Binimetinib i kombination med enkorafenib är avsett för behandling av vuxna patienter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom med en BRAF V600-mutation (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med binimetinib i kombination med enkorafenib ska inledas av och ske under översyn av läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel.

Dosering

Den rekommenderade dosen binimetinib är 45 mg (tre 15 mg-tabletter) två gånger dagligen med cirka 12 timmars intervall, vilket motsvarar en total daglig dos på 90 mg.

Dosjustering

För att hantera biverkningar kan dosen behöva sänkas, behandlingen avbrytas tillfälligt eller sättas ut helt (se nedan, tabell 1 och tabell 2).

För patienter som tar 45 mg binimetinib två gånger dagligen, är den rekommenderade sänkta dosen av binimetinib 30 mg två gånger dagligen. Dosreduktion till under 30 mg två gånger dagligen rekommenderas inte. Behandlingen ska sättas ut om patienten inte tolererar 30 mg två gånger dagligen.

Om den biverkning som förorsakade dosreduktion kan hanteras effektivt kan en återgång till dosen 45 mg två gånger dagligen övervägas. Återgång till 45 mg två gånger dagligen rekommenderas inte om dosreduktionen föranleddes av vänsterkammardysfunktion (LVD) eller en biverkning av grad 4.

Rekommenderade dosjusteringar vid biverkningar beskrivs nedan och i tabell 1 och 2.

Om behandlingsrelaterad toxicitet inträffar när binimetinib används i kombination med enkorafenib ska båda behandlingarna dosreduceras, avbrytas tillfälligt eller sättas ut samtidigt. Undantag då dosjustering endast krävs för enkorafenib (vid biverkningar som främst är kopplade till enkorafenib) är: palmar-plantar erytrodysestesi, uveit inklusive irit och iridocyklit, samt QTc-förlängning.

Om någon av dessa biverkningar uppträder, se avsnitt Dosering i produktresumén för enkorafenib angående dosjusteringar för enkorafenib.

Om binimetinib avbryts tillfälligt ska enkorafenibdosen minskas till 300 mg en gång dagligen under den tid då inget binimetinib ges (se tabell 1 och 2) eftersom enkorafenib i dosen 450 mg inte tolereras väl som enda preparat. Om binimetinib sätts ut permanent ska behandlingen med enkorafenib sättas ut.

Om enkorafenib avbryts tillfälligt (se avsnitt Dosering i produktresumén för enkorafenib) ska även binimetinib avbrytas. Om enkorafenib sätts ut permanent ska binimetinib sättas ut.

Se avsnitt Dosering i produktresumén för enkorafenib för information om dosering och rekommenderade dosjusteringar för enkorafenib.

Tabell 1 Rekommenderade dosjusteringar för binimetinib (använt i kombination med enkorafenib) vid utvalda biverkningar

Biverkningens svårighetsgrada	Binimetinib
Hudreaktioner
Grad 2	Behandling med binimetinib bör fortsätta. Om utslagen förvärras eller inte förbättras inom 2 veckor med behandling ska uppehåll göras med binimetinib tills grad 0 eller 1 uppnåtts. Återuppta sedan med samma dos om det var den första händelsen eller med reducerad dos om det var en återkommande grad 2-biverkning.
Grad 3	Uppehåll ska göras i behandlingen med binimetinib tills förbättring skett till grad 0 eller 1. Återuppta samma dos om det var den första händelsen eller reducerad dos om det var en återkommande grad 3-biverkning.
Grad 4	Binimetinib ska sättas ut permanent.
Ögonbiverkningar
Symtomatisk näthinneavlossning (RPED) (grad 2 eller 3)	Uppehåll ska göras i behandlingen med binimetinib i upp till 2 veckor och oftalmisk undersökning ska upprepas inklusive bedömning av synskärpa. Vid förbättring till grad 0 eller 1, ska binimetinib återupptas med samma dos. Vid förbättring till grad 2, ska binimetinib återupptas med lägre dos. Om förbättring till grad 2 inte sker ska binimetinib sättas ut permanent.
Symtomatisk RPED (grad 4) med samtidig nedsatt synskärpa (grad 4)	Binimetinib ska sättas ut permanent.
Retinalvensocklusion (RVO)	Binimetinib ska sättas ut permanent.
Hjärtbiverkningar
Sänkt vänsterkammar-ejektionsfraktion (LVEF) av grad 2 eller asymtomatisk, absolut sänkning av LVEF på mer än 10 % från baslinjen som ligger under det nedre normalvärdet (LLN).	LVEF ska kontrolleras varannan vecka. Om asymtomatisk: Uppehåll ska göras i behandlingen med binimetinib i upp till 4 veckor. Behandlingen med binimetinib ska återupptas med reducerad dos om allt av följande inträffar inom 4 veckor: LVEF uppnår eller överstiger LLN. Absolut sänkning från baslinjen är 10 % eller mindre. Om LVEF inte återgår inom 4 veckor ska binimetinib sättas ut permanent.
Sänkt LVEF av grad 3 eller 4 eller symtomatisk vänsterkammardysfunktion	Binimetinib ska sättas ut permanent. LVEF ska kontrolleras varannan vecka tills återhämtning skett.
Rabdomyolys/förhöjt kreatinfosfokinas (CK)
Grad 3 (CK > 5–10x övre normalvärdet (ULN)) asymtomatiskt	Dosen binimetinib ska bibehållas och man bör försäkra sig om att patienten är tillräckligt hydrerad.
Grad 4 (CK 10x ULN) asymtomatisk	Uppehåll ska göras i behandlingen med binimetinib tills förbättring skett till grad 0 eller 1. Det ska ses till att patienten är tillräckligt hydrerad.
Grad 3 eller 4 (CK > 5x ULN) med muskelsymtom eller nedsatt njurfunktion	Uppehåll ska göras i behandlingen med binimetinib tills förbättring skett till grad 0 eller 1. Vid återhämtning inom 4 veckor ska behandlingen med binimetinib återupptas med reducerad dos, eller Binimetinib ska sättas ut permanent.
Venös tromboembolism (VTE)
Okomplicerad djup ventrombos (DVT) eller lungemboli (PE) ≤ grad 3	Uppehåll ska göras i behandlingen med binimetinib. Vid förbättring till grad 0 eller 1, ska behandlingen återupptas med reducerad dos, eller Om ingen förbättring sker ska binimetinib sättas ut permanent.
Lungemboli grad 4	Binimetinib ska sättas ut permanent.
Avvikande levervärden
Grad 2 aspartataminotransferas (ASAT) eller alaninaminotransferas (ALAT) > 3x – ≤ 5x övre normalvärdet (ULN)	Dosen binimetinib ska bibehållas. Om ingen förbättring skett inom 2 veckor, ska uppehåll göras med binimetinib tills förbättring skett till grad 0 eller 1, eller till baslinjevärdena. Återuppta sedan behandlingen med samma dos.
Första händelsen av grad 3 (ASAT eller ALAT > 5x ULN och blodbilirubin > 2x ULN)	Uppehåll ska göras i behandlingen med binimetinib i upp till 4 veckor. Vid förbättring till grad 0 eller 1 eller baslinjevärdena, ska behandlingen återupptas med reducerad dos, eller Om ingen förbättring sker ska binimetinib sättas ut permanent.
Första händelsen av grad 4 (ASAT eller ALAT > 20 ULN)	Uppehåll ska göras i behandlingen med binimetinib i upp till 4 veckor. Vid förbättring till grad 0 eller 1 eller baslinjevärdena, ska behandlingen återupptas med reducerad dos, eller Om ingen förbättring sker ska binimetinib sättas ut permanent. Alternativt, ska binimetinib sättas ut permanent.
Återkommande grad 3 (ASAT eller ALAT > 5x ULN och blodbilirubin > 2x ULN)	Man bör överväga att sätta ut binimetinib permanent.
Återkommande grad 4 (ASAT eller ALAT > 20 ULN)	Binimetinib ska sättas ut permanent.
Interstitiell lungsjukdom (ILS)/pneumoni
Grad 2	Uppehåll ska göras i behandlingen med binimetinib i upp till 4 veckor. Vid förbättring till grad 0 eller 1, ska behandlingen återupptas med reducerad dos. Om tillståndet inte återgått inom 4 veckor ska binimetinib sättas ut permanent.
Grad 3 eller 4	Binimetinib ska sättas ut permanent.

