Ritonavir är indicerat i kombination med andra antiretrovirala läkemedel för behandling av patienter med hiv-1 infektion (vuxna och barn från 2 år och äldre).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare, konsultera kontraindikationsavsnittet i produktresumén för den proteashämmaren som ges samtidigt.

Ritonavir ska inte ges som farmakokinetisk förstärkare eller som ett antiretroviralt läkemedel till patienter med dekompenserad leversjukdom.

In vitro- och in vivo studier har visat att ritonavir är en potent hämmare av CYP3A- och CYP2D6-medierade biotransformationer. Följande läkemedel är kontraindicerade vid användning tillsammans med ritonavir och, såvida inget annan nämns, är kontraindikationen baserad på potentialen för ritonavir att hämma metabolismen av det läkemedel som administreras samtidigt, vilket resulterar i en ökad exponering för det läkemedel som ges samtidigt, samt en ökad risk för biverkningar.

Den enzymmodulerande effekten av ritonavir kan vara dosberoende. För vissa produkter kan kontraindikationer vara mer relevanta då ritonavir används som ett antiretroviralt läkemedel än när ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare (t.ex. rifabutin och vorikonazol):

Tabell 2. Läkemedel som är kontraindicerade när Ritonavir används

Läkemedelsklass	Läkemedel inom klassen	Orsak
Ökad eller minskad nivå av samtidigt administrerade läkemedel
α1-Adrenoreceptor-antagonister	Alfuzosin	Ökade plasmakoncentrationer av alfuzosin, vilket kan leda till svår hypotension (se avsnitt Interaktioner).
Analgetika	Petidin, propoxyfen	Ökade plasmakoncentrationer av norpetidin och propoxyfen. Ökar därmed risken för allvarlig andningsdepression eller hematologiska avvikelser eller andra allvarliga biverkningar av dessa medel.
Kärlvidgande läkemedel	Ranolazin	Ökade plasmakoncentrationer av ranolazin, vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner (se avsnitt Interaktioner).
Cancerläkemedel	Neratinib	Ökade plasmakoncentrationer av neratinib, vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner inklusive levertoxicitet (se avsnitt Interaktioner).
	Venetoklax	Ökade plasmakoncentrationer av venetoklax. Ökad risk för tumörlyssyndrom vid dosinitiering och under dostitreringsfasen (se avsnitt Interaktioner).
Antiarytmika	Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin	Ökade plasmakoncentrationer av amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin. Ökar därmed risken för arytmi eller andra allvarliga biverkningar av dessa medel.
Antibiotika	Fusidinsyra	Ökade plasmakoncentrationer av fusidinsyra och ritonavir.
Antimykotika	Vorikonazol	Samtidig användning av ritonavir (400 mg två gånger dagligen och mer) och vorikonazol är kontraindicerat beroende på en sänkning av vorikonazols plasmakoncentrationer och eventuellt förlorad effekt (se avsnitt Interaktioner).
Antihistaminer	Astemizol, terfenadin	Ökade plasmakoncentrationer av astemizol och terfenadin. Ökar därmed risken för allvarliga arytmier av dessa medel.
Giktmedel	Kolkicin	Risk för allvarliga och/eller livshotande reaktioner hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).
Antibiotika mot mykobakterier	Rifabutin	Samtidig användning av ritonavir (500 mg två gånger dagligen), som antiretroviralt läkemedel, och rifabutin, beroende på en ökning av rifabutins serumkoncentrationer och risk för biverkningar inklusive uveit (se avsnitt Varningar och försiktighet). Rekommendationer gällande användning av ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare med rifabutin är beskrivna i avsnitt Interaktioner.
Antipsykotika/Neuroleptika	Lurasidon	Ökade plasmakoncentrationer av lurasidon, vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner (se avsnitt Interaktioner).
	Klozapin, pimozid	Ökade plasmakoncentrationer av klozapin och pimozid. Ökar därmed risken för allvarliga hematologiska avvikelser eller andra allvarliga biverkningar av dessa medel.
	Quetiapin	Ökade plasmakoncentrationer av quetiapin som kan leda till koma. Administrering tillsammans med quetiapin är kontraindicerad (se avsnitt Interaktioner).
Ergotderivat	Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin	Ökade plasmakoncentrationer av ergotderivat som leder till akut ergot toxicitet, inklusive vasospasm och ischemi.
Motilitetsstimulerande medel	Cisaprid	Ökade plasmakoncentrationer av cisaprid. Ökar därmed risken för allvarliga arytmier av detta medel.
Lipidmodifierande medel
HMG Co-A Reduktashämmare	Lovastatin, simvastatin	Ökade plasmakoncentrationer av lovastatin och simvastatin; ökar därmed risken för myopati inklusive rabdomyolys (se avsnitt Interaktioner).
Mikrosomalt triglycerid transferprotein-hämmare (MTTP)	Lomitapid	Ökade plasmakoncentrationer av lompitapid (se avsnitt Interaktioner).
PDE5 hämmare	Avanafil	Ökade plasmakoncentrationer av avanafil (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).
	Sildenafil	Kontraindicerad då det enbart används för behandling av pulmonell arteriell hypertoni (PAH). Ökade plasmakoncentrationer av sildenafil. Ökar därmed risken för sildenafil-associerade biverkningar (vilka inkluderar hypotension och synkope). Se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner för samtidig administrering av sildenafil hos patienter med erektil dysfunktion.
	Vardenafil	Ökade plasmakoncentrationer av vardenafil (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).
Lugnande medel/hypnotika	Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt midazolam och triazolam	Ökade plasmakoncentrationer av klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt midazolam och triazolam. Ökar därmed risken för extrem sedering och andningsdepression av dessa medel. (Gällande försiktighet för parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt Interaktioner).
Minskad nivå av ritonavir
Naturläkemedel	Johannesört	Naturläkemedel innehållande Johannesört (Hypericum perforatum) beroende på risken för minskade plasmakoncentrationer och minskad klinisk effekt av ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

Ritonavir Mylan bör förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektioner.

Dosering

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare

Då ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare med andra proteashämmare måste produktresumén för den specifika proteashämmaren läsas.

Följande hiv-1 proteashämmare har blivit godkända för användning tillsammans med ritonavir som farmakokinetisk förstärkare vid följande doser.

Vuxna

Amprenavir 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen.

Atazanavir 300 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen.

Fosamprenavir 700 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen.

Lopinavir formulerad tillsammans med ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg eller 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos patienter som tidigare har fått antiretroviral behandling (ART). Initiera behandling med saquinavir 500 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen under de första 7 dagarna, sedan saquinavir 1000 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos ART-oerfarna patienter.

Tipranavir 500 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 200 mg två gånger dagligen. Tipranavir tillsammans med ritonavir ska inte användas hos behandlingsnaiva patienter.

Darunavir 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos ART erfarna patienter. Darunavir 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen kan användas hos vissa ART-erfarna patienter. Se produktresumén för darunavir för mer information om dosering en gång dagligen hos ART-erfarna patienter.

Darunavir 800 mg en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen hos ART-oerfarna patienter.

Barn och ungdomar

Ritonavir rekommenderas för barn i åldern 2 år och äldre. För fler dosrekommendationer, se produktinformation för andra proteashämmare som är godkända att administreras tillsammans med ritonavir.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion 

Eftersom ritonavir primärt metaboliseras i levern, kan ritonavir vara lämpligt att med försiktighet användas som farmakokinetisk förstärkare för patienter med njurinsufficiens, beroende på vilken proteashämmare som ritonavir kombineras med. Då njurclearance av ritonavir är försumbar, förväntas inte någon minskning av total clearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.

För specifik doseringsinformation för patienter med nedsatt njurfunktion, se produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.

Nedsatt leverfunktion

Ritonavir ska inte ges som farmakokinetisk förstärkare till patienter med dekompenserad leversjukdom (se avsnitt Kontraindikationer). I avsaknad av farmakokinetiska studier hos patienter med stabil, svårt nedsatt leverfunktion (Child Pugh Grade C) utan dekompensation, bör försiktighet iakttas då ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare eftersom ökade nivåer av den proteashämmare som ges samtidigt kan uppstå. Specifika rekommendationer för användning av ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare hos patienter med nedsatt leverfunktion är beroende av den proteashämmare som ges samtidigt. Produktresumén för den proteashämmare som ges samtidigt bör läsas för specifik doseringsinformation hos denna patientpopulation.

Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel

Vuxna 

Den rekommenderade dosen ritonavir är 600 mg (6 tabletter) peroralt två gånger dagligen (totalt 1 200 mg dagligen).

Gradvis ökning av dosen ritonavir i initialfasen av behandlingen kan förbättra toleransen.

Behandling bör inledas med 300 mg (3 tabletter) två gånger dagligen under 3 dagar och ökas över en period på högst 14 dagar med 100 mg (1 tablett) två gånger dagligen åt gången upp till 600 mg två gånger dagligen. Patienten bör inte fortsätta med dosen 300 mg två gånger dagligen i mer än 3 dagar.

Pediatrisk population (från 2 år och äldre)

Den rekommenderade doseringen av ritonavir till barn är 350 mg/m² peroralt två gånger dagligen och skall inte överstiga 600 mg två gånger dagligen. Behandling med ritonavir ska påbörjas med 250 mg/m² och ökas med 2 till 3 dagars intervall med 50 mg/m² två gånger dagligen.

Andra beredningsformer/styrkor kan vara mera lämpliga för administrering till denna population.

För äldre barn kan det vara lämpligt att ersätta andra beredningsformer med tabletter vid underhållsdosering.

Tabell 1 Omvandling av dos från pulver till oral suspension till tabletter för barn

Dos för pulver till oral suspension	Dos för tablett
175 mg (2,2 ml) två gånger dagligen	200 mg på morgonen och 200 mg på kvällen
350 mg (4,4 ml) två gånger dagligen	400 mg på morgonen och 300 mg på kvällen
437,5 mg (5,5 ml) två gånger dagligen	500 mg på morgonen och 400 mg på kvällen
525 mg (6,6 ml) två gånger dagligen	500 mg på morgonen och 500 mg på kvällen

Ritonavir rekommenderas inte till barn under 2 år eftersom det saknas data avseende säkerhet och effekt.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Farmakokinetisk data visar att dosjustering inte är nödvändigt för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

För närvarande finns inga specifika data för denna patientgrupp, varför exakta dosrekommendationer inte kan ges. Renal clearance av ritonavir är försumbar och en sänkning av total clearance förväntas därför inte hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom ritonavir till hög grad är proteinbundet är det osannolikt att signifikanta mängder ritonavir avlägsnas med hemodialys eller peritonealdialys.

