5-hämmaren.

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥ 65 år)

På grund av de begränsade data som finns för denna population kan inga dosrekommendationer ges för patienter från 65 års ålder (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs till patienter med normal njurfunktion eller lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion [absolut uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR): ≥ 30 ml/min]. En minskad dos av lorlatinib rekommenderas till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (absolut eGFR < 30 ml/min), t.ex. en startdos på 75 mg tagen peroralt en gång dagligen (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns ingen tillgänglig information för patienter som står på njurdialys.

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering rekommenderas inte till patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Inga uppgifter finns om lorlatinib givet till patienter med måttlig eller kraftig leverfunktionsnedsättning. Lorlatinib rekommenderas därför inte till patienter med måttligt till kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för lorlatinib för pediatriska patienter under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Lorviqua är avsett för oral användning.

Patienterna ska uppmanas att ta sin dos lorlatinib vid ungefär samma tid varje dag, med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik). Tabletterna ska sväljas hela (de får inte tuggas, krossas eller delas före nedsväljning). Tabletterna ska inte tas om de är trasiga, spruckna eller på annat vis inte intakta.

Hyperlipidemi

Användning av lorlatinib har satts i samband med förhöjda kolesterol- och triglyceridvärden i serum (se avsnitt Biverkningar). Mediantiden för uppkomst av allvarligt förhöjda kolesterol- och triglyceridvärden i serum är 104 dagar (intervall: 29 till 518 dagar) respektive 120 dagar (intervall: 15 till 780 dagar). Serumkolesterol och -triglycerider ska övervakas innan lorlatinib sätts in, 2, 4 och 8 veckor efter behandlingsstarten och därefter regelbundet. Sätt in eller öka dosen av lipidsänkande läkemedel om det är indicerat (se avsnitt Dosering).

Effekter på centrala nervsystemet

Effekter på centrala nervsystemet (CNS) har observerats hos patienter som får lorlatinib, såsom psykotiska effekter och förändring av kognitiva funktioner, sinnesstämning, psykiskt tillstånd eller tal (se avsnitt Biverkningar). Dosjustering eller utsättning av behandlingen kan krävas för patienter med CNS-påverkan (se avsnitt Dosering).

Atrioventrikulärt block

Lorlatinib har studerats i en population där patienter med andra eller tredje gradens AV-block (såvida de inte hade pacemaker) eller med AV-block av någon grad med PR-intervall på > 220 msek, var exkluderade. Förlängt PR-intervall och AV-block har rapporterats hos patienter som får lorlatinib (se avsnitt Farmakokinetik). Kontrollera elektrokardiogrammet (EKG) innan lorlatinib sätts in och därefter en gång i månaden, särskilt hos patienter med tillstånd som predisponerar för kliniskt signifikanta hjärtbiverkningar. Dosjustering kan krävas för patienter som utvecklar AV-block (se avsnitt Dosering).

Nedsatt vänsterkammarejektionsfraktion

Nedsättning av vänster kammares ejektionsfraktion (LVEF) har rapporterats hos patienter som fått lorlatinib och som genomgått LVEF-bedömning vid baslinjen och minst en gång därefter. Utifrån tillgängliga data från kliniska studier är det inte möjligt att fastställa ett orsakssamband mellan effekter på förändringar i hjärtkontraktiliteten och lorlatinib. Hos patienter med kardiella riskfaktorer eller tillstånd som kan påverka LVEF ska hjärtövervakning inklusive LVEF-bedömning vid baslinjen och under behandlingen övervägas. Hos patienter som utvecklar relevanta kardiella tecken/symtom under behandlingen ska hjärtövervakning inklusive LVEF-bedömning övervägas.

Förhöjt lipas och amylas

Förhöjt lipas och/eller amylas har förekommit hos patienter som får lorlatinib (se avsnitt Biverkningar). Mediantiden för uppkomst av förhöjt lipas och amylas i serum är 141 dagar (intervall: 1 till 1 091 dagar) respektive 138 dagar (intervall: 1 till 1 112 dagar). Hänsyn ska tas till risken för pankreatit hos patienter som får lorlatinib på grund av samtidig hypertriglyceridemi och/eller en potentiell medfödd mekanism. Patienterna ska övervakas avseende förhöjda lipas- och amylasvärden innan behandlingen med lorlatinib påbörjas och därefter regelbundet efter klinisk bedömning (se avsnitt Dosering).

Interstitiell lungsjukdom/pneumonit

Svåra eller livshotande lungbiverkningar som överensstämmer med ILD/pneumonit har förekommit med lorlatinib (se avsnitt Biverkningar). Alla patienter som får förvärrade andningssymtom som tyder på ILD/pneumonit (t.ex. dyspné, hosta och feber) ska utredas omgående avseende ILD/pneumonit. Lorlatinib ska avbrytas tillfälligt och/eller permanent, beroende på svårighetsgraden (se avsnitt Dosering).

Hypertoni

Hypertoni har rapporterats hos patienter som får lorlatinib (se avsnitt Biverkningar). Blodtrycket ska kontrolleras före insättning av lorlatinib. Blodtrycket ska kontrolleras efter två veckor och därefter minst en gång i månaden under behandling med lorlatinib. Gör uppehåll med lorlatinib och återuppta med sänkt dos eller sätt ut permanent beroende på svårighetsgrad (se avsnitt Dosering).

Hyperglykemi

Hyperglykemi har förekommit hos patienter som får lorlatinib (se avsnitt Biverkningar). Fastande serumglukos ska bedömas före insättning av lorlatinib och därefter kontrolleras regelbundet enligt nationella riktlinjer. Gör uppehåll med lorlatinib och återuppta med sänkt dos eller sätt ut permanent beroende på svårighetsgrad (se avsnitt Dosering).

Läkemedelsinteraktioner

I en studie på friska frivilliga personer hade samtidig användning av lorlatinib och rifampin, en stark CYP3A4/5-inducerare, lett till en ökning av alaninaminotransferas (ALAT) och aspartataminotransferas (ASAT) utan någon ökning av totalt bilirubin eller alkaliskt fosfatas (se avsnitt Interaktioner). Samtidig användning av starka CYP3A4/5-inducerare är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner). Inga kliniskt betydelsefulla förändringar i leverfunktionstester sågs hos friska frivilliga forskningspersoner efter att de fått en kombination bestående av lorlatinib och den måttliga CYP3A4/5-induceraren modafinil (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av lorlatinib och CYP3A4/5-substrat med snävt terapeutiskt index, bland annat alfentanil, ciklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, hormonella preventivmedel, pimozid, kinidin, sirolimus och takrolimus, ska undvikas eftersom koncentrationen av dessa läkemedel kan sänkas av lorlatinib (se avsnitt Interaktioner).

