Competact är indicerat som andra linjens behandling av vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2, speciellt överviktiga patienter, som inte uppnår tillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av metformin som monoterapi.

Efter behandlingsstart med pioglitazon skall patienten kontrolleras efter 3 till 6 månader för att se att effekten av behandlingen är tillfredställande (t.ex. reduktion av HbA_1c). Hos patienter som inte responderar tillfredställande skall pioglitazonbehandlingen avslutas. På grund av möjliga risker med långtidsanvändning skall behandlingen utvärderas av läkare med jämna mellanrum för att säkra att effekten av behandlingen kvarstår (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Competact är kontraindicerat för patienter med:

• överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• hjärtsvikt eller tidigare kända episoder av hjärtsvikt (NYHA stadium I till IV)

• blåscancer eller tidigare blåscancer

• outredd makroskopisk hematuri

• akut eller kronisk sjukdom som kan orsaka vävnadshypoxi såsom hjärt- eller respirationssvikt, nyligen genomgången myokardinfarkt, chock

• nedsatt leverfunktion

• akut alkoholintoxikation, alkoholism

• alla typer av akut metabolisk acidos (såsom laktatacidos, diabetisk ketoacidos)

• diabetisk pre-koma

• svårt nedsatt njurfunktion (GFR < 30 ml/min)

• akuta tillstånd som kan påverka njurfunktionen, till exempel:

  - dehydrering

  - allvarlig infektion

  - chock

• intravaskulär administrering av joderande kontrastmedel (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• amning (se avsnitt Amning)

Dosering

Vuxna med normal njurfunktion (GFR ≥ 90 ml/min)

Den rekommenderade dosen Competact är 30 mg pioglitazon per dag plus 1700 mg metforminhydroklorid per dag (given som 1 tablett Competact 15 mg/850 mg 2 gånger dagligen).

Dostitrering med pioglitazon (som tillägg till den optimala dosen av metformin) bör övervägas innan behandling ändras till Competact.

När så är kliniskt motiverat kan direkt övergång från metformin i monoterapi till Competact övervägas.

Speciella patientgrupper

Äldre

Eftersom metformin utsöndras via njurarna och äldre patienter har tendens till minskad njurfunktion, bör äldre patienter som tar Competact få sin njurfunktion regelbundet kontrollerad (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Behandlingen skall inledas med lägsta tillgängliga dos och dosen skall sedan ökas gradvis, särskilt när pioglitazon används i kombination med insulin (se avsnitt Varningar och försiktighet Vätskeretention och hjärtsvikt).

Nedsatt njurfunktion

GFR bör bedömas innan behandling med metformininnehållande läkemedel inleds och minst en gång årligen därefter. Hos patienter med ökad risk för ytterligare försämring av njurfunktionen och hos äldre ska njurfunktionen bedömas oftare, t.ex. var tredje till var sjätte månad.

Den maximala dygnsdosen av metformin ska helst delas upp i 2–3 dagliga doser. Faktorer som kan öka risken för laktatacidos (se avsnitt Varningar och försiktighet) ska bedömas innan behandlingsstart med metformin hos patienter med GFR < 60 ml/min.

Om ingen lämplig styrka av Competact finns tillgänglig ska enskilda monokomponenter användas i stället för den fasta doskombinationen.

GFR ml/min	Metformin	Pioglitazon
60–89	Den maximala dygnsdosen är 3000 mg. Dossänkning kan övervägas i förhållande till avtagande njurfunktion.	Ingen dosjustering Maximal dagliga dos är 45 mg.
45–59	Den maximala dygnsdosen är 2000 mg. Startdosen är högst halva den maximala dosen.
30–44	Den maximala dygnsdosen är 1000 mg. Startdosen är högst halva den maximala dosen.
< 30	Metformin är kontraindicerat.

Nedsatt leverfunktion

Competact bör inte användas av patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av Competact hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Tabletterna skall sväljas med ett glas vatten. Intag av Competact tillsammans med eller strax efter födointag kan minska förekomsten av gastrointestinala symtom förknippade med metformin.

Det finns ingen klinisk erfarenhet av Competact i trippelkombination med andra orala antidiabetika.

Laktacidos

Laktatacidos, en mycket sällsynt men allvarlig metabolisk komplikation, uppträder ofta vid akut försämring av njurfunktionen, hjärt-lungsjukdom eller sepsis. Metformin ackumuleras vid akut försämring av njurfunktionen, vilket ökar risken för laktatacidos.

Vid dehydrering (kraftig diarré eller kräkning, feber eller minskat vätskeintag) ska Competact behandlingen tillfälligt avbrytas och kontakt med sjukvården rekommenderas.

Läkemedel som kan ge akut nedsättning av njurfunktionen (t.ex. blodtryckssänkande läkemedel, diuretika och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)) ska sättas in med försiktighet hos patienter som behandlas med metformin. Andra riskfaktorer för laktatacidos är högt alkoholintag, nedsatt leverfunktion, diabetes som inte är under kontroll, ketos, långvarig fasta och alla tillstånd som är förknippade med hypoxi, liksom samtidig användning av läkemedel som kan orsaka laktatacidos (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).

Patienter och/eller vårdgivare ska informeras om risken för laktatacidos. Laktatacidos kännetecknas av acidotisk dyspné, buksmärta, muskelkramper, asteni och hypotermi följt av koma. Vid misstänkta symtom ska patienten sluta ta Competact och omedelbart söka vård. Diagnostiska laboratoriefynd är sänkt pH i blodet (< 7,35), förhöjd laktathalt i plasma (> 5 mmol/l), ett ökat anjongap och en ökad laktat-pyruvatkvot.

