1 LÄKEMEDLETS NAMN

YERVOY 5 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml koncentrat innehåller 5 mg ipilimumab.

En 10 ml injektionsflaska innehåller 50 mg ipilimumab.

En 40 ml injektionsflaska innehåller 200 mg ipilimumab.

Ipilimumab är en helt human anti-CTLA-4 monoklonal antikropp (IgG1κ) som produceras i ovarieceller från kinesisk hamster med rekombinant DNA-teknik.

Hjälpämnen med känd effekt:

En ml koncentrat innehåller 0,1 mmol natrium, vilket motsvarar 2,30 mg natrium.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar till lätt opalescent, färglös till ljusgul vätska som kan innehålla ljusa partiklar (fåtal). Vätskan har pH 7,0 och en osmolaritet på 260-300 mOsm/kg.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Melanom

YERVOY som monoterapi eller i kombination med nivolumab är indicerat för behandling av avancerat (icke‑resektabelt eller metastaserande) melanom hos vuxna och ungdomar 12 år och äldre (se avsnitt 4.4).

Jämfört med nivolumab monoterapi har en ökning av progressionsfri överlevnad (PFS) och totalöverlevnad (OS) med kombinationen nivolumab och ipilimumab endast visats hos patienter med lågt tumöruttryck av PD-L1 (se avsnitt 4.4 och 5.1).

Njurcellscancer (RCC)

YERVOY i kombination med nivolumab är indicerat som första linjens behandling av vuxna med avancerad njurcellscancer med intermediär/dålig prognos (se avsnitt 5.1).

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

YERVOY i kombination med nivolumab och två behandlingscykler platinabaserad kemoterapi är indicerat för första linjens behandling av vuxna med metastaserande icke-småcellig lungcancer vars tumörer varken har sensibiliserande EGFR-mutation eller ALK-translokation.

Malignt pleuramesoteliom (MPM)

YERVOY i kombination med nivolumab är indicerat för första linjens behandling av vuxna med icke-resektabelt malignt pleuramesoteliom.

Kolorektalcancer (CRC) som uppvisar defekt mismatch repair (dMMR) eller hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H)

YERVOY i kombination med nivolumab är indicerat för behandling av vuxna med metastaserande kolorektalcancer som uppvisar defekt mismatch repair eller hög mikrosatellitinstabilitet efter tidigare fluoropyrimidinbaserad kemoterapi i kombination (se avsnitt 5.1).

Esofaguscancer av skivepiteltyp (OSCC)

YERVOY i kombination med nivolumab är indicerat som första linjens behandling av vuxna patienter med icke-resektabel avancerad, återkommande eller metastaserande esofaguscancer av skivepiteltyp med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 %.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av cancerbehandling.

PD‑L1-testning

Om det är specificerat i indikationen ska urvalet av patienter som ska behandlas med YERVOY, baserat på tumöruttrycket av PD‑L1, bekräftas med ett validerat test (se avsnitt 4.1, 4.4 och 5.1).

Dosering

YERVOY som monoterapi

Melanom

Vuxna och ungdomar 12 år och äldre

Den rekommenderade induktionsbehandlingen med YERVOY är 3 mg/kg administrerat intravenöst under 30 minuter var 3:e vecka i totalt 4 doserings­omgångar. Patienter ska ges hela induktionsbehandlingen (4 doser), om det tolereras, oavsett uppkomst av nya lesioner eller tillväxt av befintliga lesioner. Bedömning av tumörrespons bör endast ske efter avslutad induktionsbehandling.

YERVOY i kombination med nivolumab

Melanom

Hos vuxna och ungdomar 12 år och äldre som väger 50 kg eller mer är den rekommenderade doseringen för de fyra första doserna 3 mg/kg ipilimumab i kombination med 1 mg/kg nivolumab intravenöst var tredje vecka. Detta följs sedan av en monoterapifas där nivolumab ges intravenöst antingen som 240 mg varannan vecka eller 480 mg var fjärde vecka (se avsnitt 5.1 och 5.2), enligt tabell 1. I monoterapifasen ska den första dosen med nivolumab ges:

• 3 veckor efter den sista dosen med kombinationen nivolumab och ipilimumab om doseringen är 240 mg varannan vecka eller

• 6 veckor efter den sista dosen med kombinationen nivolumab med ipilimumab om doseringen är 480 mg var fjärde vecka.

Hos ungdomar 12 år och äldre som väger mindre än 50 kg är den rekommenderade doseringen för de fyra första doserna 3 mg/kg ipilimumab i kombination med 1 mg/kg nivolumab intravenöst var tredje vecka. Detta följs sedan av en monoterapifas där nivolumab ges intravenöst antingen som 3 mg/kg varannan vecka eller 6 mg/kg var fjärde vecka (se avsnitt 5.1 och 5.2), enligt tabell 1. I monoterapifasen ska den första dosen med nivolumab ges:

• 3 veckor efter den sista dosen med kombinationen nivolumab och ipilimumab om doseringen är 3 mg/kg varannan vecka eller

• 6 veckor efter den sista dosen med kombinationen nivolumab med ipilimumab om doseringen är 6 mg/kg var fjärde vecka.

Njurcellscancer och dMMR eller MSI-H kolorektalcancer

Den rekommenderade doseringen för de fyra första doserna är 1 mg/kg ipilimumab i kombination med 3 mg/kg nivolumab intravenöst var tredje vecka. Detta följs sedan av en monoterapifas där nivolumab ges intravenöst antingen som 240 mg varannan vecka eller 480 mg var fjärde vecka (endast njurcellscancer), se tabell 2. I monoterapifasen ska den första dosen med nivolumab ges:

• 3 veckor efter den sista dosen med kombinationen ipilimumab och nivolumab om doseringen är 240 mg varannan vecka; eller

• 6 veckor efter den sista dosen med kombinationen ipilimumab och nivolumab om doseringen är 480 mg var fjärde vecka (endast njurcellscancer).

