Skilarence är avsett för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna i behov av systemisk läkemedelsbehandling.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Svår gastrointestinal sjukdom.

• Gravt nedsatt lever- eller njurfunktion.

• Graviditet eller amning.

Skilarence är avsett för användning under vägledning och övervakning av en läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av psoriasis.

Dosering

För förbättrad tolerabilitet rekommenderas att inleda behandlingen med en låg startdos och därefter successivt höja dosen. Under den första veckan tas Skilarence 30 mg en gång dagligen (1 tablett på kvällen). Under den andra veckan tas Skilarence 30 mg två gånger dagligen (1 tablett på morgonen och 1 tablett på kvällen). Under den tredje veckan tas Skilarence 30 mg tre gånger dagligen (1 tablett på morgonen, 1 mitt på dagen och 1 på kvällen). Från den fjärde veckan görs en övergång till endast 1 tablett Skilarence 120 mg på kvällen. Därefter höjs denna dos med 1 Skilarence 120 mg tablett per vecka vid olika tidpunkter på dagen under de följande 5 veckorna enligt nedanstående tabell. Den maximala tillåtna dygnsdosen är 720 mg (3 x 2 tabletter Skilarence 120 mg).

Vecka	Antal tabletter			Total dygnsdos (mg) dimetylfumarat
	Morgon	Mitt på dagen	Kväll
Skilarence 30 mg
1	0	0	1	30
2	1	0	1	60
3	1	1	1	90
Skilarence 120 mg
4	0	0	1	120
5	1	0	1	240
6	1	1	1	360
7	1	1	2	480
8	2	1	2	600
9+	2	2	2	720

Om en särskild dosökning inte tolereras kan den tillfälligt sänkas till den senast tolererade dosen.

Om behandlingsframgång ses innan den maximala dosen uppnås behövs inga ytterligare dosökningar. När en kliniskt relevant förbättring av hudlesionerna har uppnåtts ska en gradvis sänkning av dygnsdosen Skilarence övervägas till en underhållsdos avpassad efter den enskilda patienten.

Doseringsändringar kan även vara nödvändiga om avvikande laboratorieparametrar observeras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre patienter

Kliniska studier av Skilarence inkluderade inte ett tillräckligt antal patienter i åldern 65 år och äldre för att kunna fastställa om äldre patienter svarar på ett annorlunda sätt jämfört med patienter under 65 år (se avsnitt Farmakokinetik). Baserat på dimetylfumarats farmakologi förväntas en dosjustering inte vara nödvändig hos äldre.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Skilarence har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion och användning av Skilarence är kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Skilarence har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion och användning av Skilarence är kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Skilarence för pediatriska patienter under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga för Skilarence hos pediatriska patienter.

Administreringssätt

Skilarence är avsett för oral användning.

Skilarence tabletter måste sväljas hela tillsammans med vätska under eller omedelbart efter en måltid.

Enterotablettens dragering är utformad för att förhindra magirritation. Tabletterna får därför inte krossas, delas, lösas upp eller tuggas.

Hematologi

Skilarence kan orsaka ett minskat antal leukocyter och lymfocyter (se avsnitt Biverkningar). Läkemedlet har inte undersökts hos patienter med ett redan lågt antal leukocyter eller lymfocyter.

Före behandling

Innan behandling med Skilarence påbörjas bör en aktuell fullständig blodkroppsräkning (inkluderande differential- och trombocyträkning) finnas tillgänglig. Behandling ska inte påbörjas vid leukopeni under 3,0 x 10⁹/l, lymfopeni under 1,0 x 10⁹/l eller om andra patologiska resultat konstateras.

Under behandling

Under behandling ska en fullständig blodkroppsräkning med differentialräkning utföras var 3:e månad. Åtgärder är nödvändiga vid följande förhållanden:

Leukopeni: Om en uttalad minskning i det totala antalet vita blodkroppar konstateras ska situationen övervakas noga och behandling med Skilarence bör avbrytas vid nivåer under 3,0 x 10⁹/l.