Njurfunktion

GFR ska bedömas innan behandling inleds och regelbundet därefter, se avsnitt Dosering. Metformin är kontraindicerat för patienter med GFR < 30 ml/min och ska avbrytas tillfälligt vid tillstånd som förändrar njurfunktionen, se avsnitt Kontraindikationer.

Asymtomatisk nedsatt njurfunktion ses ofta hos äldre. Speciell försiktighet bör iakttas i situationer där njurfunktionen kan försämras, till exempel vid start av antihypertensiv behandling eller behandling med diuretika eller när behandling med ett NSAID-preparat påbörjas.

Vätskeretention och hjärtsvikt

Pioglitazon kan ge upphov till vätskeretention, vilket kan förvärra eller utlösa hjärtsvikt. Vid behandling av patienter med minst en riskfaktor för hjärtsvikt (t ex tidigare hjärtinfarkt eller symtomgivande kranskärlssjukdom eller äldre) skall läkaren påbörja behandlingen med den lägsta möjliga dosen, som sedan ökas stegvis. Patienterna skall observeras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt, viktökning eller ödem, särskilt de patienter som har reducerad hjärtreserv. Fall av hjärtsvikt har rapporterats efter det att preparatet börjat marknadsföras, när pioglitazon använts i kombination med insulin eller till patienter med tidigare hjärtsvikt. Eftersom både insulin och pioglitazon kan ge vätskeretention kan samtidig tillförsel av insulin och Competact öka risken för ödem. Efter marknadsintroduktion har fall av perifera ödem och hjärtsvikt rapporterats hos patienter som samtidigt använt pioglitazon och icke-steroida antiinflammatoriska medel inklusive selektiva COX-2 hämmare. Behandlingen med pioglitazon skall avbrytas om hjärtstatus försämras.

En studie som utvärderar pioglitazons kardiovaskulära effekter har utförts på patienter yngre än 75 år med diabetes mellitus typ 2 och med redan befintlig, större makrovaskulär sjukdom. Pioglitazon eller placebo gavs som tillägg till pågående behandling mot diabetes och kardiovaskulär sjukdom i upp till 3,5 år. En ökning av antalet hjärtsviktsrapporter sågs, vilket emellertid inte ledde till en ökad mortalitet i denna studie.

Äldre

Kombinationsbehandling med insulin skall övervägas mycket noga till äldre patienter på grund av ökad risk för allvarlig hjärtsvikt.

På grund av åldersrelaterade risker (speciellt blåscancer, frakturer och hjärtsvikt), skall fördelar och risker vägas noga mot varandra både innan uppstart och under behandling av äldre patienter.

Blåscancer

I en metaanalys över kontrollerade kliniska studier rapporterades blåscancer oftare för patienter som fått pioglitazon (19 fall hos 12 506 patienter, 0,15 %) jämfört med kontrollgrupperna (7 fall hos 10 212 patienter, 0,07 %) HR=2,64 (95 % CI 1,11–6,31), p=0,029). Efter uteslutande av patienter som exponerats för studieläkemedel i mindre än ett år vid diagnostidpunkten för blåscancer kvarstod 7 fall för pioglitazon (0,06 %) och 2 fall (0,02 %) i kontrollgrupperna. Epidemiologiska studier har också antytt att det finns en liten ökad risk för blåscancer hos diabetiker som behandlats med pioglitazon även om alla studier inte har påvisat någon statistiskt signifikant ökad risk.

Riskfaktorer för blåscancer skall utvärderas innan uppstart med pioglitazon­behandling (riskfaktorer inkluderar ålder, rökvanor, yrkesmässig exponering för vissa kemikalier eller behandling med kemoterapi, t.ex. cyklofosfamid eller tidigare strålning i pelvisregionen). Makroskopisk hematuri skall undersökas innan behandling med pioglitazon startas.

Patienter skall uppmanas att genast söka kontakt med sin läkare om makroskopisk hematuri, eller andra symptom som dysuri eller urinträngningar uppkommer under behandling.

Kontroll av leverfunktion

Sällsynta fall av förhöjda leverenzymvärden och hepatocellulär dysfunktion med pioglitazon har rapporterats efter marknadsföring (se avsnitt Biverkningar). Även om dödsfall har rapporterats i mycket sällsynta fall, har något samband inte fastställts.

Det rekommenderas därför att leverenzymer kontrolleras regelbundet hos patienter som behandlas med Competact. Leverenzymer skall kontrolleras före behandlings­start med pioglitazon hos alla patienter. Behandling med Competact skall inte påbörjas hos patienter med förhöjda leverenzymvärden (ALAT > 2,5 gånger övre normalgräns) eller med något annat tecken på leversjukdom.

Efter påbörjad behandling med Competact rekommenderas regelbunden kontroll av leverenzymer efter kliniskt behov. Om ALAT-värdet ökar till 3 gånger övre normal­gräns under Competactbehandlingen, skall förnyad kontroll av leverenzymnivåerna göras så snart som möjligt. Om ALAT-värdet kvarstår på > 3 gånger övre gräns för normalvärdet skall behandlingen avbrytas. Om en patient får symtom på leverdysfunktion, t ex oförklarligt illamående, kräkningar, buksmärta, trötthet, anorexi och/eller mörk urin skall leverenzymerna kontrolleras. Beslut om fortsatt behandling av patienten med Competact skall grundas på klinisk bedömning i avvaktan på utvärdering av laboratoriesvar. Om gulsot observeras ska läkemedlet sättas ut.

Viktökning

Dosberoende viktökning observerades i de kliniska studierna med pioglitazon, vilket kan bero på ansamling av fett och i vissa fall vätskeretention. I vissa fall kan viktuppgång vara ett symtom på hjärtsvikt, och därför bör vikten noggrant följas.

