Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Absenor enterotabletter 100 mg
Absenor enterotabletter 300 mg
Absenor enterotabletter 500 mg
Absenor orala droppar, lösning 200 mg/ml
Absenor oral lösning 60 mg/ml

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 enterotablett innehåller natriumvalproat 100, 300 respektive 500 mg.
1 ml orala droppar innehåller natriumvalproat 200 mg.
1 ml oral lösning innehåller natriumvalproat 60 mg.

Hjälpämnen med känd effekt:

Oral lösning innehåller sorbitol E420 (cirka 385 mg/ml), metylparaben E218 (1 mg/ml), propylparaben E216 (0,2 mg/ml) samt små mängder etanol (cirka 1,3 mg/ml).

Enterotabletter, orala droppar och oral lösning innehåller natrium: 100 mg enterotabletter 14 mg/tablett, 300 mg enterotabletter 42 mg/tablett, 500 mg enterotabletter 70 mg/tablett, oral lösning 8,3 mg/ml och orala droppar 28 mg/ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Enterotablett
Enterotabletter 100 mg: vita, runda, kupade Ø 7,4 mm
Enterotabletter 300 mg: vita, runda, kupade Ø 10,4 mm
Enterotabletter 500 mg: vita, runda, kupade Ø 12,4 mm

Orala droppar, lösning
Orala droppar, lösning 200 mg/ml: färglös (besk smak)

Oral lösning
Oral lösning 60 mg/ml: klar vätska, hallon-körsbärssmak

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Epilepsi. Generaliserade epilepsianfall såsom tonisk-kloniska anfall (grand mal), absenser (petit mal), myoklona anfall och atoniska anfall. Partiella (fokala) anfall.

Behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom när litium är kontraindicerat eller inte tolereras. Fortsatt behandling efter den maniska episoden kan övervägas hos patienter som har svarat på natriumvalproat vid akut mani.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosen anpassas efter ålder, kroppsvikt och individuell känslighet.

Följande riktlinjer kan anges:

Dosering

Behandling av epilepsi:

Till vuxna utan annan antiepileptisk behandling ges initialt 300 mg 3 gånger dagligen i samband med måltid. Därefter ökas dygnsdosen tills effektiv underhållsdos nås.

Till vuxna med annan antiepileptisk behandling gäller samma initialdos som ovan, men patienterna bör övervakas så att symtom på intoxikation ej uppträder. Risk för biverkningar föreligger framför allt vid kombinationsbehandling med fenobarbital (fenemal) och fenytoin. Om trötthet, illamående, huvudvärk, nystagmus eller ataxi uppträder bör i första hand fenobarbital- (fenemal-) respektive fenytoindosen efter bestämning av plasmanivåer reduceras. Därefter kan dosinställning av natriumvalproat fortsättas.

Pediatrisk population

Till barn utan annan antiepileptisk behandling ges initialt 20-40 mg/kg kroppsvikt delat på 2‑3 doser i samband med måltid. Dosen kan ökas med 3 dagars intervall (75-150 mg/dygn) till anfallsfrihet.

Till barn med annan antiepileptisk behandling (speciellt fenobarbital (fenemal) och fenytoin) gäller som för vuxna att tecken till biverkningar noga observeras. Vid tecken till intoxikation bör dosreduktion ske i enlighet med rekommendationerna för vuxna.

Flickor och fertila kvinnor

Behandling med valproat måste inledas och övervakas av specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi och bipolär sjukdom. Valproat ska inte användas av flickor och fertila kvinnor, förutom i de fall andra behandlingsalternativ är otillräckliga eller inte tolereras.

Valproat är förskrivet och dispenserat enligt graviditetspreventionsprogrammet (avsnitt 4.3 och 4.4).

Valproat bör i första hand förskrivas som monoterapi och vid den lägsta effektiva dosen, om möjligt som en beredningsform med förlängd frisättning. Den dagliga dosen ska delas upp i minst två enskilda doser (se avsnitt 4.6).

Behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom:

Vuxna:
Den dagliga dosen ska fastställas och kontrolleras individuellt av den behandlande läkaren.
Den rekommenderade initiala dagliga dosen är 750 mg. Dessutom har en startdos på 20 mg natriumvalproat per kg kroppsvikt i kliniska studier också visat sig ha en acceptabel säkerhetsprofil.

Dosen bör höjas så snabbt som möjligt för att uppnå lägsta terapeutiska dos, som ger önskad klinisk effekt. Den dagliga dosen ska anpassas till det kliniska svaret för att fastställa lägsta effektiva dos för den individuella patienten.

Den genomsnittliga dagliga dosen natriumvalproat ligger vanligen mellan 1000 mg och 2000 mg. Patienter som får högre dagliga doser än 45 mg/kg kroppsvikt bör följas noggrant.

Fortsatt behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom ska anpassas individuellt och lägsta effektiva dos ska användas.

Pediatrisk population:
Säkerheten och effekten av Absenor vid behandling av maniska episoder vid bipolär sjukdom har inte utvärderats hos patienter yngre än 18 år.

Behandling av maniska episoder, profylaktisk behandling av bipolär sjukdom (vuxna):

Vid behandling av bipolär sjukdom är den rekommenderade underhållsdosen mellan 500 mg och 2000 mg dagligen fördelat på 1 eller 2 doser. I undantagsfall kan dosen höjas till högst 3000 mg dagligen. Den individuella dosen beror på den kliniska effekten, men plasmanivåer på 50-125 mg/l bör eftersträvas. Vid profylaktisk behandling ska lägsta möjliga dos ges.

Äldre
En lägre initial dos och långsam upptitrering rekommenderas (se också avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion eller hypoalbuminemi
Dosen ska baseras på det kliniska svaret (se avsnitt 5.2).

Det kan vara nödvändigt att minska dosen för patienter med njurinsufficiens eller att öka dosen hos patienter med hemodialys. Natriumvalproat är dialyserbar (se avsnitt 4.9). Dosen bör justeras i enlighet med klinisk övervakning av patienten (se avsnitt 4.4).

Behandlingskontroll
Behandlingen bör styras med ledning av det kliniska svaret. Plasmakoncentrationsbestämningar kan tjäna som vägledning för detta. Blodprov för sådan bestämning ska tas på morgonen och först sedan jämviktskoncentration i plasma uppmätts. I allmänhet har terapeutisk effekt uppnåtts vid plasmanivåer mellan 40 till 100 mg/l (motsvarande 300 till 700 mikromol/l).

Den optimala plasmakoncentrationen varierar mellan olika individer och troligen även hos samma individ vid olika tidpunkter. Klinisk bedömning avgör alltså vilken plasmakoncentration som är optimal för den enskilde patienten (anfallstyp, anfallsfrekvens, medicinska, psykologiska, sociala följder av anfallen, biverkningar).