Fertilitet och graviditet

Under behandling med lorlatinib och i minst 14 veckor efter den sista dosen måste manliga patienter med kvinnliga fertila partners använda effektiva preventivmedel, bland annat kondom, och manliga patienter med gravid partner måste använda kondom (se avsnitt Graviditet). Den manliga fertiliteten kan vara nedsatt under behandling med lorlatinib (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Män bör söka rådgivning om effektiva fertilitetsbevarande åtgärder före behandlingen. Fertila kvinnor ska informeras om att graviditet ska undvikas under tiden de behandlas med lorlatinib. En mycket effektiv icke-hormonell preventivmetod måste användas av kvinnliga patienter under behandlingen med lorlatinib, eftersom lorlatinib kan göra hormonella preventivmedel ineffektiva (se avsnitt Interaktioner och Graviditet). Om det är omöjligt att undvika en hormonell preventivmetod måste kondom användas i kombination med den hormonella metoden. Användning av effektivt preventivmedel måste fortsätta i minst 35 dagar efter slutförd behandling (se avsnitt Graviditet). Det är inte känt om lorlatinib påverkar kvinnors fertilitet.

Laktosintolerans

Detta läkemedel innehåller laktos som hjälpämne. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Natriumdiet

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 25 mg eller 100 mg tablett. Patienter på låg natriumdiet bör informeras om att denna produkt är näst intill ”natriumfri”.

Farmakokinetiska interaktioner

In vitro data visar att lorlatinib främst metaboliseras av CYP3A4 och uridindifosfatglukuronosyltransferas (UGT)1A4, och i mindre omfattning av CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 och UGT1A3.

Andra läkemedels effekt på lorlatinib

CYP3A4/5-inducerare

Rifampin, en stark inducerare av CYP3A4/5, administrerad oralt i doser om 600 mg en gång dagligen i 12 dagar, minskade genomsnittligt area under kurvan (AUC_inf) för lorlatinib med 85 % och C_max med 76 % efter en oral engångsdos om 100 mg lorlatinib till friska frivilliga deltagare; även ökningar av ASAT och ALAT observerades. Samtidig administrering av lorlatinib och starka CYP3A4/5-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin och johannesört) kan minska plasmakoncentrationen av lorlatinib.Samtidig användning av starka CYP3A4/5-inducerare och lorlatinib är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Inga kliniskt betydelsefulla förändringar i leverfunktionstester sågs efter administrering av en kombination bestående av en oral enkeldos om 100 mg lorlatinib och den måttliga CYP3A4/5-induceraren modafinil (400 mg en gång dagligen i 19 dagar) hos friska frivilliga forskningspersoner. Samtidig användning av modafinil hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på lorlatinibs farmakokinetik.

CYP3A4/5-hämmare

Itrakonazol, en stark hämmare av CYP3A4/5, administrerad oralt i doser om 200 mg en gång dagligen i 5 dagar, ökade genomsnittlig AUC_inf för lorlatinib med 42 % och C_max med 24 % efter en peroral engångsdos om 100 mg lorlatinib till friska frivilliga deltagare. Samtidig administrering av lorlatinib och starka CYP3A4/5-hämmare (t.ex. boceprevir, kobicistat, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, troleandomycin, vorikonazol, ritonavir, paritaprevir i kombination med ritonavir och ombitasvir och/eller dasabuvir, och ritonavir i kombination med antingen elvitegravir, indinavir, lopinavir eller tipranavir) kan öka plasmakoncentrationen av lorlatinib.Även produkter med grapefrukt kan öka plasmakoncentrationen av lorlatinib och ska undvikas. Ett alternativt läkemedel med mindre potential att hämma CYP3A4/5 ska övervägas. Om en stark CYP3A4/5-hämmare måste administreras samtidigt rekommenderas sänkning av lorlatinibdosen(se avsnitt Dosering).

Effekt av lorlatinib på andra läkemedel

CYP3A4/5-substrat

In vitro-studier indikerar att lorlatinib är en tidsberoende hämmare såväl som inducerare av CYP3A4/5. Lorlatinib 150 mg peroralt en gång dagligen i 15 dagar minskade AUC_inf med 61 % och C_max med 50 % för en peroral engångsdos om 2 mg midazolam (ett känsligt CYP3A-substrat). Följaktligen är lorlatinib en måttlig inducerare av CYP3A. Samtidig administrering av lorlatinib och CYP3A4/5-substrat med snävt terapeutiskt index, bland annat alfentanil, ciklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, hormonella preventivmedel, pimozid, kinidin, sirolimus och takrolimus, ska därför undvikas eftersom koncentrationen av dessa läkemedel kan sänkas av lorlatinib (se avsnitt Varningar och försiktighet).

CYP2B6-substrat

Lorlatinib 100 mg en gång dagligen i 15 dagar minskade AUC_inf och C_max för en peroral engångsdos om 100 mg bupropion (ett kombinerat CYP2B6- och CYP3A4-substrat) med 49,5 % respektive 53 %. Följaktligen är lorlatinib en svag inducerare av CYP2B6 och ingen dosjustering är nödvändig när lorlatinib används i kombination med läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2B6.

CYP2C9-substrat

Lorlatinib 100 mg en gång dagligen i 15 dagar minskade AUC_inf och C_max för en peroral engångsdos om 500 mg tolbutamid (ett känsligt CYP2C9-substrat) med 43 % respektive 15 %. Följaktligen är lorlatinib en svag inducerare av CYP2C9 och ingen dosjustering är nödvändig för läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2C9. Patienter ska dock övervakas vid samtidig behandling med läkemedel med smalt terapeutiskt index som metaboliseras av CYP2C9 (t.ex. kumarinantikoagulantia).

UGT-substrat

Lorlatinib 100 mg en gång dagligen i 15 dagar minskade AUC_inf och C_max för en peroral engångsdos om 500 mg paracetamol (ett UGT-, SULT- samt CYP1A2-, 2A6-, 2D6- och 3A4-substrat) med 45 % respektive 28 %. Följaktligen är lorlatinib en svag inducerare av UGT och ingen dosjustering är nödvändig för läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av UGT. Patienter ska dock övervakas vid samtidig behandling med läkemedel med smalt terapeutiskt index som metaboliseras av UGT.

P-glykoproteinsubstrat

Lorlatinib 100 mg en gång dagligen i 15 dagar minskade AUC_inf och C_max för en peroral engångsdos om 60 mg fexofenadin (ett känsligt P‑glykoproteinsubstrat [P‑gp]) med 67 % respektive 63 %. Följaktligen är lorlatinib en måttlig inducerare av P‑gp. Läkemedel som är P‑gp-substrat med smalt terapeutiskt index (t.ex. digoxin, dabigatranetexilat) ska användas med försiktighet i kombination med lorlatinib på grund av sannolikheten för minskade plasmakoncentrationer för dessa substrat.

In vitro-studier av hämning och induktion av andra CYP-enzymer

In vitro har lorlatinib låg potential att orsaka läkemedelsinteraktioner genom induktion av CYP1A2.