Hematologi

En liten reduktion av hemoglobin (i genomsnitt 4 % relativ reduktion) och hematokrit (4,1 % relativ reduktion), som följd av hemodilution, observerades under behandling med pioglitazon. Liknande förändringar (hemoglobin 3–4 % och hematokrit 3,6–4,1 %, relativ reduktion) observerades hos patienter som behandlats med metformin i kontrollerade jämförande prövningar med pioglitazon.

Hypoglykemi

Patienter som behandlas med pioglitazon i kombination med en sulfonureid (dubbelbehandling), kan löpa risk för dosrelaterad hypoglykemi. En dosreduktion av sulfonureiden kan vara nödvändig.

Ögonsjukdomar

Fall av ny eller förvärrad diabetiskt makulaödem med försämrad synskärpa med tiazolidindioner inklusive pioglitazon har förekommit efter marknadsföring. Många av dessa patienter rapporterade samtidigt perifert ödem. Det är oklart huruvida det finns ett direkt samband mellan pioglitazon och makulaödem men förskrivare bör uppmärksamma eventuell förekomst av makulaödem om patienter rapporterar störningar i synskärpa. En lämplig oftalmologisk undersökning bör övervägas.

Kirurgiska ingrepp

Eftersom Competact innehåller metforminhydroklorid måste det sättas ut vid operation som sker under narkos, spinalbedövning eller epiduralbedövning. Behandlingen får inte återinsättas förrän minst 48 timmar efter ett kirurgiskt ingrepp eller efter återupptagen oral nutrition, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil.

Administrering av joderade konstrastmedel

Intravaskulär administrering av joderade kontrastmedel kan orsaka kontrastinducerad nefropati som leder till ackumulering av metformin och ökad risk för laktatacidos. Competact ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil, se avsnitt Dosering och Interaktioner.

Polycystiskt ovariesyndrom

Som en följd av förstärkt insulinaktivitet kan behandling med pioglitazon medföra att ägglossningen återkommer hos patienter med polycystiskt ovariesyndrom. Dessa patienter kan vara i riskzonen för graviditet. Patienterna bör vara medvetna om risken för graviditet, och om en patient önskar bli gravid eller om graviditet inträffar skall behandlingen avbrytas (se avsnitt Graviditet).

Övrigt

I en sammanslagen analys av biverkningsrapporter avseende benfrakturer från randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar sågs en ökad incidens av benfrakturer hos kvinnor (se avsnitt Biverkningar).

Den beräknade frakturincidensen var 1,9 frakturer per 100 patientår hos kvinnor behandlade med pioglitazon och 1,1 frakturer per 100 patientår hos kvinnor som behandlades med ett jämförelsepreparat. Den observerade överrisken för frakturer hos pioglitazonbehandlade kvinnor som observerats i detta underlag är därför 0,8 frakturer per 100 patientår med behandling.

Vissa epidemiologiska studier har visat en liknande ökad risk för frakturer hos både män och kvinnor. Risken för fraktur bör beaktas vid långtidsbehandling av patienter med pioglitazon (se avsnitt Biverkningar).

Pioglitazon skall användas med försiktighet vid samtidig administrering av CYP450 2C8-hämmare (t ex gemfibrozil) eller -inducerare (t ex rifampicin). Glykemisk kontroll skall monitoreras noggrant. Ändring av pioglitazondosen inom det rekommenderade dosintervallet eller ändringar i diabetesbehandlingen skall övervägas (se avsnitt Interaktioner).

Det har inte utförts några formella interaktionsstudier med Competact. Följande uppgifter återger den tillgängliga informationen för de aktiva substanserna (pioglitazon och metformin).

Metformin

Samtidig användning rekommenderas inte

Alkohol

Alkoholintoxikation är förknippad med ökad risk för laktatacidos, särskilt vid fasta, undernäring och nedsatt leverfunktion.

Joderade kontrastmedel

Competact ska sättas ut före eller vid tidpunkten för bilddiagnostiken och inte återinsättas förrän minst 48 timmar efteråt, förutsatt att njurfunktionen har utvärderats och visats vara stabil, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Kombinationer som kräver försiktighet

Vissa läkemedel kan försämra njurfunktionen vilket kan öka risken för laktatacidos, t.ex. NSAID‑, inklusive selektiva cyklooxygenas II-hämmare (COX II-hämmare), angiotensinkonvertashämmare (ACE-hämmare), angiotensin II-receptorantagonister och diuretika, i synnerhet loopdiuretika. När sådana läkemedel sätts in i kombination med Competact krävs noggrann övervakning av njurfunktionen.

Katjoniska läkemedel som elinineras genom renal tubulär sekretion (t.ex. cimetidin) kan eventuellt interagera med metformin genom att konkurrera om gemensamma tubulära transportvägar i njurarna. En studie på sju friska frivilliga försökspersoner visade att cimetidin 400 mg, givet två gånger dagligen, ökade den systemiska exponeringen (AUC) för metformin med 50 % och C_max med 81 %. När katjoniska läkemedel som elimineras renalt genom tubulär sekretion ges samtidigt, bör därför noggrann monitorering av glykemisk kontroll, dosjustering inom det rekommenderade doseringsintervallet och ändring i diabetesbehandlingen övervägas.

Pioglitazon

Samtidig administrering av pioglitazon och gemfibrozil (en hämmare av CYP450 2C8) har rapporterats resultera i en 3-faldig ökning av AUC för pioglitazon. Eftersom det föreligger en ökad risk för dosrelaterade biverkningar, kan en minskning av pioglitazondosen vara nödvändig, när gemfibrozil ges samtidigt. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen skall övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Samtidig administrering av pioglitazon och rifampicin (en inducerare av CYP450 2C8) har rapporterats resultera i en minskning med 54 % av AUC för pioglitazon. Pioglitazondosen kan behöva ökas när rifampicin ges samtidigt. Noggrann monitorering av den glykemiska kontrollen skall övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Glukokortikoider (systemisk och lokal behandling), beta-2-agonister och diuretika har inneboende hyperglykemisk verkan. Patienter bör informeras och blodglukosnivån övervakas oftare, speciellt i början av behandlingen. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedel justeras under behandling med sådana medel och vid avbrytande av sådan behandling.