P.g.a. relativt kort halveringstid kan avsevärda variationer förekomma i dygnsplasmakurvan. Plasmakoncentrationen bör ibland bestämmas på andra tider än morgonen, särskilt om patienten uppger ökad biverknings- eller anfallsbenägenhet under viss tidpunkt på dygnet. Inställning av optimal plasmakoncentration sker lättast om preparatet används i monoterapi.

Gastrointestinala biverkningar är ofta övergående och kan lindras om Absenor intas i samband med måltid eller om enterotabletter används, vilka sönderfaller först i tunntarmen. Neurologiska biverkningar såsom tremor är ofta dosberoende och kan undvikas med dosreduktion. Detsamma gäller håravfall och ändrad hårfärg.

Innan behandlingen påbörjas samt före kirurgiska ingrepp och då patienten uppvisar hematom eller blödningar, bör en hematologisk utredning göras. Denna bör omfatta: blödningstid, koagulationstid samt trombocyter. Även om immunologiska manifestationer endast i undantagsfall satts i samband med valproatbehandling, bör man noggrant väga fördelar mot risker, innan behandling påbörjas hos patienter med systematisk lupus erythematosus (SLE).

Behandling med Absenor kräver noggrann övervakning av blodbild, särskilt trombocyter, samt lever- och pankreasfunktion. Detta gäller speciellt i tidigt skede av behandlingen.

Kolhydrattillförsel bör undvikas vid uppkomst av bieffekter.

Administreringssätt
För administrering av de orala dropparna och den orala lösningen ska en doseringsanordning användas, såsom en spruta eller sked med tillräcklig noggrannhet för korrekt dosering.

Enterotabletterna ska tas med tillräcklig mängd vätska (t.ex. ett glas vatten) i samband med måltid och ska sväljas hela, eftersom enterodrageringen gör att frekvensen magbiverkningar blir lägre. Till barn kan Absenor orala droppar ges på sked tillsammans med t.ex fruktmos eller liknande i samband med måltid.

4.3 Kontraindikationer

Absenor är kontraindicerat i följande situationer:

• Leverinsufficiens (inkluderar patienter med akut eller kronisk hepatit samt patienter med egen eller familjär historia av allvarlig hepatit, särskilt läkemedelsrelaterad).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Porfyri

• Valproat är kontraindicerat för patienter med känd mitokondriell sjukdom orsakad av mutationer i den nukleära gen som kodar för det mitokondriella enzymet polymeras γ (POLG), t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom, och för barn under två års ålder som misstänks ha en POLG-relaterad sjukdom (se avsnitt 4.4).

• Patienter med känd rubbning i ureacykeln (se avsnitt 4.4).

Behandling av epilepsi

• under graviditet, förutom i de fall det inte finns någon lämplig alternativ behandling (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• hos fertila kvinnor, om inte villkoren i graviditetspreventionsprogrammet är uppfyllda (se avsnitt 4.4 och 4.6).

Behandling av bipolär sjukdom

• under graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• hos fertila kvinnor, om inte villkoren i graviditetspreventionsprogrammet är uppfyllda (se avsnitt 4.4 och 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Graviditetspreventionsprogram

Valproat har en hög teratogen potential och barn som exponeras för valproat i livmodern har en hög risk för medfödda missbildningar och neurologiska utvecklingsstörningar (se avsnitt 4.6).

Valproat är kontraindicerat i följande situationer:

Behandling av epilepsi

• under graviditet, förutom i de fall det inte finns någon lämplig alternativ behandling (se avsnitt 4.3 och 4.6).

• hos fertila kvinnor, om inte villkoren i graviditetspreventionsprogrammet är uppfyllda (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Behandling av bipolär sjukdom

• under graviditet (se avsnitt 4.3 och 4.6).

• hos fertila kvinnor, om inte villkoren i graviditetspreventionsprogrammet är uppfyllda (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Villkor för graviditetspreventionsprogrammet:

Förskrivaren måste försäkra sig om att:

• Individuella förhållanden bör utvärderas i varje enskilt fall, involvera patienten i diskussionen, för att garantera hennes delaktighet, diskutera behandlingsalternativ och säkerställa att hon förstår riskerna och de åtgärder som behövs för att minimera riskerna.

• sannolikheten för graviditet utvärderas för alla kvinnliga patienter.

• patienten har förstått och bekräftat risken med medfödda missbildningar och neurologiska utvecklingsstörningar, inklusive omfattningen av dessa risker för barn som har exponerats för valproat i livmodern.

• patienten förstår behovet av att genomföra ett graviditetstest innan behandlingen påbörjas och under behandlingen, efter behov.

• patienten ges råd om preventivmedel och att patienten är kapabel att uppfylla behovet av att använda ett effektivt preventivmedel (för mer information se avsnittet preventivmedel i denna varningsruta), utan avbrott under hela behandlingstiden med valproat.

• patienten förstår behovet av regelbunden (minst årlig) utvärdering av behandlingen av en specialistläkare med erfarenhet av att behandla epilepsi eller bipolära sjukdomar.

• patienten förstår behovet av att rådfråga sin läkare så snart hon planerar en graviditet för att säkerställa en tidig diskussion och byte till en alternativ behandling före konception, och innan användande av preventivmedel avbryts.

• patienten förstår behovet av att omedelbart kontakta sin läkare vid graviditet.

• patienten har fått patientinformationsbroschyren.

• patienten har bekräftat att hon har förstått de risker och nödvändiga försiktighetsåtgärder som är förknippade med användning av valproat (årlig riskbekräftelseblankett).

Dessa villkor gäller även kvinnor som för närvarande inte är sexuellt aktiva om förskrivaren inte anser att det finns överväldigande skäl att ange att det inte finns någon risk för graviditet.

Flickor

• Förskrivaren måste se till att föräldrar/vårdnadshavare till flickor förstår behovet av att kontakta specialistläkaren när flickan som använder valproat har sin menstruationsdebut.

• Förskrivaren måste se till att föräldrar/vårdnadshavare till flickor som har sin menstruationsdebut får fullständig information om riskerna för medfödda missbildningar och neurologiska utvecklingsstörningar, inklusive omfattningen av dessa risker för barn som exponeras för valproat i livmodern.

• För patienter som har haft sin menstruationsdebut måste specialistläkaren ompröva behovet av behandling med valproat årligen och överväga alternativa behandlingar. Om valproat är den enda lämpliga behandlingen, bör behovet av att använda ett effektivt preventivmedel och alla andra villkor i graviditetspreventionsprogrammet diskuteras. Alla ansträngningar bör göras av specialistläkaren för att byta till en alternativ behandling hos flickorna innan de når vuxen ålder.

Graviditetstest

Graviditet måste uteslutas innan behandling med valproat påbörjas. Behandling med valproat får inte inledas hos fertila kvinnor utan resultat från ett negativt graviditetstest (plasma- graviditetstest), bekräftat av vårdgivare, för att utesluta oavsiktlig användning under graviditet.