Nedsatt leverfunktion

Ritonavir metaboliseras och elimineras huvudsakligen i levern. Farmakokinetiska data indikerar att ingen dosanpassning är nödvändig hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Ritonavir får inte ges till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för ritonavir för barn under 2 år har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Ritonavir Mylan filmdragerade tabletter ska administreras oralt och bör intas med föda (se avsnitt Farmakokinetik).

Ritonavir Mylan filmdragerade tabletter ska sväljas hela och inte tuggas, delas eller krossas.

Ritonavir är inte ett botemedel för hiv-1 infektion eller AIDS. Patienter som får ritonavir eller någon annan antiretroviral behandling kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer av en hiv-1 infektion.

När ritonavir används som en farmakokinetisk förstärkare med andra proteashämmare bör hänsyn tas till samtliga detaljer gällande varningar och försiktighet som är relevanta för den specifika proteashämmaren. Produktresumén för den specifika proteashämmaren bör därför läsas.

Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller som farmakokinetisk förstärkare

Patienter med kronisk diarré eller malabsorption 

Extra uppföljning rekommenderas vid förekomst av diarré. Den relativt höga frekvensen av diarré under behandlingen med ritonavir kan försämra absorptionen och effekten (på grund av sänkt compliance) av ritonavir eller andra samtidiga läkemedel. Allvarlig och ihållande kräkning och/eller diarré i samband med användning av ritonavir kan också försämra njurfunktionen. Det rekommenderas att njurfunktionen övervakas hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Hemofili 

Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, som behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare, alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen har inte klarlagts. Patienter med hemofili skall därför göras uppmärksamma på risken för ökad blödning.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon särskild behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Pankreatit 

Pankreatit bör övervägas vid kliniska symptom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (såsom förhöjda serumlipas- eller amylasvärden), vilka tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa tecken eller symptom bör utvärderas och behandlingen med Ritonavir Mylan avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se avsnitt Biverkningar).

Immunrekonstitutionssyndrom 

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci pneumoni. Varje symptom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna sjukdomar (såsom Morbus Graves och autoimmun hepatit) har också rapporterats under immunrekonstitution; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen påbörjats.

Leversjukdom 

Ritonavir skall inte ges till patienter med dekompenserad leversjukdom (se avsnitt Dosering). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för svåra och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling mot hepatit B eller C, se även produktinformationen för dessa läkemedel.

Patienter med leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av avvikelser i leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga att avbryta behandlingen.

Njursjukdom 

Eftersom renalt clearance av ritonavir är obetydligt, förväntas totalt clearance inte sjunka hos patienter med nedsatt njurfunktion (se även avsnitt Dosering).

Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulär skada (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats i samband med klinisk användning av tenofovirdisoproxilfumarat (DF) (se avsnitt Biverkningar).

Osteonekros 

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmassa), har fall av osteonekros rapporterats hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsterapi (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk och -smärta, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Förlängning av PR intervallet

Ritonavir har visat sig orsaka måttliga asymtomatiska förlängningar av PR intervallet hos vissa friska frivilliga. Sällsynta rapporter av 2:a eller 3:e gradens atrioventrikulärt block hos patienter med underliggande strukturell hjärtsjukdom och befintliga avvikelser i retledningssystemet eller hos patienter som har fått läkemedel kända för att förlänga PR intervallet (såsom verapamil eller atazanavir) har rapporterats hos patienter som fått ritonavir. Ritonavir Mylan ska användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt Farmakodynamik).

Interaktioner med andra läkemedel

Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel

Följande varningar och försiktighetsmått skall övervägas då ritonavir används som ett antiretroviralt medel. När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare vid nivåerna 100 mg och 200 mg kan det inte antas att följande varningar och försiktighetsmått gäller. När ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare bör samtliga detaljer gällande varningar och försiktighet som är relevanta för den specifika proteashämmaren övervägas och därför bör avsnittet för den specifika proteashämmaren läsas för att utvärdera ifall informationen nedan är aktuell.

PDE5 hämmare 

Förskrivning av sildenafil eller tadalafil för behandling av erektil dysfunktion till patienter som får ritonavir bör ske med särskild försiktighet. Samtidig administrering av ritonavir och dessa läkemedel förväntas öka deras koncentrationer betydligt och kan resultera i associerade biverkningar såsom hypotension och förlängd erektion (se avsnitt Interaktioner). Samtidig användning av avanafil eller vardenafil med ritonavir är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig användning av sildenafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerad hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni (se avsnitt Kontraindikationer).

HMG-CoA reduktashämmare 

HMG-CoA reduktashämmarna simvastatin och lovastatin är i hög grad beroende av CYP3A-metabolism varför samtidig användning av ritonavir tillsammans med simvastatin eller lovastatin inte rekommenderas då det föreligger en ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om ritonavir används samtidigt med atorvastatin som metaboliseras i mindre utsträckning av CYP3A. Elimineringen av rosuvastatin är inte beroende av CYP3A, emellertid har en ökning i rosuvastatinexponering rapporterats då ritonavir ges samtidigt. Mekanismen för denna interaktion är inte känd men kan bero på en transporthämning. Då de ges tillsammans med ritonavir doserat som en farmakokinetisk förstärkare eller som ett antiretroviralt medel ska de lägsta doserna av atorvastatin eller rosuvastatin administreras. Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte beroende av CYP3A och interaktioner med ritonavir förväntas inte. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt Interaktioner).

Kolkicin

Livshotande och dödliga interaktioner har rapporterats hos patienter som behandlas med kolkicin och starka CYP3A-hämmare såsom ritonavir (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Digoxin 

Förskrivning av ritonavir till patienter som tar digoxin bör ske med särskild försiktighet eftersom samtidig administrering av ritonavir och digoxin förväntas öka digoxinnivåerna. De förhöjda digoxinnivåerna kan sjunka med tiden (se avsnitt Interaktioner).

Till patienter, som redan tar digoxin när ritonavir introduceras, skall digoxindosen reduceras till hälften av patientens normala dos och patienten behöver följas noggrannare än normalt under flera veckor efter initiering av samtidig behandling med ritonavir och digoxin.

Till patienter, som redan tar ritonavir när digoxin introduceras, skall digoxin introduceras mera gradvist än normalt. Digoxinnivåer skall övervakas oftare än normalt under denna period. Dosjusteringar ska utföras, om nödvändigt, baserat på kliniska och elektrokardiografiska resultat och på digoxinnivåerna.

Etinylestradiol 

Eftersom ritonavir även vid terapeutiska eller låga doser kan minska effekten av samtidigt administrerade orala preventivmedel som innehåller östrogen och förändra blödningsprofilen i livmodern, bör barriär- eller andra icke-hormonella preventivmetoder övervägas.

Glukokortikoider 

Samtidig användning av ritonavir och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte behandlingsnyttan överväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroiderna, inklusive Cushing’s syndrom och adrenal suppression (se avsnitt Interaktioner).

Trazodon 

Förskrivning av ritonavir till patienter som använder trazodon bör ske med särskild försiktighet. Trazodon är ett CYP3A4-substrat och vid samtidig administrering med ritonavir förväntas trazodonnivåerna att öka. Biverkningar som illamående, yrsel, hypotension och synkope har observerats i interaktionsstudier med engångsdos på friska frivilliga (se avsnitt Interaktioner).

Rivaroxaban 

Det rekommenderas inte att använda ritonavir till patienter som får rivaroxaban på grund av risken för ökad blödning (se avsnitt Interaktioner).

Riociguat

Samtidig användning av ritonavir rekommenderas inte på grund av risken för ökad exponering för riociguat (se avsnitt Interaktioner).

Vorapaxar

Samtidig användning av ritonavir rekommenderas inte på grund av risken för ökad exponering för vorapaxar (se avsnitt Interaktioner).

Bedakilin

Starka CYP3A4-hämmare, såsom proteashämmare, kan öka exponeringen för bedakilin vilket potentiellt kan öka risken för bedakilin-relaterade biverkningar. Därför ska kombinationen av bedakilin med ritonavir undvikas. Om nyttan ändå överväger risken, måste samtidig administrering av bedakilin med ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och övervakning av transaminaser rekommenderas (se avsnitt Interaktioner och bedakilins produktresumé).

Delamanid

Samtidig administrering av delamanid och en stark CYP3A-hämmare (ritonavir) kan öka exponeringen för en delamanidmetabolit, vilket har associerats med QTc-förlängning. Om samtidig administrering av delamanid och ritonavir bedöms vara nödvändig, rekommenderas därför mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid (se avsnitt Interaktioner och produktresumén för delamanid).

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare

Interaktionsprofilerna av hiv-proteashämmare som administreras samtidigt med låga doser av ritonavir är beroende av den specifika proteashämmaren som administreras samtidigt.

För en förklaring av mekanismerna och de potentiella mekanismerna som bidrar till interaktionsprofilen för proteashämmaren, se avsnitt Interaktioner. Se även produktresumén för den specifika proteashämmaren som förstärks.

Saquinavir

Ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen bör inte användas. Högre doser av ritonavir har visat sig vara associerade med en ökad frekvens av biverkningar. Samtidig administrering av saquinavir och ritonavir har lett till svåra biverkningar, huvudsakligen diabetisk ketoacidos och leverstörningar, särskilt hos patienter med redan föreliggande leversjukdom.

Saquinavir/ritonavir ska inte ges tillsammans med rifampicin, på grund av risken för svår levertoxicitet (yttrar sig som förhöjda levertransaminaser) om dessa tre läkemedel ges tillsammans (se avsnitt Interaktioner).

Tipranavir

Samtidig administrering av tipranavir med 200 mg ritonavir har associerats med rapporter av klinisk hepatit och dekompensation av levern inklusive några dödsfall. Extra övervakning skall ske hos patienter med kronisk hepatit B eller hepatit C-infektion, eftersom dessa patienter har större risk för levertoxicitet.

Doser av ritonavir lägre än 200 mg två gånger dagligen bör inte användas då de kan påverka effekt-profilen av kombinationen.

Fosamprenavir 

Samtidig administrering av fosamprenavir och ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte utvärderats kliniskt. Användningen av högre doser ritonavir kan förändra säkerhetsprofilen av kombinationen och rekommenderas därför inte.