ACE-hämmare kan sänka blodglukosnivån. Om nödvändigt måste dosen av antidiabetesmedlet justeras under behandling med sådana medel och vid avbrytande av sådan behandling.

Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt varken på farmakokinetiken eller farmakodynamiken av digoxin, warfarin, fenprocoumon och metformin. Studier på människa tyder inte på någon induktion av det viktigaste inducerbara cytokromet P450, 1A, 2C8/9 och 3A4. In vitro-studier har inte visat hämning av någon subtyp av cytokrom P450. Interaktioner med substanser som metaboliseras av dessa enzymer, t ex perorala antikonceptionsmedel, ciklosporin, kalciumblockerare och HMG CoA-reduktashämmare, förväntas inte.

Det finns inga tillgängliga prekliniska eller kliniska data över gravida eller ammande kvinnor som exponerats för Competact.

Kvinnor i fertil ålder / Preventivmedel för män och kvinnor

Competact rekommenderas inte till kvinoor i fertil ålder som inte använder preventivmedel. Om en patient önskar att blir gravid, skall behandlingen med Competact avbrytas.

Graviditet

Risk kopplad till pioglitazon:

Adekvata humandata från behandling av gravida kvinnor med pioglitazon saknas. Djurstudier har inte visat reproduktionstoxikologiska effekter men har visat fostertoxicitet kopplad till den farmakologiska verkan (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Risk kopplad till metformin:

Djurstudier har inte visat reproduktionstoxikologiska effekter. Mindre kliniska prövningar har inte visat fostermissbildningar med metformin.

Competact ska inte användas under graviditet. Om en graviditet inträffar, ska behandlingen med Competact avbrytas.

Både pioglitazon och metformin har påvisats i mjölk hos digivande råttor. Det är inte känt om amning leder till att barnet exponeras för läkemedlet. Competact ska därför inte användas av kvinnor som ammar (se avsnitt Kontraindikationer).

I fertilitetsstudier på djur med pioglitazon fann man inga effekter på parning, befruktning eller fertilitetsindex.

Fertiliteten hos han-eller honråttor påverkades inte av metformin när det gavs i doser upp till 600 mg/kg/dag, vilket är ungefär tre gånger den maximala rekommenderade humana dygnsdosen baserat på kroppsyta-jämförelser.

Compectact har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Dock bör patienter som upplever synrubbningar vara försiktiga när de kör bil eller använder maskiner.

Sammanställning av säkerhetsprofilen

Kliniska studier har utförts med både Competact-tabletter och samtidigt administrerat pioglitazon och metformin (se avsnitt Farmakodynamik). Vid behandlings början kan buksmärta, diarré, aptitlöshet, illamående och kräkningar förekomma, dessa reaktioner är mycket vanliga men försvinner oftast av sig självt. Laktacidos är en allvarlig reaktion som kan förekomma i mycket sällsynta fall (<1/ 10 000 patienter) (se avsnitt Varningar och försiktighet). Övriga reaktioner som benfraktur, viktökning och ödem kan vara vanligt förekommande (≥1/100, <1/10) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Biverkningstabell

Lista på biverkningar som rapporterats i dubbelblinda studier och efter marknadsföring följer nedan. De är ordnade efter organsystem och absolut frekvens enligt MedDRA-terminologin. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje organklassificering anges biverkningarna efter fallande grad av incidens och fallande grad av allvarlighet.

Biverkningar	Biverkningsfrekvens
	Pioglitazon	Metformin	Competact
Infektioner och infestationer
övre luftvägsinfektion	vanliga		vanliga
sinuit	mindre vanliga		mindre vanliga
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Blåscancer	mindre vanliga		mindre vanliga
Blodet och lymfsystemet
anemi			vanliga
Immunsysytemet
överkänslighets- och allergiska reaktioner1	ingen känd frekvens		ingen känd frekvens
Metabolism och nutrition
minskning av absorption av Vitamin B122		mycket sällsynta	mycket sällsynta
laktatacidos		mycket sällsynta	mycket sällsynta
Psykiska störningar
hypoestesi	vanliga		vanliga
sömnlöshet	mindre vanliga		mindre vanliga
huvudvärk			vanliga
smakstörningar		vanliga	vanliga
Ögon
synstörningar3	vanliga		vanliga
makulaödem	ingen känd frekvens		ingen känd frekvens
Magtarmkanalen4
buksmärtor		mycket vanliga	mycket vanliga
diarré		mycket vanliga	mycket vanliga
flatulens			mindre vanliga
förlorad aptit		mycket vanliga	mycket vanliga
illamående		mycket vanliga	mycket vanliga
kräkningar		mycket vanliga	mycket vanliga
Lever och gallvägar
hepatit5		ingen känd frekvens	ingen känd frekvens
Hud och subkutan vävnad
erytem		mycket sällsynta	mycket sällsynta
klåda		mycket sällsynta	mycket sällsynta
urticaria		mycket sällsynta	mycket sällsynta
Muskuloskeletala systemet och bindväv
benfraktur6	vanliga		vanliga
artralgi			vanliga
Njurar och urinvägar
hematuri			vanliga
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
erektil dysfunktion			vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
ödem7			vanliga
Undersökningar
viktökning8	vanliga		vanliga
ökning av alaninamintransferas9	ingen känd frekvens		ingen känd frekvens
onormala leverfunktions prover5		ingen känd frekvens	ingen känd frekvens

Beskrivning av vissa biverkningar

¹Efter marknadsintroduktion har överkänslighetsreaktioner rapporterats hos patienter som har behandlats med pioglitazon. Dessa reaktioner omfattar anafylaxi, angioödem och urtikaria.