^a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03

Tabell 2: Rekommenderade dosjusteringar för binimetinib (använt i kombination med enkorafenib) vid andra biverkningar

Biverkningens svårighetsgrad		Binimetinib
Återkommande eller intolerabla biverkningar av grad 2 Första händelsen av biverkning grad 3		Uppehåll ska göras i behandlingen med binimetinib i upp till 4 veckor. Vid förbättring till grad 0 eller 1 eller baslinjevärdena, ska behandlingen återupptas med reducerad dos. Om ingen förbättring sker ska binimetinib sättas ut permanent.
Första biverkningshändelsen av grad 4		Uppehåll ska göras i behandlingen med binimetinib i upp till 4 veckor. Vid förbättring till grad 0 eller 1 eller baslinjevärdena, ska behandlingen återupptas med reducerad dos. Om ingen förbättring sker ska binimetinib sättas ut permanent. Alternativt, sätt ut binimetinib permanent.
Återkommande biverkningar av grad 3		Man bör överväga att sätta ut binimetinib permanent.
Återkommande biverkningar av grad 4		Binimetinib ska sättas ut permanent.

Behandlingstid

Behandlingen ska fortsätta tills patienten inte längre har nytta av behandlingen eller får oacceptabla biverkningar.

Missade doser

Om patienten missar att ta en dos binimetinib ska den inte tas om det är mindre än 6 timmar till nästa dos.

Kräkningar

Om patienten kräks efter att ha tagit binimetinib ska patienten inte ta någon extra dos, utan fortsätta med nästa dos enligt det vanliga behandlingsschemat.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A).

Eftersom enkorafenib inte rekommenderas till patienter med måttligt (Child-Pugh klass B) eller gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C) rekommenderas inte administrering av binimetinib till dessa patienter (se avsnitt Dosering i produktresumén för enkorafenib)

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för binimetinib hos barn och ungdomar har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Mektovi är avsett för oral användning.

Tabletterna ska sväljas hela med vatten. De kan tas med eller utan mat.

Binimetinib ska tas i kombination med enkorafenib. Ytterligare information om varningar och försiktighet vid behandling med enkorafenib, se avsnitt Varningar och försiktighet i produktresumén för enkorafenib.

Test av BRAF-mutation

Innan binimetinib tas i kombination med enkorafenib, måste patientens BRAF V600-mutationsstatus bekräftas med ett validerat test. Effekten och säkerheten av binimetinib i kombination med enkorafenib har endast fastställts hos patienter med tumörer med BRAF V600E- och V600K-mutation. Binimetinib i kombination med enkorafenib ska inte användas till patienter med malignt melanom av vildtyp-BRAF.

Binimetinib i kombination med enkorafenib hos patienter vars sjukdom progredierat på en BRAF-hämmare

Det finns begränsad data om patienter som tar enkorafenib i kombination med binimetinib och vars sjukdom progredierat på en tidigare BRAF‑hämmare som getts för behandling av icke-resektabelt eller metastaserat melanom med en BRAF V600-mutation. Dessa data visar att effekten av kombinationen skulle vara lägre hos dessa patienter.

Binimetinib i kombination med enkorafenib hos patienter med hjärnmetastaser

Det finns begränsade data om effekten av binimetinib kombinerat med enkorafenib till patienter med BRAF V600-mutationspositivt melanom som har metastaserat till hjärnan (se avsnitt Farmakodynamik).

Vänsterkammardysfunktion (LVD)

LVD, definierat som symtomatiska eller asymtomatiska minskningar av ejektionsfraktionen, kan förekomma när binimetinib administreras.

Mätning av vänsterkammarejektionsfraktionen (LVEF) med ekokardiogram eller MUGA-scanning (multi-gated acquisition) rekommenderas innan binimetinib sätts in, 1 månad efter behandlingsstart och därefter med ca 3-månadersintervall eller oftare om kliniskt indicerat, så länge behandlingen pågår. En LVEF-sänkning kan hanteras genom tillfälligt behandlingsuppehåll, dosreduktion eller permanent utsättning av behandlingen (se avsnitt Dosering).

Säkerheten av binimetinib i kombination med enkorafenib har inte fastställts hos patienter med ett baslinje-LVEF som antingen ligger under 50 % eller under lägsta institutionella normalvärde (LLN). Hos dessa patienter ska därför binimetinib användas med försiktighet och vid eventuell symtomatisk vänsterkammardysfunktion, LVEF av grad 3–4, eller absolut minskning av LVEF från baslinjen på ≥10 %, ska binimetinib sättas ut och LVEF kontrolleras varannan vecka tills återhämtning skett.

Blödning

Blödningar, inklusive kraftiga blödningshändelser, kan inträffa när binimetinib administreras (se avsnitt Biverkningar). Risken för blödning kan vara förhöjd om patienten samtidigt använder antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmare. Förekomsten av blödningar grad ≥ 3 ska hanteras genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandlingen (se tabell 2 i avsnitt Dosering) och enligt klinisk indikation.

Ögonbiverkningar

Ögonbiverkningar såsom RPED och RVO kan inträffa när binimetinib administreras.

Uveit, inklusive iridocyklit och irit, har rapporterats hos patienter som behandlats med binimetinib i kombination med enkorafenib (se avsnitt Biverkningar).

Binimetinib rekommenderas inte till patienter med RVO i anamnesen. Säkerheten för binimetinib har inte fastställts hos patienter med predisponerande faktorer för RVO såsom glaukom som inte är under kontroll, okulär hypertension, diabetes mellitus som inte är under kontroll eller anamnes på hyperviskositets- eller trombofilisyndrom. Binimetinib ska därför användas med försiktighet till dessa patienter.

Vid varje besök ska patienterna bedömas avseende symtom på nya eller förvärrade synrubbningar. Vid symtom på nya eller förvärrade synrubbningar, t.ex. minskat centralt synfält, dimsyn eller synförlust, rekommenderas omedelbar undersökning av oftalmolog.

Symtomatisk RPED kan hanteras genom tillfälligt behandlingsuppehåll, dosreduktion eller permanent utsättning av behandlingen (se tabell 1 avsnitt Dosering).

Vid RVO ska binimetinib sättas ut permanent (se tabell 1 i avsnitt Dosering).

Om patienten drabbas av uveit under behandlingen, se avsnitt Dosering i produktresumén för enkorafenib för vägledning.

Förhöjt kreatinfosfokinas (CK) och rabdomyolys

Asymtomatisk CK-förhöjning kan ses hos patienter som behandlas med binimetinib (se avsnitt Biverkningar) och rabdomyolys har rapporterats i mindre vanliga fall. Särskild uppmärksamhet ska fästas vid patienter med neuromuskulära tillstånd associerade med CK-förhöjning och rabdomyolys.

CK- och kreatininnivåer ska kontrolleras varje månad under de första 6 månaderna och enligt klinisk indikation. Patienten ska informeras om att dricka tillräckligt mycket under behandlingen. Beroende på symtomens svårighetsgrad och CK-förhöjningens eller kreatininförhöjningens storlek, kan dosreduktion, behandlingsuppehåll eller permanent utsättning av binimetinib krävas (se tabell 1 i avsnitt Dosering).