Atazanavir 

Samtidig administrering av atazanavir och ritonavirdoser högre än 100 mg en gång dagligen har inte utvärderats kliniskt. Användningen av högre doser ritonavir kan förändra säkerhetsprofilen av atazanavir (hjärteffekter, hyperbilirubinemi) och rekommenderas därför inte. Endast då atazanavir och ritonavir administreras tillsammans med efavirenz kan en dosökning till 200 mg ritonavir en gång dagligen övervägas. I detta fall är noggrann klinisk övervakning nödvändig. Se produktresumén för atazanavir för ytterligare detaljer. 

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 87,75 mg natrium per tablett vilket motsvarar 4,4% av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag på 2 g per vuxen.

Den maximal dagliga dosen av denna produkt motsvarar 53% av WHO:s rekommenderade maximala dagliga intag av natrium.

Ritonavir har högt natriuminnehåll. Detta ska särskilt tas beaktas för de som ordinerats en natriumfattig kost.

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel

Ritonavir har en hög affinitet för flera cytokrom P450 (CYP) isoformer och kan hämma oxidation i följande rangordning: CYP3A4 > CYP2D6. Samtidig administrering av ritonavir och läkemedel som i huvudsak metaboliseras av CYP3A kan resultera i ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska effekt eller biverkningar. För vissa specifika läkemedel (t.ex. alprazolam) kan den hämmande effekten av ritonavir på CYP3A4 minska med tiden. Ritonavir har också en hög affinitet för P-glykoprotein och kan hämma detta transportprotein. Ritonavirs hämmande effekt (med eller utan andra proteashämmare) på P-glykoproteins aktivitet kan minska med tiden (t.ex. digoxin och fexofenadin – se tabell nedan ”Ritonavirs effekter på icke-antiretrovirala läkemedel”). Ritonavir kan inducera glukuronidering och oxidation via CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 och därmed öka biotransformeringen av vissa läkemedel som metaboliseras på detta sätt och kan därmed resultera i minskad systemisk exponering för dessa läkemedel, vilket kan minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Viktig information gällande läkemedelsinteraktioner då ritonavir används som farmakokinetisk förstärkare finns även i produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.

Läkemedel som påverkar ritonavirnivåer

Serumnivåer av ritonavir kan minska vid samtidig användning av naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum). Detta beror på att johannesört inducerar enzymer som metaboliserar läkemedel. Naturläkemedel som innehåller johannesört får därför inte användas i kombination med ritonavir. Om en patient redan tar johannesört, sätt ut johannesört och kontrollera om möjligt virusnivåerna. Nivåerna av ritonavir kan öka vid utsättande av johannesört. Ritonavirdosen kan behöva justeras. Den inducerande effekten kan bestå under minst 2 veckor efter utsättandet av behandling med johannesört (se avsnitt Kontraindikationer).

Serumnivåer av ritonavir kan påverkas av vissa läkemedel som administreras samtidigt (t.ex. delavirdin, efavirenz, fenytoin och rifampicin). Dessa interaktioner finns beskrivna i läkemedelsinteraktionstabellen nedan.

Läkemedel som påverkas vid användning av ritonavir

Interaktioner mellan ritonavir och proteashämmare, andra antiretrovirala medel än proteashämmare och andra icke-antiretrovirala läkemedel anges i tabellen nedan. Denna lista är inte avsedd att vara heltäckande eller fullständig. Se produktresumé för respektive läkemedel.

Tabell 3. Läkemedelsinteraktioner – ritonavir med proteashämmare

Samtidigt administrerat läkemedel	Dos av samtidigt administrerat läkemedel (mg)	Dos av Ritonavir Mylan (mg)	Utvärderat läkemedel	AUC	Cmin
Amprenavir	600/12 h	100/12 h	Amprenavir2	↑ 64 %	↑ 5-faldig
	Ritonavir ökar amprenavirs serumnivåer som ett resultat av inhibering av CYP3A4. Kliniska studier bekräftar säkerhet och effekt av 600 mg amprenavir två gånger dagligen med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Ritonavir oral lösning skall inte ges samtidigt med amprenavir oral lösning till barn, beroende på risken för toxicitet från hjälpämnen i de båda läkemedlen. För ytterligare information, se produktresumén för amprenavir.
Atazanavir	300/24 h	100/24 h	Atazanavir	↑ 86 %	↑ 11-faldig
			Atazanavir1	↑ 2-faldig	↑ 3-7-faldig
	Ritonavir ökar serumnivåerna av atazanavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Kliniska studier bekräftar säkerhet och effekt av 300 mg atazanavir en gång dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg en gång dagligen hos behandlingserfarna patienter. För ytterligare information, se produktresumén för atazanavir.
Darunavir	600, engångsdos	100/12 h	Darunavir	↑ 14-faldig
	Ritonavir ökar serumnivåerna av darunavir på grund av en hämning på CYP3A. Darunavir måste ges tillsammans med ritonavir för att säkerställa dess terapeutiska effekt. Ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte studerats med darunavir. För ytterligare information, se produktresumén för darunavir.
Fosamprenavir	700/12 h	100/12 h	Amprenavir	↑ 2,4-faldig	↑ 11-faldig
	Ritonavir ökar serumnivåerna av amprenavir (från fosamprenavir) som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Fosamprenavir måste ges tillsammans med ritonavir för att säkerställa terapeutisk effekt. Kliniska studier bekräftar säkerhet och effekt av fosamprenavir 700 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen. Ritonavirdoser högre än 100 mg två gånger dagligen har inte studerats med fosamprenavir. För ytterligare information, se produktresumén för fosamprenavir.
Indinavir	800/12 h	100/12 h	Indinavir3	↑ 178 %	ND
			Ritonavir	↑ 72 %	ND
	400/12 h	400/12 h	Indinavir3	↔	↑ 4-faldig
			Ritonavir	↔	↔
	Ritonavir ökar serumnivåerna av indinavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Lämpliga doser för denna kombination, med avseende på effekt och säkerhet, har inte fastställts. Minimal fördel av ritonavir-medierad farmakokinetisk förstärkning nås med doser högre än 100 mg två gånger dagligen. Om ritonavir (100 mg två gånger dagligen) ges tillsammans med indinavir (800 mg två gånger dagligen) bör försiktighet iakttas då risken för nefrolitiasis kan vara förhöjd.
Nelfinavir	1 250/12 h	100/12 h	Nelfinavir	↑ 20–39 %	ND
	750, engångsdos	500/12 h	Nelfinavir	↑ 152 %	ND
			Ritonavir	↔	↔
	Ritonavir ökar serumnivåerna av nelfinavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Lämpliga doser för denna kombination, med avseende på effekt och säkerhet, har inte fastställts. Minimal fördel av ritonavir-medierad farmakokinetisk förstärkning uppnås med doser högre än 100 mg två gånger dagligen.
Saquinavir	1000/12 h	100/12 h	Saquinavir4	↑ 15-faldig	↑ 5-faldig
			Ritonavir	↔	↔
	400/12 h	400/12 h	Saquinavir4	↑ 17-faldig	ND
			Ritonavir	↔	↔
	Ritonavir ökar serumnivåerna av saquinavir som ett resultat av CYP3A4 inhibering. Saquinavir skall endast ges tillsammans med ritonavir. Ritonavir 100 mg två gånger dagligen tillsammans med saquinavir 1000 mg två gånger dagligen ger en systemisk exponering av saquinavir över 24 timmar liknande den eller högre än den som fås med saquinavir 1 200 mg tre gånger dagligen utan ritonavir. I en klinisk studie som undersökte interaktion mellan rifampicin 600 mg en gång dagligen och saquinavir 1000 mg tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen hos friska frivilliga, sågs svår levercellulär toxicitet med transaminashöjningar upp till > 20 gånger högre än det normala övre gränsvärdet efter 1 till 5 dagar av samtidig administrering. På grund av risken för svår levertoxicitet ska saquinavir/ritonavir inte ges tillsammans med rifampicin. För ytterligare information, se produktresumén för saquinavir.
Tipranavir	500/12 h	200/12 h	Tipranavir	↑ 11-faldig	↑ 29-faldig
			Ritonavir	↓ 40 %	ND
	Ritonavir ökar serumnivåerna av tipranavir på grund av en hämning på CYP3A. Tipranavir måste ges med låga doser av ritonavir för att säkerställa terapeutisk effekt. Ritonavirdoser lägre än 200 mg två gånger dagligen skall inte användas tillsammans med tipranavir då de kan försämra kombinationens effekt. För ytterligare information, se produktresumén för tipranavir.
	ND: Ej bekräftat. 1 Baserat på en korsvis jämförande studie med enbart 400 mg atazanavir en gång dagligen. 2 Baserat på en korsvis jämförande studie med enbart 1 200 mg amprenavir två gånger dagligen. 3 Baserat på en korsvis jämförande studie med enbart 800 mg indinavir tre gånger dagligen. 4 Baserat på en korsvis jämförande studie med enbart 600 mg saquinavir tre gånger dagligen.

Tabell 4. Läkemedelsinteraktioner – ritonavir med antiretrovirala läkemedel, andra än proteashämmare

Samtidigt administrerat läkemedel			Dos av samtidigt administrerat läkemedel (mg)			Dos av Ritonavir Mylan (mg)	Utvärderat läkemedel			AUC	Cmin
Didanosin			200/12 h			600/12 h, 2 h senare	Didanosin			↓ 13 %	↔
			Eftersom det rekommenderas att ritonavir tas med föda och didanosin ska tas på tom mage, skall dosernas tas med 2,5 timmars mellanrum. Dosändring bör inte vara nödvändig.
Delavirdin			400/8 h	600/12 h			Delavirdin1		↔		↔
							Ritonavir		↑ 50 %		↑ 75 %
			Baserat på jämförelse av historiska data, verkar inte farmakokinetiken för delavirdin påverkas av ritonavir. En dosreducering för ritonavir kan övervägas vid användning tillsammans med delavirdin.
Efavirenz			600/24 h	500/12 h			Efavirenz	↑ 21 %
							Ritonavir	↑ 17 %
			En högre frekvens av biverkningar (t.ex. yrsel, illamående, parestesi) och avvikelser i laboratorievärden (förhöjda leverenzymer) har observerats då efavirenz administreras samtidigt med ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel.
Maravirok			100/12 h	100/12 h			Maravirok		↑161 %		↑28 %
			Ritonavir ökar serumnivåerna av maravirok på grund av en hämning på CYP3A. Maravirok kan ges tillsammans med ritonavir för att öka exponeringen av maravirok. För ytterligare information, se produktresumén för maravirok.
Nevirapin		200/12 h		600/12 h			Nevirapine		↔		↔
							Ritonavir		↔		↔
		Samtidig administrering av ritonavir tillsammans med nevirapin leder inte till några kliniskt relevanta förändringar i farmakokinetiken för vare sig nevirapin eller ritonavir.
Raltegravir	400 engångsdos				100/12 h		Raltegravir		↓ 16 %		↓ 1 %
	Samtidig administrering av ritonavir och raltegravir resulterar i mindre sänkning av nivåerna av raltegravir.
Zidovudin		200/8 h		300/6 h			Zidovudine		↓25 %		ND
		Ritonavir kan inducera glukuronidering av zidovudin, vilket kan resultera i något sänkta nivåer av zidovudin. Dosändring bör inte vara nödvändig.
		ND: Ej bekräftat 1 Baserat på parallell gruppjämförelse.