Tabell 2: Rekommenderade doser och infusionstider för intravenös administrering av ipilimumab i kombination med nivolumab vid njurcellscancer och dMMR eller MSI-H kolorektalcancer

Malignt pleuramesoteliom

Den rekommenderade doseringen är 1 mg/kg ipilimumab intravenöst under 30 minuter var sjätte vecka i kombination med 360 mg nivolumab intravenöst under 30 minuter var tredje vecka. Behandlingen fortsätter i upp till 24 månader hos patienter utan sjukdomsprogression.

Esofaguscancer av skivepiteltyp

Den rekommenderade doseringen är 1 mg/kg ipilimumab administrerat intravenöst under 30 minuter var sjätte vecka i kombination med antingen 3 mg/kg nivolumab varannan vecka eller 360 mg nivolumab var tredje vecka administrerat intravenöst under 30 minuter. Behandling rekommenderas fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader hos patienter utan sjukdomsprogression.

YERVOY i kombination med nivolumab och kemoterapi

Icke-småcellig lungcancer

Den rekommenderade doseringen är 1 mg/kg ipilimumab intravenöst under 30 minuter var sjätte vecka i kombination med 360 mg nivolumab intravenöst under 30 minuter var tredje vecka, och platinabaserad kemoterapi var tredje vecka. Efter att två cykler av kemoterapi avslutats fortsätter behandlingen med 1 mg/kg ipilimumab var sjätte vecka i kombination med 360 mg nivolumab intravenöst var tredje vecka. Behandling rekommenderas fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader hos patienter utan sjukdomsprogression.

Behandlingsperiod

Behandling med YERVOY i kombination med nivolumab bör fortsätta så länge som klinisk nytta ses eller tills behandlingen inte längre tolereras av patienten (och upp till maximal behandlingstid om detta specificeras för indikationen).

Atypiska svar (det vill säga en initial temporär ökning av tumörstorleken eller tillkomst av små nya lesioner inom de första behandlingsmånaderna följt av tumörkrympning) har observerats. Det rekommenderas att kliniskt stabila patienter med initiala tecken på sjukdomsprogression ska stå kvar på behandling med YERVOY i kombination med nivolumab till dess att sjukdomsprogression har bekräftats.

Levervärden och tyreoideavärden bör utvärderas vid behandlingsstart och före varje dos av YERVOY. Dessutom bör alla tecken eller symtom på immunrelaterade biverkningar, inklusive diarré och kolit, bedömas under behandling med YERVOY (se tabell 3A, 3B och avsnitt 4.4).

Barn yngre än 12 år

Säkerhet och effekt för ipilimumab hos barn yngre än 12 år har inte fastställts.

Permanent utsättande av behandling eller senareläggning av doser

Hantering av immunrelaterade biverkningar kan kräva senareläggning av en dos eller permanent utsättande av YERVOY och insättande av systemisk högdosbehandling med kortikosteroider. I vissa fall kan tillägg av annan immunsuppressiv behandling övervägas (se avsnitt 4.4).

Upptrappning eller nedtrappning av dosen rekommenderas inte. Dosuppehåll eller permanent utsättning kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerans.

Riktlinjer för permanent utsättande eller senareläggning av doser beskrivs i tabell 3A och 3B för YERVOY som monoterapi och i tabell 3C för YERVOY i kombination med nivolumab eller administrering av den andra behandlingsfasen (nivolumab monoterapi) efter kombinationsbehandling. Detaljerade riktlinjer för hanteringen av immunrelaterade biverkningar beskrivs i avsnitt 4.4.

^a Toxicitetsgrad är i enlighet med “National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)”.

^b Andra biverkningar som visats eller misstänks vara immunrelaterade ska graderas enligt CTCAE. Beslut om utsättande av YERVOY bör baseras på allvarlighetsgrad.

^c Patienter med svår (grad 3 eller 4) endokrinopati, under pågående hormonbehandling, kan stå kvar på behandling.

^aDosreduktion av YERVOY rekommenderas inte.

^bToxicitetsgrad är i enlighet med “National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)”.

^cBiverkningar från andra organsystem som anses vara immunrelaterade ska graderas enligt CTCAE. Beslut om senareläggning av en dos bör baseras på allvarlighetsgrad.

^dTill alla 4 doser administrerats eller 16 veckor från första dosen, beroende på vilket som inträffar först.

Observera: Toxicitetsgraderna är i enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

^a Rekommendationer för användning av hormonersättningsbehandling finns i avsnitt 4.4.

^b Säkerheten för att återuppta behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab hos patienter som tidigare haft immunrelaterad myokardit är inte känd. 

YERVOY i kombination med nivolumab ska sättas ut permanent vid:

• Grad 4- eller återkommande Grad 3-biverkningar;

• Bestående Grad 2- eller 3-biverkningar trots vidtagna behandlingsjusteringar.

Vid behandlingsuppehåll när YERVOY administreras i kombination med nivolumab, görs uppehåll med båda läkemedlen. Om dosering återupptas efter ett avbrott kan behandling, med kombinationen eller nivolumab monoterapi, återupptas utifrån bedömning av varje enskild patient.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för YERVOY som monoterapi för barn yngre än 12 år har inte fastställts. Mycket begränsade data finns tillgängliga. YERVOY ska inte användas till barn yngre än 12 år.

Säkerhet och effekt för YERVOY i kombination med nivolumab för barn under 18 år har ännu inte fastställts, med undantag av ungdomar 12 år och äldre med melanom. Nuvarande tillgängliga data beskrivs i avsnitt 4.2, 4.8, 5.1 och 5.2.