Lymfopeni: Om antalet lymfocyter faller under 1,0 x 10⁹/l men är ≥0,7 x 10⁹/l ska blodprov genomföras varje månad tills nivåer återvänt till 1,0 x 10⁹/l eller högre för två blodprov i rad varefter övervakning igen kan utföras var 3:e månad. Om antalet lymfocyter faller under 0,7 x 10⁹/l måste blodprovet genomföras igen och om nivåerna bekräftas vara under 0,7 x 10⁹/l måste behandlingen avbrytas omedelbart.

Patienter som utvecklar lymfopeni ska övervakas efter avslutad behandling tills antalet lymfocyter återvänt till normalvärden (se avsnitt Biverkningar).

Andra hematologiska sjukdomar

Behandling ska avbrytas och försiktighet rekommenderas om andra patologiska resultat förekommer. I alla händelser ska blodkroppsantalet övervakas tills värdena återgått till det normala.

Infektioner

Skilarence är en immunmodulator och kan påverka hur immunsystemet svarar på en infektion. För patienter som redan har en infektion av klinisk relevans ska läkaren fatta beslut om behandling med Skilarence ska inledas först när infektionen har försvunnit. Om en patient utvecklar en infektion under behandling med Skilarence bör man överväga att göra uppehåll i behandlingen och en ny bedömning av nytta och risker bör göras innan behandlingen sätts in igen. Patienter som får Skilarence ska uppmanas att rapportera infektionssymtom till läkare.

Opportunistiska infektioner/progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)

Fall av opportunistiska infektioner, särskilt progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats med andra läkemedel innehållande dimetylfumarat (se avsnitt Biverkningar). PML är en opportunistisk infektion orsakad av JC-viruset (John Cunningham-virus) som kan vara dödlig eller orsaka svåra funktionsnedsättningar. PML orsakas troligen av en kombination av faktorer.

En tidigare infektion med JC-virus anses vara en förutsättning för utvecklingen av PML. Riskfaktorer kan inkludera tidigare behandling med immunsuppressiva läkemedel och förekomst av vissa samtidiga sjukdomar (t.ex. vissa autoimmuna sjukdomar eller maligna hematologiska tillstånd). Såväl ett modifierat eller försvagat immunsystem samt genetiska eller miljömässiga faktorer kan också utgöra riskfaktorer.

Ihållande måttlig till svår lymfopeni under behandling med dimetylfumarat anses också vara en riskfaktor för PML. Patienter som utvecklar lymfopeni ska övervakas med avseende på tecken och symtom på opportunistiska infektioner, särskilt symtom som tyder på PML. Typiska symtom förknippade med PML uppvisar mångfald, förvärras över dagar till veckor och omfattar tilltagande svaghet i en kroppshalva eller klumpighet i armar och ben, synstörningar och förändringar i tänkande, minne och orienteringsförmåga, vilket leder till förvirring och personlighetsförändringar. Vid misstänkt PML ska behandling med Skilarence avbrytas omedelbart och vidare lämpliga neurologiska och radiologiska undersökningar utföras.

Tidigare och samtidig behandling med immunsuppressiva eller immunmodulerande medel

Begränsade data finns tillgängliga för effekt och säkerhet för Skilarence för patienter som tidigare behandlats med andra immunsuppressiva eller immunmodulerande medel. När patienter byter över från sådan behandling till Skilarence ska den tidigare behandlingens halveringstid och verkningsmekanism beaktas för att undvika additiva effekter på immunsystemet.

Inga data finns tillgängliga avseende säkerhet och effekt för Skilarence vid samtidig behandling med andra immunsuppressiva eller immunmodulerande medel (se avsnitt Interaktioner).