Tabell 5. Effekter av ritonavir på icke-antiretrovirala läkemedel som administreras samtidigt

Samtidigt administrerat läkemedel	Dos av samtidigt administrerat läkemedel (mg)		Dos av Ritonavir Mylan (mg)					Effekt på samtidigt administrerat läkemedel AUC												Effekt på samtidigt administrerat läkemedel Cmax
Alfa 1-Adrenoreceptorantagonist
Alfuzosin	Ritonavir som administreras samtidigt ökar troligen plasmakoncentrationerna av alfuzosin och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Amfetaminderivat
Amfetamin	Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel hämmar troligen CYP2D6 och som ett resultat förväntas det öka koncentrationerna av amfetamin och dess derivat. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med antiretrovirala doser av ritonavir (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Analgetika
Buprenorfin	16/24 h		100/12 h										↑ 57 %							↑ 77 %
Norbuprenorfin													↑ 33 %							↑ 108 %
Glukuronidmetaboliter													↔							↔
	Ökningarna av plasmanivåer av buprenorfin och dess aktiva metabolit ledde inte till någon klinisk signifikant farmakodynamisk förändring i en grupp av opioidtoleranta patienter. Dosjustering av buprenorfin eller ritonavir är därför troligen inte nödvändigt då dessa ges tillsammans. Då ritonavir används i kombination med andra proteashämmare och buprenorfin bör doseringsanvisningarna i produktresumén för den proteashämmare som ges samtidigt beaktas.
Petidin, propoxyfen	Samtidig administrering av ritonavir höjer troligen plasmakoncentrationerna av norpetidin och propoxyfen och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Fentanyl	Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel hämmar CYP3A4 och förväntas öka plasmakoncentrationer av fentanyl. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar (inklusive andningsdepression) rekommenderas när fentanyl ges samtidigt med ritonavir.
Metadon1	5, engångsdos					500/12 h												↓ 36 %						↓ 38 %
	Ökade metadondoser kan vara nödvändigt vid samtidig administrering med ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare beroende på inducering av glukuronidering. Dosjustering bör övervägas baserat på patientens kliniska svar på metadonbehandling.
Morfin	Morfinnivåer kan minska beroende på inducering av glukuronidering av samtidigt administrerat ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare.
Kärlvidgande läkemedel
Ranolazin	På grund av CYP3A-hämningen orsakad av ritonavir förväntas koncentrationen av ranolazin öka. Samtidig administrering med ranolazin är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Antiarytmika
Amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, kinidin	Ritonavir som ges samtidigt höjer troligen plasmakoncentrationerna av amiodaron, bepridil, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon och kinidin och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Digoxin	0,5 i.v. engångsdos				300/12 h, 3 dagar														↑ 86 %						ND
	0,4 oral engångsdos				200/12 h, 13 dagar														↑ 22 %						↔
	Denna interaktion kan bero på en modifiering av P-glykoprotein medierat utflöde av digoxin då ritonavir doseras som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare. Ökade digoxinnivåer, som ses hos patienter som får ritonavir, kan minska med tiden då induktion utvecklas (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Antiastmatiska läkemedel
Teofyllin1	3 mg/kg /8 h		500/12 h						↓ 43 %											↓ 32 %
	En ökad dos av teofyllin kan krävas vid samtidig administrering med ritonavir, beroende på inducering av CYP1A2.
Cancerläkemedel och kinashämmare
Afatinib	20 mg, engångsdos 40 mg, engångsdos 40 mg, engångsdos	200/12 h, 1 h innan 200/12 h, samtidigt 200/12 h,6 h efter										↑ 48 % ↑ 19 % ↑ 11 %										↑ 39 % ↑ 4 % ↑ 5 %
	Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av bröstcancerresistensprotein (BCRP) och akut hämning av P-glykoprotein orsakad av ritonavir. Graden av ökning av AUC och Cmax beror på tidpunkten för administrering av ritonavir. Samtidig administrering av afatinib och Ritonavir Mylan ska ske med försiktighet (se produktresumén för afatinib). Biverkningar förknippade med afatinib ska övervakas.
Abemaciclib	Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A4-hämning av ritonavir. Samtidig administrering av abemaciclib och ritonavir ska undvikas. Om administrering bedöms som oundviklig, se abemaciclib SmPC för rekommenderad dosering. Monitorera biverkningsrapportering (ADR) i relation till abemaciclib.
Apalutamid	Apalutamid är en måttlig till stark CYP3A4-inducerare och detta kan leda till minskad exponering av ritonavir och potentiell förlust av virologiskt svar. Dessutom kan serumkoncentrationer av apalutamid öka vid samtidig administrering av ritonavir vilket, kan leda till allvarliga biverkningar, inklusive kramper. Samtidig användning av ritonavir och apalutamid rekommenderas inte.
Ceritinib	Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av CYP3A och P-glykoprotein orsakad av ritonavir. Administrering av ceritinib med Ritonavir Mylan ska ske med försiktighet. Se produktresumén för ceritinib för rekommendationer om dosjustering. Biverkningar förknippade med ceritinib ska övervakas.
Dasatinib, nilotinib, vinkristin, vinblastin	Serumkoncentrationerna kan öka vid samtidig administrering med ritonavir som resulterar i en risk för ökat antal biverkningar.
Enkorafenib	Serumkoncentrationer kan öka vid samtidig administrering med ritonavir vilket kan öka risken för toxicitet, inklusive risk för allvarliga biverkningar som förlängt QT-intervall. Samtidig administrering av enkorafenib och ritonavir bör undvikas. Om nyttan att använda ritonavir tillsammans med enkorafenib överväger risken, ska patienter övervakas noggrant med avseende på säkerhet.
Fostamatinib	Samtidig administrering av fostamatinib och ritonavir kan öka exponeringen för R406, metaboliten av fostamatinib, vilket resulterar i dosrelaterade biverkningar som levertoxicitet, neutropeni, hypertoni eller diarré. Läs produktresumén för fostamatinib för rekommendationer om dosreduktion om sådana biverkningar uppstår.
Ibrutinib	Serumkoncentrationerna av ibrutinib kan öka på grund av CYP3A-hämning av ritonavir, som resulterar i ökad risk för toxicitet, inklusive risk för tumörlyssyndrom. Samtidig administrering av ibrutinib och ritonavir ska undvikas. Om nyttan bedöms överväga risken och ritonavir måste användas, så skall ibrutinib-dosen reduceras till 140 mg och patienten skall noga monitoreras för eventuell toxicitet.
Neratinib	Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A4-hämning av ritonavir. Samtidig användning av neratinib med ritonavir är kontraindicerat på grund av allvarliga och/eller livshotande potentiella reaktioner inklusive levertoxicitet (se avsnitt Kontraindikationer).
Venetoklax	Serumkoncentrationerna kan öka, beroende på hämning av CYP3A orsakad av ritonavir, och ge upphov till en ökad risk för tumörlyssyndrom vid dosinitiering och under upptrappningsfasen (se avsnitt Kontraindikationer och produktresumén för venetoklax). För patienter som avslutat upptrappningsfasen och står på en stabil dos venetoklax ska dosen venetoklax minskas med minst 75 % när det används med starka CYP3A-hämmare (se produktresumén för venetoklax för doseringsanvisningar).
Antikoagulantia
Dabigatranetexilat Edoxaban	Serumkoncentrationerna kan öka på grund av P-gp hämning orsakad av ritonavir. Klinisk monitorering och/eller dosreduktion av direktverkande oralt antikoagulantium (DOAK) ska övervägas när ett DOAK som transporteras av P-gp men inte metaboliseras av CYP3A4, inklusive dabigatranetexilat och edoxaban, administreras samtidigt med ritonavir.
Rivaroxaban	10, engångsdos		600/12 h							↑ 153 %										↑ 55 %
	Hämning av CYP3A och P-glykoprotein leder till ökade plasmanivåer och farmakodynamiska effekter av rivaroxaban som kan leda till en ökad blödningsrisk. Därför rekommenderas inte användning av ritonavir till patienter som får rivaroxaban.
Vorapaxar	Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av CYP3A orsakad av ritonavir. Samtidig administrering av vorapaxar och Ritonavir Mylan rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och produktresumén för vorapaxar).
Warfarin S-Warfarin R-Warfarin	5, engångsdos						400/12 h		↑ 9 % ↓ 33 %											↓ 9 % ↔
	Inducering av CYP1A2 och CYP2C9 leder till sänkta nivåer av R-warfarin medan liten farmakokinetisk effekt märks på S-warfarin då de administreras tillsammans med ritonavir. Sänkta nivåer R-warfarin kan leda till minskad antikoagulation, därför rekommenderas att antikoagulationsparametrarna övervakas då warfarin administreras samtidigt med ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare.
Antikonvulsiva läkemedel
Karbamazepin	Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel hämmar CYP3A4 och förväntas höja plasmakoncentrationerna av karbamazepin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när karbamazepin ges samtidigt med ritonavir.
Divalproex, lamotrigin, fenytoin	Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel inducerar oxidation via CYP2C9 och glukuronidering, och förväntas som ett resultat sänka plasmakoncentrationerna av antikonvulsiva läkemedel. Noggrann övervakning av serumnivåerna eller terapeutiska effekter rekommenderas då dessa läkemedel administreras tillsammans med ritonavir. Fenytoin kan sänka serumnivåer av ritonavir.
Antidepressiva läkemedel
Amitriptylin, fluoxetin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin	Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel inhiberar troligen CYP2D6 och förväntas som ett resultat öka koncentrationerna av imipramin, amitriptylin, nortriptylin, fluoxetin, paroxetin eller sertralin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med antiretrovirala doser av ritonavir (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Desipramin	100 oral engångsdos		500/12 h														↑ 145 %							↑ 22 %
	AUC och Cmax av 2-hydroxmetaboliten minskade med 15 respektive 67 %. Dosminskning av desipramin rekommenderas vid samtidig administrering med ritonavir som antiretroviralt läkemedel.
Trazodon	50, engångsdos		200/12 h						↑ 2,4-faldig											↑ 34 %
	En ökad frekvens av trazodon-relaterade biverkningar sågs vid samtidig administrering med ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare. Om trazodon administreras samtidigt med ritonavir, skall kombinationen användas med försiktighet genom att initiera trazodon vid den lägsta dosen och övervaka kliniskt svar och tolerabilitet.
Giktmedel
Kolkicin	Koncentrationen av kolkicin förväntas öka vid samtidig administrering av ritonavir. Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion som behandlats med kolkicin och ritonavir (hämning av CYP3A4 och P-glykoprotein) (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). Se produktresumén för kolkicin.
Antihistaminer
Astemizol, terfenadin	Ritonavir som administreras samtidigt höjer troligen plasmakoncentrationerna av astemizol och terfenadin och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Fexofenadin	Ritonavir kan modifiera P-glykoproteinmedierat utflöde av fexofenadin då det doseras som ett antiretroviralt läkemedel eller farmkaokinetisk förstärkare, vilket resulterar i ökade koncentrationer av fexofenadin. Ökade fexofenadinnivåer kan minska med tiden då induktion utvecklas.
Loratadin	Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel hämmar CYP3A och förväntas öka plasmakoncentrationerna av loratadin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när loratadin ges samtidigt med ritonavir.
Antiinfektiva läkemedel
Fusidinsyra	Ritonavir som administreras samtidigt ökar troligen plasmakoncentrationerna av både fusidinsyra och ritonavir och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Rifabutin1	150 dagligen		500/12 h												↑ 4-faldig								↑ 2,5-faldig
25-O-desacetyl rifabutin metabolit															↑ 38-faldig								↑ 16-faldig
	Beroende på kraftigt förhöjd AUC för rifabutin är samtidig användning av rifabutin och ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). Minskning av dosen rifabutin till 150 mg 3 gånger per vecka kan vara lämpligt för vissa proteashämmare när de administreras samtidigt med ritonavir som farmakokinetisk förstärkare. Produktresumén för den proteashämmare som adminsitreras samtidigt ska beaktas för specifika rekommendationer Hänsyn skall tas till officiella riktlinjer gällande lämplig behandling av tuberkulos hos hiv-infekterade patienter.
Rifampicin	Trots att rifampicin kan inducera metabolism av ritonavir, visar begränsad data att när höga doser ritonavir (600 mg två gånger dagligen) administreras tillsammans med rifampicin är den förstärkta inducerande effekten av rifampicin (vid sidan av den som ritonavir själv ger) liten och har troligen inte någon klinisk relevant effekt på ritonavirnivåer vid behandling med ritonavir i höga doser. Effekten av ritonavir på rifampicin är inte känd.
Vorikonazol	200/12 h		400/12 h												↓ 82 %								↓ 66 %
	200/12 h		100/12 h												↓ 39 %								↓ 24 %
	Samtidig användning av ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel med vorikonazol är kontraindicerat beroende på en sänkning av vorikonazolkoncentrationer (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering av vorikonazol och ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare skall undvikas, såvida inte en bedömning av nyttan/risken för patienten motiverar användningen av vorikonazol.
Atovakvon	Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel inducerar glukuronidering och förväntas som ett resultat minska plasmakoncentrationerna av atovakvon. Noggrann övervakning av serumnivåerna eller terapeutiska effekter rekommenderas då atovakvon administreras samtidigt med ritonavir.
Bedakilin	Det finns inga tillgängliga interaktionsstudier med enbart ritonavir. I en interaktionsstudie med bedakilin engångsdos och lopinavir/ritonavir flerdos ökade bedakilins AUC med 22 %. Denna ökning beror sannolikt på ritonavir och en mer uttalad effekt kan observeras under långvarig samtidig administrering. På grund av risken för bedakilin-relaterade biverkningar ska samtidig administrering undvikas. Om nyttan överväger risken måste samtidig administrering av bedakilin med ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och övervakning av transaminaser rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet och produktresumén för bedakilin).
Klaritromycin	500/12 h		200/8 h						↑ 77 %											↑ 31 %
14-OH klaritromycinmetabolit									↓ 100 %											↓ 99 %