Äldre

Inga generella skillnader i säkerhet och effekt rapporterades mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter (< 65 år). Data för patienter ≥ 75 år som behandlats för njurcellscancer i första linjen, är för begränsade för att kunna dra några slutsatser när det gäller denna population (se avsnitt 5.1). Ingen dosjustering behövs för denna patientgrupp (se avsnitt 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Säkerhet och effekt av YERVOY har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Baserat på populationsfarmakokinetiska resultat är dosjustering inte nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av YERVOY har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Baserat på populations­farmakokinetiska resultat är dosjustering inte nödvändig för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). YERVOY måste administreras med försiktighet till patienter med transaminasnivåer ≥ 5 × ULN eller bilirubinnivåer > 3 × ULN vid behandlingsstart (se avsnitt 5.1).

Administreringssätt

YERVOY används för intravenöst bruk. Den rekommenderade infusionstiden är 30 minuter.

YERVOY kan användas för intravenös administrering utan spädning eller kan spädas med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid injektionsvätska eller 50 mg/ml (5 %) glukos injektionsvätska till koncentrationer på mellan 1 och 4 mg/ml.

YERVOY får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.

Vid administrering i kombination med nivolumab eller i kombination med nivolumab och kemoterapi, ska läkemedlen ges på samma dag med nivolumab först, följt av YERVOY och därefter kemoterapi (om relevant). Använd separata infusionspåsar och filter för varje infusion.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Bedömning av PD-L1-status

Vid bedömning av tumörens PD-L1-status är det viktigt att en väl validerad och robust metod används.

Ipilimumab i kombination med nivolumab

När ipilimumab administreras i kombination, se produktresumén för de andra läkemedlen i kombinationen innan behandlingen påbörjas. För ytterligare information om varningar och försiktigheter associerade med nivolumabbehandling, se produktresumén för de andra läkemedlen i kombinationen. De flesta immunrelaterade biverkningar förbättrades eller upphörde med lämplig hantering, inklusive kortikosteroidbehandling och behandlingsjusteringar (se avsnitt 4.2). Immunrelaterade biverkningar har inträffat vid högre frekvenser när nivolumab administrerades i kombination med ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi.

Hjärt- och lungbiverkningar inklusive lungemboli har också rapporterats vid kombinationsbehandling. Patienter ska övervakas kontinuerligt för hjärt- och lungbiverkningar så väl som för kliniska tecken, symtom och onormala laboratorievärden som tyder på störningar i elektrolytbalansen och dehydrering innan och regelbundet under behandlingen. Ipilimumab i kombination med nivolumab ska sättas ut vid livshotande eller återkommande allvarliga hjärt- och lungbiverkningar (se avsnitt 4.2).

Patienter ska övervakas kontinuerligt (i minst 5 månader efter sista dosen) då en biverkning av ipilimumab i kombination med nivolumab kan ske när som helst under eller efter avslutad behandling.

Immunrelaterade biverkningar

Ipilimumab är associerat med inflammatoriska biverkningar till följd av förhöjd eller alltför hög immunaktivitet (immunrelaterade biverkningar), med ett troligt samband med läkemedlets verkningsmekanism. Immunrelaterade biverkningar, vilka kan vara svåra eller livshotande, kan involvera mag-tarmkanalen, lever, hud, nervsystemet och endokrina systemet, eller andra organsystem. De flesta immunrelaterade biverkningarna uppkom under induktionsperioden, men även fall som uppkommit månader efter den sista dosen ipilimumab har rapporterats. Såvida en alternativ etiologi inte har fastställts måste diarré, ett ökat antal tarmtömningar, blod i avföringen, förhöjda levervärden, utslag och endokrinopati betraktas som inflammatoriska och ipilimumab-relaterade. Tidig diagnos och lämplig behandling är nödvändig för att minimera livshotande komplikationer.

Systemisk högdosbehandling med kortikosteroider, med eller utan ytterligare immunsuppressiv behandling, kan behövas vid behandling av svåra immunrelaterade biverkningar.

Riktlinjer för hantering av immunrelaterade biverkningar specifika för ipilimumab finns beskrivna nedan för användning vid monoterapi och vid kombination med nivolumab.

Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar, ska en adekvat utvärdering göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på allvarlighetsgraden av biverkningen, gör uppehåll med ipilimumab, eller ipilimumab i kombination med nivolumab och ge kortikosteroider. Om immunsuppression med kortikosteroider används för att behandla en biverkning som uppkommer som en konsekvens av kombinationsbehandlingen, bör en nedtrappning på åtminstone 1 månad påbörjas vid en förbättring. En snabb nedtrappning kan leda till att biverkningen förvärras eller återkommer. Icke-kortikosteroid immunsuppressiv behandling ska läggas till om det förvärras eller om förbättring uteblir trots användning av kortikosteroider.

Ipilimumab i kombination med nivolumab ska inte återupptas medan patienten får immunsuppressiva doser av kortikosteroider eller annan immunsuppressiv behandling. Profylaktisk antibiotikabehandling ska användas för att förhindra opportunistiska infektioner hos patienter som får immunsuppressiv behandling.

Sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som återkommer och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar.

Immunrelaterade gastrointestinala biverkningar

Ipilimumab som monoterapi

Ipilimumab är associerat med allvarliga immunrelaterade gastrointestinala biverkningar. Dödsfall på grund av gastrointestinal perforation har rapporterats i kliniska prövningar (se avsnitt 4.8).

Hos patienter som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi i en fas III-studie på avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom (MDX010-20, se avsnitt 5.1) var mediantiden till uppkomsten av svåra eller fatala (grad 3-5) immunrelaterade gastrointestinala biverkningar 8 veckor (intervall 5-13 veckor) från behandlingsstart. Med protokollspecifika riktlinjer inträffade återhämtning (definierat som förbättring till mild (grad 1) eller mindre, eller återgång till ursprungsnivån) i de flesta fall (90 %). Mediantiden från uppkomst till återhämtning var 4 veckor (intervall 0,6-22 veckor).