Preventivmedel

Fertila kvinnor som är ordinerade valproat måste använda ett effektivt preventivmedel utan avbrott under hela behandlingen med valproat. Dessa patienter måste få en fullständig information om prevention av graviditet och bör hänvisas till preventivmedelsrådgivning om de inte använder ett effektivt preventivmedel. Minst en effektiv metod för antikonception (företrädesvis en användaroberoende form, såsom en spiral eller ett implantat) bör användas eller två kompletterande preventivmetoder innefattande en barriärmetod. Individuella omständigheter bör utvärderas i varje enskilt fall och vid val av antikonceptionsmetod ska patienten involveras i diskussionen för att garantera hennes delaktighet och följsamhet till de valda åtgärderna. Även om hon har amenorré måste hon följa alla råd om ett effektivt preventivmedel.

Östrogeninnehållande produkter

Samtidig användning med östrogeninnehållande produkter, inklusive hormonella preventivmedel som innehåller östrogen, kan eventuellt leda till minskad effekt av valproat (se avsnitt 4.5). Förskrivare bör övervaka kliniskt svar (anfallskontroll eller humörkontroll) vid initiering eller avbrytande av östrogeninnehållande produkter.

Däremot reducerar valproat inte effekten av hormonella preventivmedel.

Årlig behandlingsutvärdering av en specialistläkare

Specialistläkaren bör minst årligen utvärdera om valproat är den lämpligaste behandlingen för patienten. Specialistläkaren bör diskutera den årliga riskbekräftelseblanketten, vid behandlingsstart och under varje årlig utvärdering och se till att patienten har förstått innehållet.

Graviditetsplanering

För indikationen epilepsi, om en kvinna planerar att bli gravid, måste en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi, ompröva behandlingen med valproat och överväga andra behandlingsalternativ. Alla ansträngningar bör göras för att byta till lämplig alternativ behandling före konception, och innan användande av preventivmedel avbryts (se avsnitt 4.6). Om ett byte inte är möjligt ska kvinnan få ytterligare rådgivning om riskerna med valproat för det ofödda barnet för att stödja sitt välgrundade beslut om familjeplanering.

För indikationen bipolär sjukdom, om en kvinna planerar att bli gravid, ska en specialistläkare som har erfarenhet av behandling av bipolär sjukdom konsulteras och behandlingen med valproat ska avbrytas och vid behov ersättas av en alternativ behandling före konception, och innan användande av preventivmedel avbryts.

Vid graviditet

Om en kvinna som använder valproat blir gravid, måste hon omedelbart hänvisas till en specialistläkare för att omvärdera behandlingen med valproat och överväga andra behandlingsalternativ. Patienter som exponeras för valproat under en graviditet och deras partner bör hänvisas till en specialistläkare med kunskaper om missbildningar för utvärdering och rådgivning avseende den exponerade graviditeten (se avsnitt 4.6).

Apotekspersonal måste se till att

• patientkortet lämnas ut i samband med varje expediering av valproat och att patienterna förstår innehållet.

• patienterna rekommenderas att inte avbryta behandlingen med valproat och omedelbart kontakta en specialistläkare vid planerad eller misstänkt graviditet.

Utbildningsmaterial

För att hjälpa hälso- och sjukvårdspersonal och patienter att undvika exponering för valproat under graviditet har innehavaren av godkännande för försäljning tillhandahållit utbildningsmaterial för att understryka varningarna och ge vägledning om användning av valproat till fertila kvinnor samt informera om villkoren i graviditetspreventionsprogrammet. En patientinformationsbroschyr och ett patientkort ska ges till alla fertila kvinnor som använder valproat.

En årlig riskbekräftelsesblankett måste användas när behandlingen inleds och vid varje årlig utvärdering av behandlingen med valproat utförd av en specialistläkare

Undersökningar av leverfunktion ska utföras före behandlingen och periodvis under de första 6 månaderna, särskilt hos riskpatienter. Leverskada, även letal, har rapporterats. I de flesta fall inträffade sådan leverskada under de första 6 månaderna av behandlingen.

De patienter som löper störst risk är spädbarn och barn under 3 år med allvarliga anfallstillstånd, särskilt de med hjärnskada, utvecklingsstörning- och (eller) kongenital metabolisk eller degenerativ sjukdom. Efter tre års ålder minskar risken signifikant och avtar därefter gradvis med åldern.

Monoterapi rekommenderas till barn under 3 år, men fördelarna med behandling med Absenor ska vägas mot riskerna för att drabbas av en leverskada eller pankreatit. Samtidig användning av acetylsalicylsyra bör undvikas hos barn under 3 år p.g.a. risken för levertoxicitet (se 4.5).

Vid plötsligt uppträdande illamående, kräkningar, anorexi, letargi eller sviktande anfallskontroll bör lever- och pankreasfunktionerna undersökas (se avsnitt 4.8).

Pankreatit har rapporterats hos patienter som behandlas med natriumvalproat. I mycket sällsynta fall har svår pankreatit med dödlig utgång rapporterats. Små barn (0-2 år) löper en ökad risk. Risken avtar med stigande ålder. Patienter med svåra anfall eller neurologiska skador som behandlas med flera antiepileptika löper ökad risk att drabbas. Erfarenheten visar att leversvikt vid pankreatit ökar risken för dödlig utgång.

Patienter med akuta buksmärtor ska utredas omedelbart, och i händelse av pankreatit skall läkemedlet utsättas.

Blodundersökningar (blodkroppsräkning, inklusive räkning av trombocyter, blödningstid och koagulationsprov) rekommenderas innan behandlingen påbörjas eller före kirurgi och i händelse av spontana blåmärken eller blödning (se avsnitt 4.8).

Hos patienter med njurinsufficiens kan det vara nödvändigt att minska dosen som resultat av ökning av nivåerna av fri valproinsyra i serum.

Immunologiska sjukdomar har undantagsvis noterats under behandling med Absenor, vilket bör beaktas vid behandling av patienter med systemisk lupus erythematosus.

Om man misstänker enzymbrist i ureacykeln skall ammonemi bedömas före behandling p.g.a. risken för hyperammonemi med valproat (se avsnitt 4.3).

När behandlingen påbörjas bör patienterna informeras om risken för viktökning och nödvändiga åtgärder bör vidtas för att minimera risken (se avsnitt 4.8).

Snabb utsättning av Absenor kan medföra risk för ökat antal anfall eller t.o.m. status epilepticus.

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för valproat.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Samtidig användning av natriumvalproat och karbapenemer rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Patienter med en underliggande karnitinpalmitoyltransferas II-brist bör varnas för den ökade risken för rabdomyolys när de tar valproat.

Användning av alkohol rekommenderas inte under behandling med valproat.