In vitro-studier av andra transportproteiner än P‑gp

In vitro-studier indikerade att lorlatinib kan ha potential att hämma BCRP (magtarmkanalen), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 och OAT3 i kliniskt relevanta koncentrationer. Lorlatinib ska användas med försiktighet i kombination med substrat för BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 och OAT3 eftersom kliniskt relevanta förändringar i plasmaexponeringen för dessa substrat inte kan uteslutas.

Fertila kvinnor/preventivmedel till män och kvinnor

Fertila kvinnor ska informeras om att graviditet ska undvikas under tiden de behandlas med lorlatinib. En mycket effektiv icke-hormonell preventivmetod måste användas av kvinnliga patienter under behandlingen med lorlatinib, eftersom lorlatinib kan göra hormonella preventivmedel ineffektiva (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Om det är omöjligt att undvika en hormonell preventivmetod måste kondom användas i kombination med den hormonella metoden. Användning av effektivt preventivmedel måste fortsätta i minst 35 dagar efter slutförd behandling.

Under behandling med lorlatinib och i minst 14 veckor efter den sista dosen måste manliga patienter med kvinnliga fertila partners använda effektiva preventivmedel, bland annat kondom, och manliga patienter med gravid partner måste använda kondom.

Graviditet

Djurstudier har visat embryofetal toxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det finns inga data från användningen av lorlatinib hos gravida kvinnor. Lorlatinib kan orsaka fosterskador när det ges till en gravid kvinna.

Lorlatinib rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om lorlatinib och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Lorlatinib ska inte användas under amning. Amning ska avbrytas under behandlingen med lorlatinib och i 7 dagar efter den sista dosen.

Baserat på icke-kliniska säkerhetsresultat kan fertiliteten hos män vara nedsatt under behandling med lorlatinib (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är inte känt om lorlatinib påverkar kvinnors fertilitet. Män bör söka rådgivning om effektiva fertilitetsbevarande åtgärder före behandlingen.

Lorlatinib har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Försiktighet ska iakttas vid framförande av fordon eller användning av maskiner eftersom CNS-påverkan är möjlig (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De biverkningar som oftast rapporterats är hyperkolesterolemi (81,1 %), hypertriglyceridemi (67,2 %), ödem (55,7 %), perifer neuropati (43,7 %), viktökning (30,9 %), kognitiva effekter (27,7 %), trötthet (27,3 %), artralgi (23,5 %), diarré (22,9 %) och effekter på sinnesstämningen (21,0 %).

Allvarliga biverkningar rapporterades hos 7,4 % av patienterna som fick lorlatinib. De vanligaste allvarliga biverkningarna var kognitiva effekter och pneumonit.

Dosminskning på grund av biverkningar förekom hos 20,0 % av patienterna som fick lorlatinib. De vanligaste biverkningarna som ledde till dosminskning var ödem och perifer neuropati. Permanent utsättning av behandlingen på grund av biverkningar förekom hos 3,2 % av patienterna som fick lorlatinib. De vanligaste biverkningarna som ledde till permanent utsättning var kognitiva effekter, perifer neuropati, pneumonit och psykotiska effekter.

Tabell över biverkningar

I tabell 2 redovisas biverkningar som förekom hos 476 vuxna patienter med avancerad NSCLC som behandlades med lorlatinib 100 mg en gång dagligen i studie A (N=327) och CROWN (N=149).

Biverkningarna i tabell 2 redovisas per organsystem och frekvenskategori, den senare definierad som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom respektive frekvensgrupp redovisas biverkningarna efter minskande medicinsk allvarlighetsgrad.

Tabell 2. Biverkningar

Organsystem och biverkning	Frekvenskategori	Alla grader %	Grad 3–4 %
Blodet och lymfsystemet
Anemi	Mycket vanliga	18,5	4,2
Metabolism och nutrition
Hyperkolesterolemi^a	Mycket vanliga	81,1	18,3
Hypertriglyceridemi^b	Mycket vanliga	67,2	19,3
Hyperglykemi	Vanliga	9,2	3,2
Psykiatriska tillstånd
Effekter på sinnesstämning^c	Mycket vanliga	21,0	1,5
Psykotiska effekter^d	Vanliga	6,5	0,4
Förändringar av psykiskt tillstånd	Vanliga	2,0	1,7
Centrala och perifera nervsystemet
Kognitiva effekter^e	Mycket vanliga	27,7	2,9
Perifer neuropati^f	Mycket vanliga	43,7	2,7
Huvudvärk	Mycket vanliga	17,9	0,6
Taleffekter^g	Vanliga	8,2	0,6
Ögon
Synstörningar^h	Mycket vanliga	17,2	0,2
Blodkärl
Hypertoni^*	Mycket vanliga	13,0	6,1
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Pneumonitⁱ	Vanliga	1,9	0,6
Magtarmkanalen
Diarré	Mycket vanliga	22,9	1,5
Illamående	Mycket vanliga	17,6	0,6
Förstoppning	Mycket vanliga	17,4	0,2
Hud och subkutan vävnad
Hudutslag^j	Mycket vanliga	13,7	0,2
Njurar och urinvägar
Proteinuri	Vanliga	3,4	0,4
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Artralgi	Mycket vanliga	23,5	0,8
Myalgi^k	Mycket vanliga	19,3	0,2
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Ödem^l	Mycket vanliga	55,7	2,7
Trötthet^m	Mycket vanliga	27,3	1,3
Undersökningar och provtagningar
Viktökning	Mycket vanliga	30,9	10,1
Förhöjt lipas	Mycket vanliga	12,4	6,9
Förhöjt amylas	Mycket vanliga	11,3	2,7
PR-förlängning i elektrokardiogram	Mindre vanliga	0,8	0

Biverkningar som representerar samma medicinska begrepp eller tillstånd har grupperats och rapporteras som en enda biverkning i tabellen ovan. Termer som faktiskt rapporterats i studier och bidrar till den relevanta biverkningen anges inom parentes nedan.

^a Hyperkolesterolemi (inkluderar förhöjt blodkolesterol, hyperkolesterolemi).

^b Hypertriglyceridemi (inkluderar förhöjda triglycerider i blodet, hypertriglyceridemi).

^c Effekter på sinnesstämning (inkluderar affektiv sjukdom, affektiv labilitet, aggression, agitation, vrede, ångest, bipolär sjukdom typ 1, nedstämdhet, depression, depressiva symtom, eufori, irritabilitet, mani, förändrad sinnesstämning, humörsvängningar, panikattacker, personlighetsförändring, stress).

^d Psykotiska effekter (inkluderar hörselhallucination, hallucination, synhallucination).

^e Kognitiva effekter (inkluderar händelser från organsystemet ”Centrala och perifera nervsystemet”: amnesi, kognitiv störning, demens, uppmärksamhetsstörning, försämrat minne, psykisk funktionsnedsättning; och inkluderar även händelser från organsystemet ”Psykiska störningar”: uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet, förvirringstillstånd, delirium, desorientering, lässvårigheter). Bland dessa effekter rapporterades termer från organsystemet ”Centrala och perifera nervsystemet” oftare än termer från organsystemet ”Psykiska störningar”.