Patienter ska monitoreras för gastrointestinala tecken och symtom som kan indikera immunrelaterad kolit eller gastrointestinal perforation. Kliniska tecken kan inkludera diarré, mer frekventa tarmrörelser, buksmärta, eller hematochezi med eller utan feber. I kliniska prövningar associerades immunrelaterad kolit med tecken på slemhinneinflammation, med eller utan ulcerationer, och lymfocytär och neutrofil infiltration. Fall efter godkännande för försäljning av infektion/reaktivering av cytomegalovirus (CMV) har rapporterats hos patienter med kortikosteroid‑refraktär immunrelaterad kolit. Avföringen ska undersökas vid diarré eller kolit för att utesluta infektiösa eller andra alternativa etiologier.

Behandlingsrekommendationer vid diarré eller kolit baseras på symtomens allvarlighetsgrad (NCI-CTCAE v4 klassificering). Patienter med lätt till måttlig (grad 1 eller 2) diarré (en ökning på upp till 6 tarmtömningar per dag) eller misstänkt lätt till måttlig kolit (t.ex. buksmärta eller blod i avföringen) kan stå kvar på ipilimumab-behandling. Symtomatisk behandling (t.ex. loperamid, vätskeersättning) och noggrann övervakning rekommenderas. Om lätta till måttliga symtom återkommer eller består i 5-7 dagar, ska den schemalagda dosen av ipilimumab senareläggas och behandling med kortikosteroider påbörjas (t.ex. prednison 1 mg/kg oralt en gång dagligen, eller motsvarande). Om återhämtning till grad 0-1 eller återgång till ursprungsnivån inträffar, kan ipilimumab-behandlingen återupptas (se avsnitt 4.2).

Ipilimumab måste sättas ut permanent hos patienter med svår (grad 3 eller 4) diarré eller kolit (se avsnitt 4.2) och systemisk högdosbehandling med intravenösa kortikosteroider ska omedelbart påbörjas (i kliniska prövningar har metylprednisolon 2 mg/kg/dag använts). När diarré och andra symtom är under kontroll ska nedtrappning av kortikosteroider påbörjas utifrån klinisk bedömning. I kliniska prövningar resulterade snabb nedtrappning (tidsperiod < 1 månad) i återkomst av diarré eller kolit hos vissa patienter. Patienter måste bedömas för tecken på gastrointestinal perforation eller peritonit.

Erfarenheten från kliniska prövningar angående behandling av diarré eller kolit, som inte svarar på kortikosteroidbehandling, är begränsad. Tillägg av ett alternativt immunsuppressivt medel till kortikosteroidbehandlingen ska dock övervägas vid kortikosteroidrefraktär immunrelaterad kolit om andra orsaker uteslutits (inklusive infektion/reaktivering av cytomegalovirus (CMV) utvärderat med virus PCR på biopsi, samt annan viral, bakteriell och parasitär etiologi). I kliniska prövningar lades en singeldos infliximab 5 mg/kg till, såvida detta inte var kontraindicerat. Infliximab får inte användas vid misstanke om gastrointestinal perforation eller sepsis (se infliximabs produktresumé).

Immunrelaterad kolit

Ipilimumab i kombination med nivolumab

Allvarlig diarré eller kolit har setts vid behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab (se avsnitt 4.8). Patienter ska övervakas för diarré och ytterligare symtom på kolit, som buksmärta och slem eller blod i avföringen. Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier.

Vid diarré eller kolit av grad 4, sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Diarré eller kolit av grad 3, som observerats vid behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab, kräver att behandlingen sätts ut permanent och att behandling med kortikosteroider påbörjas vid en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid diarré eller kolit av grad 2, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab. Ihållande diarré eller kolit ska behandlas med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan ipilimumab i kombination med nivolumab återupptas efter, om så krävs, nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent.

Immunrelaterad pneumonit

Ipilimumab i kombination med nivolumab

Allvarlig pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, inklusive fall med dödlig utgång, har setts vid behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab (se avsnitt 4.8). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på pneumonit såsom röntgenförändringar (t.ex. fokala GGO ”ground glass opacities”, fläckiga infiltrat), dyspné och hypoxi. Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier.

Vid pneumonit av grad 3 eller 4, sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid pneumonit av grad 2 (symtomatisk), gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan kombinationen ipilimumab och nivolumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent.

Immunrelaterad levertoxicitet

Ipilimumab som monoterapi

Ipilimumab är associerat med allvarlig immunrelaterad levertoxicitet. Fatal leversvikt har rapporterats i kliniska prövningar (se avsnitt 4.8).

Hos patienter som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi i MDX010-20-studien, var tiden till uppkomst av måttlig till svår eller fatal (grad 2-5) immunrelaterad levertoxicitet 3-9 veckor från behandlingsstart. Med protokollspecifika åtgärdsriktlinjer var återhämtningstiden 0,7-2 veckor.

Levertransaminaser och bilirubin ska utvärderas före varje dos av ipilimumab, eftersom tidiga förändringar i laboratorievärden kan indikera en kommande immunrelaterad hepatit (se avsnitt 4.2). Förhöjda levervärden kan förekomma utan kliniska symtom. Förhöjt ASAT och ALAT eller totalbilirubin ska utvärderas för att utesluta andra orsaker till leverskada, inklusive infektioner, tumörprogression eller samtidig medicinering och övervakas tills återhämtning inträffar. Leverbiopsier från patienter med immunrelaterad levertoxicitet visade tecken på akut inflammation (neutrofiler, lymfocyter och makrofager).

Hos patienter med grad 2 förhöjning av transaminaser eller totalbilirubin, ska den schemalagda ipilimumab-dosen senareläggas och levervärden måste övervakas tills återhämtning inträffar. Vid förbättring kan ipilimumab-behandlingen fortsätta (se avsnitt 4.2).