Redan befintlig gastrointestinal sjukdom

Skilarence har inte undersökts hos patienter med redan befintlig gastrointestinal sjukdom. Skilarence är kontraindicerat hos patienter med svår gastrointestinal sjukdom (se avsnitt Kontraindikationer). Gastrointestinal tolerabilitet kan förbättras genom att följa dostitreringsschemat för insättning av behandling med Skilarence och genom att ta Skilarence med mat (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Njurfunktion

Eftersom eliminering via njurarna endast står för en mycket liten del av plasmaclearance av Skilarence är det inte sannolikt att nedsatt njurfunktion påverkar de farmakokinetiska egenskaperna. Ingen dosjustering förväntas därmed vara nödvändig hos patienter med lindrigt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik)

Under fas III placebokontrollerade kliniska prövningar sågs ingen försämring av njurfunktion under behandling i behandlingsgrupperna. Skilarence har dock inte undersökts hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion och vissa fall av njurtoxicitet har rapporterats vid uppföljning efter marknadsintroduktion av fumarsyraestrar. Följaktligen är Skilarence kontraindicerat hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Njurfunktion (t.ex. kreatinin, blodurea och urinanalys) ska kontrolleras innan behandling påbörjas och var 3:e månad därefter. I händelse av kliniskt relevanta förändringar i njurfunktion, särskilt då alternativa förklaringar saknas, bör dossänkning eller behandlingsavbrott övervägas.

Fanconis syndrom

Tidig diagnos av Fanconis syndrom och utsättning av behandling med Skilarence är viktigt för att förhindra debut av njurfunktionsnedsättning och osteomalaci, eftersom syndromet vanligtvis är reversibelt. De viktigaste tecknen är: proteinuri, glukosuri (med normala blodsockerhalter), hyperaminoaciduri och fosfaturi (möjligen tillsammans med hypofosfatemi). Progression kan innebära symtom som t.ex. polyuri, polydipsi och proximal muskelsvaghet. I sällsynta fall kan hypofosfatemisk osteomalaci med icke-lokaliserad skelettsmärta, förhöjt alkaliskt fosfatas i serum och stressfrakturer förekomma. Viktigt nog kan Fanconis syndrom förekomma utan förhöjda kreatininnivåer eller låg glomerulär filtrationshastighet. I händelse av oklara symtom ska Fanconis syndrom övervägas och lämpliga undersökningar genomföras.

Leverfunktion

Skilarence har inte undersökts hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion och är kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).

Det rekommenderas att övervaka leverfunktion (SGOT, SGPT, gamma-GT, AP) innan behandling påbörjas och var 3:e månad därefter, eftersom förhöjda leverenzymer har observerats hos vissa patienter i fas III-studien. I händelse av kliniskt relevanta förändringar i leverparametrar, särskilt då alternativa förklaringar saknas, bör dossänkning eller behandlingsavbrott övervägas.

Hudrodnad

Patienter ska göras uppmärksamma på att de sannolikt kommer att uppleva hudrodnad under de första veckorna som de tar Skilarence (se avsnitt Biverkningar).

Laktos

Skilarence innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption

Inga interaktionsstudier har utförts.

Skilarence ska användas med försiktighet i kombination med annan systemisk behandling mot psoriasis (t.ex. metotrexat, retinoider, psoralener, ciklosporin, immunsuppressiva läkemedel eller cytostatika) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Under behandling med Skilarence ska samtidig användning av andra fumarsyraderivat (lokala eller systemiska) undvikas.

Samtidig behandling med nefrotoxiska substanser (t.ex. metotrexat, ciklosporin, aminoglykosider, diuretika, NSAID-läkemedel och litium) kan öka risken för njurbiverkningar (t.ex. proteinuri) hos patienter som tar Skilarence.

Vid fall av svår eller långvarig diarré under behandling med Skilarence kan absorption av andra läkemedel påverkas. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av läkemedel som har ett snävt terapeutisk fönster och kräver absorption i magtarmkanalen. Effekten av orala preventivmedel kan reduceras och användning av en alternativ barriärmetod rekommenderas för att förhindra möjlig förlorad antikonceptionseffekt (se förskrivningsinformationen för det orala preventivmedlet).

Förtäring av stora mängder drycker med hög alkoholhalt (mer än 30 % alkohol som volymprocent) ska undvikas eftersom det kan leda till ökade frisättningshastigheter för Skilarence och därmed en ökad frekvens av gastrointestinala biverkningar.

Vaccination under behandling med Skilarence har inte undersökts. Immunsuppression är en riskfaktor för användning av levande vaccin. Risken med vaccinationen ska vägas mot nyttan.