^f Perifer neuropati (inkluderar brännande känsla, dysestesi, parestesi, gångstörning, hypestesi, motorisk dysfunktion, muskelsvaghet, neuralgi, perifer neuropati, neurotoxicitet, perifer motorisk neuropati, perifer sensorisk neuropati, peroneal pares, sensoriska störningar).

^g Taleffekter (dysartri, långsamt tal, talstörning).

^h Synstörningar (inkluderar diplopi, fotofobi, fotopsi, dimsyn, försämrad synskärpa, synnedsättning, glaskroppsgrumling).

^i. Pneumonit (inkluderar interstitiell lungsjukdom, lungopacitet, pneumonit).

^j Hudutslag (inkluderar akneliknande dermatit, makulopapulärt hudutslag, pruritiskt hudutslag, hudutslag).

^k Myalgi (inkluderar muskuloskeletal smärta, myalgi)

^l. Ödem (inkluderar generaliserat ödem, ödem, perifert ödem, perifer svullnad, svullnad).

^m Trötthet (inkluderar asteni, trötthet).

Beskrivning av valda biverkningar

Hyperkolesterolemi/hypertriglyceridemi

Biverkningar i form av förhöjt kolesterol eller triglycerider i serum rapporterades hos 81,1 % respektive 67,2 % av patienterna. Dessa biverkningar var lindriga eller måttliga hos 62,8 % respektive 47,9 % av patienterna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Mediantiden till debut av både hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi var 15 dagar (intervall för hyperkolesterolemi var 1 till 784 dagar och intervall för hypertriglyceridemi 1 till 796 dagar). Mediandurationen för hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi var 451 respektive 427 dagar.

Effekter på centrala nervsystemet

CNS-biverkningar var främst kognitiva effekter (27,7 %), effekter på sinnesstämning (21,0 %), taleffekter (8,2 %) och psykotiska effekter (6,5 %), och var i allmänhet lindriga, övergående och spontant reversibla när uppehåll gjordes i doseringen och/eller dosen sänktes (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Den vanligaste kognitiva effekten oavsett grad var försämrat minne (11,3 %), och de vanligaste grad 3- och grad 4-reaktionerna var förvirringstillstånd och kognitiv störning (1,7 % respektive 0,8 %). Den vanligaste effekten på sinnesstämningen oavsett grad var ångest (6,5 %), och de vanligaste grad 3- och grad 4-reaktionerna var irritabilitet och depression (0,8 % respektive 0,4 %). Den vanligaste taleffekten oavsett grad var dysartri (4,0 %) och grad 3- eller 4-reaktionerna var dysartri, långsamt tal och talstörning (0,2 % vardera). Den vanligaste psykotiska effekten oavsett grad var hallucination (3,7 %) och de vanligaste reaktionerna av grad 3 eller 4 var hallucination, hörselhallucination och synhallucination (0,3 % vardera). Mediantiden till debut av kognitiva effekter, effekter på sinnesstämning, taleffekter och psykotiska effekter var 109, 43, 49 respektive 23 dagar. Mediandurationen för kognitiva effekter, effekter på sinnesstämning, taleffekter och psykotiska effekter var 223, 143, 147 respektive 74 dagar.

Hypertoni

Biverkningar i form av hypertoni rapporterades hos 13 % av patienterna i studie A och CROWN (B7461006). Dessa biverkningar var lindriga eller måttliga hos 6,9 % av patienterna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Mediantiden till debut av hypertoni var 208 dagar (intervall: 1 till 1028 dagar). Mediandurationen för hypertoni var 219 dagar.

Hyperglykemi

Biverkningar i form av hyperglykemi rapporterades hos 9,2 % av patienterna i studie A och CROWN (B7461006). Dessa biverkningar var lindriga eller måttliga hos 6,1 % av patienterna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Mediantiden till debut av hyperglykemi var 145 dagar (intervall: 1 till 1058 dagar). Mediandurationen för hyperglykemi var 113 dagar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Behandling av överdosering av läkemedlet består av allmänna stödjande åtgärder. Med tanke på den dosberoende effekten på PR-intervallet rekommenderas EKG-övervakning. Det finns ingen antidot mot lorlatinib.

Verkningsmekanism

Lorlatinib är en selektiv adenosintrifosfat (ATP)‑kompetitiv hämmare av ALK och c-ros onkogen 1 (ROS1) tyrosinkinaser.

I icke-kliniska studier var lorlatinib en hämmare av katalytiska aktiviteter hos icke-muterat ALK och kliniskt relevanta ALK-muterade kinaser i analyser av rekombinanta enzymer och i cellbaserade analyser. Lorlatinib uppvisade markant antitumöraktivitet hos möss med tumörxenograft som uttryckte fusion mellan EML4 (echinoderm microtubule associate protein like 4) och ALK-variant 1 (v1), med ALK-mutationer L1196M, G1269A, G1202R och I1171T. Två av dessa ALK-mutationer, G1202R och I1171T, har konstaterats ge resistens mot alektinib, brigatinib, ceritinib och krizotinib. Lorlatinib kunde också passera blod-hjärnbarriären. Lorlatinib uppvisade aktivitet hos möss med ortotopa EML4‑ALK eller EML4‑ALK^L1196M hjärntumörimplantat.

Klinisk effekt

Tidigare obehandlad ALK‑positiv avancerad NSCLC (CROWN-studien)

Effekten av lorlatinib för behandling av patienter med ALK‑positiv NSCLC som inte tidigare hade fått systemisk behandling mot metastaserande sjukdom fastställdes i en öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad multicenterstudie, B7461006 (CROWN-studien). Patienterna skulle ha funktionsstatus enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) på 0‑2 och ALK‑positiv NSCLC identifierad med hjälp av VENTANA ALK (D5F3) CDx-analys. Neurologiskt stabila patienter med behandlade eller obehandlade asymtomatiska CNS-metastaser, inklusive leptomeningeala metastaser, var lämpliga deltagare. Patienterna måste ha avslutat strålbehandling som inkluderade stereotaktisk eller partiell hjärnstrålning inom 2 veckor före randomiseringen, eller strålning av hela hjärnan inom 4 veckor före randomiseringen.

Patienterna randomiserades 1:1 till att få lorlatinib 100 mg peroralt en gång dagligen eller krizotinib 250 mg peroralt två gånger dagligen. Randomiseringen stratifierades efter etniskt ursprung (asiatiskt resp. icke-asiatiskt) och förekomst eller avsaknad av CNS-metastaser vid baslinjen. Behandling pågick i båda behandlingsarmarna fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Det viktigaste effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS), bedömt genom blindad oberoende central granskning (BICR) i enlighet med RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) version 1.1 (v1.1). Andra effektmått var total överlevnad (OS), PFS enligt prövarens bedömning, PFS2 och tumörbedömning enligt BICR, inklusive objektiv responsfrekvens (ORR), responsens varaktighet (DOR) och tid till intrakraniell progression (IC-TTP). För patienter med CNS-metastaser vid baslinjen användes de ytterligare effektmåtten intrakraniell objektiv responsfrekvens (IC‑ORR) och intrakraniell responsduration (IC-DOR), samtliga bedömda genom BICR.