Hos patienter med grad 3 eller 4 förhöjning av transaminaser eller totalbilirubin, måste behandlingen sättas ut permanent (se avsnitt 4.2) och systemisk intravenös högdosbehandling med kortikosteroider omedelbart påbörjas (t.ex. metylprednisolon 2 mg/kg/dag eller motsvarande). Hos dessa patienter måste levervärden övervakas tills dessa normaliserats. När symtomen har återgått och levervärdena visar bibehållen förbättring eller återgår till ursprungsnivån, ska nedtrappning av kortikosteroider påbörjas utifrån klinisk bedömning. Nedtrappning ska ske under minst 1 månad. Förhöjda levervärden under nedtrappningen kan hanteras med en ökad dos kortikosteroider och en långsammare nedtrappning.

Hos patienter med markant förhöjda levervärden och som inte svarar på kortikosteroidbehandling kan tillägg av ett alternativt immunsuppressivt medel till kortikosteroidbehandlingen övervägas. I kliniska prövningar användes mykofenolatmofetil till patienter som inte svarat på kortikosteroidbehandling eller som hade förhöjda levervärden under nedtrappningen av kortikosteroider, och som inte svarade på en ökad dos kortikosteroider (se mykofenolatmofetils produktresumé).

Ipilimumab i kombination med nivolumab

Allvarlig hepatit har setts vid behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab (se avsnitt 4.8). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på hepatit som stegring av transaminas och totalbilirubin. Uteslut infektions- och sjukdomsrelaterade etiologier.

Vid transaminas- eller totalbilirubinstegring av grad 3 eller 4, sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid transaminas- eller totalbilirubinstegring av grad 2, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab. Ihållande stegring av dessa laboratorievärden bör behandlas med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan ipilimumab i kombination med nivolumab återupptas efter, om så krävs, nedtrappning av kortikosteroid­behandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent.

Immunrelaterade hudbiverkningar

Försiktighet ska iakttas när man överväger användning av ipilimumab eller ipilimumab i kombination med nivolumab till en patient som tidigare har haft en allvarlig eller livshotande hudreaktion vid tidigare behandling med andra immunstimulerande läkemedel mot cancer.

Ipilimumab som monoterapi

Ipilimumab är associerat med allvarliga hudbiverkningar som kan vara immunrelaterade. Sällsynta fall av toxisk epidermal nekrolys (TEN) (inklusive Stevens-Johnsons syndrom) har observerats, några med dödlig utgång. Sällsynta fall av läkemedelsutlöst reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har även rapporterats i kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning (se avsnitt 4.8).

DRESS är ett utslag med eosinofili associerat med en eller flera av följande kännetecken: feber, lymfadenopati, ansiktsödem och påverkan på inre organ (lever, njure, lunga). DRESS kan kännetecknas av en lång latensperiod (två till åtta veckor) mellan läkemedelsexponering och sjukdomsdebut.

Ipilimumab-inducerat utslag och klåda var huvudsakligen lätt eller måttlig (grad 1 eller 2) och svarade på symtomatisk behandling. Hos patienter som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi i MDX010-20-studien, var mediantiden till uppkomst av måttliga till svåra eller fatala (grad 2-5) hudbiverkningar 3 veckor (intervall 0,9-16 veckor) från behandlingsstart. Med protokollspecifika riktlinjer inträffade återhämtning i de flesta fall (87 %). Mediantiden från uppkomst till återhämtning var 5 veckor (intervall 0,6-29 veckor).

Ipilimumab-inducerat utslag och klåda ska hanteras utifrån allvarlighetsgrad. Patienter med lätt till måttligt (grad 1 eller 2) utslag kan fortsätta behandlingen med ipilimumab med tillägg av symtomatisk behandling (t.ex. antihistaminer). För lätt till måttligt utslag eller lätt klåda, som kvarstår i 1-2 veckor och som inte förbättras med topikala kortikosteroider, ska oral kortikosteroidbehandling påbörjas (t.ex. prednison 1 mg/kg en gång dagligen eller motsvarande).

Hos patienter med svåra (grad 3) utslag ska den schemalagda ipilimumab-dosen senareläggas. Om initiala symtom förbättras till lätt (grad 1) eller återgår, kan ipilimumab-behandlingen fortsätta (se avsnitt 4.2).

Ipilimumab måste sättas ut permanent hos patienter med mycket svåra (grad 4) utslag eller svår (grad 3) klåda (se avsnitt 4.2) och systemisk intravenös högdosbehandling med kortikosteroider (t.ex. metylprednisolon 2 mg/kg/dag) ska omedelbart påbörjas. När utslag och klåda är under kontroll ska nedtrappning av kortikosteroider påbörjas utifrån klinisk bedömning. Nedtrappning ska ske under minst 1 månad.

Ipilimumab i kombination med nivolumab

Allvarliga utslag har setts med ipilimumab i kombination med nivolumab (se avsnitt 4.8). Vid utslag av grad 3, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och sätt ut behandlingen vid utslag av grad 4. Allvarliga utslag ska behandlas med en högdos kortikosteroider på 1 till 2 mg/kg metylprednisolon eller motsvarande.

Sällsynta fall av SJS och TEN inklusive fatala fall har observerats. Om symtom eller tecken på SJS eller TEN uppträder, ska behandlingen med ipilimumab i kombination med nivolumab sättas ut och patienten remitteras till en specialistenhet för utvärdering och behandling. Om patienten har utvecklat SJS eller TEN vid användning av ipilimumab i kombination med nivolumab, rekommenderas att behandlingen sätts ut permanent (se avsnitt 4.2).

Immunrelaterade neurologiska biverkningar

Ipilimumab som monoterapi

Ipilimumab är associerat med allvarliga immunrelaterade neurologiska biverkningar. Fatalt Guillain-Barrés syndrom har rapporterats i kliniska prövningar. Myastenia gravis-liknande symtom har också rapporterats (se avsnitt 4.8). Patienter kan uppvisa muskelsvaghet. Även sensorisk neuropati kan förekomma.