Absenor oral lösning innehåller sorbitol cirka 385 mg/ml. Patienter med hereditär fruktosintolerans bör inte ta Absenor oral lösning. Sorbitol kan ha en milt laxerande effekt. Kalorivärde: 2,6 kcal/g sorbitol.

Absenor oral lösning innehåller metylparaben och propylparaben, vilka kan ge allergisk reaktion (eventuellt fördröjd).

Absenor oral lösning innehåller etanol (alkohol) cirka 1,3 mg/ml. Mängden i mycket stora dagliga doser överstigande 60 ml av detta läkemedel motsvarar mindre än 2 ml öl eller mindre än 1 ml vin. Den låga mängden alkohol i detta läkemedel ger inga märkbara effekter.

Absenor innehåller natrium:

• Absenor 100 mg enterotabletter: 14 mg/tablett, motsvarande 0,7 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna)

• Absenor 300 mg enterotabletter: 42 mg/tablett, motsvarande 2,1 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna)

• Absenor 500 mg enterotabletter: 70 mg/tablett, motsvarande 3,5 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna)

• Absenor oral lösning: 8,3 mg/ml, motsvarande 0,4 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna)

• Absenor orala droppar: 28 mg/ml, motsvarande 1,4 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

En daglig dos av dessa produkter högre än 2800 mg är ungefär 20 % eller högre av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna). Vid dessa doser räknas det som ”högt” natriumintag. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats natriumfattig kost.

Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av HIV-virus i vissa in vitro studier. Den kliniska betydelsen av detta är inte klarlagd.

Eftersom valproat huvudsakligen utsöndras via njurarna som ketonkroppar, så kan test av utsöndring av ketonkroppar ge ett falskt positivt resultat hos patienter med diabetes.

Patienter med känd eller misstänkt mitokondriell sjukdom

Valproat kan utlösa eller förvärra kliniska tecken på bakomliggande mitokondriella sjukdomar orsakade av mutationer av mitokondriellt DNA och den nukleärt kodade POLG-genen. I synnerhet har valproat-inducerad akut leversvikt och leverrelaterade dödsfall rapporterats i en högre frekvens hos patienter med ärftliga neurometabola syndrom som orsakats av mutationer i genen för det mitokondriella enzymet polymeras γ (POLG), t.ex. Alpers-Huttenlochers syndrom.

POLG-relaterade sjukdomar bör misstänkas hos patienter med en familjeanamnes eller symtom på POLG-relaterad sjukdom, inräknat men inte begränsat till oförklarad encefalopati, refraktär epilepsi (fokal, myoklonisk), status epilepticus när behandling söks, försenad utveckling, psykomotorisk regression, axonal sensorimotorisk neuropati, myopati, cerebellär ataxi, oftalmoplegi, eller komplicerad migrän med occipital aura. Test för POLG-mutation ska utföras i överensstämmelse med aktuell klinisk praxis för diagnostisk utvärdering av dessa störningar (se avsnitt 4.3).

Förvärrade kramper

Liksom med andra antiepileptika kan vissa patienter som behandlas med valproat, istället för en förbättring, uppleva en reversibel försämring av krampernas frekvens och svårighetsgrad (inklusive status epilepticus) eller uppkomst av nya slags kramper. (se avsnitt 4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Följande kombinationer med Absenor kan kräva dosanpassning:

acetylsalicylsyra, cimetidin, etosuximid, felbamat, fenobarbital, fenytoin, fluoxetin, karbamazepin, karbapenemer (som doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem), lamotrigin, lorazepam, nimodipin och primidon.

Effekten av följande läkemedel kan påverkas av valproat:

Etosuximid: Valproat ökar koncentrationen av etosuximid i plasma med risk för biverkningar som följd. Kontroll av etosuximidnivån i plasma rekommenderas vid kombinationsbehandling.

Felbamat: Valproinsyra kan sänka genomsnittligt clearance för felbamat med upp till 20%.

Fenobarbital: Valproat hämmar metabolismen av fenobarbital (som även är en metabolit till primidon) vilket leder till att dess plasmanivåer långsamt ökar, såvida ej fenobarbitaldosen justeras nedåt. Interaktionen kan bemästras med upprepade bestämningar av fenobarbital i plasma.

Fenytoin: Valproat minskar bindningen av fenytoin till plasmaalbumin. Härvid sjunker den totala halten fenytoin i plasma, men den fria koncentrationen ändras ej såvida ej metabolismen av fenytoin samtidigt hämmas av valproat. Vid analys av fenytoin i plasma mäts i allmänhet den totala halten, varför denna interaktion har betydelse vid bedömningen av koncentrationsvärdet. Det är en fördel att vid denna kombinationsterapi ha tillgång till bestämningar av fritt fenytoin i plasma. I allmänhet behöver ej doseringen av fenytoin ändras när valproat insättes.

Karbamazepin: Valproinsyra hämmar enzymet epoxidhydrolas, som metaboliserar karbamazepins aktiva metabolit karbamazepinepoxid. Detta leder till ökade halter av epoxiden i plasma och därmed en ökad risk för toxicitet.

Lamotrigin: Valproinsyra hämmar metabolismen av lamotrigin och förlänger den genomsnittliga halveringstiden nästan tvåfaldigt. Denna interaktion kan leda till ökad lamotrigintoxicitet, särskilt allvarliga hudutslag. Klinisk uppföljning rekommenderas därför och doseringen ska justeras (lamotrigindosen ska sänkas) när det är lämpligt.

Lorazepam: Lorazepams metabolism via glukuronidering är 40% lägre jämfört med kontroller hos patienter behandlade med valproat. En lägre dosering av lorazepam kan vara motiverad hos sådana patienter.

Nimodipin: Hos patienter som samtidigt behandlas med natriumvalproat och nimodipin kan exponeringen av nimodipin öka med 50 %. Nimodipindosen ska därför minskas om hypotension skulle uppstå.

Olanzapin: Valproat kan sänka plasmakoncentrationen av olanzapin.

Primidon: Valproat kan öka plasmanivåerna av primidons aktiva metabolit fenobarbital, se ovan.

Propofol: Data tyder på att valproat kan öka effekten av propofol. Mekanismen är inte klarlagd, men skulle kunna vara hämmad metabolism av propofol. När propofol ges tillsammans med valproat bör en minskningav propofoldosen övervägas.

Rufinamid: Valproat kan öka plasmanivån av rufinamid. Försiktighet bör iakttas, särskilt hos barn, eftersom effekten är större hos denna population.

Zidovudin: Valproinsyra hämmar glukoronideringen av zidovudin in vitro. I en fallrapport ökade plasmakoncentrationen av zidovudin 3-faldigt efter insättning av valproinsyra.

Samtidig behandling med pivalinsyrehaltiga läkemedel som pivampicillin och pivmecillinam bör undvikas.

Absenor kan potentiera effekten av läkemedel som påverkar blodkoagulationen, t.ex. warfarin och salicylater.