Det finns inga belägg för att Skilarence interagerar med cytokrom P450 och de vanligaste efflux- och upptagstransportörerna och därmed förväntas inga interaktioner med läkemedel som metaboliseras eller transporteras av dessa system (se avsnitt Farmakokinetik).

Fertila kvinnor

Skilarence rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder lämpliga preventivmedel. Hos patienter som får diarré under behandling med Skilarence kan effekten av orala preventivmedel reduceras och ytterligare barriärmetod som preventivmedel kan vara nödvändig (se avsnitt Interaktioner).

Graviditet

Det finns en begränsad mängd data från användningen av dimetylfumarat i gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Skilarence är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Det är okänt om dimetylfumarat eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Skilarence är därför kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer).

Det finns inga data från människor eller djur om effekterna av Skilarence på fertilitet.

Inga studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har genomförts. Skilarence kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel och trötthet kan förekomma efter administrering av Skilarence (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna av Skilarence som observerades i den kliniska fas III-studien (1102) hos patienter med psoriasis var gastrointestinala händelser (62,7 %), hudrodnad (20,8 %) och lymfopeni (10,0 %). De flesta biverkningar ansågs lindriga och ledde inte till att studiebehandlingen avbröts. De enda biverkningarna som ledde till behandlingsavbrott hos >5 % av patienterna var gastrointestinala reaktioner. För övervakningsrekommendationer och klinisk behandling av biverkningar, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Lista över biverkningar i tabellform

Nedan listas biverkningar hos patienter behandlade med Skilarence under den kliniska studien och med Fumaderm, ett besläktat läkemedel innehållande dimetylfumarat tillsammans med andra fumarsyraestrar.

De biverkningsfrekvenser som anges nedan definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem	Biverkning	Frekvens
Infektioner och infestationer	Herpes zoster	Ingen känd frekvens**
Blodet och lymfsystemet	Lymfopeni	Mycket vanliga
	Leukopeni	Mycket vanliga
	Eosinofili	Vanliga
	Leukocytos	Vanliga
	Akut lymfatisk leukemi*	Mycket sällsynta
	Irreversibel pancytopeni*	Mycket sällsynta
Metabolism och nutrition	Minskad aptit	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Vanliga
	Parestesi	Vanliga
	Yrsel*	Mindre vanliga
	Progressiv multifokal leukoencefalopati	Ingen känd frekvens
Blodkärl	Hudrodnad	Mycket vanliga
Magtarmkanalen	Diarré	Mycket vanliga
	Bukdistension	Mycket vanliga
	Buksmärta	Mycket vanliga
	Illamående	Mycket vanliga
	Kräkningar	Vanliga
	Dyspepsi	Vanliga
	Förstoppning	Vanliga
	Bukbesvär	Vanliga
	Gasbildning	Vanliga
Hud och subkutan vävnad	Erytem	Vanliga
	Svidande känsla i huden	Vanliga
	Klåda	Vanliga
Njurar och urinvägar	Proteinuri	Mindre vanliga
	Njursvikt	Ingen känd frekvens
	Fanconis syndrom*	Ingen känd frekvens
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet	Vanliga
	Värmekänsla	Vanliga
	Asteni	Vanliga
Undersökningar	Förhöjda leverenzymer	Vanliga
	Förhöjt serumkreatinin	Mindre vanliga
*Ytterligare biverkningar rapporterade med Fumaderm, ett motsvarande läkemedel innehållande dimetylfumarat tillsammans med andra fumarsyraestrar. **Biverkningar rapporterade efter marknadsföring.

Beskrivning av valda biverkningar

Gastrointestinala störningar

Data från den kliniska fas III-studien samt från litteraturen visar att gastrointestinala sjukdomar med läkemedel innehållande dimetylfumarat är mest sannolika att förekomma under de första 2 till 3 månaderna efter behandlingsstart. Inget uppenbart dosförhållande och inga riskfaktorer för förekomst av dessa biverkningar kunde identifieras. Diarré var en vanlig biverkning (36,9 %) bland patienter som tog Skilarence, vilket ledde till utsättning av läkemedlet hos cirka 10 % av patienter. Mer än 90 % av dessa fall av diarré var av lindrig till måttlig svårighetsgrad (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hudrodnad

Baserat på observationer i den kliniska fas III-studien samt data i litteraturen är hudrodnad mest sannolik att förekomma under de tidiga behandlingsveckorna och tenderar att minska med tiden. I den kliniska studien upplevde totalt 20,8 % av patienter som fick Skilarence hudrodnad som i de flesta fall var lindrig (se avsnitt Varningar och försiktighet). Publicerad klinisk erfarenhet med produkter innehållande dimetylfumarat visar att enskilda episoder av hudrodnad vanligtvis inträder kort efter intag av tabletterna och försvinner inom några timmar.