²Minskning av absorption av vitamin B₁₂ med sänkta serumnivåer har setts vid långtidsanvändnng av metformin. Beaktande av sådan etiologi rekommenderas om en patient uppvisar megaloplastisk anemi.

³Synstörningar har rapporterats framförallt i början av behandlingen, och dessa har samband med förändringar i blodglukosnivåer på grund av temporär förändring av linsens vätskefyllnad och brytningsindex.

⁴Gastrointestinala biverkningar uppträder oftast vid start av behandling och upphör spontant i de flesta fall.

⁵Isolerade rapporter: abnorma leverfunktionstest eller hepatit som upphörde då behandling med metformin avbröts.

⁶En sammanslagen analys gjordes av biverkningsrapporter avseende benfrakturer från randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar med jämförelsepreparat på över 8100 patienter behandlade med pioglitazon och 7400 patienter behandlade med jämförelsepreparat, i upp till 3,5 år. En högre frakturincidens observerades hos kvinnor som behandlades med pioglitazon (2,6 %) jämfört med kvinnor som behandlades med jämförelsepreparat (1,7 %). Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som behandlades med pioglitazon (1,3 %) jämfört med jämförelsepreparat (1,5 %). I den 3,5 åriga PROactive-studien hade 44/870 (5,1 %, 1,0 frakturer per 100 patientår) av de pioglitazonbehandlade kvinnliga patienterna frakturer jämfört med 23/905 frakturer (2,5 %, 0,5 frakturer per 100 patientår) av de kvinnliga patienter som behandlades med jämförelsepreparat. Den observerade ökningen av risken för frakturer för kvinnor som behandlades med pioglitazon i denna studie motsvarar därför 0,5 frakturer per 100 patientårs användning. Någon ökning i frakturincidens observerades inte hos män som behandlades med pioglitazon (1,7 %) jämfört med jämförelsepreparat (2,1 %). Efter marknadsintroduktion har frakturer rapporterats hos både manliga och kvinnliga patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

⁷I kontrollerade kliniska prövningar med aktivt jämförelsepreparat rapporterades ödem hos 6,3 % av patienter behandlade med metformin och pioglitazon, medan tillägg av av sulfonurea till metforminbehandling resulterade i ödem hos 2,2 % av patienterna. De rapporterade ödemfallen var av mild till måttlig karaktär och krävde ingen utsättning av behandling.

⁸I kontrollerade kliniska prövningar med aktivt jämförelsepreparat var viktökningen med pioglitazon som monoterapi i genomsnitt 2-3 kg under ett år. I kombinationsförsök med pioglitazon och metformin erhölls en genomsnittlig viktökning under ett år på 1,5 kg.

⁹I kliniska prövningar med pioglitazon var förekomsten av ALAT-förhöjning, som var tre gånger högre än övre gränsen för normalvärdet, lika med placebo men mindre än den som observerades i kontrollgruppen som fick metformin eller sulfonureid. Medelvärdet på leverenzymerna reducerades vid behandling med pioglitazon.

Frekvensen rapporterade fall av hjärtsvikt i kontrollerade kliniska studier med pioglitazon var densamma som i kontrollgrupperna som fick placebo, metformin respektive sulfonureid, men var förhöjd vid kombinationsbehandling med insulin. I en studie på patienter med redan befintlig, större makrovaskulär sjukdom var incidensen allvarlig hjärtsvikt 1,6 % högre för pioglitazon jämfört med placebo när det gavs som tilläggsbehandling till insulin. Dock ledde detta inte till en ökning av mortaliteten i studien. I denna studie på patienter som fick pioglitazon och insulin, sågs en större andel patienter med hjärtsvikt i åldersgruppen ≥65 år jämfört med dem under 65 år (9,7 % jämfört med 4,0 %). Hos patienter som fick insulin utan pioglitazon var incidensen av hjärtsvikt 8,2 % hos patienter ≥65 år jämfört med 4,0 % hos patienter under 65 år. Efter marknadsintroduktion av pioglitazon har fall av hjärtsvikt rapporterats och det har rapporterats oftare vid kombinationsbehandling med insulin eller hos patienter med tidigare hjärtsvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I kliniska studier har patienter intagit pioglitazon i högre doser än den rekommenderade maximala dosen på 45 mg dagligen. Den högsta rapporterade dosen som intagits, 120 mg/dag under fyra dagar, följt av 180 mg/dag under sju dagar, rapporterades inte ha gett upphov till några symtom.

En stor överdos av metformin (eller samtliga risker för laktacidos) kan leda till laktacidos, vilket är medicinskt akuttillstånd som måste behandlas på sjukhus.

Den mest effektiva metoden för att avlägsna laktat och metformin är hemodialys.

Competact kombinerar två antidiabetika med komplementerande verknings­mekanism för att förbättra den glykemiska kontrollen hos patienter med typ 2 diabetes mellitus: pioglitazon tillhör en klass av antidiabetika som benämns tiazolidindioner och metforminhydroklorid är en biguanid. Tiazolidindioner verkar främst genom att reducera insulinresistensen och biguanider genom att minska den endogena glukosproduktionen i levern.