Absenor kan även förstärka effekten av psykotropa läkemedel som neuroleptika, MAO-hämmare, antidepressiva och bensodiazepiner. Dosen kan i vissa fall behöva justeras.

Absenor påverkar inte serumkoncentrationen av litium.

Effekten av valproat kan påverkas av följande läkemedel:

Acetylsalicylsyra: Tre kasuistiker på barn talar för att acetylsalicylsyra (12-20 mg/kg var 4:e timme) kan öka den fria farmakologiska aktiva koncentrationen av valproinsyra i plasma.

Antiepileptika med enzyminducerande effekt (bl.a. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin) sänker serumkoncentrationen av valproinsyra. Vid kombinationsterapi bör doseringen justeras i enlighet med kliniskt svar och blodnivå. När antiepileptika med enzyminducerande effekt utsättes efter kombinationsbehandling med valproat, kan plasmakoncentrationen av valproinsyra stiga eftersom induktionen av dess metabolism upphör.

Cimetidin: Cimetidin ökar plasmakoncentrationen av valproinsyra genom att hämma dess metabolism. Visat för engångsdoser. Kombinationen bör undvikas såvida ej kontroll av valproatkoncentrationen i plasma kan genomföras.

Erytromycin: En fallrapport tyder på att erytromycin kan leda till ökade plasmakoncentrationer av valproinsyra, möjligen p.g.a. hämmad metabolism.

Felbamat: Kombinationen av valproat och felbamat leder till en dosberoende sänkning av clearance för valproinsyra med upp till 55% och ökar därmed plasmakoncentrationen för valproinsyra. Valproatdoseringen bör följas.

Fluoxetin: Fluoxetin kan hämma metabolismen av valproat och ge upphov till förhöjda plasmakoncentrationer.

Karbapenemer (som doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, panipenem): En minskning av halten valproinsyra i blodet har rapporterats vid samtidig behandling med karbapenemer, vilket resulterade i en 60-100 % minskning av valproinsyranivåerna inom cirka två dagar. På grund av det snabba insättandet och omfattningen av denna minskning, anses inte samtidig administrering av karbapenemer till patienter som stabiliserats på valproinsyra vara hanterbar och ska därför undvikas (se avsnitt 4.4).

Kolestyramin: Kolestyramin kan sänka plasmanivån av valproat vid samtidig administrering.

Meflokin: Ett fåtal fallrapporter talar för att meflokin skulle kunna förorsaka epilepsianfall och kramper vid samtidig valproatanvändning. Därför kan meflokin vara olämpligt att ge till epilepsipatienter.

Metamizol: Samtidig administrering av natriumvalproat och metamizol, som är en inducerare av metaboliserande enzymer, däribland CYP2B6 och CYP3A4, kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av natriumvalproat och potentiell minskning av den kliniska effekten. Därför bör försiktighet iakttas när metamizol och natriumvalproat administreras samtidigt. Kliniskt svar och/eller läkemedelsnivåer ska övervakas där så är lämpligt.

Rifampicin: Rifampicin kan minska plasmakoncentrationen av valproinsyra och resultera i minskad terapeutisk effekt. Det kan därför vara nödvändigt att justera valproatdosen när det ges samtidig med rifampicin.

Övriga interaktioner:

Samtidig behandling med valproat och topiramat eller acetazolamid har associerats med encefalopati och/eller hyperammonemi. Patienter som behandlas med denna kombination ska därför noggrant följas avseende tecken och symtom på hyperammonemisk encefalopati.

Quetiapin: Samtidig behandling med valproat och quetiapin kan öka risken för neutropeni/leukopeni.

Absenor kan förstärka den sedativa effekten av alkohol.

Östrogeninnehållande produkter, inklusive hormonella preventivmedel som innehåller östrogen

Östrogener är inducerare av UDP-glukuronosyltransferas (UGT)-isoformer som är involverade i valproatglukuronidering och kan öka clearance av valproat, vilket resulterar i minskad serumkoncentration av valproat och potentiellt minskad effekt av valproat (se avsnitt 4.4). Överväg övervakning av serumkoncentrationen av valproat.

Däremot har valproat ingen enzyminducerande effekt och minskar därför inte effekten av östrogen-progesteron-medel hos kvinnor som får hormonellt preventivmedel.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Behandling av epilepsi

• Valproat är kontraindicerat under graviditet, förutom i de fall det inte finns någon lämplig alternativ behandling

• Valproat är kontraindicerat för användning hos fertila kvinnor om inte villkoren i graviditetspreventionsprogrammet är uppfyllda (se avsnitt 4.3 och 4.4)

Behandling av bipolär sjukdom

• Valproat är kontraindicerat under graviditet

Valproat är kontraindicerat för användning hos fertila kvinnor om inte villkoren i graviditetspreventionsprogrammet är uppfyllda (se avsnitt 4.3 och 4.4)

Teratogenicitet och utvecklingseffekter

Valproat har visat sig passera placentabarriären både hos djurarter och hos människor (se avsnitt 5.2).

Exponeringsrisk vid graviditet kopplad till valproat
Behandling med valproat, både i monoterapi och i polyterapi tillsammans med andra antiepileptika, förknippas ofta med onormala graviditetsutfall. Tillgängliga data visar på en ökad risk för allvarliga medfödda missbildningar och utvecklingsneurologiska störningar vid både valproat i monoterapi och polyterapi jämfört med populationen som inte exponerats för valproat.

I djur har teratogena effekter påvisats hos möss, råttor och kaniner (se avsnitt 5.3).

Medfödda missbildningar
Data från en metaanalys (inklusive register- och kohortstudier) har visat att 10,73% av barn till mödrar med epilepsi, som exponerats för valproat som monoterapi under graviditeten, lider av medfödda missbildningar (95% konfidensintervall, KI: 8,16 -13,29). Detta är en större risk för allvarliga missbildningar än i den allmänna befolkningen, där risken är ca 2-3%.

Risken för allvarliga medfödda missbildningar hos barn efter exponering för polyterapi med valproat i livmodern är högre än risken för exponeringen för polyterapi med antiepileptika utan valproat. Denna risk är dosberoende vid valproat i monoterapi och tillgängliga data tyder på att den är dosberoende vid valproat i polyterapi. Tröskelvärdet, under vilket det inte föreligger någon risk, kan dock inte fastställas.

Tillgängliga data visar en ökad incidens av mindre och allvarligare missbildningar. De vanligaste formerna av missbildningar inkluderar neuralrörsdefekter, ansiktsdysmorfi, läpp- och gomspalt, kraniostenos, defekter i hjärta och njurar och urogenitala defekter, missbildningar i extremiteter (inklusive bilateral aplasi av strålbenet) och multipla missbildningar av flera olika organ.

Utvecklingsneurologiska störningar
Data har visat att exponering för valproat i livmodern kan ha negativa effekter på mental och fysisk utveckling hos de exponerade barnen.