Totalt randomiserades 296 patienter till att få lorlatinib (n=149) eller krizotinib (n=147). Demografiska egenskaper för den totala studiepopulationen var: medianålder 59 år (intervall 26 till 90 år), ålder ≥ 65 år (35 %), 59 % kvinnor, 49 % kaukasier, 44 % asiater och 0,3 % av afrikansk härkomst. Majoriteten av patienterna hade adenokarcinom (95 %) och hade aldrig rökt (59 %). Metastaser i centrala nervsystemet, bedömt genom BICR av neuroradiologer, fanns hos 26 % (n=78) av patienterna; av dessa hade 30 patienter mätbara CNS-lesioner.

Resultaten från CROWN-studien sammanfattas i tabell 3. Vid databrytpunkten fanns ännu inga mogna data för OS och PFS2.

Tabell 3. Övergripande effektresultat i CROWN-studien

Effektparameter	Lorlatinib N=149		Krizotinib N=147
Medianduration för uppföljning, månader (95 % KI)^a	18 (16; 20)		15 (13; 18)
Progressionsfri överlevnad enligt BICR
Antal patienter med händelse, n (%)	41 (28 %)		86 (59 %)
Progressiv sjukdom, n (%)	32 (22 %)		82 (56 %)
Död, n (%)	9 (6 %)		4 (3 %)
Median, månader (95 % KI)^a	NE (NE, NE)		9 (8; 11)
Riskkvot (95 % KI)^b	0,28 (0,19; 0,41)
p-värde^*	< 0,0001
Total överlevnad
Antal patienter med händelse, n (%)	23 (15 %)	28 (19 %)
Median, månader (95 % KI)^a	NE (NE, NE)	NE (NE, NE)
Riskkvot (95 % KI)^b	0,72 (0,41; 1,25)
Progressionsfri överlevnad enl. prövaren
Antal patienter med händelser, n (%)	40 (27 %)	104 (71 %)
Progressiv sjukdom, n (%)	34 (23 %)	99 (67 %)
Död, n (%)	6 (4 %)	5 (3 %)
Median, månader (95 % KI)^a	NE (NE, NE)	9 (7; 11)
Riskkvot (95 % KI)^b	0.21 (0,14; 0,31)
p-värde^*	< 0,0001
Total respons enligt BICR
Total responsfrekvens, n (%)	113 (76 %)		85 (58 %)
(95 % KI)^c	(68; 83)		(49; 66)
Tid till intrakraniell progression
Median, månader (95 % KI)^a	NE (NE, NE)		16,6 (11; NE)
Riskkvot (95 % KI)^b	0,07 (0,03; 0,17)
Responsduration
Antal responders	113		85
Median, månader (95 % KI)^a	NE (NE, NE)		11 (9; 13)
Intrakraniell total responsfrekvens hos patienter med mätbara CNS-lesioner vid baslinjen	N=17		N=13
Intrakraniell responsfrekvens, n (%)	14 (82 %)		3 (23 %)
(95 % KI)^c	(57; 96)		(5; 54)
Komplett responsfrekvens	71 %		8 %
Responsduration
Antal responders	14		3
Median, månader (95 % KI)^a	NE (NE, NE)		10 (9; 11)
Intrakraniell total responsfrekvens hos patienter med mätbara eller icke mätbara CNS-lesioner vid baslinjen	N=38		N=40
Intrakraniell responsfrekvens, n (%)	25 (66 %)		8 (20 %)
(95 % KI)^c	(49; 80)		(9; 36)
Komplett responsfrekvens	61 %		15 %
Responsduration
Antal responders	25		8
Median, månader (95 % KI)^a	NE (NE, NE)		9 (6; 11)
Förkortningar: BICR=blindad oberoende central granskning; KI=konfidensintervall; CNS=centrala nervsystemet; N/n=antal patienter; NE=kan ej beräknas. ^* p‑värde baserat på 1-sidigt stratifierat log-rank-test. ^a Baserat på Brookmeyer-Crowley-metoden. ^b Riskkvot baserad på Cox-modell för proportionell risk; vid proportionella risker innebär en riskkvot på < 1 en minskad risk till fördel för lorlatinib. ^c Med användning av exakt metod baserad på binomialfördelning.

Figur 1. Kaplan-Meier-diagram över progressionsfri överlevnad bedömd genom blindad oberoende central granskning i CROWN-studien

Kapaln-Meier crownstudien

Förkortningar: KI=konfidensintervall, N=antal patienter.

Nyttan med lorlatinibbehandling var jämförbar i de vid baslinjen fastställda undergrupperna av patienter och sjukdomsegenskaper, inklusive patienter med CNS-metastaser vid baslinjen (n=38, HR=0,2; 95 % KI: 0,10-0,43) och patienter utan CNS-metastaser vid baslinjen (n=111, HR=0,32; 95 % KI: 0,20-0,49).

ALK-positiv avancerad NSCLC tidigare behandlad med ALK-kinashämmare

Användning av lorlatinib för behandling av ALK‑positiv avancerad NSCLC efter behandling med minst en andra generationens ALK TKI undersöktes i studie A, en enarmad multicenterstudie i fas 1/2.

Totalt rekryterades 139 patienter med ALK‑positiv avancerad NSCLC efter behandling med minst en andra generationens ALK TKI till fas 2-delen av studien. Patienterna fick lorlatinib peroralt vid den rekommenderade dosen 100 mg en gång dagligen, kontinuerligt.

Primärt effektmått i fas 2-delen av studien var ORR, som inkluderade intrakraniell (IC)-ORR, bedömt av oberoende granskare (ICR) i enlighet med modifierad RECIST v1.1. Sekundära effektmått var DOR, IC-DOR, tid till tumörrespons (TTR) och PFS.

Patientdemografin för de 139 patienterna med ALK‑positiv avancerad NSCLC efter behandling med minst en andra generationens ALK TKI, var 56 % kvinnor, 48 % kaukasier, 38 % asiater. Medianåldern var 53 år (intervall: 29‑83 år) och 16 % av patienterna var ≥ 65 år. ECOG-status vid baslinjen var 0 eller 1 hos 96 % av patienterna. 67 % av patienterna hade hjärnmetastaser. Av de 139 patienterna hade 20 % tidigare behandlats med en ALK TKI, undantaget krizotinib, 48 % hade fått 2 ALK TKI och 33 % fått 3 eller fler ALK TKI.

De viktigaste effektresultaten i studie A redovisas i tabell 4 och 5.