Hypertoni

Hypertoni eller försämring av redan befintlig hypertoni kan uppkomma vid användning av binimetinib. Blodtrycket ska mätas vid baslinjen och övervakas under behandlingen, med lämpliga standardåtgärder för att hålla hypertonin under kontroll. Vid allvarlig hypertoni rekommenderas tillfälligt uppehåll i behandlingen med binimetinib tills hypertonin är under kontroll (se tabell 2 i avsnitt Dosering).

Venös tromboembolism (VTE)

VTE kan inträffa när binimetinib administreras (se avsnitt Biverkningar). Binimetinib ska användas med försiktighet till patienter som löper risk att få eller tidigare har haft VTE. Om patienten utvecklar VTE eller lungemboli under behandlingen ska detta hanteras genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandlingen (se tabell 1 i avsnitt Dosering).

Pneumoni/interstitiell lungsjukdom (ILS)

Pneumoni/ILS kan inträffa vid behandling med binimetinib. Behandlingen med binimetinib ska avbrytas tillfälligt hos patienter med misstänkt pneumoni eller ILS, även vid nya eller progredierande lungsymtom eller vid kliniska fynd som hosta, dyspné, hypoxi, retikulära opaka områden eller lunginfiltrat (se tabell 1 i avsnitt Dosering). Binimetinib ska sättas ut permanent hos patienter som diagnostiserats med behandlingsrelaterad pneumoni eller ILS.

Nya primära maligniteter

Nya primära maligniteter, kutana och icke-kutana, har observerats hos patienter som behandlas med BRAF-hämmare och kan utvecklas när binimetinib ges i kombination med enkorafenib (se avsnitt Biverkningar).

Kutana maligniteter

Kutana maligniteter som kutant skivepitelcarcinom och keratoakantom har observerats hos patienter som behandlas med binimetinib i kombination med enkorafenib.

Dermatologisk undersökning ska ske innan behandling med binimetinib i kombination med enkorafenib sätts in, varannan månad under behandlingstiden och i upp till 6 månader efter att kombinationsbehandlingen avslutats. Misstänkta hudlesioner ska hanteras genom hudexcision och dermatopatologisk undersökning. Patienterna ska instrueras att omedelbart informera sin läkare om nya hudlesioner uppkommer. Behandlingen med binimetinib och enkorafenib ska fortsätta utan dosförändring.

Icke-kutana maligniteter

Baserat på dess verkningsmekanism kan enkorafenib främja utveckling av maligniteter som är associerade med aktivering av RAS genom mutationer eller andra mekanismer. Patienter som får binimetinib i kombination med enkorafenib ska genomgå huvud- och halsundersökning, datortomografi av bröstkorg/buk, undersökning av anal och bäckenorgan (för kvinnor) samt komplett blodcellsräkning innan behandlingen sätts in, under behandlingen och vid behandlingens slut efter kliniskt behov.
Det ska övervägas att sätta ut binimetinib och enkorafenib permanent hos patienter som utvecklar RAS-mutationspositiva icke-kutana maligniteter. Nytta och risker ska övervägas noga innan binimetinib i kombination med enkorafenib administreras till patienter som har eller tidigare har haft cancer associerat med RAS-mutation.

Avvikande levervärden

Avvikande levervärden såsom förhöjning av ASAT och ALAT kan inträffa med binimetinib (se avsnitt Biverkningar). Levervärdena ska undersökas innan binimetinib och enkorafenib sätts in och minst varje månad under de första 6 månaderna, därefter enligt klinisk indikation. Avvikande levervärden ska hanteras genom behandlingsuppehåll, dosreduktion eller utsättning av behandlingen (se tabell 1 i avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Metabolism i levern via glukuronidering är den viktigaste elimineringsvägen för binimetinib (se avsnitt Farmakokinetik). Eftersom enkorafenib inte rekommenderas till patienter med måttligt (Child-Pugh B) eller gravt (Child-Pugh C) nedsatt leverfunktion rekommenderas inte administrering av binimetinib till dessa patienter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Laktosintolerans

Mektovi innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Effekter av andra läkemedel på binimetinib 

Binimetinib metaboliseras främst via UGT1A1-medierad glukoronidering. Omfattningen av läkemedelsinteraktioner medierade av UGT1A1 är sannolikt inte kliniskt relevant (se avsnitt Farmakokinetik), men eftersom detta inte har utvärderat i någon formell klinisk studie ska UGT1A1-inducerare (såsom rifampicin och fenobarbital) och -hämmare (såsom indinavir, atazanavir och sorafenib) användas med försiktighet vid samtidig administrering.

Enkorafenib är en relativt potent reversibel hämmare av UGT1A1, men inga skillnader i binimetinibexponering har observerats kliniskt när binimetinib administreras samtidigt med enkorafenib (se avsnitt Farmakokinetik).

Inducerare av CYP1A2 enzymer (t.ex. karbamazepin och rifampicin) och inducerare av P-gp transportproteiner (t.ex. Johannesört eller fenytoin) kan minska binimetinibexponeringen, vilket kan resultera i minskad effektivitet.

Effekter av binimetinib på andra läkemedel

Binimetinib är en potentiell inducerare av CYP1A2, och försiktighet ska vidtas när det används tillsammans med känsliga substrat (t.ex duloxetin eller teofyllin).

Binimetinib är en svag inhiberare av OAT3, och försiktighet ska vidtas när det används tillsammans med känsliga substrat (t.ex pravastatin eller ciprofloxacin).

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor

Fertila kvinnor skall använda effektiv preventivmetod under behandlingen med binimetinib och i minst 1 månad efter den sista dosen.

Graviditet

Det finns inga data om användning av binimetinib hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Binimetinib rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Om binimetinib används under graviditet, eller om patienten blir gravid under behandlingen med binimetinib, ska patienten informeras om den möjliga risken för fostret.

Det är inte känt om binimetinib eller dess metabolit utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet som ammas kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Mektovi efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga data om binimetinibs effekt på fertiliteten hos människa.

Binimetinib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Synrubbningar har rapporterats hos patienter som behandlats med binimetinib i kliniska studier. Patienterna ska rekommenderas att inte köra bil eller använda maskiner om de får synrubbningar eller andra biverkningar som kan inverka på deras förmåga att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för binimetinib (45 mg oralt två gånger dagligen) i kombination med enkorafenib (450 mg oralt en gång dagligen) (här efter benämnt som Combo 450) har utvärderats hos 274 patienter med BRAF V600-muterat icke-resektabelt eller metastaserat melanom, baserat på två fas II-studier (CMEK162X2110 och CLGX818X2109) och en fas III-studie (CMEK162B2301, del 1) (här efter benämnt som den poolade Combo 450-populationen). Vid den rekommenderade dosen (n=274) till patienter med icke-resektabelt eller metastaserat melanom var de vanligaste biverkningarna (> 25 %) hos patienter som behandlades med binimetinib administrerat tillsammans med enkorafenib trötthet, illamående, diarré, kräkningar, näthinneavlossning, buksmärtor, artralgi, förhöjt CK i blodet samt myalgi.

Säkerheten för enkorafenib (300 mg oralt en gång dagligen) i kombination med binimetinib (45 mg oralt två gånger dagligen) har utvärderats hos 257 patienter med BRAF V600-muterat icke-resektabelt eller metastaserat melanom (hädanefter benämnt Combo 300-populationen), baserat på fas III-studien (CMEK162B2301, del 2). De vanligaste biverkningarna (>25 %) hos patienter som behandlades med enkorafenib 300 mg administrerat tillsammans med binimetinib var trötthet, illamående och diarré.

Tabell över biverkningar

Biverkningar redovisas nedan per organsystem enligt MedDRA och följande frekvensindelning: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande svårighetsgrad.