	Beroende på klaritromycins stora terapeutiska fönster bör ingen dosminskning vara nödvändig hos patienter med normal njurfunktion. Klaritromycindoser större än 1 g per dag skall inte administreras samtidigt med ritonavir doserat som antiretroviral läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare. För patienter med nedsatt njurfunktion bör en dosminskning av klaritromycin övervägas. För patienter med kreatinin clearance 30–60 ml/min skall dosen minskas med 50 %, för patienter med kreatinin clearance mindre än 30 ml/min skall dosen minskas med 75 %.
Delamanid	Det finns inga tillgängliga interaktionsstudier med enbart ritonavir. I en läkemedelsinteraktionsstudie med friska frivilliga, med 100 mg delamanid två gånger dagligen och 400/100 mg lopinavir/ritonavir två gånger dagligen i 14 dagar ökade exponeringen för delamanidmetaboliten DM-6705 med 30 %. Om samtidig administrering av delamanid och ritonavir bedöms vara nödvändig rekommenderas mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid, på grund av risken för QTc-förlängning associerad med DM-6705 (se avsnitt Varningar och försiktighet och produktresumén för delamanid).
Erytromycin, itrakonazol	Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel hämmar CYP3A4 och förväntas öka plasmakoncentrationer av erytromycin och itrakonazol. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när erytromycin eller itrakonazol används tillsammans med ritonavir.
Ketokonazol	200 dagligen		500/12 h						↑ 3,4-faldig											↑ 55 %
	Ritonavir hämmar CYP3A-medierad metabolism av ketokonazol. Beroende på en ökad förekomst av gastrointestinala och leverbiverkningar, bör en dosminskning av ketokonazol övervägas när det ges samtidigt med ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare.
Sulfametoxazol/Trimetoprim2	800/160, engångsdos		500/12 h						↓ 20 % / ↑ 20 %											↔
	Dosändring av sulfametoxazole/trimetoprim under samtidig ritonavirbehandling är inte nödvändigt.
Antipsykotika/Neuroleptika
Clozapin, pimozid	Samtidig administrering med ritonavir resulterar troligen i ökade plasmakoncentrationer av clozapin eller pimozid och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Haloperidol, risperidon, tioridazin	Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel hämmar troligen CYP2D6 och förväntas därmed öka koncentrationerna av haloperidol, risperidon och tioridazin. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel.
Lurasidon	På grund av CYP3A- hämningen orsakad av ritonavir förväntas koncentrationen av lurasidon öka. Samtidig administrering med lurasidon är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Quetiapin	På grund av CYP3A-hämningen av ritonavir förväntas koncentrationen av quetiapin öka. Samtidig administrering av Ritonavir Mylan och quetiapin är kontraindicerateftersom quetiapin-relaterad toxicitet kan öka (se avsnitt Kontraindikationer).
β2-agonist (långtidsverkande)
Salmeterol	Ritonavir hämmar CYP3A4 och som ett resultat förväntas en synbar ökning i plasmakoncentrationer av salmeterol. Därför rekommenderas inte samtidig användning.
Kalciumflödeshämmare
Amlodipin, diltiazem, nifedipin	Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel hämmar CYP3A4 och förväntas höja plasmakoncentrationerna av kalciumkanalantagonister. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir.
Endotelinantagonister
Bosentan	Samtidig administrering av bosentan och ritonavir kan öka den maximala koncentrationen (Cmax) av bosentan vid steady state och arean under kurvan (AUC).
Riociguat	Serumkoncentrationerna kan öka på grund av hämning av CYP3A och P-glykoprotein orsakad av ritonavir. Samtidig administrering av riociguat och Ritonavir Mylan rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och produktresumén för riociguat).
Ergotderivat
Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin	Samtidig administrering av ritonavir höjer troligen plasmakoncentrationerna av ergotderivat och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Motilitetstimulerande medel
Cisaprid	Samtidig administrering av ritonavir resulterar troligen i förhöjda plasmakoncentrationer av cisaprid och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer)
Direktverkande antiviraler mot HCV
Glecaprevir/pibrentasvir	Serumkoncentrationerna kan öka på grund av P-glykoprotein, BCRP och OATP1B-hämning av ritonavir. Samtidig administrering av glecaprevir/pibrentasvir och ritonavir rekommenderas inte på grund av en ökad risk för ALT-förhöjningar associerade med ökad exponering för glecaprevir.
HCV-proteashämmare
Simeprevir	200/dag		100/12 h											↑ 7,2-faldigt							↑ 4,7-faldigt
	Ritonavir ökar plasmakoncentrationen av simeprevir som ett resultat av CYP3A4-inhibering. Samtidig administrering av ritonavir med simeprevir rekommenderas inte.
HMG Co-A Reduktashämmare
Atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravstatin, rosuvastatin, simvastatin	HMG-CoA reduktashämmare som är mycket beroende av CYP3A metabolism, såsom lovastatin och simvastatin, förväntas ha markant förhöjda plasmakoncentrationer då de ges samtidigt med ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare. Eftersom ökade koncentrationer av lovastatin och simvastatin kan göra patienter känsligare för myopati, inklusive rabdomyolys, är kombinationen av dessa läkemedel med ritonavir kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Atorvastatin är mindre beroende av CYP3A för metabolism. Elimineringen av rosuvastatin är inte beroende av CYP3A, emellertid har en ökning i rosuvastatinexponering rapporterats då ritonavir ges samtidigt. Mekanismen för denna interaktion är inte känd men kan bero på en transporthämning. Vid användning tillsammans med ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel skall de lägsta möjliga doserna av atorvastatin eller rosuvastatin administreras. Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte CYP3A-beroende och interaktioner med ritonavir förväntas inte. Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indikerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin.
Hormonella preventivmedel
Etinylestradiol	50 mikrog engångsdos			500/12 h											↓ 40 %								↓ 32 %
	På grund av minskade etinylestradiolkoncentrationer bör barriär- eller andra icke-hormonella preventivmetoder övervägas vid samtidig användning av ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare. Ritonavir kan troligen förändra blödningsprofilen i livmodern och minska effekten av preventivmedel som innehåller östrogen (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Immunsupressiva läkemedel
Cyclosporin, takrolimus, everolimus	Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel hämmar CYP3A4 och förväntas öka plasmakoncentrationer av cyclosporin, takrolimus eller everolimus. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dessa läkemedel ges samtidigt med ritonavir.
Lipidmodifierade medel
Lomitapid	CYP3A4-hämmare ökar exponeringen av lomitapid, med starka hämmare ökar exponering cirka 27 gånger. På grund av CYP3A-hämning av ritonavir förväntas koncentrationerna av lomitapid öka. Samtidig användning av ritonavir med lomitapid är kontraindicerat (se doseringsinformation för lomitapid) (se avsnitt Kontraindikationer).
Fosfodiesterashämmare (PDE5)
Avanafil	50, engångsdos						600/12 h							↑ 13-faldig						↑ 2,4-faldig
	Samtidig användning av avanafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Sildenafil	100, engångsdos			500/12 h											↑ 11-faldig								↑ 4-faldig
	Samtidig användning av sildenafil för behandling av erektil dysfunktion med ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare skall ske med försiktighet och sildenafildoser får aldrig överstiga 25 mg under 48 timmar (se även avsnitt Varningar och försiktighet). Samtidig användning av sildenafil tillsammans med ritonavir är kontraindicerat hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni (se avsnitt Kontraindikationer).
Tadalafil	20, engångsdos			200/12 h											↑ 124 %								↔
	Samtidig användning av tadalafil för behandling av erektil dysfunktion och ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare skall ske med försiktighet och med minskade doser på högst 10 mg tadalafil var 72:a timme samt med ökad övervakning av biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet). Se produktresumén för tadalafil vid samtidig användning av taldalafil och ritonavir hos patienter med pulmonell arteriell hypertoni.
Vardenafil	5, engångsdos			600/12 h											↑ 49-faldig								↑ 13-faldig
	Samtidig användning av vardenafil med ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Sedativa läkemedel/hypnotika
Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt och parenteralt midazolam	Samtidig administrering med ritonavir ökar troligen plasmakoncentrationerna av klorazepat, diazepam, estazolam och flurazepam och är därför kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Midazolam metaboliseras i stor utsträckning av CYP3A4. Samtidig administrering med Ritonavir Mylan kan orsaka en stor koncentrationsökning av denna benzodiazepin. Ingen interaktionsstudie har gjorts för att undersöka samtidig administrering av Ritonavir Mylan och benzodiazepiner. Baserat på data för andra CYP3A4-hämmare, förväntas plasmakoncentrationerna av midazolam vara markant högre då midazolam ges oralt. Därför ska Ritonavir Mylan inte ges samtidigt med oralt administrerat midazolam (se avsnitt Kontraindikationer) och samtidig administrering av Ritonavir Mylan och parenteralt midazolam ska ske med försiktighet. Data från samtidig användning av parenteralt midazolam med andra proteashämmare visar på en möjlig 3–4-faldig ökning i plasmanivåer av midazolam. Om Ritonavir Mylan ges samtidigt med parenteralt midazolam, ska detta ske på en intensivvårdsavdelning eller liknande, vilken kan säkerställa noggrann övervakning och lämplig medicinsk åtgärd vid andningsdepression och/eller förlängd sedering. Dosjustering av midazolam bör övervägas, särskilt om mer än en engångsdos midazolam administreras.
Triazolam	0,125 engångsdos			200, 4 doser											↑ > 20-faldig								↑ 87 %
	Samtidig administrering av ritonavir resulterar troligen i ökade plasmakoncentrationer av triazolam och är därför kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).
Petidin	50 oral engångsdos			500/12 h											↓ 62 %								↓ 59 %
Norpetidin metabolit															↑ 47 %								↑ 87 %
	Användningen av petidin och ritonavir är kontraindicerat beroende på en ökad koncentration av metaboliten norpetidin, som har både analgetisk effekt och stimulerande effekt på centrala nervsystemet. Förhöjda norpetidinkoncentrationer kan öka risken för biverkningar i centrala nervsystemet (t.ex. kramper), se avsnitt Kontraindikationer.
Alprazolam	1, engångsdos			200/12 h, 2 dagar											↑2,5-faldig								↔
				500/12 h,10 dagar											↓ 12 %								↓ 16 %
	Metabolismen av alprazolam hämmas efter introduktion av ritonavir. Efter ritonaviranvändning i 10 dagar sågs ingen hämmande effekt av ritonavir. Försiktighet krävs under de första dagarna då alprazolam administreras tillsammans med ritonavir doserat som ett antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare, innan induktion av alprazolammetabolism utvecklas.
Buspiron	Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel hämmar CYP3A och förväntas höja plasmakoncentrationen av buspiron. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när buspiron ges samtidigt med ritonavir.
Sömnmedel
Zolpidem	5			200, 4 doser											↑ 28 %								↑ 22 %
	Zolpidem och ritonavir kan administreras samtidigt med noggrann övervakning av överdrivna sedativa effekter.
Rökavvänjningsmedel
Bupropion	150		100/12 h								↓ 22 %									↓ 21 %
	150		600/12 h								↓ 66 %									↓ 62 %
	Bupropion metaboliseras i huvudsak av CYP2B6. Samtidig administrering av bupropion tillsammans med upprepade doser av ritonavir förväntas sänka bupropionnivåerna. Dessa effekter tros bero på inducering av bupropionmetabolismen. Då ritonavir också har visat sig hämma CYP2B6 in vitro ska den rekommenderade dosen bupropion ändå inte överskridas. I motsats till långtidsadministrering av ritonavir, fanns det ingen märkbar interaktion med bupropion efter en kort tids administrering av låga doser ritonavir (200 mg två gånger dagligen i 2 dagar), vilket tyder på att minskning av bupropionkoncentrationer kanske inte initieras förrän flera dagar efter initiering av samtidig administrering med ritonavir.
Steroider
Inhalerat, injicerat eller intranasalt flutikasonpropionat, budesonid, triamcinolon	Systemiska effekter av kortikosteroider, inklusive Cushings syndrom och binjuresuppression (kortisolnivåer i plasma noterades ha minskat med 86 % i ovannämnda studie) har rapporterats hos patienter som får ritonavir och inhalerat eller intranasalt flutikasonpropionat. Liknande effekter kan även uppstå med andra kortikosteroider som metaboliseras via CYP3A, t.ex. budesonid och triamcinolon. Samtidig användning av ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel eller farmakokinetisk förstärkare och dessa glukokortikoider rekommenderas följaktligen inte, såvida inte den potentiella nyttan av behandlingen överväger riskerna för systemiska effekter av kortikosteroiderna (se avsnitt Varningar och försiktighet). En dosminskning av glukokortikoiden bör övervägas med noggrann övervakning av lokala och systemiska effekter, eller byte till en glukokortikoid som inte är ett substrat för CYP3A4 (t.ex. beklometason). Därutöver kan progressiv dosminskning under en längre tid krävas vid utsättande av glukokortikoider.
Dexametason	Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare eller antiretroviralt läkemedel hämmar CYP3A och förväntas öka plasmakoncentrationerna av dexametason. Noggrann övervakning av den terapeutiska effekten och biverkningar rekommenderas när dexametazol administreras samtidigt med ritonavir.
Prednisolon	20		200/12 h													↑ 28 %								↑ 9 %
	Noggrann övervakning av de terapeutiska effekterna och biverkningar rekommenderas då prednisolon administreras samtidigt med ritonavir. AUC för metaboliten prednisolon ökade med 37 och 28 % efter 4 respektive 14 dagar ritonavir.
Thyreoideahormon-substitution
Levotyroxin	Efter marknadsföring har fall som indikerar en potentiell interaktion mellan ritonavirhaltiga läkemedel och levotyroxin rapporterats. Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) ska övervakas hos patienter som behandlas med levotyroxin åtminstone den första månaden efter påbörjad och/eller avslutad ritonavirbehandling.
	ND: Ej utvärderat 1 Baserat på en parallell grupp jämförelse 2 Sulfametoxazol administrerades tillsammans med trimetoprim