Pioglitazon och metformin i kombination

Tabletten med den fasta doskombinationen pioglitazon 15 mg/metformin 850 mg två gånger dagligen (N=201), pioglitazon 15 mg två gånger dagligen (N=189) och metformin 850 mg två gånger dagligen (N=210) utvärderades på patienter med diabetes mellitus typ 2 med ett genomsnittligt utgångsvärde för HbA_1c på 9,5 % i en randomiserad, dubbelblind parallellgruppsstudie. Tidigare diabetesläkemedel sattes ut under 12 veckor före mätningarna av utgångsvärdet. Efter 24 veckors behandling var den primära endpointen, medelförändring av HbA_1c från utgångsvärdet, -1,83 % i kombinationsgruppen jämfört med -0,96 % i pioglitazongruppen (p<0,0001) och -0,99 % i metformingruppen (p<0,0001).

Den säkerhetsprofil som sågs i denna studie speglade de kända biverkningar som ses med de enskilda läkemedlen och tydde ej på några nya säkerhetsproblem.

Pioglitazon

Pioglitazons effekt utövas sannolikt genom minskad insulinresistens. Pioglitazon förefaller fungera genom aktivering av specifika nukleärreceptorer (ppar-gamma), vilket leder till ökad insulinkänslighet i lever-, fett- och skelettmuskelceller hos djur. Behandling med pioglitazon har visat sig reducera glukosproduktionen i levern och öka perifert omhändertagande av glukos vid insulinresistens.

Fastande och postprandial glykemisk kontroll förbättras hos patienter med typ 2 diabetes mellitus. Den förbättrade glykemiska kontrollen sätts i samband med en minskning av plasmainsulinkoncentrationen såväl vid fasta som efter måltid. En klinisk studie där pioglitazon jämfördes med monoterapi av gliclazid förlängdes till två år för att utvärdera tid till behandlingssvikt (definierad som ett värde på HbA_1c ≥ 8 % efter de första sex månadernas behandling). Kaplan-Meier-analys visade att tiden till behandlingssvikt var kortare hos patienter som behandlats med gliclazid jämfört med dem som erhållit pioglitazon. Efter två år kvarstod glykemisk kontroll (definierad som HbA_1c < 8 %) hos 69 % av de pioglitazon-behandlade patienterna jämfört med 50 % hos de gliclazid-behandlade patienterna. I en tvåårig studie, som jämförde pioglitazon och gliclazid i kombination med metformin, var glykemisk kontroll, mätt som genomsnittlig förändring av HbA_1c från utgångsvärdet, densamma mellan behandlingsgrupperna efter ett år. Försämringen av HbA_1c under det andra året var långsammare med pioglitazon än med gliclazid.

Till en placebokontrollerad studie på patienter med otillräcklig glykemisk kontroll, trots 3-månaders optimerad insulinbehandling, randomiserades patienterna till 12 månaders behandling med pioglitazon eller placebo. Patienterna som fick pioglitazon erhöll en genomsnittlig sänkning av HbA_1c med 0,45 % i jämförelse med dem som enbart erhöll insulin. I pioglitazongruppen kunde insulindosen sänkas.

HOMA-analys har visat att pioglitazon förbättrar betacellfunktionen och ökar insulinkänsligheten. Tvååriga studier har visat att denna effekt bibehålls.

I de ettåriga studierna gav pioglitazon en statistiskt signifikant minskning av albumin/kreatinin-kvoten jämfört med utgångsvärdet.

Pioglitazons effekt (45 mg pioglitazon monoterapi mot placebo) har studerats i en liten studie under 18 veckor på typ 2 diabetiker. Behandling med pioglitazon åtföljdes av en betydande viktökning. Det viscerala fettet minskade signifikant medan det skedde en ökning av extraabdominalt fett. Dylika förändringar i fördelning av kroppsfett vid behandling med pioglitazon har åtföljts av en förbättrad insulinkänslighet. I majoriteten av de kliniska studierna observerades reducerade nivåer av totalplasmatriglycerider och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåer i jämförelse med placebo. En liten, men inte kliniskt signifikant ökning av LDL-kolesterolnivåer kunde påvisas. I kliniska studier med en längd upp till två år reducerade pioglitazon totalplasmatriglycerider och fria fettsyror och ökade HDL-kolesterolnivåerna i jämförelse med placebo, metformin eller gliclazid. Pioglitazon gav inte någon statistiskt signifikant ökning av LDL-kolesterolnivåerna jämfört med placebo. Däremot observerades reducerade värden med metformin och gliclazid. I en studie på 20 veckor reducerade pioglitazon, förutom triglycerider vid fasta, även postprandial hypertriglyceridemi genom en effekt på både absorberade och i levern syntetiserade triglycerider. Dessa effekter var oberoende av pioglitazons effekt på glykemi och visade statistiskt signifikant skillnad jämfört med glibenklamid.

Till PROactive-studien, en studie som utvärderar pioglitazons kardiovaskulära effekter, randomiserades 5238 patienter med diabetes mellitus typ 2 och redan befintlig, större, makrovaskulär sjukdom till att få behandling upp till 3,5 år med pioglitazon eller placebo, som tillägg till pågående behandling mot diabetes och kardiovaskulär sjukdom. Studiepopulationen hade en genomsnittlig ålder av 62 år och de hade i genomsnitt haft diabetes i 9,5 år. Cirka en tredjedel av patienterna fick insulin i kombination med metformin och/eller en sulfonureid. För att kunna inkluderas i studien skulle patienterna ha haft en eller flera av följande: hjärtinfarkt, stroke, perkutan koronar intervention eller koronar bypass med artärtransplantat, akuta hjärtsyndrom, kranskärlssjukdom eller perifer arteriell obstruktiv sjukdom. Nästan hälften av patienterna hade tidigare haft hjärtinfarkt och cirka 20 % hade haft en stroke. Cirka hälften av studiepopulationen uppfyllde minst två av de kardiovaskulära inklusionskriterierna. Nästan alla studiepatienter (95 %) fick hjärt-kärlpreparat (betablockerare, ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister, kalciumkanalblockerare, nitrater, diuretika, acetylsalicylsyra, statiner, fibrater).