Tabell 3: Biverkningar hos patienter som behandlats med binimetinib i kombination med enkorafenib med rekommenderad dos (n = 274)

Organsystem	Biverkning	Frekvens (alla grader)
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade	Kutan skivepitelcarcinoma	Vanliga
	Basalcellscarcinom*	Vanliga
	Hudpapillom*	Vanliga
Blodet och lymfsystemet	Anemi	Mycket vanliga
Immunsystemet	Överkänslighetb	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Perifer neuropati*	Mycket vanliga
	Yrsel*	Mycket vanliga
	Huvudvärk*	Mycket vanliga
	Dysgeusi	Vanliga
	Ansiktsparesc	Mindre vanliga
Ögon	Synnedsättning*	Mycket vanliga
	RPED*	Mycket vanliga
	Uveit*	Vanliga
Hjärtat	Vänsterkammardysfunktiond	Vanliga
Blodkärl	Blödninge	Mycket vanliga
	Hypertoni*	Mycket vanliga
	Venös tromboembolismf	Vanliga
Magtarmkanalen	Buksmärtor*	Mycket vanliga
	Diarré*	Mycket vanliga
	Kräkningar*	Mycket vanliga
	Illamående	Mycket vanliga
	Förstoppning	Mycket vanliga
	Kolitg	Vanliga
	Pankreatit*	Mindre vanliga
Hud och subkutan vävnad	Hyperkeratos*	Mycket vanliga
	Utslag*	Mycket vanliga
	Torr hud*	Mycket vanliga
	Klåda*	Mycket vanliga
	Alopeci*	Mycket vanliga
	Ljuskänslighet*	Vanliga
	Acneiform dermatit*	Vanliga
	Palmar-plantar erytrodysestesi (PPES)	Vanliga
	Erytem*	Vanliga
	Pannikulit*	Vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Artralgi*	Mycket vanliga
	Muskelsjukdomar/myalgih	Mycket vanliga
	Ryggvärk	Mycket vanliga
	Värk i armar och ben	Mycket vanliga
	Rabdomyolys	Mindre vanliga
Njurar och urinvägar	Njursvikt*	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexi*	Mycket vanliga
	Perifert ödemi	Mycket vanliga
	Trötthet*	Mycket vanliga
Undersökningar	Förhöjt kreatinfosfokinas i blodet	Mycket vanliga
	Förhöjda transaminaser*	Mycket vanliga
	Förhöjt gammaglutamyltransferas*	Mycket vanliga
	Förhöjt blodkreatinin*	Vanliga
	Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet	Vanliga
	Förhöjt amylas	Vanliga
	Förhöjt lipas	Vanliga

*sammansatta termer som omfattar mer än en rekommenderad term

^aomfattar keratoakantom, skivepitelcarcinom, skivepitelcarcinom i läppen och skivepitelcarcinom i huden

^b omfattar angioödem, läkemedelsöverkänslighet, överkänslighet, allergisk vaskulit och nässelutslag 

^comfattar sjukdomar i ansiktsnerverna, ansiktsparalys, ansiktspares

^domfattar vänsterkammardysfunktion, minskad ejektionsfraktion, hjärtsvikt och onormal ejektionsfraktion

^eomfattar blödning i olika kroppsdelar, bland annat cerebral blödning

^fomfattar lungemboli, djup ventrombos, embolism, tromboflebit, ytlig tromboflebit och trombos

^gomfattar kolit, ulcerös kolit, enterokolit och proktit

^homfattar myalgi, muskelsvaghet, muskelspasm, muskelskada, myopati, myosit

ⁱomfattar vätskeansamling, perifert ödem, lokalt ödem

När enkorafenib användes med dosen 300 mg en gång dagligen i kombination med binimetinib 45 mg två gånger dagligen (Combo 300) i studien CMEK162B2301- del 2, var frekvensen av följande biverkningar lägre än i den poolade Combo 450-populationen: anemi, perifer neuropati, blödning, hypertoni, klåda (vanliga) och kolit, förhöjda amylaser och förhöjda lipaser (mindre vanliga).

Beskrivning av valda biverkningar

Kutan skivepitelcarcinom

Kutan skivepitelcarcinom har rapporterats vid användning av binimetinib i kombination med enkorafenib. (Se avsnitt Biverkningar i produktresumén för enkorafenib).

Ögonbiverkningar

I den poolade Combo 450 populationen rapporterades RPED hos 29,6 % (81/274) av patienterna. RPED var av grad 1 (asymtomatisk) hos 21,2 % (58/274) av patienterna, grad 2 hos 6,6 % (18/274) av patienterna och grad 3 hos 1,8 % (5/274) av patienterna. De flesta händelser rapporterades som retinopati, näthinneavlossning, subretinal vätska, makulaödem samt korioretinopati och ledde till behandlingsuppehåll eller dosjusteringar hos 4,7 % (13/274) av patienterna. Mediantiden till debut för den första RPED-händelsen (alla grader) var 1,5 månader (mellan 0,03 och 17,5 månader).

Synnedsättning, bland annat dimsyn och försämrad synskärpa, inträffade hos 21,5% (59/274) av patienterna. Synnedsättningen var oftast reversibel.

Uveit rapporterades också när binimetinib användes i kombination med enkorafenib. (Se avsnitt Biverkningar i produktresumén för enkorafenib).

I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301-del 2 observerades RPED hos 12,5 % (32/257) av patienterna varav 0,4 % (1/257) av grad 4.

Vänsterkammardysfunktion

I den poolade Combo 450 populationen rapporterades LVD hos 8,4 % (23/274) av patienterna. Biverkningar av grad 3 inträffade hos 1,1 % (3/274) av patienterna. LVD ledde till behandlingsutsättning hos 0,4 % (1/274) av patienterna och ledde till behandlingsuppehåll eller dosreducering hos 6,6 % (18/724) av patienterna.

Hos patienter som utvecklade LVEF under 50 % var mediantiden till den första LVD-händelsen (oavsett grad) 4,4 månader (mellan 0,03 och 21,3 månader). Det genomsnittliga LVEF-värdet sjönk med 5,9 % i den poolade Combo 450 populationen, från i genomsnitt 63,9 % vid baslinjen till 58,1 %. LVD var oftast reversibel efter dosreducering eller behandlingsuppehåll.

Blödning

Blödningshändelser observerades hos 17,9 % (49/274) av patienterna i den poolade Combo 450 mg populationen. De flesta fallen var av grad 1 eller 2 (14,6 %) och 3,3 % av händelserna var av grad 3 eller 4. Endast ett fåtal patienter behövde göra uppehåll med behandlingen eller minska dosen (0,7 % eller 2/274). Blödningshändelser ledde till utsättning av behandlingen hos 1,1 % (3/274) av patienterna. De vanligaste blödningshändelserna var hematuri hos 3,3 % (9/274) av patienterna, rektalblödning hos 2,9 % (8/274) av patienterna och blödning i mag-tarmkanalen hos 2,9 % (8/274) av patienterna. En patient drabbades av fatalt blödande magsår med samtidig multiorgansvikt och avled. Cerebral blödning inträffade hos 1,5 % (4/274) av patienterna, med dödlig utgång hos 3 patienter. Samtliga dessa händelser inträffade hos patienter med nya eller progredierande hjärnmetastaser.

I Combo 300-armen i studien CMEK162B2301-del 2, observerades blödningar hos 6,6 % (17/257) av patienterna och var av grad 3-4 hos 1,6 % (4/257) av patienterna.

Hypertoni

Nydebuterad hypertoni eller förvärrad befintlig hypertoni rapporterades hos 11,7 % (32/274) av patienterna som behandlades med Combo 450. Hypertonibiverkningar av grad 3 rapporterades hos 5,5 % (15/274) av patienterna, vari ingick hypertensiv kris (0,4 % (1/274)). Hypertoni ledde till behandlingsuppehåll eller dosjustering hos 2,9 % av patienterna. Hypertensiva biverkningar krävde ytterligare behandling hos 8,0 % (22/274) av patienterna.