Hematologiska förändringar

Data från den kliniska fas III-studien samt från litteraturen visar att förändringar i hematologiska parametrar är mest sannolika att förekomma under de första 3 månaderna efter behandlingsstart med dimetylfumarat. I den kliniska studien sågs speciellt en liten minskning i genomsnittliga lymfocytantal med början mellan vecka 3 och 5, med maximala värden uppnådda vecka 12 då cirka en tredjedel av patienterna hade lymfocytvärden under 1,0 x 10⁹ /l. Antalet lymfocyter, i genomsnitt och i median, förblev inom normala värden under den kliniska studien. Vid vecka 16 (behandlingsavslut) sågs ingen ytterligare minskning i antalet lymfocyter. Vid vecka 16 observerades att 13/175 (7,4 %) av patienterna hade lymfocytvärden <0,7 x 10⁹ /l. Vid uppföljningsbesök togs endast blodprov för kliniska säkerhetstester i de fall där avvikelser hade upptäckts under föregående besök. Under den behandlingsfria uppföljningen observerades lymfocytvärden <0,7 x 10⁹ /l i 1/29 (3,5 %) av patienterna efter 6 månader och i 0/28 (0 %) av patienterna efter 12 månader från det att behandlingen avslutats. 12 månader efter att behandlingen avslutats uppvisade 3/28 (10,7 %) av patienterna lymfocytvärden under 1,0 x 10⁹ /l, vilket motsvarar 3/279 (1,1 %) av patienterna som började med Skilarence.

För det totala antalet leukocyter sågs en tydlig minskning i vecka 12 av behandlingen. Antalet steg långsamt igen vecka 16 (behandlingsavslut) och 12 månader efter avslutad behandling hade samtliga patienter värden över 3,0 x 10⁹ /l.

En övergående ökning i genomsnittliga värden för eosinofiler noterades redan vecka 3, nådde ett maximalt värde vecka 5 och 8, och hade återvänt till baseline-värden vecka 16.

För övervakningsrekommendationer och klinisk behandling av hematologiska biverkningar, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtomatisk behandling är indicerad vid fall av överdosering. Det finns ingen känd antidot.

Verkningsmekanism

De antiinflammatoriska och immunmodulerande effekterna av dimetylfumarat och dess metabolit monometylfumarat är inte fullt klarlagda men antas främst bero på interaktionen med intracellulärt reducerat glutation i celler direkt involverade i patogenesen vid psoriasis. Denna interaktion med glutation leder till hämmad translokering till kärnan samt hämmad transkriptionsaktivitet i NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells).

Den huvudsakliga aktiviteten hos dimetylfumarat och monometylfumarat anses vara immunmodulerande, vilket resulterar i en övergång i T-hjälparceller (Th) från Th1 och Th17-profilen till en Th2-fenotyp. Produktion av inflammatoriskt cytokin minskar med induktion av proapoptotiska händelser, hämning av keratinocytproliferation, minskat uttryck av adhesionsmolekyler och minskat inflammatoriskt infiltrat i psoriasisplack.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerhet och effekt för Skilarence utvärderades i en dubbelblind, trearmad fas III-studie (1102), kontrollerad med placebo och med aktivt jämförande medel, bland patienter med måttlig till svår plackpsoriasis (studie 1102). 704 patienter randomiserades till att få Skilarence, ett aktivt jämförande medel (Fumaderm, ett kombinationsläkemedel med samma dimetylfumaratinnehåll plus 3 monoetylfumaratsalter) och placebo i förhållandet 2:2:1. Patienterna inledde behandlingen med tabletter innehållande 30 mg/dag dimetylfumarat eller placebo vilket titrerades upp till en högsta dos på 720 mg/dag i båda aktiva behandlingsarmar såsom beskrivs i avsnitt Dosering. Om behandlingsframgång sågs innan den högsta dosen på 720 mg/dag dimetylfumarat uppnåddes behövdes ingen ytterligare dosökning och dosen kunde stegvis sänkas till en individuellt avpassad underhållsdos. Vid enskilda fall av intolerabilitet vid doshöjningen vecka 4 till 16 fick patienten återgå till den senast tolererade dosen som tagits sedan början på vecka 4, vilket fick bli underhållsdosen tills slutet av behandlingsperioden (vecka 16). Patienter fick behandling i upp till 16 veckor och uppföljningsbesök planerades i upp till 12 månader efter avslutad behandling.