Tabell 4. Övergripande effektresultat i studie A utifrån tidigare behandling

Effektparameter

En tidigare ALK TKI^a med eller utan tidigare kemoterapi

(N = 28)

Två eller fler tidigare ALK TKI med eller utan tidigare kemoterapi

(N = 111)

Objektiv tumörrespons^b (95 % KI)

Komplett respons, n

Partiell respons, n

42,9 %

(24,5; 62,8)

1

11

39,6 %

(30,5; 49,4)

2

42

Responsens varaktighet

Median, månader (95 % KI)^,

5,6

(4,2; NR)

9,9

(5,7; 24,4)

Progressionsfri överlevnad

Median, månader (95 % KI)^,

5,5

(2,9; 8,2)

6,9

(5,4; 9,5)

Förkortningar: ALK=anaplastiskt lymfomkinas; KI=konfidensintervall; ICR=oberoende central granskning; N/n=antal patienter; NR=ej uppnådd; TKI=tyrosinkinashämmare.

^a Alektinib, brigatinib eller ceritinib

^b Enligt ICR.

Tabell 5. Intrakraniellt^* effektresultat i studie A utifrån tidigare behandling

Effektparameter

En tidigare ALK TKI^a med eller utan tidigare kemoterapi

(N = 9)

Två eller fler tidigare ALK TKI med eller utan tidigare kemoterapi

(N = 48)

Objektiv tumörrespons^b (95 % KI)

Komplett respons, n

Partiell respons, n

66,7 %

(29,9; 92,5)

2

4

52,1 %

(37,2; 66,7)

10

15

Varaktighet för intrakraniell respons

Median, månader (95 % KI)^,

NR

(4,1; NR)

12,4

(6,0; NR)

Förkortningar: ALK=anaplastiskt lymfomkinas; KI=konfidensintervall; ICR=oberoende central granskning; N/n=antal patienter; NR=ej uppnådd; TKI=tyrosinkinashämmare.

^* Hos patienter med minst en mätbar hjärnmetastas vid baslinjen

^a Alektinib, brigatinib eller ceritinib

^b Enligt ICR.

I populationen för övergripande effekt, som bestod av 139 patienter, hade 56 patienter bekräftad objektiv respons enligt ICR med median-TTR på 1,4 månader (intervall: 1,2 till 16,6 månader). ORR var 49,1 % (95 % KI: 35,1; 63,2) för asiater och 31,5 % (95 % KI: 21,1; 43,4) för icke-asiater. Median intrakraniell IC-TTR bland de 31 patienter som hade bekräftad IC objektiv tumörrespons och minst en mätbar hjärnmetastas vid baslinjen enligt ICR var 1,4 månader (intervall: 1,2 till 16,2 månader). IC-ORR var 54,5 % för asiater (95 % KI: 32,2; 75,6) och 46,4 % för icke-asiater (95 % KI: 27,5; 66,1).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för lorlatinib för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av lungcancer (småcellig och icke-småcellig) (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Absorption

Maximala koncentrationer av lorlatinib i plasma uppnås snabbt med T_max på 1,2 timmar efter en engångsdos om 100 mg och 2,0 timmar efter flera doser om 100 mg en gång dagligen.

Efter peroral administrering av lorlatinibtabletter är den genomsnittliga biotillgängligheten 80,8 % (90 % KI: 75,7; 86,2) jämfört med vid intravenös administrering.

Administrering av lorlatinib tillsammans med en fett- och kaloririk måltid resulterade i 5 % högre exponering än vid fasta. Lorlatinib kan tas med eller utan föda.

I dosen 100 mg en gång dagligen var det geometriska medelvärdet (% variationskoefficient [CV]) för maximal plasmakoncentration 577 (42) ng/ml och AUC₂₄ var 5 650 (39) ng h/ml hos patienter med cancer. Geometriskt medelvärde (% CV) för oral clearance var 17,7 (39) l/h.

Distribution

In vitro är bindningsgraden för lorlatinib till humana plasmaproteiner 66 % med måttlig bindning till albumin och surt α₁-glykoprotein.

Metabolism

Hos människa är de primära metabola nedbrytningsvägarna för lorlatinib oxidering och glukoronidering. In vitro data visar att lorlatinib främst metaboliseras av CYP3A4 och UGT1A4, och i mindre omfattning av CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 och UGT1A3.

I plasma var en bensoesyrametabolit av lorlatinib som var resultat av oxidativ klyvning av amid- och aromatiska eterbindningar i lorlatinib den största metaboliten, som stod för 21 % av den cirkulerande radioaktiviteten. Metaboliten efter den oxidativa klyvningen är farmakologiskt inaktiv.

Eliminering

Halveringstiden för lorlatinib i plasma efter en engångsdos om 100 mg var 23,6 timmar. Den beräknade effektiva halveringstiden för lorlatinib i plasma vid steady state efter avslutad autoinduktion var 14,83 timmar. Efter peroral administrering av en 100 mg-dos radiomärkt lorlatinib återfanns 47,7 % av radioaktiviteten i urin och 40,9 % i feces. Totalt återfanns i genomsnitt 88,6 %.

Oförändrat lorlatinib var den största komponenten i human plasma och feces och stod för 44 % respektive 9,1 % av den totala radioaktiviteten. Mindre än 1 % oförändrat lorlatinib uppmättes i urin.

Dessutom är lorlatinib en inducerare via human PXR (pregnan X-receptor) och human CAR (constitutive androstane receptor).

Linjäritet/icke-linjäritet

Vid en engångsdos var den systemiska exponeringen (AUC_inf och C_max) för lorlatinib dosrelaterad i dosintervallet 10 till 200 mg. Endast få data finns för intervallet 10 till 200 mg, dock sågs ingen avvikelse från linjäriteten för AUC_inf eller C_max efter en engångsdos.

Efter flera administreringar av en dos dagligen ökade lorlatinib C_max dosproportionerligt och AUC_tau ökade något mindre än proportionerligt över dosintervallet 10 till 200 mg en gång dagligen.

Vid steady state är dessutom plasmaexponeringen för lorlatinib lägre än förväntat med tanke på farmakokinetiken för en engångsdos, vilket tyder på en netto-autoinduktion som är tidsberoende.

Nedsatt leverfunktion

Eftersom lorlatinib metaboliseras i levern påverkar sannolikt en leverfunktionsnedsättning plasmakoncentrationerna av lorlatinib. I kliniska studier exkluderades patienter med ASAT eller ALAT > 2,5 × ULN, eller om ökningen berodde på en underliggande malignitet, > 5,0 × ULN eller med totalt bilirubin > 1,5 × ULN. Populationsfarmakokinetiska analyser har visat att lorlatinibexponeringen inte förändrades på något kliniskt betydelsefullt sätt vid lätt nedsatt leverfunktion (n=50). Dosen behöver inte justeras till patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Inga uppgifter finns för patienter med måttlig eller allvarlig leverfunktionsnedsättning.