Venös tromboembolism (VTE)

Bland patienterna som behandlades med Combo 450 inträffade VTE hos 4,7 % (13/274), däribland lungemboli hos 2,2 % (6/274) av patienterna. I den poolade Combo 450 mg populationen rapporterades VTE av grad 1 eller 2 hos 3,6 % (10/274) av patienterna och grad 3 eller 4 hos 1,1 % (3/274) av patienterna. VTE ledde till behandlingsuppehåll eller dosjustering hos 1,1 % (3/274) av patienterna och till ytterligare behandling hos 4,7 % (13/274).

Pankreatit

Pankreatit har rapporterats när binimetinib användes i kombination med enkorafenib. (Se avsnitt Biverkningar i produktresumén för enkorafenib).

Hudreaktioner

Hudreaktioner kan förekomma när binimetinib används i kombination med enkorafanib.

Utslag

I den poolade Combo 450 mg populationen förekom hudutslag hos 19,7 % (54/274) av patienterna. De flesta fallen var lindriga. Biverkningar av grad 3 eller 4 rapporterades hos 0,7 % (2/274) av patienterna. Utslag ledde till behandlingsutsättning hos 0,4 % (1/274) av patienterna och till behandlingsuppehåll eller dosjustering hos 1,1 % (3/274) av patienterna.

Acneiform dermatit

Acneiform dermatit rapporterades hos 4,4 % (12/274) av patienterna som behandlades med Combo 450, var av grad 1 och 2 och inga händelser ledde till behandlingsutsättning. Dosmodifiering rapporterades hos 0,7 % (2/274) av patienterna.

Palmar-plantar erytrodysestesi

PPES kan förekomma när binimetinib används i kombination med enkorafenib. (Se avsnitt Biverkningar i produktresumén för enkorafenib).

Ljuskänslighet

I den poolade Combo 450 populationen observerades ljuskänslighet hos 4,0 % (11/274) av patienterna. De flesta händelserna var av grad 1-2, och grad 3 hos 0,4 % (1/274) av patienterna och ingen av händelserna ledde till behandlingsutsättning. Behandlingsuppehåll eller dosjustering rapporterades hos 0,4 % (1/274) av patienterna.

Ansiktspares

Ansiktspares rapporterades när binimetinib användes i kombination med enkorafenib (se avsnitt Biverkningar i produktresumén för enkorafenib).

CK-förhöjning/rabdomyolys

I den poolade Combo 450 mg populationen rapporterades främst lindrig och asymtomatisk höjning av CK i blodet hos 27,0 % (74/274) av patienterna. Grad 3 eller 4 förekom hos 5,8 % (16/274). Mediantiden till den första händelsen var 2,7 månader (intervall: 0,5 till 17,5 månader).

Rabdomyolys rapporterades hos 0,4 % (1/274) av patienterna som behandlades med enkorafenib i kombination med binimetinib. Hos denna patient sågs rabdomyolys och samtidig symtomatisk CK-förhöjning av grad 4.

Njurdysfunktion

Förhöjt blodkreatininvärde och njursvikt inträffade när binimetinib användes i kombination med enkorafenib. (Se avsnitt Biverkningar i produktresumén för enkorafenib).

Avvikande levervärden

Incidenserna för avvikande levervärden rapporterade i den poolade Combo 450 mg populationen redovisas nedan:

• Förhöjda transaminaser: 15,7 % (43/274) totalt – grad 3–4: 5,5 % (15/274)

• Förhöjt GGT: 14,6 % (40/274) totalt – grad 3–4: 8,4 % (23/274)

I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301- del 2 var incidensen av avvikande levervärden som följer:

• Förhöjda transaminaser: 13,2 % (34/257) totalt – grad 3–4: 5,4 % (14/257) 

• Förhöjt GGT: 14,0 % (36/257) totalt – grad 3–4: 4,7 % (12/257)

Magtarmkanalen

I den poolade Combo 450 populationen observerades diarré hos 38 % (104/274) av patienterna och var av grad 3 eller 4 hos 3,3 % (9/274) av patienterna. Diarré ledde till behandlingsutsättning hos 0,4 % av patienterna och till behandlingsuppehåll eller dosjustering hos 4,4 % av patienterna. Förstoppning drabbade 24,1 % (66/274) av patienterna och var av grad 1 eller 2. Buksmärtor rapporterades hos 27,4 % (75/274) av patienterna och var av grad 3 hos 2,2 % (6/274). Illamående inträffade hos 41,6 % (114/274) av patienterna och var av grad 3 eller 4 hos 2,6 % (7/274). Kräkningar inträffade hos 28,1 % (77/274) av patienterna och var av grad 3 eller 4 hos 2,2 % (6/274).

I Combo 300-armen i studien CMEK162B2301-del 2 observerades illamående hos 27,2 % (70/257) av patienterna och var av grad 3 hos 1,6 % (4/257) av patienterna. Kräkningar inträffade hos 15,2 % (39/257) av patienterna och var av grad 3 hos 0,4 % (1/257) av patienterna. Diarré inträffade hos 28,4 % (73/257) av patienterna och var av grad 3 hos 1,6 % (4/257) av patienterna.

Gastrointestinala störningar kunde oftast hanteras med rutinmässig behandling.

Anemi

I den poolade Combo 450 populationen rapporterades anemi hos 19,7 % (54/274) av patienterna. Av dessa hade 4,7 % (13/274) anemi av grad 3 eller 4. Inga patienter avbröt behandlingen på grund av anemi. Behandlingsuppehåll eller dosjustering behövdes hos 1,5 % (4/274) av patienterna.

I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301-del 2observerades anemi hos 9,7 % (25/257) av patienterna och var av grad 3–4 hos 2,7 % (7/257) av patienterna.

Huvudvärk

I den poolade Combo 450 populationen inträffade huvudvärk hos 21,5 % (59/274) av patienterna och var av grad 3 hos 1,5 % (4/274) av patienterna.

I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301-del 2 rapporterades huvudvärk hos 12,1 % (31/257) av patienterna och var av grad 3 hos 0,4 % (1/257) av patienterna.

Trötthet

I den poolade Combo 450 populationen inträffade trötthet hos 43,8 % (120/274) av patienterna och var av grad 3 hos 2,9 % (8/274) av patienterna.

I Combo 300-armen i studie CMEK162B2301-del 2observerades trötthet hos 33,5 % (86/257) av patienterna och var av grad 3–4 hos 1,6 % (4/257) av patienterna.

Särskilda populationer

Äldre

Av de patienter som behandlades med Combo 450 (n=274) var 194 patienter (70,8 %) under 65 år, 65 patienter (23,7 %) var 65–74 år och 15 patienter (5,5 %) var över 75 år. Inga generella skillnader i säkerhet eller effekt observerades mellan äldre (≥ 65) och yngre patienter. Patienter som var 65 år eller äldre fick inte fler biverkningar än yngre patienter. I den mindre gruppen av patienter ≥ 75 år (n=15), var patienterna mer benägna att uppleva allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till behandlingsutsättning.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Den högsta dos binimetinib som undersökts som enda preparat i kliniska studier var 80 mg som gavs peroralt två gånger dagligen. Behandlingen var associerad med ögon- (korioretinopati) och hudbiverkningar (acneiform dermatit).

Det finns ingen specifik behandling av överdosering. Vid överdosering ska patienten ges stödjande behandling och bevakas på lämpligt sätt efter behov.

Eftersom binimetinib är starkt bundet till plasmaproteiner har hemodialys sannolikt ingen effekt som behandling av en binimetiniböverdos.