Trots att studien inte uppnådde dess primära endpoint, vilken var en blandning av dödsfall, oavsett orsak, icke-dödlig hjärtinfarkt, stroke, akut kranskärlssyndrom, större benamputation, koronar revaskularisering och revaskularisering av ben, tyder resultaten på att det inte finns några negativa kardiovaskulära långtidseffekter av pioglitazon. Förekomsten av ödem, viktuppgång och hjärtsvikt ökade dock. Ingen ökning av antalet dödsfall på grund av hjärtsvikt observerades.

Metformin

Metformin är ett biguanid med antihyperglykemiska effekter, som sänker både den basala och postprandiala nivån av plasmaglukos. Det stimulerar inte insulin­utsöndring och orsakar därför inte hypoglykemi.

Metformin kan verka via tre mekanismer:

• reduktion av leverns produktion av glukos genom att hämma glukoneogenesen och glykogenolysen

• genom måttlig ökning av insulinkänsligheten, förbättrat perifert glukosupptag och glukosutnyttjande i muskulaturen.

• fördröjning av intestinal glukosabsorption

Metformin stimulerar intracellulär glykogensyntes genom att inverka på glykogensyntetas. Metformin ökar transportkapaciteten av specifika typer av membranglukostransportörer (GLUT-1 och GLUT-4).

Positiva effekter på lipidmetabolismen har setts hos människa oberoende av metformins verkan på blodglukosnivån. Detta har visats vid terapeutiska doser i kontrollerade kliniska studier av medellängd till långtidsbehandling: metformin reducerar totalt kolesterol, LDLc och triglyceridnivåerna.

Den prospektiva, randomiserade (UKPDS) studien har fastställt den positiva långtidseffekten av intensiv blodglukoskontroll vid typ 2 diabetes mellitus. Analys av resultaten för överviktiga patienter som behandlades med metformin efter att diet visat sig vara otillräckligt som enda behandling visade:

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för någon typ av diabetesrelaterad komplikation i metformingruppen (29,8 fall/1 000 patientår) jämfört med enbart diet (43,3 fall/1 000 patientår), p=0,0023, och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi (40,1 fall/1 000 patientår), p=0,0034

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för diabetesrelaterad mortalitet: metformin 7,5 fall/1 000 patientår, enbart diet 12,7 fall/1 000 patientår, p=0,017

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för total mortalitet: metformin 13,5 fall/1 000 patientår jämfört med enbart diet 20,6 fall/1 000 patientår (p=0,011), och de kombinerade grupperna som fick sulfonureid och insulin som monoterapi 18,9 fall/1 000 patientår (p=0,021)

• en signifikant reduktion av den absoluta risken för myokardinfarkt: metformin 11 fall/1 000 patientår, enbart diet 18 fall/1 000 patientår (p=0,01).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet om att framlägga studieresultat för Competact i alla grupper av den pediatriska populationen för diabetes mellitus typ 2. Se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning.

Competact

Bioekvivalensstudier hos friska försökspersoner hav visat att Competact är bioekvivalent med administrering av pioglitazon och metformin givet som separata tabletter.

Föda hade ingen effekt på AUC och C_max för pioglitazon när Competact gavs till friska försökspersoner. Med metformin var däremot genomsnittligt AUC och C_max lägre efter födointag (13 % respektive 28 %). T_max var fördröjt med ungefär 1,9 timmar för pioglitazon och 0,8 timmar för metformin.

Följande uppgifter återspeglar de farmakokinetiska egenskaperna för de enskilda aktiva substanserna i Competact.

Pioglitazon

Absorption

Efter peroral tillförsel absorberas pioglitazon snabbt, och maximala plasma­koncentrationer av oförändrat pioglitazon uppnås vanligen 2 timmar efter tillförsel. Proportionella ökningar av plasmakoncentrationen observerades för doser från 2-60 mg. Steady-state uppnås efter 4-7 dagars dosering. Upprepad dosering leder inte till ackumulering av substansen eller dess metaboliter. Absorptionen påverkas inte av födointag. Den absoluta biotillgängligheten är större än 80 %.

Distribution

Den uppskattade distributionsvolymen hos människa är 0,25 l/kg.

Pioglitazon och alla aktiva metaboliter binds i stor utsträckning till plasmaprotein (> 99 %).

Metabolism

Pioglitazon metaboliseras i stor utsträckning via levern genom hydroxylering av alifatiska metylengrupper. Detta sker företrädesvis via cytokrom P450 2C8, dock kan andra isoformer vara involverade men i mindre grad. Tre av de sex identifierade metaboliterna är aktiva (M-II, M-III och M-IV). Om hänsyn tas till aktivitet, koncentration och proteinbindning bidrar pioglitazon och metabolit M-III lika mycket till effekten. M-IV-metaboliten är under samma förutsättningar ungefär 3 gånger så effektiv som pioglitazon medan M-II:s bidrag till effekten är minimal.

In vitro-studier har inte givit något belägg för att pioglitazon hämmar någon subtyp av cytokrom P450. Induktion av de viktigaste inducerbara P450-isoenzymerna hos människa, 1A, 2C8/9 och 3A4, förekommer ej.

Interaktionsstudier har visat att pioglitazon inte har någon relevant effekt vare sig på farmakokinetiken eller på farmakodynamiken av digoxin, warfarin, fenprocoumon och metformin. Samtidig administrering av pioglitazon och gemfibrozil (en hämmare av CYP450 2C8) eller rifampicin (en inducerare av CYP450 2C8) har rapporterats öka respektive minska plasmakoncentrationen av pioglitazon (se avsnitt Interaktioner).