Kardiella och neurologiska händelser har rapporterats när ritonavir administrerats tillsammans med disopyramid, mexiletin eller nefazodon. Eventuell läkemedelsinteraktion kan inte uteslutas.

Eftersom ritonavir i hög grad är proteinbundet ska, förutom interaktionerna ovan, risken för ökade terapeutiska och toxiska effekter beroende på undanträngning av andra samtidigt administrerade läkemedel från proteinbindningsställena beaktas.

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare

Viktig information gällande läkemedelsinteraktioner då ritonavir används som farmokinetisk förstärkare finns även i produktresumén för den proteashämmaren som ges samtidigt.

Protonpumpshämmare och H₂-receptorantagonister

Protonpumpshämmare och H₂-receptorantagonister (t.ex. omeprazol eller ranitidin) kan minska koncentrationerna för proteashämmare som ges samtidigt. För specifik information gällande påverkan vid samtidig administrering av syrareducerande medel, se produktresumén för den proteashämmare som ges samtidigt. Baserat på interaktionsstudier med proteashämmare (lopinavir/ritonavir, atazanavir) som förstärks av ritonavir, påverkar inte samtidig administrering av omeprazol eller ranitidin påtagligt ritonavirs effekt som farmakokinetisk förstärkare trots en liten förändring i exponering (ungefär 6–18 %).

Ett stort antal (6 100 levande födda barn) gravida kvinnor exponerades för ritonavir under graviditet. Av dessa exponerades 2 800 levande födda barn under den första trimestern. Dessa data refererar i huvudsakligen till exponeringar då ritonavir användes i kombinationsbehandling och inte i terapeutiska ritonavirdoser utan i lägre doser som farmakokinetisk förstärkare till andra proteashämmare. Dessa data antyder ingen ökning i antal missbildningar i jämförelse med observerad förekomst i populationsbaserade övervakningssystem över missbildningar. Djurdata har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Ritonavir Mylan kan användas under graviditet om det är kliniskt nödvändigt.

Ritonavir påverkar orala preventivmedel negativt. Därför bör en alternativ, effektiv och säker preventivmetod användas under behandling.

En begränsad mängd publicerad data rapporterar förekomst av ritonavir i bröstmjölk hos människa.

Det finns ingen information om effekterna av ritonavir på ammande spädbarn eller effekterna av läkemedlet på mjölkproduktionen. På grund av risken för (1) överföring av hiv (till hiv-negativa spädbarn), (2) utveckling av virusresistens (hos hiv-positiva spädbarn) och (3) allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn om de får ritonavir.

Uppgifter saknas om effekten av ritonavir på fertiliteten hos människa. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av ritonavir på fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner har utförts. Yrsel är en känd biverkning som bör beaktas vid bilkörning eller användning av maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare

Biverkningar i samband med användning av ritonavir som farmakokinetisk förstärkare är beroende av den proteashämmare som administreras samtidigt. För information om biverkningar, se produktresumén för den proteashämmare som administreras samtidigt.

Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel

Biverkningar hos vuxna patienter i kliniska studier och efter marknadsföring

De vanligast rapporterade biverkningarna hos patienter som fått enbart ritonavir eller ritonavir i kombination med andra antiretrovirala läkemedel var gastrointestinala (inklusive diarré, illamående, kräkningar, buksmärta [övre och nedre]), neurologiska störningar (inklusive parestesi och oral parestesi) samt trötthet/asteni.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar med måttlig till svår intensitet och med möjligt eller sannolikt samband med ritonavir har rapporterats. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga > 1/10; vanliga ≥ 1/100 till < 1/10; mindre vanliga ≥ 1/1000 till < 1/100; sällsynta > 1/10000 till < 1/1000; ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data).

Biverkningar utan känd frekvens identifierades via uppföljning efter godkännande för försäljning.

Tabell 6. Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföring hos vuxna patienter

Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföring hos vuxna patienter
Organsystemklass	Frekvens	Biverkning
Blodet och lymfsystemet	Vanliga	Minskat antal vita blodkroppar, sänkt hemoglobin, minskat antal neutrofiler, ökat antal eosinofiler, trombocytopeni
	Mindre vanliga	Ökat antal neutrofiler
Immunsystemet	Vanliga	Överkänslighet, inklusive urtikaria och ansiktsödem
	Sällsynta	Anafylaxi
Metabolism och nutrition	Vanliga	Hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, gikt, ödem och perifert ödem, dehydrering (vanligtvis associerat med gastrointestinala symtom)
	Mindre vanliga	Diabetes mellitus
	Sällsynta	Hyperglykemi
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Dysgeusi, oral och perifer parestesi, huvudvärk, yrsel, perifer neuropati
	Vanliga	Insomnia, ångest, förvirring, störd uppmärksamhet, synkope, kramper
Ögon	Vanliga	Dimsyn
Hjärtat	Mindre vanliga	Hjärtinfarkt
Blodkärl	Vanliga	Hypertoni, hypotension inklusive ortostatisk hypotension, kalla händer och fötter
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga	Faryngit, orofaryngeal smärta, hosta
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Buksmärta (övre och nedre), illamående, diarré (även svår med elektrolytrubbning), kräkning, dyspepsi
	Vanliga	Anorexi, flatulens, munsår, gastrointestinal blödning, gastroesofageal refluxsjukdom, pankreatit
Lever och gallvägar	Vanliga	Hepatit (inklusive förhöjt ASAT, ALAT, GGT), ökat blodbilirubin (inklusive gulsot)
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	Klåda, utslag (inklusive erytematösa och makulopapulära)
	Vanliga	Akne
	Sällsynta	Stevens Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (TEN)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanliga	Artralgi och ryggsmärta
	Vanliga	Myosit, rabdomyolos, myalgi, myopati/förhöjt kreatininfosfat (CPK)
Njurar och urinvägar	Vanliga	Ökad urinering, nedsatt njurfunktion (t.ex. oliguri, förhöjt kreatinin)
	Mindre vanliga	Akut njursvikt
	Ingen känd frekvens	Nefrolitiasis
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Vanliga	Menorragi
Allmänna symptom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	Trötthet inklusive asteni, rodnad, värmekänsla
	Vanliga	Feber, viktnedgång
Undersökningar	Vanliga	Förhöjt amylas, minskat fritt och totalt tyroxin
	Mindre vanliga	Förhöjt glukos, förhöjt magnesium, förhöjt alkaliskt fosfatas

Beskrivning av utvalda biverkningar

Levertransaminashöjning över 5 gånger den övre normalgränsen, klinisk hepatit och gulsot har förekommit hos patienter som får ritonavir enbart eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Morbus Graves och autoimmun hepatit) har också rapporterats. Den rapporterade tiden till insjuknande varierar dock och kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pankreatit har observerats hos patienter som får behandling med ritonavir, inklusive de patienter som utvecklade hypertriglyceridemi. Några fall med dödlig utgång har observerats. Patienter med avancerad hiv-sjukdom kan riskera att få förhöjda triglyceridnivåer samt pankreatit (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen för ritonavir hos barn i ålder 2 år och äldre liknar den hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Erfarenheten av akut överdosering av ritonavir hos människa är begränsad. En patient i en klinisk studie tog 1 500 mg ritonavir per dag i två dagar och rapporterade parestesi som försvann när dosen minskades. Ett fall av njursvikt med eosinofili har rapporterats.

Tecken på toxicitet som observerades hos djur (mus och råtta) innefattade sänkt aktivitet, ataxi, dyspné och tremor.

Hantering

Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av ritonavir. Behandling vid överdos av ritonavir bör bestå av allmänt understödjande åtgärder, inklusive kontroll av vitala funktioner och observation av patientens kliniska status. Beroende på substansens löslighetsegenskaper och möjlighet till transintestinal eliminering föreslås att överdoseringen behandlas med sköljning av magsäcken och tillförsel av aktivt kol. Eftersom ritonavir i stor utsträckning metaboliseras i levern och i hög grad är bundet till protein är det osannolikt att dialys skulle vara till nytta för att avlägsna läkemedlet.

Ritonavir doserat som farmakokinetisk förstärkare

Farmakokinetisk förstärkning med ritonavir baseras på ritonavirs aktivitet som en potent hämmare av CYP3A-medierad metabolism. Graden av förstärkning påverkas av den samtidigt administrerade proteashämmarens metaboliseringsväg och av den samtidigt administrerade proteashämmaren påverkan på ritonavirs metabolism. Maximal inhibering av metabolismen av den samtidigt administrerade proteashämmaren nås generellt med ritonavirdoser på 100 mg dagligen till 200 mg två gånger dagligen och är beroende av den proteashämmare som administreras samtidigt. För ytterligare information om effekten av ritonavir på den samtidigt administrerade proteashämmarens metabolism, se avsnitt Interaktioner och produktresumén för den samtidigt administrerade proteashämmaren.

Ritonavir doserat som antiretroviralt läkemedel

Ritonavir är en peroralt aktiv peptidomimetisk hämmare av hiv-1 och hiv-2 aspartylproteaser. En hämning av hiv-proteas gör enzymet oförmöget att omsätta gag-pol-polyproteinprekursorn vilket leder till bildandet av morfologiskt omogna hiv-partiklar, som inte kan påbörja nya infektionscykler. Ritonavir har selektiv affinitet för hiv-proteas och bara liten hämmande effekt på humana aspartylproteaser.

Ritonavir var den första proteashämmaren (godkänd 1996) vars effekt bevisades i en studie med kliniska endpoints. Beroende på ritonavirs metaboliska inhiberingsegenskaper används den ändå kliniskt mest som farmakokinetisk förstärkare av andra proteashämmare (se avsnitt Dosering).

Effekter på elektrokardiogram

QTcF-intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo och aktivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) crossover-studie hos 45 friska vuxna med 10 mätningar över 12 timmar på dag 3. Högsta skillnaden i medelvärde för QTcF (95 % övre konfidensintervallet) från placebo var 5,5 (7,6) för ritonavir 400 mg två gånger dagligen. Exponering för ritonavir på dag 3 var ungefär 1,5 gånger högre än det som sågs med dosen 600 mg två gånger dagligen vid steady state. Inga personer fick en ökning av QTcF ≥ 60 msek från baslinjen eller ett QTcF-intervall som överskred den potentiellt kliniska relevanta tröskeln på 500 msek.

Måttliga förlängningar av PR intervall sågs även hos personer som fick ritonavir i samma studie på dag 3. Under 12-timmarsperiod efter dosintag av ritonavir ökade PR-intervallet med i medeltal 11,0–24,0 msek. Högsta PR intervall var 252 msek och inget andra eller tredje gradens hjärtblockad sågs (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Resistens

Ritonavir-resistenta isolat av hiv-1 har valts in vitro och isolerats från patienter som behandlats med terapeutiska doser av ritonavir.

En sänkning i den antiretrovirala aktiviteten av ritonavir är primärt associerad med proteasmutationerna V82A/F/T/S och I84V. Ackumulering av andra mutationer i proteasgenen (inklusive på positionerna 20, 33, 36, 46, 54, 71 och 90) kan också bidra till ritonavirresistens. Då mutationer associerade med ritonvirresistensen i allmänhet ackumuleras, kan känsligheten för vissa andra proteashämmare minska beroende på korsresistens. Produktresumén för andra proteashämmare eller officiella kontinuerliga uppdateringar skall kontrolleras för specifik information gällande proteasmutationer associerade med minskat svar på dessa medel.

Kliniska farmakodynamiska data

Ritonavirs effekt (ensamt eller i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer för sjukdomsaktivitet såsom antal CD4-celler och viralt RNA har utvärderats i flera studier med hiv-1-infekterade patienter. Följande studier är de viktigaste.

Användning hos vuxna

En kontrollerad studie avslutad 1996 med ritonavir som tilläggsterapi till hiv-1-infekterade patienter som tidigare behandlats med nukleosidanaloger i hög utsträckning och med ett ingångsvärde på antal CD4-celler ≤ 100 celler/ mikrol, visade en minskning i mortalitet och AIDS-definierande händelser. Den genomsnittliga förändringen från ingångsvärdet efter 16 veckor för hiv-RNA-nivåerna var -0,79 log₁₀ (maximal genomsnittlig sänkningen var 1,29 log₁₀) i ritonavirgruppen mot -0,01 log₁₀ i kontrollgruppen. De oftast använda nukleosiderna i denna studie var zidovudin, stavudin, didanosin och zalcitabin.

I en studie avslutad år 1996 där hiv-1-infekterade patienter i ett mindre avancerat stadium (CD4 200–500 celler/mikrol) och utan tidigare antiretroviral behandling rekryterades, gav ritonavir, ensamt eller i kombination med zidovudin, minskad virusbelastning i plasma och ökat antal CD4-celler. Den genomsnittliga förändringen från ingångsvärdet efter 48 veckor för hiv-RNA-nivåerna var -0,88 log₁₀ i ritonavirgruppen, mot -0,66 log₁₀ i ritonavir+zidovudingruppen och -0,42 log₁₀ i zidovudingruppen.

Vid fortsatt behandling med ritonavir bör virusbördan följas med tanke på risken för uppkomsten av resistens som beskrivet under avsnitt Indikationer.