Verkningsmekanism

Binimetinib är en reversibel hämmare, icke-kompetitiv för ATP, som hämmar kinasaktiviteten hos mitogenaktiverat extracellulärt signalreglerat kinas 1 (MEK1) och MEK2. I cellfria system hämmar binimetinib MEK1 och MEK2 med halv maximal koncentration (IC₅₀) på 12–46 nM. MEK-proteiner är uppströmsregulatorer av den extracellulära signalrelaterade kinasvägen (ERK) som främjar cellproliferation. Vid melanom och andra cancertyper aktiveras denna signalväg ofta av muterade former av BRAF som aktiverar MEK. Binimetinib hämmar BRAF:s aktivering av MEK och MEK-kinasets aktivitet. Binimetinib hämmar tillväxten av BRAF V600-muterade melanomcellinjer och motverkar tumörtillväxt i djurmodeller med BRAF V600-muterat melanom.

Kombination med enkorafenib

Binimetinib och enkorafenib (en BRAF-hämmare, se avsnitt Farmakodynamik i produktresumén för enkorafenib) hämmar båda MAPK-signalvägen vilket resulterar i bättre effekt mot tumörer.

Däröver förhindrade kombinationen av enkorafenib och binimetinib resistensutveckling i BRAF V600-muterade humana melanom-xenograft in vivo.

Klinisk effekt och säkerhet

BRAF V600-muterat icke-resektabelt eller metastaserat melanom

Säkerheten och effekten av binimetinib i kombination med enkorafenib utvärderades i en 2-delars randomiserad (1:1:1), öppen, multicenterstudie i fas 3 med aktiv kontroll, hos patienter med icke-resektabelt eller metastaserat BRAF V600E- eller K-muterat melanom (studie CMEK161B2301), vilket detekterades med hjälp av BRAF-analys. Patienterna hade histologiskt bekräftad kutant eller okänt primärt melanom, dock exkluderades patienter med melanom i uvea eller slemhinnor. Patienterna tilläts ha fått tidigare adjuvant behandling och en tidigare immunterapiomgång för icke-resektabel lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom Tidigare behandling med BRAF-/MEK-hämmare tilläts inte-

Studie CMEK162B2301, del 1

I del 1, randomiserades patienterna i studien till antingen binimetinib 45 mg peroralt två gånger dagligen plus enkorafenib 450 mg peroralt dagligen (Combo 450, n=192), enkorafenib 300 mg peroralt dagligen (här efter benämnt som Enco 300, n=194) eller vemurafenib 960 mg peroralt två gånger dagligen (härefter benämnt som Vem, n=191). Behandling pågick fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Randomiseringen stratifierades enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC)-stadier (IIIB, IIIC, IVM1a eller IVM1b, respektive IVM1c) och Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funktionsstatus (0 respektive 1) och tidigare immunterapi för icke-resektabel eller metastaserad sjukdom (ja eller nej).

Primärt effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS) för Combo 450 jämfört med vemurafenib enligt bedömning av en blindad, oberoende granskningskommitté (BIRC). Av prövarna bedömd PFS var en understödjande analys. Ett sekundärt effektmått var dessutom PFS för Combo 450 jämfört med Enco 300. Andra sekundära effektjämförelser mellan Combo 450 och antingen vemurafenib eller Enco 300 utgjordes av total överlevnad (OS), objektiv responsfrekvens (ORR), responsens varaktighet (DoR) och sjukdomskontrollfrekvens (DVR), bedömt av BIRC och av prövarna.

Patienternas medianålder var 56 år (intervall 20–89), 58 % var män, 90 % var kaukasier och 72 % hade ECOG-funktionsstatus 0 vid baslinjen. De flesta patienterna hade metastaserad sjukdom (95 %) och var i stadium IVM1c (64 %). 27 % av patienterna hade förhöjt serumlaktatdehydrogenas (LDH) vid baslinjen, 45 % hade ≥3 organ med tumörengagemang vid baslinjen och 3,5 % hade hjärnmetastaser. 27 patienter (5 %) hade tidigare behandlats med checkpoint-hämmare (anti-PD1/PDL1 eller ipilimumab) för icke-resektabel eller metastaserad sjukdom (8 patienter i Combo 450-armen (4 %), 7 patienter i vemurafenib-armen (4 %), 12 patienter i Enco 300-armen (6 %)), inkluderat 22 patienter med metastaserad sjukdom (6 patienter i Combo 450-armen: 5 patienter i vemurafenib-armen: 11 patienter i Enco 300-armen) och 5 patienter med tidigare adjuvant behandling (2 patienter i Combo-450 armen: 2 patienter o vemurafenib-armen: 1 patient i Enco 300-armen).

Medianexponeringstiden var 11,7 månader för patienterna som behandlades med Combo 450, 7,1 månader för patienterna som fick enkorafenib 300 mg och 6,2 månader för patienterna som fick vemurafenib. Relativ dosintensitet (RDI) för Combo 450 var i median 99,6 % för binimetinib och 100 % för enkorafenib, median-RDI var 86,2 % för Enco 300 och 94,5 % för vemurafenib.

Del 1 av studie CMEK162B2301 påvisades en statistiskt signifikant förbättring av PFS hos patienterna som behandlades med Combo 450 jämfört med patienterna som behandlades med vemurafenib. Tabell 4 och figur 1 sammanfattar PFS-resultat och övriga effektresultat baserat på en central granskning av data utförd av en blindad oberoende röntgenkommitté.

Effektresultat baserade på prövarens bedömning stämde överens med den oberoende centrala bedömningen. Ej stratifierade subgruppsanalyser visade på punktestimat till fördel för Combo 450, bland annat LDH vid baslinjen, ECOG-funktionsstatus och AJCC-stadium.

Tabell 4: Studie CMEK162B2301, del 1: Progressionsfri överlevnad och bekräftade resultat för total respons (oberoende central granskning)

	Enkorafenib + binimetinib n = 192 (Combo 450)	Enkorafenib n = 194 (Enco 300)	Vemurafenib n = 191 (Vem)
Sista datum för datainsamling: 19 maj 2016
PFS (primär analys)
Antal händelser (%)
(progressiv sjukdom (PD)) (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Median, månader (95 % CI)	14,9 (11,0; 18,5)	9,6 (7,5; 14,8)	7,3 (5,6; 8,2)
HRa (95 % CI) (vs. Vem) p-värde (stratifierat log-rank)b HRa (95 % CI) (vs. Vem) Nominellt p-värde	0,54 (0,41; 0,71) <0,001	0,68 (0,52; 0,90) 0,007
HRa (95 % CI) (vs Enco 300) p-värde (stratifierat log-rank)b	0,75 (0,56; 1,00) 0,051
Bekräftad total respons
Total responsfrekvens, n (%)	121 (63,0)	98 (50,5)	77 (40,3)
(95 % CI)	(55,8; 69,9)	(43,3; 57,8)	(33,3; 47,6)
CR, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
PR, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
SD, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
DCR, n (%)	177 (92,2)	163 (84,0)	156 (81,7)
(95 % CI)	(87,4;95,6)	(78,1; 88,9)	(75,4;86,9)
Responsduration
Median, månader (95 % CI)	16,6 (12,2; 20,4)	14,9 (11,1, NE)	12,3 (6,9; 16,9)
Uppdaterad analys, sista datum för datainsamling: 7 november 2017
PFS
Antal händelser (progressiv sjukdom) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Median, månader (95 % CI)	14,9 (11,0; 20,2)	9,6 (7,4; 14,8)	7,3 (5,6; 7,9)
HRa (95 % CI) (vs Vem) Nominellt p-värde	0,51 (0,39; 0,67) <0,001
HRa (95 % CI) (vs Vem) Nominellt p-värde		0,68 (0,52; 0,88) 0,0038
HRa (95 % CI) (vs Enco 300) Nominellt p-värde	0,77 (0,59; 1,00) 0,0498

CI = konfidensintervall; CR = komplett respons; DCR = frekvens sjukdomskontroll (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD gäller endast patienter utan mållesion som inte uppnådde CR eller har PD); HR = riskkvot; NE = kan ej beräknas: PFS = progressionsfri överlevnad; SD = stabil sjukdom, Vem = vemurafenib.