Demografiska egenskaper och egenskaper vid baseline var jämnt fördelade mellan behandlingsgrupperna. Av 699 patienter var de flesta kaukasier (99 %) och män (65 %) och genomsnittlig ålder var 44 år. De flesta patienter (91 %) var <65 år. De flesta patienter hade måttlig psoriasis utvärderad med PASI (Psoriasis Area and Severity Index) och PGA (Läkarens globala bedömning) vid baseline: genomsnittlig PASI-poäng vid baseline var 16,35 och 60 % av patienter fick en poäng klassad som måttlig enligt PGA. Flertalet patienter rapporterade att psoriasis hade en ”mycket stor” eller ”extremt stor” inverkan på livskvalitet baserat på DLQI (dermatologisk livskvalitetsenkät), med en genomsnittlig - DLQI poäng på 11,5.

Efter 16 veckors behandling konstaterades Skilarence vara överlägsen placebo (p<0,0001) baserat på PASI 75 och PGA-poäng på fri från eller nästan fri från och icke underlägsen (non-inferior) (med hjälp av en non-inferiority-marginal på 15 %) till det aktiva jämförande medlet (p<0,0003) baserat på PASI 75.

Sammanfattning av klinisk effekt efter 16 veckors behandling i studie 1102

Fumaderm = Aktivt jämförande medel. Ett kombinationsläkemedel med samma dimetylfumaratinnehåll plus 3 monoetylvätefumaratsalter; n = antal patienter med tillgängliga data; N = antal patienter i populationen, PASI = Psoriasis Area Severity Index (svårighetsgrad av psoriasis); PGA = Physician's Global Assessment (läkares övergripande bedömning); a Överlägsenhet/superiority av Skilarence jämfört med placebo med en skillnad på 22,2 % för PASI 75 och 20,0 % för PGA-poäng från eller nästan fri från, överlägsenhet/superiority av Fumaderm jämfört med placebo med en skillnad på 25,0 % för PASI 75 och 24,4 % för PGA-poäng fri från eller nästan fri från; b Non-inferiority av Skilarence jämfört med Fumaderm med en skillnad på -2,8 % för PASI 75 och -4,4 % för PGA-poäng fri från eller nästan fri från.
Bedömning	Skilarence N=267		Placebo N=131			Fumaderm N=273
Superiority-prövning vs placebo
PASI 75, n (%)	100 (37,5)		20 (15,3)			110 (40,3)
p-värde	<0,0001a			<0,0001a
Dubbelsidig 99,24 % KI	10,7, 33,7a			13,5, 36,6a
PGA-poäng fri från eller nästan fri från, n (%)	88 (33,0)		17 (13,0)			102 (37,4)
p-värde	<0,0001a			<0,0001a
Dubbelsidig 99,24 % KI	9,0, 31,0a			13,3, 35,5a
		Skilarence N=267			Fumaderm N=273
Non-inferiority av Skilarence vs Fumaderm
PASI 75, n (%)		100 (37,5)			110 (40,3)
p-värde		0,0003b
Enkelsidig 97,5 % upprepat KI (nedre gräns)		-11,6b
PGA-poäng fri från eller nästan fri från, n (%)		88 (33,0)			102 (37,4)
p-värde		0,0007b
Enkelsidig 97,5 % upprepat KI (övre gräns)		13,0b

En trend sågs för effektmåttet genomsnittlig procentuell förändring i PASI-poäng från baseline, vilket tyder på att ett kliniskt svar på Skilarence inträder redan vecka 3 (-11,8 %) vilket blev statistiskt signifikant jämfört med placebo vecka 8 (-30,9 %). Ytterligare förbättring sågs vecka 16 (-50,8 %).