Pediatrisk användning

En öppen studie avslutad år 1998 med hiv-infekterade, kliniskt stabila barn visade en signifikant skillnad (p = 0,03) i mätbara RNA-nivåer till förmån för trippelterapi (ritonavir, zidovudin och lamivudin) efter 48 veckors behandling.

I en studie avslutad år 2003 fick 50 hiv-1 infekterade, proteashämmar- och lamivudin-naiva barn i åldern 4 veckor till 2 år, ritonavir 350 eller 450 mg/m² var 12:e timme tillsammans med zidovudin 160 mg/m² var 8:e timme och lamivudin 4 mg/kg var 12:e timme. I behandlingsintentionsanalyser (ITT) uppnådde 72 % och 36 % av patienterna en sänkning av hiv-1 RNA i plasma med ≤ 400 kopior/ml vid vecka 16 respektive 104. Svaret var lika i båda dosregimerna och åldrarna.

I en studie avslutad år 2000, fick 76 hiv-1 infekterade, proteashämmar- och lamivudin och/eller stavudinnaiva barn i åldern 6 månader till 12 år, ritonavir 350 eller 450 mg/m² var 12:e timme tillsammans med lamivudin och stavudin. I behandlingsintentionsanalyser (ITT) uppnådde 50 % och 57 % av patienterna i dosgrupperna 350 och 450 mg/m² en sänkning av hiv-1 RNA i plasma till ≤ 400 kopior/ml vid vecka 48.

Absorption

Det finns ingen parenteral beredningsform av ritonavir. Därför har graden av absorption och absolut biotillgänglighet inte utvärderats. Farmakokinetiken för ritonavir vid upprepade doseringar studerades hos icke-fastande hiv-infekterade frivilliga vuxna. Vid upprepade doseringar är ackumuleringen av ritonavir något mindre än uppskattade från engångsdos. Detta beror på tidsmässig och dosrelaterad clearance-ökning (Cl/F). Minimikoncentrationen av ritonavir minskar över tiden, möjligtvis beroende på enzyminducering, men verkade stabiliseras vid slutet av 2 veckor. Tiden till maxkoncentration (T_max) förblev konstant på ungefär 4 timmar med ökande dos. Medelvärdet på njurclearance blev lägre än 0,1 l/h och var relativt konstant för alla doser.

De observerade farmakokinetiska parametrarna med varierande doseringsschema av ensamt ritonavir visas i tabellen nedan. Plasmakoncentrationer av ritonavir efter administrering av engångsdos i form av en 100 mg tablett är likadana som för 100 mg mjuka gelatinkapslar då läkemedlet tas tillsammans med mat.

Tabell 7. Ritonavir-doseringsschema

Ritonavir doseringsschema
	100 mg en gång dagligen	100 mg två gånger dagligen1	200 mg en gång dagligen	200 mg två gånger dagligen	600 mg två gånger dagligen
Cmax (mikrog /ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
Cmin (mikrog /ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
AUC12 eller 24 (mikrog h/ml)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t½ (h)	~5	~5	~4	~8	~3 till 5
Cl/F (l/h)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

¹ Värden uttryckta som geometriska medelvärden. Notera: ritonavir doserades efter en måltid för alla beskrivna scheman.

Effekt av föda på oral absorption 

Föda minskar biotillgängligheten för Ritonavir Mylan tabletter något. Administrering av en engångsdos 100 mg Ritonavir Mylan tabletter med en måttligt fet måltid (857 kcal, 31 % av kalorierna från fett) eller en måltid med hög fetthalt (907 kcal, 52 % av kalorierna från fett) associerades med en genomsnittlig minskning av ritonavir AUC och C_max på 20–23 %.

Distribution

Den märkbara distributionsvolymen (V_B/F) av ritonavir är ungefär 20–40 l efter en engångsdos på 600 mg. Proteinbindningen av ritonavir i human plasma är ungefär 98–99 % och är konstant för koncentrationerna 1,0–100 mikrog/ml. Ritonavir binder till både surt alfa-1-glykoprotein (AAG) och humant serumalbumin (HSA) med jämförbar affinitet.

Vävnadsdistributionsstudier med ¹⁴C‑märkt ritonavir hos råtta visade att de högsta koncentrationerna av ritonavir återfinns i levern, binjurarna, bukspottkörteln, njurarna och sköldkörteln. Förhållanden vävnad/plasma på ungefär 1 mätt i lymfnoder på råtta antyder att ritonavir fördelas i lymfvävnad. Ritonavir penetrerar hjärnan minimalt.

Metabolism

Ritonavir noterades i hög grad metaboliseras av cytokrom P450–systemet i levern, i huvudsak av CYP3A isoenzymfamiljen och till en mindre del av isoformen CYP2D6. Djurstudier likväl som in vitro experiment med humana levermikrosomer antyder att ritonavir i huvudsak genomgick oxidativ metabolism. Fyra metaboliter av ritonavir har identifierats i människa. Isopropyltiazoloxidationsmetaboliten (M‑2) är den huvudsakliga metaboliten och har antiviral aktivitet liknande den hos modersubstansen. AUC för M-2 metaboliten var dock ungefär 3 % av AUC för modersubstansen.

Låga doser av ritonavir har visat sig ha en djupgående effekt på andra proteashämmares farmakokinetik (och andra ämnen som metaboliseras via CYP3A4) och andra proteashämmare kan påverka farmakokinetiken av ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

Eliminering

Studier hos människa med radioaktivt märkt ritonavir visade att eliminering av ritonavir i huvudsak sker via lever och galla. Ungefär 86 % av det radiomärkta ämnet återfanns i avföring, delar av detta förväntas vara oupptaget ritonavir. I dessa studier var inte eliminering via njurarna en huvudsaklig väg för eliminering av ritonavir. Detta överensstämde med fynden i djurstudier.

Särskilda patientgrupper

Inga kliniskt signifikanta skillnader i AUC eller C_max sågs mellan män och kvinnor. Ritonavirs farmakokinetiska parametrar var inte statistiskt signifikant påverkade av kroppsvikt eller kroppsmassa. Patienter som är 50–70 år och doseras 100 mg ritonavir tillsammans med lopinavir eller i högre doser i avsaknad av andra proteashämmare, uppvisar en liknande exponering av ritonavir i plasma som den som ses hos yngre vuxna.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Efter upprepade doseringar av ritonavir till friska frivilliga (500 mg två gånger dagligen) och försökspersoner med mild till måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh Class A och B, 400 mg två gånger dagligen) var skillnaden mellan grupperna gällande ritonavirexponering efter dosnormalisering inte signifikant.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ritonavirs farmakokinetiska parametrar har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom renalt ritonavirclearance är försumbart, förväntas dock inga förändringar i totalt clearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Pediatriska patienter

Ritonavirs farmakokinetiska parametrar vid steady-state utvärderades hos hiv-infekterade barn över 2 års ålder, som fick doser varierande från 250 mg/m² två gånger dagligen till 400 mg/m² två gånger dagligen. Uppnådda ritonavirkoncentrationer efter 350 till 400 mg/m² två gånger dagligen hos pediatriska patienter var jämförbara med de som uppnåddes hos vuxna som fick 600 mg (cirka 330 mg/m²) två gånger dagligen. Över alla dosgrupper var oral clearance (CL/F/m²) ungefär 1,5 till 1,7 gånger snabbare hos pediatriska patienter över 2 år jämfört med vuxna försökspersoner.

Ritonavirs farmakokinetiska parametrar vid steady-state utvärderades hos hiv-infekterade barn yngre än 2 år som fick doser från 350 mg/m² till 450 mg/m² två gånger dagligen. Ritonavirkoncentrationer i denna studie var mycket varierande och något lägre än de som uppnåddes hos vuxna som fick 600 mg (ungefär 330 mg/m²) två gånger dagligen. Över dosgrupperna sjönk oralt ritonavirclearance (CL/F/m²) med åldern, med medianvärden på 9,0 l/h/m² hos barn yngre än 3 månader, 7,8 l/h/m² hos barn mellan 3 och 6 månader och 4,4 l/h/m² hos barn mellan 6 och 24 månader.

Toxicitetsstudier på djur med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är levern, näthinnan, sköldkörteln och njurarna. Leverförändringarna involverade hepatocellulära, biliära och fagocytiska delar och åtföljdes av ökning av leverenzymer. Hyperplasi av näthinnans pigmentepitel (RPE) och degenerering av näthinnan har setts vid alla studier som genomförts med ritonavir på gnagare men inte på hund. Ultrastrukturella data antyder att dessa näthinneförändringar kan vara sekundära till fosfolipidos. Kliniska studier har emellertid inte givet något stöd för läkemedelsinducerade okulära förändringar hos människa. Alla förändringar på sköldkörteln var reversibla när ritonavir utsattes.

Kliniska studier på människa har inte visat någon kliniskt signifikant förändring av sköldkörtelfunktionen vid utförda tester. Njurförändringar, inklusive tubulär degeneration, kronisk inflammation och proteinuri observerades hos råtta och verkar bero på artspecifik, spontan sjukdom. Dessutom har inte några kliniskt signifikanta abnormiteter på njurarna observerats vid kliniska studier.

Utvecklingstoxicitet observerades hos råttor (embryoletalitet, minskad kroppsvikt hos fostret, försenad benbildning och viscerala förändringar, inklusive försenad testikelnedvandring) förekom huvudsakligen vid för modern toxisk dosering. Utvecklingstoxicitet hos kaniner (embryoletalitet, minskad kullstorlek och sänkt kroppsvikt hos fostret) sågs vid för modern toxisk dosering.

Ritonavir har inte visats vara mutagent eller clastogent i ett batteri av in vitro och in vivo tester inklusive Ames test (omvänt bakteriemutationstest) med S.typhimurium och E. coli, lymfomtest på mus, mikrokärntest på mus och test på kromosomaberrationer i humana lymfocyter.

Långtidscarcinogenicitetsstudier med ritonavir på möss och råttor har visat på en tumorgen potential specifikt för dessa arter, men anses sakna relevans för människor.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg ritonavir.

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 87,75 mg natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Tablett

Kopovidon

Sorbitanlaurat

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Natriumklorid

Natriumstearylfumarat

Filmdragering

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Makrogoler

Hydroxypropylcellulosa

Talk

Gul järnoxid (E172)

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Polysorbat 80

Ej relevant.

Hållbarhet

2 år.

För HDPE burk: Öppnad förpackning ska användas inom 45 dagar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Filmdragerad tablett

Gul, kapselformad, bikonvex, filmdragerad tablett med fasade kanter, cirka 19,1 mm x 10,2 mm, präglad med ”M163” på ena sidan och blank på den andra sidan.