^aRiskkvot baserad på stratifierad Cox proportionell riskmodell

^bLog-rank p-värde (tvåsidigt)

Figur 1: Studie CMEK162B2301, del 1:Kaplan–Meier-diagram över progressionsfri överlevnad enligt oberoende central granskning (sista datum för datainsamling 19 maj 2016

En interim OS-analys av studie CMEK162B2301 del 1 (slutdatum 7 november 2017) visade en statistik signifikant förbättring i OS för Combo 450 jämfört med vemurafenib (se tabell 6 och figur 2).

En ungefär lika stor andel av patienterna i varje behandlingsarm fick efterföljande behandling med checkpoint-hämmare, främst pembrolizumab, nivolumab och ipilimumab (34,4 % Combo 450-armen, 36,1 % enkorafenib-armen, 39,8 % vemurafenib-armen).

Tabell 5: Studie CMEK162B2301, del 1: Interimresultat för total överlevnad (slutdatum: 7 november 2017)

	Enkorafenib + binimetinib N=192 (Combo 450)	Enkorafenib N=194 (Enco 300)	Vemurafenib N=191 (Vem)
OS
Antal händelser (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Median, månader (95% CI)	33,6 (24,4; 39,2)	23,5 (19,6; 33,6)	16,9 (14,0; 24,5)
Överlevnad vid 12 månader (95 % CI)	75,5 % (68,8; 81,0)	74,6 % (67,6; 80,3)	63,1 % (55,7; 69,6)
Överlevnad vid 12 månader (95 % CI)	57,6 % (50,3; 64,3)	49,1 % (41,5; 56,2)	43,2 % (35,9; 50,2)
HR (95 % CI) (vs Vem) p‑värde (stratifierad log‑rank)	0,61 (0,47; 0,79) <0.0001
HR (95% CI) (vs Enco 300) p-värde (stratifierad log‑rank)	0,81 (0,61;1,06) 0,061

Figur 2 Studie CMEK162B2301, Part 1: Kaplan-Meier plot över interimresultat för total överlevnad (slutdatum: 7 November 2017)

Livskvalitet (QoL) (slutdatum: 19 maj 2016)

Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma (FACT-M), livskvalitetsformuläret från European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30) och EuroQoL-5 Dimension-5 Level-undersökning (EQ-5D-5L) användes för att utreda patientrapporterade resultat (PRO) på hälsorelaterad livskvalitet, funktionsförmåga, melanomsymtom och behandlingsrelaterade biverkningar. En definitiv 10-procentig försämring på FACT-M och EORTC QLQ-C30 inträffade signifikant senare hos patienter som behandlades med Combo 450 än övriga behandlingar. Mediantiden till definitiv 10 % försämring av FACT-M-poäng uppnåddes inte i Combo 450 armen och var 22,1 månader (95 % CI: 15,2, NE) i vemurafenib-armen med en HR för skillnaden på 0,46 (95 % CI: 0,29; 0,72). En analys av tiden till definitiv 10 % försämring av EORTC QLQ-C30-poäng gav liknande resultat.

Patienterna som fick Combo 450 rapporterade ingen förändring eller en lätt förbättring av genomsnittlig förändring från baslinjen för EQ-5D-5L-poäng vid alla besök, medan patienterna som fick vemurafenib eller enkorafenib rapporterade lägre poäng vid alla besök (med statistisk signifikanta skillnader). En utvärdering av poängförändringen över tid visade på samma tendens för EORTC QLQ-C30 och vid alla besök för FACT-M.

Studie CMEK162B2301, del 2
Del 2 av studie CMEK162B2301 var utformad för att bedöma binimetinibs bidrag i kombinationen med enkorafenib och binimetinib.

PFS för oralt intag av enkorafenib 300 mg en gång dagligen i kombination med oralt intag av binimetinib 45 mg två gånger dagligen (Combo 300, n = 258) jämfördes med PFS för Enco 300 (n = 280, inkluderande 194 patienter från del 1 och 86 patienter från del 2). Inskrivning i del 2 började efter att alla patienter i del 1 randomiserats.

Vid slutdatum 9 november 2016 visade preliminära data ifrån del 2 att tillsatsen av binimetinib gav förbättrad median PFS med uppskattningsvis 12,9 månader (95 % CI: 10,1; 14,0) för Combo 300 jämfört med 9,2 månader (95 % CI, 7,4; 11,0) för Enco 300 (del 1 och 2) enligt oberoende central granskning (BIRC). Motsvarande resultat observerades vid prövarens bedömning.

Den bekräftade ORR enligt BIRC var 65,9 % (95 % CI: 59,8; 71,7) för Combo 300, och var 50,4 % (95 % CI: 44,3; 56,4) för Enco 300. Median DOR för bekräftad respons enligt BIRC var 12,7 månader [95 % CI: 9,3; 15,1] för Combo 300 och 12,9 månader [95 % CI: 8,9; 15,5] för Enco 300. Mediantiden för behandling var längre för Combo 300 än Enco 300, 52,1 veckor vs 31,5 veckor.

Kardiell elektrofysiologi

I säkerhetsanalysen av poolade studier av enkorafenib 450 mg en gång dagligen i kombination med 45 mg binimetinib två gånger dagligen (Combo 450) var incidensen av nya fall av QTc-förlängning >500 ms. 0,7 % (2/268) i gruppen som fick enkorafenib 450 mg plus binimetinib, medan den var 2,5 % (5/203) i gruppen som fick enbart enkorafenib. QTc-förlängning med > 60 ms jämfört med värdena före behandling observerades hos 4,9 % (13/268) av patienterna i enkorafenib plus binimetinib-gruppen, samt hos 3,4 % (7/204) av patienterna i gruppen som enbart fick enkorafenib (se avsnitt Farmakodynamik i produktresumén för enkorafenib).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för binimetinib för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för melanom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för binimetinib har studerats hos friska försökspersoner och hos patienter med solida tumörer och avancerat och icke-resektabelt eller metastaserande kutant melanom. Efter upprepad dosering två gånger dagligen tillsammans med enkorafenih uppnåddes steady-state för binimetinib inom 15 dagar utan större ackumulering. Genomsnittligt (CV %) C_maxss var 654 ng/ml (34,7 %) och genomsnittlig AUC_ss var 2,35 ug.h/ml (28,0 %) i kombination med enkorafenib beräknat utifrån population-PK-modellering.

Binimetinib har en ungefär doslinjär farmakokinetik.

Absorption

Efter peroral administrering absorberas binimetinib snabbt med median Tmax på 1,5 timmar. Efter en peroral engångsdos om 45 mg [¹⁴C]-märkt binimetinib till friska försökspersoner absorberades minst 50 % av binimetinibdosen. Administrering av 45 mg binimetinib som engångsdos tillsammans med en fett -och kaloririk måltid minskade den maximala binimetinibkoncentrationen (C_max) med 17 % medan arean under kurvan för koncentration–tid (AUC) var oförändrad. En studie av läkemedelsinteraktioner hos friska försökspersoner visade att exponeringen för binimetinib inte förändras vid närvaro av ett läkemedel som förändrar gastriskt pH (rabeprazol).

Distribution

Binimetinib är bundet till humana plasmaproteiner till 97,2 % in vitro. Distributionen av binimetinib är större i plasma än i blod. Hos människa är kvoten blod:plasma 0,718. Efter en peroral engångsdos om 45 mg [¹⁴C]-märkt binimetinib till friska försökspersoner var den skenbara distributionsvolymen (Vz/F) för binimetinib 374 liter.