Riskerna för utvecklingsneurologiska störningar (inklusive autism) tycks vara dosberoende när valproat används som monoterapi men ett tröskelvärde, under vilket det inte föreligger någon risk, kan inte fastställas med tillgängliga data. När valproat administreras i polyterapi med andra antiepileptiska läkemedel under graviditeten var risken för utvecklingsneurologiska störningar hos barnen också signifikant förhöjd jämfört med barn från den allmänna befolkningen eller födda av obehandlade epileptiska mödrar.

Det är osäkert exakt när under graviditeten denna risk föreligger och det kan inte uteslutas att risken föreligger under hela graviditeten.

När valproat adminstreras i monoterapi visar studier av barn i förskoleåldern, som exponerats för valproat i livmodern, att upp till 30-40 % är försenade i sin tidiga utveckling såsom att tala och gå senare, ha lägre intellektuell förmåga, språksvårigheter (tala och förstå) och minnesproblem.

Intelligenskvoten (IQ) som uppmättes hos skolbarn (6 år) som exponerats för valproat i livmodern, var i genomsnitt 7-10 enheter lägre än hos barn som exponerats för andra antiepileptika. Även om inverkan av förväxlingsfaktorer (confounding factors) inte kan uteslutas, finns det bevis för att risken för intellektuell nedsättning hos barn som exponerats för valproat kan vara oberoende av maternell IQ.

Det finns begränsade data avseende långtidseffekter.

Tillgängliga data från en populationsbaserad studie visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk för autismspektrumstörning (cirka 3 gånger högre) och autism (cirka 5 gånger högre) jämfört med den oexponerade studiepopulationen.

Tillgängliga data från en annan populationsbaserad studie visar att barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad risk att utveckla ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) (cirka 1,5 gånger högre) jämfört med den oexponerade studiepopulationen

Exponering för valproat i livmodern kan också resultera i hörselnedsättning eller dövhet på grund av missbildningar i öra och/eller näsa (sekundär effekt) och/eller direkt toxicitet på hörselfunktionen. Fall beskriver både ensidig och bilateral dövhet eller hörselnedsättning. Utfallet har inte rapporterats i samtliga fall, men i majoriteten av de fall där utfall rapporterats var skadan irreversibel.

Exponering för valproat i livmodern kan leda till ögonmissbildningar (inklusive kolobom, mikroftalmi) som har rapporterats i samband med andra medfödda missbildningar. Dessa ögonmissbildningar kan påverka synen.

Flickor och fertila kvinnor (se ovan och avsnitt 4.4)

Om en kvinna planerar en graviditet

För indikationen epilepsi, om en kvinna planerar att bli gravid, måste en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla epilepsi, ompröva behandlingen med valproat och överväga andra behandlingsalternativ. Alla ansträngningar bör göras för att byta till lämplig alternativ behandling före konception, och innan användande av preventivmedel avbryts (se avsnitt 4.4). Om ett byte inte är möjligt ska kvinnan få ytterligare rådgivning om riskerna med valproat för det ofödda barnet för att stödja sitt välgrundade beslut om familjeplanering.

För indikationen bipolär sjukdom, om en kvinna planerar att bli gravid, ska en specialistläkare som har erfarenhet av att behandla bipolär sjukdom konsulteras och behandlingen med valproat ska avbrytas och vid behov ersättas av en alternativ behandling före konception, och innan användande av preventivmedel avbryts.

Gravida kvinnor

Valproat som behandling för bipolär sjukdom är kontraindicerad för användning under graviditet. Valproat som behandling för epilepsi är kontraindicerat under graviditet, förutom i de fall det inte finns någon lämplig alternativ behandling (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Om en kvinna som använder valproat blir gravid, måste hon omedelbart hänvisas till en specialistläkare för att överväga andra behandlingsalternativ. Under graviditeten kan maternella tonisk-kloniska anfall och status epilepticus med hypoxi innebära en särskild risk för dödsfall hos modern och det ofödda barnet.

Om en gravid kvinna, trots de kända riskerna med valproat under graviditet och efter noggrant övervägande av alternativ behandling i undantagsfall måste få valproat för epilepsi rekommenderas att:

• Använda den lägsta effektiva dosen och dela den dagliga dosen av valproat i flera små doser som ska tas under hela dagen. Användningen av en beredningsform med förlängd frisättning kan vara att föredra före andra beredningsformer för att undvika hög maximal plasmakoncentration (se avsnitt 4.2).

Alla patienter som exponeras för valproat under en graviditet och deras partner bör hänvisas till en specialistläkare med kunskaper om missbildningar för utvärdering och rådgivning avseende den exponerade graviditeten. Specialiserad prenatal övervakning bör ske för att detektera eventuell förekomst av neuralrörsdefekter eller andra missbildningar. Tillskott av folsyra före graviditeten kan minska risken för neuralrörsdefekter som kan uppstå vid alla graviditeter. Tillgängliga bevis tyder dock inte på att det förhindrar fosterskador eller missbildningar orsakade av exponering för valproat.

Fertila kvinnor

Östrogeninnehållande produkter

Östrogeninnehållande produkter, inklusive hormonella preventivmedel, som innehåller östrogen, kan öka clearance av valproat, vilket skulle resultera i minskad serumkoncentration av valproat och potentiellt minskad effekt (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Risker för nyfödda

• Fall av hemorragiskt syndrom har i mycket sällsynta fall rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten. Detta hemorragiska syndrom är förenat med trombocytopeni, hypofibrinogenemi och/eller med en minskning av andra koagulationsfaktorer. Afibrinogenemi har även rapporerats och kan vara dödlig. Detta syndrom måste dock särskiljas från minskningen av vitamin K-faktorer orsakad av fenobarbital och enzyminducerare. Därför bör antal trombocyter, plasmanivåer av fibrinogen, koagulationstester och koagulationsfaktorer undersökas hos nyfödda.

• Fall av hypoglykemi har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under tredje trimestern.

• Fall av hypotyreos har rapporterats hos nyfödda, vars mödrar har tagit valproat under graviditeten.

• Utsättningssyndrom (såsom agitation, irritabilitet, hyperexcitabilitet, skakningar, hyperkinesi, onormala spänningar i kroppen, tremor, kramper och svårigheter att äta) kan inträffa hos nyfödda vars mödrar har tagit valproat under den sista trimestern.

Amning
Valproat utsöndras i bröstmjölk med en koncentration på mellan 1% och 10% av moderns serumnivåer. Hematologiska sjukdomar har noterats hos nyfödda/spädbarn som ammats av behandlade kvinnor (se avsnitt 4.8).
Ett beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller avsluta/avstå från behandlingen med Absenor, med hänsyn taget till nyttan med amningen för barnet och nyttan med behandlingen för kvinnan.