Oförklarad motorisk neuropati, muskelsvaghet eller sensorisk neuropati som pågår >4 dagar måste utvärderas och icke-inflammatoriska orsaker såsom sjukdomsprogression, infektioner, metabola syndrom och samtidig medicinering ska uteslutas. Hos patienter med måttlig (grad 2) neuropati (motorisk, med eller utan känselbortfall) som troligen är associerad med ipilimumab, ska den schemalagda dosen senareläggas. Om neurologiska symtom återgår till ursprungsnivån kan patienten fortsätta med ipilimumab-behandlingen (se avsnitt 4.2).

Ipilimumab måste sättas ut permanent hos patienter med svår (grad 3 eller 4) sensorisk neuropati som misstänks vara associerad med ipilimumab (se avsnitt 4.2). Patienter måste behandlas enligt sjukhusets riktlinjer för hantering av sensorisk neuropati och intravenös kortikosteroidbehandling (t.ex. metylprednisolon 2 mg/kg/dag) ska omedelbart påbörjas.

Progressiva tecken på motorisk neuropati måste betraktas som immunrelaterade och behandlas därefter. Ipilimumab ska sättas ut permanent hos patienter med svår (grad 3 eller 4) motorisk neuropati oavsett kausalitet (se avsnitt 4.2).

Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Ipilimumab i kombination med nivolumab

Allvarlig nefrit och nedsatt njurfunktion har setts vid behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab (se avsnitt 4.8). Patienter ska övervakas för tecken eller symtom på nefrit eller nedsatt njurfunktion. De flesta patienterna har en asymtomatisk ökning av serumkreatinin. Uteslut sjukdomsrelaterade etiologier.

Vid serumkreatininstegring av grad 4, sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid serumkreatininstegring av grad 2 eller 3, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan ipilimumab i kombination med nivolumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut kombinationen av ipilimumab och nivolumab permanent.

Immunrelaterad endokrinopati

Ipilimumab som monoterapi

Ipilimumab kan ge upphov till inflammation i organ i det endokrina systemet, uttryckt som inflammation i hypofysen, hypopituitarism, binjureinsufficiens, hypotyreos, typ 1 diabetes mellitus och diabetisk ketoacidos (se avsnitt 4.2 och 4.8). Patienter kan uppvisa ospecifika symtom som kan likna andra orsaker, såsom hjärnmetastas eller underliggande sjukdom. De vanligaste kliniska tecknen inkluderar huvudvärk och trötthet. Symtom kan också inkludera synfältsdefekter, beteendeförändringar, elektrolytrubbningar och hypotension. Binjurekris måste uteslutas som orsak till patientens symtom. Klinisk erfarenhet av ipilimumab-associerad endokrinopati är begränsad.

Hos patienter som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi i MDX010-20-studien var tiden till uppkomsten av måttlig till mycket svår (grad 2-4) immunrelaterad endokrinopati mellan 7 och nästan 20 veckor från behandlingsstart. Immunrelaterad endokrinopati som observerades i kliniska prövningar kontrollerades generellt med immunsuppressiv behandling och hormonbehandling.

Om det förekommer tecken på binjurekris såsom svår dehydrering, hypotension eller chock, rekommenderas omedelbar intravenös administrering av kortikosteroider med mineralokortikoid effekt. Patienten måste även utvärderas för förekomst av sepsis eller infektioner. Om det finns tecken på binjureinsufficiens, utan att patienten har binjurekris, ska ytterligare utredning övervägas, inklusive bedömning av laboratiorievärden och skintigrafibilder. Utvärdering av laboratorieresultat för att bedöma endokrin funktion kan utföras innan kortikosteroidbehandling påbörjas. Om hypofysskintigrafi eller laboratorietester på endokrin funktion är onormala, rekommenderas en korttids högdosbehandling med kortikosteroider (t.ex. 4 mg dexametason var 6:e timme, eller motsvarande) för att behandla inflammationen i de drabbade körtlarna. Den schemalagda ipilimumab-dosen ska då senareläggas (se avsnitt 4.2). Det är i nuläget inte känt om kortikosteroidbehandling upphäver körteldysfunktionen. Lämplig hormonbehandling ska också initieras. Hormonbehandling under lång tid kan vara nödvändigt.

Vid symtomatisk diabetes, gör uppehåll med ipilimumab och påbörja ersättningsbehandling med insulin efter behov. Övervakning av blodsocker bör fortsätta för att säkerställa att lämplig insulinbehandling ges. Vid livshotande diabetes ska behandling med ipilimumab sättas ut permanent.

När symtom eller laboratoriefynd är under kontroll och patienten överlag har återhämtat sig, kan behandling med ipilimumab fortsätta och nedtrappning av kortikosteroider kan påbörjas utifrån klinisk bedömning. Nedtrappning ska ske under minst 1 månad.

Ipilimumab i kombination med nivolumab

Allvarliga endokrinopatier, inklusive hypotyreos, hypertyreos, binjurebarksvikt (inklusive sekundär binjurebarksvikt), hypofysit (inklusive hypopituitarism), diabetes mellitus och diabetisk ketoacidos har setts vid behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab (se avsnitt 4.8).

Patienter ska övervakas för tecken och symtom på endokrinopatier och för hyperglykemi och för förändringar i sköldkörtelfunktionen (när behandlingen påbörjas och regelbundet under behandlingen, baserat på klinisk bedömning). Patienter kan ha symtom som trötthet, huvudvärk, ändrad mental status, buksmärta, ovanliga tarmvanor och hypotension eller icke-specifika symtom som kan likna de som ses vid hjärnmetastaser eller underliggande sjukdom. Såvida inte en annan etiologi har identifierats ska tecken eller symtom på endokrinopatier anses vara immunrelaterade.

Vid symtomatisk hypotyreos, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja behandling med hormonersättning, efter behov. Vid symtomatisk hypertyreos, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja behandling med antityreoida läkemedel, efter behov. Kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande bör också övervägas om akut inflammation av sköldkörteln misstänks. Vid förbättring kan ipilimumab i kombination med nivolumab återupptas efter, om så krävs, nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Övervakning av sköldkörtelns funktion bör fortsätta för att säkerställa att lämplig hormonersättning ges. Vid livshotande hypertyreos eller hypotyreos ska behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab sättas ut permanent.