Metabolism

Efter en peroral engångsdos om 45 mg [¹⁴C]-märkt binimetinib till friska försökspersoner var de viktigaste nedbrytningsvägarna för binimetinib observerade hos människa glukoronidering, N-dealkylering, amidhydrolys samt förlust av etandiol från sidokedjan. Direkt glukoronidering beräknades som mest bidra till clearance av binimetinib med 61,2 %. Efter en peroral engångsdos om 45 mg [¹⁴C]-märkt binimetinib till friska försökspersoner kunde cirka 60 % av AUC för cirkulerande radioaktivitet i plasma tillskrivas binimetinib. In vitro katalyserar CYP1A2 och CYP2C19 bildandet av den aktiva metaboliten, som utgör mindre än 20 % av den kliniska binimetinibexponeringen.

Eliminering

Efter en peroral engångsdos om 45 mg [¹⁴C]-märkt binimetinib till friska försökspersoner eliminerades i genomsnitt 62,3 % av radioaktiviteten i feces och 31,4% i urinen. I urinen utsöndrades 6,5 % av radioaktiviteten som binimetinib. Genomsnittlig (CV %) skenbar clearance (CL/F) för binimetinib var 28,2 l/timme (17,5 %). Medianvärdet (intervall) för terminal halveringstid för binimetinib (T_1/2) var 8,66 timmar (8,10–13,6 timmar).

Läkemedelsinteraktioner

Effekten av UGT1A1-inducerare eller -hämmare på binimetinib

Binimetinib metaboliseras främst via UGT1A1-medierad glukoronidering. I kliniska underanalyser sågs emellertid inget uppenbart samband mellan binimetinibexponering och UGT1A1-mutationsstatus. Vid simuleringar för att undersöka effekten av 400 mg atazanavir (UGT1A1-hämmare) på exponeringen för 45 mg binimetinib sågs samma binimetinib C_max såväl med som utan atazanavir. Omfattningen av läkemedelsinteraktioner medierade av UGT1A1 är därför minimal och sannolikt utan klinisk relevans. Eftersom detta inte har undersökts i någon formell klinisk studie ska UGT1A1-inducerare och -hämmare administreras med försiktighet.

Effekten av CYP-enzymer på binimetinib

In vitro katalyserar CYP1A2 och CYP2C19 bildandet av den aktiva metaboliten, AR00426032 (M3), genom oxidativ N-demetylering.

Effekten av binimetinib på CYP-substrat

Binimetinib är en svag och reversibel hämmare av CYP1A2 och CYP2C9.

Effekten av transportproteiner på binimetinib

In vitro-experiment visar att binimetinib är substrat till P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP). Hämning av P-gp eller BCRP leder sannolikt inte till någon ökning av binimetinibkoncentrationen av klinisk vikt, eftersom binimetinib uppvisar måttlig till hög passiv permeabilitet.

Effekten av binimetinib på transportproteiner

Binimetinib är en svag inhiberare av OAT3. Inga läkemedelsinteraktioner av klinisk signifikans förväntas mellan binimetinib och andra transportproteiner. Binimetinib metaboliseras av UGTs och CYP1A2 och är ett substrat för Pgp. Specifika inducerare av dessa enzym har inte studerats och kan resultera i förlust av effekt.

Särskilda populationer

Ålder, kroppsvikt

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys är ålder eller kroppsvikt inte av någon klinisk betydelse för den systemiska exponeringen för binimetinib.

Kön

Baserat på en populationsfarmakokinetisk (PK) analys är PK för binimetinib liknande hos och kvinnor.

Etnicitet

Data är otillräckliga för utvärdering av eventuella skillnader i binimetinibexponeringen till följd av etnicitet.

Nedsatt leverfunktion

Eftersom binimetinib främst metaboliseras och elimineras via levern kan binimetinibexponeringen vara högre hos patienter med måttlig till grav leverfunktionsnedsättning. Resultat från en dedikerad klinisk prövning av enbart binimetinib visar på i stort sett samma exponering hos försöksdeltagare med lätt nedsättning (Child–Pugh klass A) och deltagare med normal leverfunktion. En fördubbling av den totala binimetinibexponeringen (AUC) observerades hos patienter med måttligt (Child–Pugh klass B) och gravt (Child–Pugh klass C) nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering). Denna ökning blir i stället trefaldig vid både måttlig och grav leverfunktionsnedsättning med avseende på exponering för obundet binimetinib (se avsnitt Dosering).

Gilberts syndrom

Binimetinib har inte undersökts hos patienter med Gilberts sjukdom. Eftersom den huvudsakliga nedbrytningsvägen för binimetinib är glukoronidering, ska behandlingsbeslutet fattas av behandlande läkare med hänsyn till den individuella nyttan och risken med behandlingen.

Nedsatt njurfunktion

Binimetinib genomgår minimal eliminering via njurarna. Resultaten från en dedikerad klinisk studie visade att patienter med grav njurfunktionsnedsättning (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m²) fick 29 % högre exponering (AUCinf), 21 % högre C_max, och 22 % lägre CL/F jämfört med matchade friska försöksdeltagare. Dessa skillnader låg inom det variationsområde som observerats för dessa parametrar i båda kohorterna i studien (25 %– 49 %) och det variationsområde som tidigare observerats i kliniska studier på patienter, varför dessa skillnader sannolik inte är kliniskt relevanta.

Effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken för binimetinib i kombination med enkorafenib har inte undersökts kliniskt.

Upprepad peroral administrering av binimetinib till råtta i upp till 6 månader var associerad med mineralisering av mjukvävnader, lesioner i magsäcksslemhinnan samt reversibla, minimala till lätta kliniskt patologiska förändringar vid en exponering som var 7 till 12,5 gånger högre än hos människa. I en studie av gastrisk irritation hos råtta observerades högre incidens av ytliga slemhinnelesioner och blödande sår. Hos cynomolgusapor var peroral administrering av binimetinib associerad med gastrointestinal intolerans, måttliga kliniskt patologiska förändringar, benmärgshypercellularitet och mikroskopisk gastrointestinal inflammation, reversibla vid de lägsta doserna vilka låg under den terapeutiska exponeringen hos människa.

Den karcinogena potentialen hos binimetinib undersöktes inte. Standardmässiga gentoxicitetsstudier av binimetinib var negativa.

Potentiella embryofetala effekter av binimetinib undersöktes hos råtta och kanin. Hos råtta sågs lägre viktökning under dräktigheten och lägre fostervikt samt färre ossifierade sternebrae hos fostren. Inga effekter noterades vid 14 gånger den terapeutiska exponeringen för människa.

Hos kanin sågs mortalitet, fysiska tecken på toxicitet hos moderdjuret, lägre vikt under dräktigheten och missfall. Antalet livskraftiga foster och fostrens kroppsvikt minskade och postimplantationsförluster och resorptioner ökade. Fler kullar med kammarseptumdefekter hos fostren och förändrade lungartärer observerades vid de högsta doserna. Inga effekter noterades vid 3 gånger den terapeutiska exponeringen hos människa.

Inga fertilitetsstudier har utförts med binimetinib. Studierna med upprepad dosering gav inte upphov till några farhågor avseende fertiliteten med anledning av de patologiska undersökningarna av reproduktionsorganen hos råttor och apor.

Binimetinib har fototoxisk potential in vitro.

En minimal risk för fotosensibilisering påvisades in vivo vid en peroral dos som gav 3,8 gånger högre exponering än den som uppnås med rekommenderade doser till människa. Dessa data tyder på att det finns en minimal risk för fototoxicitet när binimetinib ges i terapeutiska doser till patienter.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 15 mg binimetinib.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 133,5 mg laktosmonohydrat.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Cellulosa, mikrokristallin (E460i)

Kolloidal kiseldioxid, vattenfri (E551)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Makrogol 3350 (E1521)

Titandioxid (E171)

Talk (E533b)

Gul järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Gula till mörkt gula, bikonvexa, något ovala och filmdragerade tabletter utan skåra, längd ca 12 mm och bredd ca 5 mm, med ”A” inpräglat på ena sidan och ”15” på den andra.