Fertilititet
Amenorré, polycystiska ovarier och förhöjda testosteronnivåer har rapporterats hos kvinnor som använder valproat (se avsnitt 4.8). Administrering av valproat kan också försämra fertiliteten hos män (se avsnitt 4.8).

Fertilitetsdysfunktioner är i vissa fall reversibla minst 3 månader efter avslutad behandling. Begränsat antal fallrapporter tyder på att en kraftig dosreduktion kan förbättra fertilitetsfunktionen. I vissa andra fall var emellertid reversibiliteten hos manlig infertilitet okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid behandling med Absenor kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t.ex. vid bilkörning.

4.8 Biverkningar

Trombocytopeni (< 150 000/mm³) är oftast övergående. Flera fall av letalt förlöpande leverpåverkan med nekros har rapporterats hos framför allt barn. Dessa har oftast fått natriumvalproat i hög dos och stått på kombinationsbehandling, men leverinsufficiens har också inträffat vid behandling med enbart natriumvalproat.

Lista med biverkningar i tabellform

Nedanstående biverkningar presenteras efter organsystem och fallande frekvens (mycket vanlig : ≥1/10; vanlig ≥1/100, <1/10: mindre vanlig ≥1/1000, <1/100; sällsynt ≥1/10 000, <1/1000).

*) Stupor och letargi, som ibland leder till övergående koma/encefalopati har rapporterats. Dessa fall var isolerade eller kunde sättas i samband med en ökad förekomst av kramper under medicineringen, men avtog när behandlingen upphörde eller dosen minskades. Fallen inträffade vanligen vid kombinationsbehandling (särskilt med fenobarbital eller topiramat) eller efter en plötslig ökning av valproatdosen.

**) Isolerad och måttlig hyperammonemi utan ändringar i leverfunktionsprover kan förekomma, men bör inte leda till att behandlingen avbryts. Hyperammonemi med neurologiska symtom har också rapporterats. I sådana fall bör ytterligare undersökningar övervägas.

***) Viktökning är en riskfaktor för polycystiskt ovariesyndrom och bör övervakas noggrant (se avsnitt 4.4).

Gastrointestinala biverkningar är ofta övergående. Neurologiska biverkningar såsom tremor är ofta dosberoende och kan undvikas med dosreduktion. Detsamma gäller håravfall och ändrad hårfärg.

Vid plötsligt uppträdande illamående, kräkningar, anorexi, letargi eller sviktande anfallskontroll bör lever- och pankreasfunktionerna undersökas.

Frekvensen för leverinsufficiens vid kombinationsbehandling hos barn under 3 år är 1/800 och 1/7000 i åldern 3-11 år. Hos barn mellan 3 och 11 år är den totala frekvensen 1/17000. Leverinsufficiens hos äldre barn i monoterapi är mycket sällsynt. Antalet fall med letal leverpåverkan har under senare år minskat markant. Test som mäter proteinsyntesen (t ex protrombintiden) är de bästa tidiga indikatorerna för möjlig allvarlig leverpåverkan.

Trötthet är vanligt förekommande vid kombination med andra antiepileptika och uppkommer ofta till följd av en interaktion.

Medfödda missbildningar och utvecklingsstörning (se avsnitt 4.4 och avsnitt 4.6).

Pediatrisk population

Säkerhetsprofilen av valproat i den pediatriska populationen är jämförbar med den hos vuxna, men vissa biverkningar är mer svåra eller observeras främst i den pediatriska populationen. Det finns en särskild risk för svår leverskada hos spädbarn och små barn, särskilt hos barn yngre än 3 år. Små barn har också en särskild risk för pankreatit. Dessa risker minskar med stigande ålder (se avsnitt 4.4). Psykiatriska störningar, såsom aggression, agitation, störningar i uppmärksamhet, onormalt beteende, psykomotorisk hyperaktivitet och inlärningsstörningar, observeras främst i den pediatriska populationen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Tecken på akut massiv överdos är vanligen koma, med muskulär hypotoni, svaga reflexer, mios, försämrade andningsfunktioner, metabolisk acidos, hypotoni och cirkulatorisk kollaps/chock. Utgången är oftast gynnsam, men dödsfall har inträffat.

Symtomen kan emellertid vara varierande och anfall har rapporterats vid mycket höga plasmanivåer. Fall av intrakraniell hypertension i samband med hjärnödem har rapporterats. Natriuminnehållet i läkemedlet kan orsaka hypernatremi vid överdosering.

Symtomatisk behandling vid överdos: ventrikelsköljning, vilken är meningsfull upp till 10 till 12 timmar efter intag, osmotisk diures, övervakning av hjärta och andning. Vid massiv överdos kan hemodialys eller hemoperfusion utföras. Naloxon kan prövas (ofta krävs högre dos än för opiater). Vid kramper: diazepam.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antiepileptika, fettsyraderivat, ATC-kod: N03AG01.

Absenor är ett antiepileptiskt bredspektrummedel.

Verkningsmekanism

Valproat utövar huvudsakligen sina effekter på centrala nervsystemet.

Dess huvudsakliga verkningsmekanism synes vara relaterad till en förstärkning av den GABA-minerga aktiviteten.

Farmakodynamisk effekt

Farmakologiska djurstudier har visat att valproat har egenskaper som motverkar anfall i olika modeller av experimentell epilepsi (generaliserade och partiella anfall).

Hos människor har valproat också visat antiepileptisk aktivitet vid olika typer av epilepsi.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Natriumvalproat absorberas snabbt och maximal plasmakoncentration nås inom 1-4 timmar för oral lösning och orala droppar och inom 3‑5 timmar för enterotabletter. Vid peroral administrering absorberas 85-100 % av given dos.

Metabolism

Halveringstiden är hos de flesta patienter 8-20 timmar, men kan i enstaka fall vara betydligt längre. Nedsatt njurfunktion förlänger halveringstiden. Halveringstiden i plasma för barn under 2 månader kan vara förlängd ända upp till 60 timmar, men för äldre barn är den densamma som för vuxna. Sambanden mellan given dos och effekt respektive plasmakoncentration och effekt är ofullständigt utredda.

Jämviktskoncentration uppnås i regel efter 3-5 dagars behandling. Koncentrationen i likvor uppgår till cirka 10 % av plasmakoncentrationen. Natriumvalproat är proteinbundet till cirka 90 %. Den höga proteinbindningsgraden kan medföra risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner med andra antiepileptika, främst fenytoin (se avsnitt 4.5).

Tillfredställande effekt uppnås oftast inom koncentrationsområdet 300-700 mikromol/l, men hänsyn måste tas till patientens totala kliniska situation. (Se avsnitt 4.2).

Den huvudsakliga vägen för valproatbiotransformation är glukuronidering (ca 40 %), huvudsakligen via UGT1A6, UGT1A9 och UGT2B7.