Nedsatt njurfunktion

Mindre än 1 % av den administrerade dosen återfinns som oförändrat lorlatinib i urinen. Populationsfarmakokinetiska analyser har visat att lorlatinibexponeringen i plasma vid steady state och C_max-värdena ökar något med försämrad njurfunktion vid baslinjen. Baserat på en studie om nedsatt njurfunktion behöver startdosen inte justeras till patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion [eGFR baserad på MDRD-beräknad (Modification of Diet in Renal Disease Study equation) eGFR (i ml/min/1,73 m²) × uppmätt kroppsyta/1,73 ≥ 30 ml/min]. I den här studien ökade AUC_inf för lorlatinib med 41 % hos forskningspersoner med kraftigt nedsatt njurfunktion (absolut eGFR < 30 ml/min) jämfört med forskningspersoner med normal njurfunktion (absolut eGFR ≥ 90 ml/min). En minskad dos av lorlatinib rekommenderas till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion, t.ex. en startdos på 75 mg tagen peroralt en gång dagligen (se avsnitt Dosering). Det finns ingen tillgänglig information för patienter som står på njurdialys.

Ålder, kön, etnicitet, kroppsvikt och fenotyp

Populationsfarmakokinetiska analyser av patienter med avancerad NSCLC och friska frivilliga personer visar att ålder, kön, etnicitet, kroppsvikt och fenotyp inte har några kliniskt relevanta effekter för CYP3A5 eller CYP2C19.

Hjärtats elektrofysiologi

I studie A hade 2 patienter (0,7 %) absoluta Fridericia-korrigerade QTc-värden (QTcF) på > 500 msek, och 5 patienter (1,8 %) hade en förändring av QTcF från baslinjen på > 60 msek.

Dessutom undersöktes effekten av en engångsdos lorlatinib (50 mg, 75 mg och 100 mg) med och utan 200 mg itrakonazol en gång dagligen i en 2-vägsöverkorsningsstudie med 16 friska frivilliga personer. Ingen ökning av genomsnittligt QTc observerades vid de genomsnittliga lorlatinibkoncentrationer som sågs i studien.

Hos 295 patienter som fick lorlatinib i den rekommenderade dosen 100 mg en gång dagligen och hade en EKG-mätning i studie A, studerades lorlatinib hos en population av patienter som uteslöt de med QTc-intervall > 470 msek. I studiepopulationen var maximal genomsnittlig förändring av PR-intervallet från baslinjen 16,4 msek (2-sidigt 90 % övre KI 19,4 msek) (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Biverkningar). Av dessa hade 7 patienter ett baslinje-PR på > 200 msek. Bland de 284 patienter som hade ett PR-intervall på < 200 msek fick 14 % en PR-intervallsförlängning till ≥ 200 msek efter behandlingsstarten med lorlatinib. Förlängningen av PR-intervallet var koncentrationsberoende. Atrioventrikulärt block inträffade hos 1,0 % av patienterna.

Dosjustering kan bli nödvändigt för de patienter som får PR-förlängning (se avsnitt Dosering).

Allmäntoxicitet

De viktigaste toxiska verkningarna som observerats var inflammation i flera vävnader (hud och cervix hos råtta samt lungor, trakea, hud, lymfkörtlar och/eller munhåla, med underkäksben, hos hund; associerat med ökat antal vita blodkroppar, fibrinogen och/eller globulin och minskad mängd albumin) samt förändringar i pankreas (med ökning av amylas och lipas), lever och gallvägar (med förhöjda leverenzymer), reproduktionssystem hos handjur, hjärtkärlsystem, njurar och magtarmkanal, perifera nerver och CNS (risk för kognitiv funktionsnedsättning) vid doser motsvarande klinisk exponering hos människa vid rekommenderad dosering. Förändring av blodtryck och hjärtfrekvens, QRS-komplex och PR-intervall observerades också hos djur efter akutdosering (cirka 2,6 gånger den kliniska exponeringen hos människa efter en engångsdos om 100 mg baserat på C_max). Alla fynd i målorganen, med undantag av gallgångshyperplasi, var partiellt till fullständigt reversibla.

Gentoxicitet

Lorlatinib är inte mutagent men är aneugent in vitro och in vivo. Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) för aneugenicitet var cirka 16,5 gånger den kliniska exponeringen hos människa vid 100 mg, baserat på AUC.

Karcinogenicitet

Inga karcinogenicitetsstudier av lorlatinib har utförts.

Reproduktionstoxicitet

Degeneration av sädeskanaler och/eller atrofi i testiklarna samt förändringar i epididymis (inflammation och/eller vakuolbildning) observerades hos råtta och hund. I prostata sågs minimal till lätt körtelatrofi hos hund vid doser motsvarande klinisk exponering hos människa vid rekommenderade doser. Effekterna på handjurens fortplantningsorgan var partiellt till fullständigt reversibla.

I studier av embryofetal toxicitet utförda på råtta och kanin sågs ökad embryodödlighet och lägre fostervikt, samt missbildningar. Morfologiska fostermissbildningar var roterade extremiteter, övertaliga tår, gastroschisis, missbildade njurar, välvd skalle, högt gomvalv och vidgade hjärnventriklar. Exponeringen vid de lägsta doser där embryofetala effekter sågs på djur motsvarade den kliniska exponeringen hos människa vid 100 mg, baserat på AUC.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Lorviqua 25 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 25 mg lorlatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 1,58 mg laktosmonohydrat.

Lorviqua 100 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg lorlatinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 4,20 mg laktosmonohydrat.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Kalciumvätefosfat

Natriumstärkelseglykolat

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos

Laktosmonohydrat

Makrogol

Triacetin

Titandioxid (E171)

Svart järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Ej relevant.

Lorlatinib

Miljörisk: Användning av lorlatinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Lorlatinib är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Lorlatinib har låg potential att bioackumuleras.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Based on a half-life of 28.9 days, lorlatinib will undergo minimal degradation during the wastewater treatment process. Based on the sludge sorption coefficient, approximately 1.1% may be removed through sorption to sludge. Upon release of effluents, lorlatinib residues will reside in the water and sediment compartments. Lorlatinib is expected to dissipate from the water to the sediment, with aqueous dissipation DT₅₀ values of 9.4 and 20 days, depending on soil organic content. In the sediment layers approximately 32% to 44% will become irreversibly bound. Based on sediment DT₅₀ values of 201 and >201 days, lorlatinib may persist in sediment compartments. Total water-sediment system DT₅₀ values ranged from 151 to >201 days.