Fördelarna med behandling med Skilarence fick även stöd av patienters självuppfattade förbättringar i livskvalitet. Vecka 16 hade patienter som fått behandling med Skilarence en lägre genomsnittlig DLQI jämfört med placebogruppen (5,4 jämfört med 8,8).

Rekyl (rebound, definierad som försämring av ≥125 % i PASI-poäng från baseline) utvärderades efter 2 månader utan behandling och visades inte vara en klinisk angelägenhet med fumarsyraestrar, eftersom det dokumenterades hos ett mycket litet antal patienter (Skilarence 1,1 % och aktivt jämförande medel 2,2 %, jämfört med 9,3 % i placebogruppen).

Det finns för närvarande inga data för långtidseffekt tillgängliga för Skilarence. I farmakokinetiska och kliniska studier har systemisk exponering, effekt och säkerhet för Skilarence dock visats vara jämförbara med det aktiva jämförande medlet innehållande dimetylfumarat. Det kan därmed rimligen förväntas att även långtidseffekten av Skilarence är jämförbar med den för läkemedel innehållande dimetylfumarat. Varaktighet av långtidseffekt har beskrivits ingående för andra läkemedel innehållande dimetylfumarat och de behandlingsfördelar som ses med Skilarence efter 16 veckor kan förväntas kvarstå hos patienter som fått långtidsbehandling i minst 24 månader.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Skilarence för alla grupper av den pediatriska populationen för denna indikation (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Efter oral administrering kan inte dimetylfumarat påvisas i plasma på grund av dess snabba hydrolys via esteraser till den aktiva metaboliten monometylfumarat. Efter oral administrering av en enda tablett 120 mg Skilarence till friska försökspersoner uppmättes högsta plasmakoncentrationer av monometylfumarat på cirka 1325 ng/ml och 1311 ng/ml vid fastande respektive icke-fastande tillstånd. Intag av Skilarence tillsammans föda fördröjde t_max för monometylfumarat från 3,5 timmar till 9,0 timmar.

Distribution

Plasmaproteinbindning av monometylfumarat är cirka 50 %. Ingen bindningsaffinitet till serumproteiner har setts för dimetylfumarat vilket kan bidra ytterligare till dess snabba eliminering från cirkulationen.

Metabolism

Metabolismen av dimetylfumarat involverar inte cytokrom P450-isoenzym. In vitro-studier har visat att monometylfumarat vid terapeutiska doser inte hämmar eller inducerar några cytokrom P450- enzym, inte är ett substrat för eller en hämmare av P-glykoprotein och inte är en hämmare av de vanligaste efflux- och upptagstransportörerna. In vitro-studier har visat att dimetylfumarat vid en terapeutisk dos inte hämmar CYP3A4/5 eller BCRP och är en svag P-glykoproteinhämmare.

In vitro-studier har visat att hydrolys av dimetylfumarat till monometylfumarat sker snabbt vid pH 8 (pH i tunntarmen), men inte vid pH 1 (pH i magsäcken). En del av totalt dimetylfumarat hydrolyseras av esteraser och den alkaliska miljön i tunntarmen, medan återstoden övergår till blodet i portalvenen. Ytterligare studier har visat att dimetylfumarat (och i mindre utsträckning monometylfumarat) reagerar delvis med reducerat glutation och bildar en glutationaddukt. Dessa addukter påvisades i djurstudier i tarmmukosa på råtta och i mindre utsträckning i blodet i portalvenen. Okonjugerat dimetylfumarat kan dock inte påvisas i plasma hos djur eller psoriasispatienter efter oral administrering. Däremot kan okonjugerat monometylfumarat påvisas i plasma. Vidare metabolism sker via trikarboxylsyracykeln vilken bildar koldioxid och vatten.