Distribution

Placentapassage (se avsnitt 4.6)

Valproat passerar placentabarriären hos djurarter och hos människor.

- Hos djurarter passerar valproat placenta, i lika stor utsträckning som hos människor.

- Hos människor har koncentrationen av valproat i navelsträngen hos nyfödda vid födseln undersökts enligt flera publikationer. Valproats serumkoncentration i navelsträngen, som representerar den hos fostren, var lika med eller något högre än hos mödrarna.

Eliminering

Natriumvalproat metaboliseras i hög grad och utsöndras i urinen som konjugerade metaboliter.

Speciella patientpopulationer

Pediatrisk population

Valproatclearance hos barn och ungdomar över 10 års ålder är lik det som rapporterades hos vuxna. Hos pediatriska patienter under 10 års ålder varierar systemisk clearance av valproat med åldern. Hos nyfödda och spädbarn upp till 2 månaders ålder är valproatclearance lägre än hos vuxna och är lägst direkt efter födelsen. En genomgång av litteraturdata visade att halveringstiden för valproat hos spädbarn under 2 månaders ålder hade en betydande variabilitet, med intervall på 1 till 67 timmar. Hos barn i åldrarna 2 till 10 år är valproatclearance 50 % högre än hos vuxna.

Äldre
Ett lägre clearance har rapporterats för äldre patienter. Detta leder till en ökad total och fri plasmakoncentration. Den totala koncentrationen av valproat kan ge en underskattning av den farmakologiskt aktiva fria koncentrationen på grund av reducerad proteinbindning (se avsnitt 4.2).

Leversjukdom
Eliminationen av valproat är nedsatt vid levercirrhos och akut viral hepatit. Halveringstiden i plasma var förlängd från 12 till 19 timmar i cirrhospatienter. På grund av en markant reducerad proteinbindning överskattas den fria koncentrationen om total koncentration mäts. Se också avsnitt 4.3.

Nedsatt njurfunktion eller hypoalbuminemi
På grund av reducerad proteinbindning är ratiot mellan obunden och total koncentration högre än i patienter med normal njurfunktion. Därför kan den totala koncentrationen av valproat ge en underskattning av den farmakologiskt aktiva fria koncentrationen (se avsnitt 4.2). Om aktiva metaboliter bildas av valproat finns det dock risk för att dessa ackumuleras vid njursvikt och bidrar till den farmakologiska effekten av läkemedlet.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Toxicitet vid upprepad dosering

Vid toxicitetstester med upprepad dosering fann man testikulär atrofi, lung- och prostataförändringar vid doser på 250 mg/kg och högre hos råttor samt vid 90 mg/kg och högre hos hundar.

I toxicitetsstudier med upprepade doser rapporterades testikeldegeneration/atrofi eller spermatogenesavvikelser och en minskning av testiklarnas vikt hos vuxna råttor och hundar efter oral administrering i doser på 1 250 mg/kg/dag respektive 150 mg/kg/dag.

Hos unga råttor observerades en minskning av testiklarnas vikt endast vid doser som översteg den högsta tolererade dosen (från 240 mg/kg/dag intraperitonealt eller intravenöst) och utan några associerade histopatologiska förändringar. Inga effekter på de manliga reproduktionsorganen noterades vid tolererade doser (upp till 90 mg/kg/dag). Baserat på dessa data ansågs unga djur inte vara mer mottagliga för testikelfynd än vuxna. Testikelresultatens relevans för pediatrisk population är okänd.

I en fertilitetsstudie hos råttor förändrade valproat i doser upp till 350 mg/kg/dag inte den manliga reproduktionförmågan. Manlig infertilitet har dock identifierats som en oönskad effekt hos människor (se avsnitt 4.6 och 4.8).

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Valproat var varken mutagen i bakterier eller i muslymfomanalys in vitro och inducerade inte DNA-reparation i primära hepatocytkulturer från råttor. In vivo erhölls emellertid motstridiga resultat vid teratogena doser beroende på administreringsväg. Efter oral administrering (den huvudsakliga administreringsvägen hos människor), inducerade valproat inte kromosomavvikelser i benmärg i råtta eller dominanta letalmutationer hos möss. Intraperitoneal injektion av valproat ökade DNA-strängbrott och kromosomskador hos gnagare. Dessutom har ökade syster-kromatidutbyten hos epileptiska patienter som exponerats för valproat jämfört med obehandlade friska försökspersoner rapporterats i publicerade studier. Dock erhölls motstridiga resultat vid jämförelse av data hos epileptiska patienter behandlade med valproat med dem hos obehandlade epileptiska patienter. Den kliniska relevansen av dessa DNA/kromosomfynd är okänd.

Data från konventionella cancerstudier visar ingen särskild risk för människa.

Reproduktionstoxicitet

Valproat inducerade teratogena effekter (missbildningar av flera organsystem) hos möss, råttor och kaniner.

Beteendeförändringar har observerats i första generationen avkomma av möss och råttor efter exponering i livmodern. Vissa beteendeförändringar har också observerats i andra generationen och de var mindre uttalade i tredje generationen av möss efter en akut exponering i livmodern i teratogena valproat doser av den första generationen. De bakomliggande verkningsmekanismerna och kliniska relevansen av dessa fynd är okända. Djurstudier visar att exponering för valproat i livmodern resulterar i morfologiska och funktionella förändringar av hörselsystemet hos råtta och mus.

HIV-replikation

Natriumvalproat har visats stimulera replikationen av HIV-virus i vissa in vitro studier. Den kliniska betydelsen av detta är inte klarlagd.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Enterotabletter: Povidon, kalciumsilikat, talk, magnesiumstearat, partiellt hydrolyserad polyvinylalkohol, titandioxid, makrogol, polyvinylacetatftalat, natriumvätekarbonat, trietylcitrat, stearinsyra, natriumalginat, vattenfri kolloidal kiseldioxid, simetikon.

Orala droppar, lösning: Renat vatten.

Oral lösning: Sorbitol E 420, konserveringsmedel (metylparaben E 218, propylparaben E 216), sackarinnatrium, körsbärsessens (innehåller bl.a. etanol), hallonessens (innehåller bl.a. etanol), renat vatten.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Absenor orala droppar, lösning: 3 år
Absenor enterotabletter och oral lösning: 3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Finland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Enterotabletter 100 mg: 9683
Enterotabletter 300 mg: 9684
Enterotabletter 500 mg: 9685
Orala droppar, lösning 200 mg/ml: 9507
Oral lösning 60 mg/ml: 9686

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet:
Enterotabletter 100 mg: 1981-10-16
Enterotabletter 300 mg: 1981-10-16
Enterotabletter 500 mg: 1981-10-16
Orala droppar, lösning 200 mg/ml: 1980-05-09
Oral lösning 60 mg/ml: 1981-10-16

Förnyat godkännande: 2007-01-01

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2023-12-18