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A×10⁹×(100-R))/(365×P×V×D×100) = 1.37×10^-6×A(100-R)

PEC = 1.89×10^-4 μg/L

Where:

A =	1.395 kg (total sold amount API in Sweden year 2021)³
R =	1.1% removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles as calculated in the OECD 106 study)⁹
P =	number of inhabitants in Sweden = 10×10⁶
V (L/day) =	wastewater volume per capita and day = 200 (ECHA default)¹
D =	factor for waste water dilution by surface water flow = 10 (ECHA default)¹

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Activated sludge microorgansims (guideline OECD 209)⁴

EC₁₅ (respiration inhibition) = 1000 mg/L

EC₅₀ (respiration inhibition) = >1000 mg/L

Green alga (Raphidocelis subcapitata) (guideline OECD 201)⁵

EC₅₀ 72 h (biomass, chronic toxicity) = >151 μg/L

NOEC 72 h (biomass, chronic toxicity) = 151 μg/L

EC₅₀ 72 h (growth rate, chronic toxicity) = >151 μg/L

NOEC 72 h (growth rate, chronic toxicity) = 151 μg/L

Daphnids (Daphnia magna) (guideline OECD 211)⁶

LOEC 21 days (reproduction, chronic toxicity) = 2.4 μg/L

NOEC 21 days (reproduction, chronic toxicity) = 0.99 μg/L

Fathead Minnow (Pimephales promelas) (guideline OECD 210)⁷

LOEC 32 days (reproduction, chronic toxicity) = 13 μg/L

NOEC 32 days (reproduction, chronic toxicity) = 5.2 μg/L

Midge (Chironomus riparius) (guideline OECD 218)⁸

LOEC 28 days (emergence, chronic toxicity) = 13 mg/kg

NOEC 28 days (emergence, chronic toxicity) = 5.5 mg/kg

Based on the lowest NOEC for the species Dapnia magna and using the assessment factor² of 10, the PNEC is calculated to 0.99/10 = 0.099 µg/L.

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 1.89×10^-4 / 0.099 = 1.91×10^-3, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase ”Use of lorlatinib has been considered to result in insignificant environmental risk.”

Adsorption (guideline OECD 106)⁹

Solid	K_d (L/Kg)	K_oc (L/Kg)
Activated sludge (Denton WWTP)	66.1	193
Activated sludge (Easton WWTP)	89.9	232
HOM / silt clay loam soil (TB-L-PF)	120	2313
LOM / sandy soil (Speyer 2.1)	7.3	1427
HOM / silt loam sediment (Brandywine creek)	225	6784
LOM / sandy sediment (Choptank river)	36.8	7904

HOM = high organic matter, LOM = low organic matter

Using the formula (0.165×K_d) / [(0.165×K_d) + 1000] where 0.165 represents the grams of sludge wasted per 1000 grams of wastewater treatment plants' aqueous effluent, we can calculate the ratio of the substance removed onto sludge solids during wastewater treatment. Based on the lowest sludge K_d value of 66.1, the fraction of the substance estimated to be removed on wasted sludge is: (0.165×66.1) / [0.165×66.1 + 1000] = 0.011 or 1.1%.

Degradation

Biotic degradation

Simulation studies (guideline OECD 308)¹¹

A 201 day long study was conducted to evaluate the degradability of the parent substance in two different sediment systems, Brandywine creek (high organic content) and Choptank River (low organic content) sediments. Extraction of the parent substance from the sediment was performed three times with methanol. Supplemental extractions performed on sediments from day 102. Extractions were performed using water, THF, hexane or acetone:ethyl acetate 1:1. As the greatest amount extracted from one of the sediment solids samples was equivalent to only 2.3% of the dose applied, no further work was done on the sediment solids.

The results from the study are shown in the table below.

Data on day 201	Brandywine creek	Choptank river
Total system
Half-life (days)	151	>201
Total ¹⁴CO2 (% of AR)	2.6	5.8
% Parent (% of AR)	53.3	61.1
Aerobic Water Layer
Half-life (days)	9.4	20.1
Parent (% of AR)	0.3	12.3
Sediment Layer
Half-life (days)	>201	201
Bound/NER (% of AR)	44.1	32.2
Extractables (% of AR)	51.4	45.1
Parent (% of AR)	53.0	48.8

ND = not detected, NER = non-extractable residues, AR = applied radioactivity

WWTP degradation (guideline OECD 314B)¹⁰

The 28 day study was conducted to evaluate the rate and extent of primary biodegradation and mineralization of the test substance in activated sludge, i.e. an estimation on the removal of the substance from wastewater. The data from the study is shown below.

Parent compound at the end of the study: 57.5%

Total mineralisation: 4.8%

Adsorption to the activated sludge as non-extractable residues: 36.7 %

Total system DT₅₀: 28.9

Justification of chosen degradation phrase

As the total system DT₅₀ value (water-sediment simulation study, OECD 308) was calculated to 151 days or more, it corresponds to the degradation phrase ”Lorlatinib is potentially persistent”.

Bioaccumulation

Partitioning coefficient (guideline OECD 107)¹²

Log D_ow = 2.23 at pH 5

Log D_ow = 2.47 at pH 7

Log D_ow = 2.45 at pH 9

Justification of chosen bioaccumulation phrase

Since log D_ow < 4 at pH 7, lorlatinib has low potential for bioaccumulation.

References

ECHA, European Chemicals Agency. 2016 Guidance on information requirements and chemical safety assessment chapter R16.
ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment chapter R10.
IQVIA KG Consumption 2021 report.
Study report 260E-291: Lorlatinib: An activated sludge, respiration inhibition test. October 2016.
Study report 260P-110: A 72-hour toxicity test with the freshwater alga (Pseudokirchneriella subcapitata). June 2017.
Study report 260A-245: Lorlatinib: A flow-through life-cycle toxicity test with the cladoceran (Daphnia magna). April 2017.
Study report 260A-244: Lorlatinib: An early life-stage toxicity test with the fathead minnow (Pimephales promelas). April 2017.
Study report 260A-246: Lorlatinib: A prolonged sediment toxicity test with the midge (Chironomus riparius) using spiked sediment. September 2017.
Study report 260E-292: Lorlatinib: Adsorption/desorption characteristics in representative soils, sediments, and activated sludge solids. August 2017.
Study report 260E-294: Lorlatinib: Biodegradation in activated sludge. November 2017.
Study report 260E-296: Lorlatinib: Aerobic transformation in aquatic sediment systems. May 2018.
Study report 260C-176: Determination of the n-octanol/water partition coefficient of lorlatinib by the shake flask method. September 2016.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Lorviqua 25 mg filmdragerade tabletter

Rund (8 mm) ljust rosa filmdragerad tablett med omedelbar frisättning, med ”Pfizer” präglat på ena sidan och ”25” och ”LLN” på den andra sidan.

Lorviqua 100 mg filmdragerade tabletter

Oval (8,5 x 17 mm) mörkt rosa filmdragerad tablett med omedelbar frisättning, med ”Pfizer” präglat på ena sidan och ”LLN 100” på den andra sidan.

Fass-text

Indikationer

Kontraindikationer

Dosering

Varningar och försiktighet

Interaktioner

Graviditet

Amning

Fertilitet

Trafik

Biverkningar

Överdosering

Farmakodynamik

Farmakokinetik

Prekliniska uppgifter

Innehåll

Blandbarhet

Miljöpåverkan

Lorlatinib

Detaljerad miljöinformation

Hållbarhet, förvaring och hantering

Egenskaper hos läkemedelsformen

Förpackningsinformation

Användning av kakor på Fass.se

Nödvändiga kakor

Användarvänlighetskakor PÅ AV

Statistikkakor PÅ AV

Lorlatinib

Detaljerad miljöinformation

Förpackningsinformation

Användarvänlighetskakor
PÅ AV

Statistikkakor
PÅ AV