Eliminering

Utandning av CO₂ som bildats vid metabolismen av monometylfumarat är den huvudsakliga elimineringsvägen; endast små mängder av intakt monometylfumarat utsöndras via urin och avföring. Andelen dimetylfumarat som reagerar med glutation och bildar en glutationaddukt metaboliseras vidare till merkaptursyra som utsöndras i urinen.

Den skenbara terminala halveringstiden för monometylfumarat är cirka 2 timmar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Trots hög variabilitet mellan försökspersoner var exponering mätt som AUC och C_max generellt dosproportionell efter administrering av engångsdoser på 4 x 30 mg dimetylfumarattabletter (total dos på 120 mg) och 2 x 120 mg dimetylfumarattabletter (total dos på 240 mg).

Nedsatt njurfunktion

Inga specifika studier har genomförts hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom endast en mycket liten del av totalt plasmaclearance sker via njurarna är det dock inte sannolikt att försämrad njurfunktion påverkar de farmakokinetiska egenskaperna för Skilarence (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Inga specifika studier har genomförts hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom dimetylfumarat metaboliseras av esteraser och den alkaliska miljön i tunntarmen utan involvering av cytokrom P450 förväntas nedsatt leverfunktion inte påverka exponering (se avsnitt Dosering).

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Toxikologi

I icke-kliniska studier identifierades njurar om ett viktigt målorgan för toxicitet. Fynd avseende njurar hos hund inkluderade minimal till måttlig hypertrofi i njurtubuli, ökad incidens och svårare grad av tubulär vakuolbildning och minimal till svag degenerering av njurtubuli, vilka bedömdes vara toxikologiskt relevanta. NOAEL (ingen observerad biverkning) efter 3 månaders behandling var 30 mg/kg/dag, vilket motsvarar systemisk exponering 2,9 och 9,5 gånger högre än den högsta rekommenderade dosen till människa (720 mg/dag) som AUC respektive C_max-värde.

Reproduktionstoxicitet

Inga studier avseende pre- och postnatal utveckling har genomförts med Skilarence.

I studien av embryo- och fosterutveckling hos råttor sågs inga effekter på fostervikt eller missbildningar som kunde härledas till administrering av dimetylfumarat till moderdjuret. Antalet foster med variationerna ”övertalig leverlob” och ”onormal höftställning” ökade dock vid maternotoxiska doser.

NOAEL för maternell och embryofetal toxicitet var 40 mg/kg/dag, vilket motsvarar systemisk exponering 0,2 och 2,0 gånger högre än den högsta rekommenderade dosen till människa (720 mg/dag) som AUC respektive C_max-värde.

Dimetylfumarat har visats passera placenta till fetalt blod hos råttor.

Karcinogenicitet

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med Skilarence. Baserat på tillgängliga data som antyder att fumarsyraestrar kan aktivera cellulära vägar relaterade till utvecklingen av njurtumörer, kan en potentiell tumorigen aktivitet hos exogent administrerat dimetylfumarat på njurarna inte uteslutas.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Skilarence 30 mg

Varje enterotablett innehåller 30 mg dimetylfumarat.

Skilarence 120 mg

Varje enterotablett innehåller 120 mg dimetylfumarat.

Hjälpämne med känd effekt

Skilarence 30 mg

Varje enterotablett innehåller 34,2 mg laktos (som monohydrat).

Skilarence 120 mg

Varje enterotablett innehåller 136,8 mg laktos (som monohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Skilarence 30 mg och Skilarence 120 mg

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

Magnesiumstearat

Skilarence 30 mg

Dragering:

Metakrylsyra-etylakrylatsampolymer (1:1)

Talk

Trietylcitrat

Titandioxid (E171)

Simetikon

Skilarence 120 mg

Dragering:

Metakrylsyra-etylakrylatsampolymer (1:1)

Talk

Trietylcitrat

Titandioxid (E171)

Simetikon

Indigokarmin (E132)

Natriumhydroxid

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Enterotablett.

Skilarence 30 mg

Vit, filmdragerad, rund, bikonvex tablett med en diameter på cirka 6,8 mm.

Skilarence 120 mg

Blå, filmdragerad, rund, bikonvex tablett med en diameter på cirka 11,6 mm.