Eliminering

Efter peroral tillförsel av radioaktivt märkt pioglitazon till människa återfanns märkt substans huvudsakligen i feces (55 %) och en mindre mängd i urin (45 %). Hos djur kan endast en liten mängd oförändrat pioglitazon spåras i urin eller feces. Den genomsnittliga halveringstiden för plasmaeliminering av oförändrat pioglitazon hos människa är 5 till 6 timmar och för alla de aktiva metaboliterna 16 till 23 timmar.

Äldre

Steady-state-farmakokinetiken är likartad hos patienter över 65 år och hos yngre personer.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion är plasmakoncentrationerna av pioglitazon och dess metaboliter lägre än de som observeras hos patienter med normal njurfunktion, men oral clearance av modersubstansen är likartad. Sålunda är koncentrationen av fri (obunden) pioglitazon oförändrad.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Total plasmakoncentration av pioglitazon är oförändrad, medan distributionsvolymen ökar. Clearance reduceras därför och en högre fraktion obunden pioglitazon föreligger.

Metformin

Absorption

Efter en peroral dos av metformin nås t_max inom 2,5 timmar. Absolut biotillgänglighet av en 500 mg metformintablett är ungefär 50-60 % hos friska försökspersoner. Efter en peroral dos var den icke-absorberade fraktion som återfanns i feces 20-30%.

Efter peroral administrering är absorption av metformin mättningsbar och ofullständig. Det antas att metformins absorptionsfarmakokinetik är ickelinjär. Vid vanliga metformindoser och doseringsintervall nås steady state avseende plasmakoncentrationer inom 24-48 timmar och dessa ligger generellt på under 1 mikrogram/ml. I kontrollerade kliniska studier översteg inte maximala metforminplasmanivåer (C_max) 4 mikrogram/ml, inte ens vid maximala doser.

Födointag minskar omfattningen av, och försenar något, absorptionen av metformin. Efter administrering av en dos på 850 mg, sågs 40 % lägre maximala plasma­koncentrationer, en 25%-ig minskning av AUC och 35 min förlängning av tiden till maximal plasmakoncentration. Den kliniska relevansen av dessa minskningar är okänd.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden är obetydlig. Metformin fördelar sig in i erytrocyterna. C_max i blod är lägre än C_max i plasma och uppträder ungefär samtidigt. De röda blodkropparna utgör sannolikt en sekundär fördelningsvolym. Genomsnittlig V_d låg mellan 63 - 276 l.

Metabolism

Metformin utsöndras oförändrat i urinen. Inga metaboliter har identifierats hos människa.

Elimination

Renalt clearance för metformin är >400 ml/min, vilket indikerar att metformin elimineras genom glomerulär filtration och tubulär sekretion. Efter en peroral dos är den skenbara, terminala elimineringshalveringstiden ungefär 6,5 timmar. När njurfunktionen är nedsatt minskas renalt clearance i förhållande till clearance för kreatinin och därmed förlängs halveringstiden, vilket leder till ökade metforminnivåer i plasma.

Inga djurstudier har utförts med den kombinerade produkten Competact. Följande data har framkommit under studier utförda på pioglitazon och metformin var för sig.

Pioglitazon

I de toxikologiska studierna observerades genomgående plasmavolymexpansion med åtföljande hemodilution, anemi och reversibel, excentrisk hjärthypertrofi efter upprepad dosering till möss, råttor, hundar och apor. Dessutom sågs ökad deposition och infiltration av fett. Dessa fynd observerades hos alla djurslag vid koncentrationer ≤ 4 gånger dem som ges kliniskt. Begränsad fostertillväxt var uppenbar i djurstudierna med pioglitazon. Denna effekt tillskrivs pioglitazon genom minskning av maternell hyperinsulinism och den ökade insulinresistens som uppstår under graviditet, vilket reducerar tillgången på metaboliska substrat för fostertillväxt.

Pioglitazon visade ingen genotoxisk potential i en omfattande serie av genotoxicitets­tester in vivo och in vitro. En ökad incidens av hyperplasi (hon- och handjur) och tumörer (handjur) i urinblåsans epitel var påtaglig hos råttor som behandlats med pioglitazon i upp till 2 år.

Bildning och förekomst av urinvägsstenar med påföljande irritation och hyperplasi har föreslagits vara mekanismen bakom den observerade tumörogena effekten i råtta (handjur). En 24-månaders mekanismstudie i hanråttor kunde visa att administrering av pioglitazon resulterade i en ökad incidens av hyperplastiska förändringar i urinblåsan. Surgörande diet minskade signifikant men upphävde inte incidensen av tumörer. Förekomsten av mikrokristaller förvärrade den hyperplastiska effekten men ansågs inte vara den primära orsaken till hyperplastiska förändringar. Relevansen för människor av de tumörogena fynden i hanråttor är inte känd.

Pioglitazon var inte tumorogen hos möss av något kön. Hyperplasi i urinblåsan observerades inte hos hundar eller apor som behandlats i upp till 12 månader med pioglitazon.

Behandling med två andra tiazolidindioner gav i en djurmodell av familjär adenomatös polypos (FAP) ökad tumörmångfald i kolon. Relevansen av detta fynd är oklar.

Metformin

Prekliniska data för metformin uppvisar inte några särskilda risker för människa baserat på konventionella studier avseende farmakologisk säkerhet, toxicitet vid upprepad dosering genotoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionstoxicitet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tablett innehåller 15 mg pioglitazon (som hydroklorid) och 850 mg metforminhydroklorid.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Povidon (K30)

Natriumkroskarmellos

Magnesiumstearat

Filmöverdrag:

Hypromellos

Makrogol 8000

Talk

Titandioxid (E171)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett)

Tabletterna är vita till benvita, ovala, filmdragerade och märkta "15/850" på ena sidan och "4833M" på den andra.