Vid symtomatisk binjurebarksvikt av grad 2, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja fysiologisk ersättningsbehandling med kortikosteroider, efter behov. Vid allvarlig (grad 3) eller livshotande (grad 4) binjurebarksvikt ska behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab sättas ut permanent. Övervakning av binjurebarkens funktion och hormonnivåer bör fortsätta för att säkerställa att lämplig kortikosteroidbehandling ges.

Vid symtomatisk hypofysit av grad 2 eller 3, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja hormonersättning, efter behov. Kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande ska övervägas om akut inflammation av hypofysen misstänks. Vid förbättring kan ipilimumab i kombination med nivolumab återupptas efter, om så krävs, nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid livshotande hypofysit (grad 4) ska behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab sättas ut permanent. Övervakning av hypofysens funktion och hormonnivåer bör fortsätta för att säkerställa att lämplig hormonersättning ges.

Vid symtomatisk diabetes, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och påbörja behandling med insulin, efter behov. Övervakning av blodsocker bör fortsätta för att säkerställa att lämplig insulinbehandling ges. Vid livshotande diabetes ska behandling med ipilimumab i kombination med nivolumab sättas ut permanent.

Infusionsreaktioner

Ipilimumab som monoterapi eller i kombination med nivolumab

Allvarliga infusionsreaktioner har rapporterats i kliniska studier med ipilimumab eller ipilimumab i kombination med nivolumab (se avsnitt 4.8). Vid fall av allvarliga eller livshotande infusionsreaktioner ska infusionen med ipilimumab eller ipilimumab i kombination med nivolumab avslutas och lämplig medicinsk behandling ges. Patienter med mild eller måttlig infusionsreaktion kan få ipilimumab eller ipilimumab i kombination med nivolumab under noggrann övervakning och tillsammans med premedicinering i enlighet med lokala riktlinjer för profylax mot infusionsreaktioner.

Andra immunrelaterade biverkningar

Ipilimumab som monoterapi

Följande biverkningar som misstänks vara immunrelaterade har rapporterats hos patienter som behandlades med ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi i MDX010-20-studien: uveit, eosinofili, förhöjt lipas och glomerulonefrit. Även irit, hemolytisk anemi, förhöjt amylas, multiorgansvikt och pneumonit har rapporterats hos patienter behandlade med ipilimumab 3 mg/kg + peptidvaccinet gp100 i MDX010-20-studien. Fall av Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom, serös näthinneavlossning

och icke-infektiös cystit har rapporterats efter marknadsintroduktionen (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Om biverkningarna är svåra (grad 3 eller 4) kan det behövas omedelbar systemisk högdosbehandling med kortikosteroider och utsättning av ipilimumab (se avsnitt 4.2). För ipilimumab-relaterad uveit, irit, serös näthinneavlossning eller episklerit ska topikala kortikosteroid-ögondroppar övervägas om indicerat. Temporär synförlust har rapporterats hos patienter med ipilimumab‑relaterad okulär inflammation.

Avstötning av organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlas med ipilimumab. Behandling med ipilimumab kan öka risken för avstötning hos organtransplanterade patienter. Nyttan med behandling med ipilimumab ska vägas mot risken för möjlig organavstötning hos dessa patienter.

Ipilimumab som monoterapi eller i kombination med en PD-1 eller PD-L1-hämmare

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) har setts med ipilimumab som monoterapi och ipilimumab i kombination med en PD‑1- eller PD‑L1-hämmare (inklusive nivolumab). Försiktighet bör iakttas när ipilimumab administreras som monoterapi eller i kombination med en PD‑1- eller PD‑L1-hämmare. Vid bekräftad HLH ska administreringen av ipilimumab eller ipilimumab i kombination med en PD‑1- eller PD‑L1-hämmare avbrytas och behandling av HLH inledas.

Ipilimumab i kombination med nivolumab

Följande immunrelaterade biverkningar rapporterades hos färre än 1 % av patienterna behandlade med kombinationen ipilimumab och nivolumab i kliniska studier, oavsett dos eller tumörtyp: pankreatit, uveit, demyelinisering, autoimmun neuropati (inklusive ansikts- och abducenspares), Guillain-Barrés syndrom, myastenia gravis, myasteniskt syndrom, aseptisk meningit, encefalit, gastrit, sarkoidos, duodenit, myosit, myokardit, rabdomyolys och myelit. Fall av Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom, serös näthinneavlossning och icke-infektiös cystit har rapporterats efter godkännandet för försäljning (se avsnitt 4.2 och 4.8). Temporär synförlust har rapporterats hos patienter med ipilimumab‑relaterad okulär inflammation.

Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar ska adekvat utredning göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på allvarlighetsgraden av biverkningen, gör uppehåll med ipilimumab i kombination med nivolumab och ge kortikosteroider. Vid förbättring kan ipilimumab i kombination med nivolumab återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Sätt ut ipilimumab i kombination med nivolumab permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som återkommer och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar.

Fall av myotoxicitet (myosit, myokardit och rabdomyolys), inklusive fatala fall, har rapporterats med ipilimumab i kombination med nivolumab. Om en patient utvecklar tecken eller symtom på myotoxicitet, ska patienten övervakas noga och utan dröjsmål remitteras till specialist för utvärdering och behandling. Beroende på myotoxicitetens allvarlighetsgrad bör man göra ett dosuppehåll eller avbryta behandlingen med ipilimumab i kombination med nivolumab (se sektion 4.2), och sätta in lämplig behandling.

Myokardit ska betraktas som en klart möjlig diagnos. Patienter med hjärt- eller hjärt-lungsymtom bör utvärderas för potentiell myokardit. Om misstanke om myokardit föreligger bör man snabbt initiera behandling med hög dos av steroider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag) och omedelbart initiera kontakt med kardiologkonsult för en noggrann kardiologisk utredning enligt gällande klinisk praxis. När myokardit har fastställts, bör uppehåll göras i behandlingen med ipilimumab i kombination med nivolumab, alternativt bör behandlingen sättas ut permanent (se avsnitt 4.2).

Sjukdomsspecifik försiktighet

Melanom

Patienter med okulärt melanom, primärt CNS-melanom och aktiva hjärnmetastaser var inte inkluderade i MDX010-20 studien (se avsnitt 5.1).

Patienter med okulärt melanom inkluderades inte i den kliniska studien CA184-169. Dock, inkluderades patienter med hjärnmetastaser i denna studie om de inte hade neurologiska symtom relaterade till hjärnmetastaser och om de inte behövde eller fick systemisk kortikosteroidbehandling under de 10 dagarna före behandling med ipilimumab påbörjades (se avsnitt 5.1).

Patienter med okulärt melanom, aktiva hjärnmetastaser och tidigare behandling med ipilimumab inkluderades inte i den pediatriska studien CA184070 (se avsnitt 5.1).

Patienter med okulärt melanom, aktiva hjärnmetastaser och tidigare behandling med CTLA-4, PD-1, PD-L1 eller CD137-hämmande substanser inkluderades inte i den pediatriska studien CA184178 (se avsnitt 5.1).

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller autoimmun sjukdom samt patienter som hade fått systemisk immunsuppressiv behandling före studiestart, exkluderades i kliniska studier med ipilimumab i kombination med nivolumab. Patienter med okulärt/uvealt melanom exkluderades i kliniska studier vid melanom. I frånvaro av data, ska nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

I jämförelse med nivolumab som monoterapi, sågs för kombinationen ipilimumab och nivolumab en ökad progressionsfri överlevnad (PFS) endast hos patienter med lågt tumöruttryck av PD-L1. Förbättringen i totalöverlevnad var liknande mellan ipilimumab med nivolumab och nivolumab som monoterapi hos patienter med högt tumöruttryck av PD-L1 (PD-L1 ≥ 1 %). Innan behandling med kombinationen påbörjas, rekommenderas läkare att noggrant utvärdera den enskilda patienten och tumörkarakteristikan samt väga in den observerade effekten och toxiciteten av kombinationen jämfört med nivolumab som monoterapi (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Användning av ipilimumab i kombination med nivolumab till patienter med melanom med snabbt progredierande sjukdom

Innan behandling påbörjas hos patienter med snabbt progredierande sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av ipilimumab i kombination med nivolumab (se avsnitt 5.1).

Njurcellscancer

Patienter med tidigare samtidigt förekommande hjärnmetastaser, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från de kliniska studierna med ipilimumab i kombination med nivolumab (se avsnitt 4.5 och 5.1). I frånvaro av data, ska ipilimumab i kombination med nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

Icke-småcellig lungcancer

Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, symtomatisk interstitiell lungsjukdom, sjukdomar som kräver systemisk immunsuppressiv behandling, aktiva (obehandlade) hjärnmetastaser, som tidigare erhållit systemisk behandling för avancerad sjukdom, eller som haft sensibiliserande EGFR-mutationer eller ALK-translokationer exkluderades från den pivotala studien vid första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer (se avsnitt 4.5 och 5.1). Data för äldre patienter (≥ 75 år) är begränsade (se avsnitt 5.1). Hos dessa patienter ska ipilimumab i kombination med nivolumab och kemoterapi användas med försiktighet efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/riskbalansen för den enskilda individen.

Malignt pleuramesoteliom

Patienter med primitivt peritonealt, perikardiellt, testikel- eller tunica vaginalis mesoteliom, interstitiell lungsjukdom, aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression eller hjärnmetastaser (såvida de inte opererats bort eller behandlats med stereotaktisk strålbehandling och inte vidareutvecklats inom 3 månader före studiestart) exkluderades från den pivotala kliniska studien vid första linjens behandling av malignt pleuramesoteliom (se avsnitt 4.5 och 5.1). I frånvaro av data, ska ipilimumab i kombination med nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

dMMR eller MSI-H kolorektalcancer

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, aktiv autoimmun sjukdom, eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppressiv behandling exkluderades från den kliniska studien på metastaserande dMMR eller MSI-H kolorektalcancer (se avsnitt 4.5 och 5.1). I frånvaro av data, ska ipilimumab i kombination med nivolumab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

Esofaguscancer av skivepiteltyp

Patienter med nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), samtidiga hjärnmetastaser i anamnesen, aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som krävde systemisk immunsuppression eller med hög risk för blödningar eller fistlar p.g.a. tydlig tumörinvasion i organ intill den esofageala tumören exkluderades från den kliniska studien på esofaguscancer av skivepiteltyp (se avsnitt 4.5 och 5.1). I frånvaro av data ska ipilimumab i kombination med nivolumab användas med försiktighet i dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

I studien med första linjens behandling av esofaguscancer av skivepiteltyp observerades ett högre antal dödsfall inom fyra månader med ipilimumab i kombination med nivolumab jämfört med kemoterapi. Innan behandling påbörjas hos patienter med sämre prognostiska faktorer och/eller aggressiv sjukdom, ska läkaren överväga den fördröjda effekten av ipilimumab i kombination med nivolumab (se avsnitt 5.1).

Patienter med autoimmun sjukdom

Patienter med anamnes på autoimmun sjukdom (andra än vitiligo och adekvat kontrollerade endokrina defekter som hypotyreos) inklusive patienter som behöver systemisk immunsuppressiv behandling för befintlig aktiv autoimmun sjukdom eller för transplantatöverlevnad vid organtransplantation, utvärderades inte i kliniska prövningar. Ipilimumab är en T-cells-förstärkare som aktiverar immunsvaret (se avsnitt 5.1) och kan därmed störa immunsuppressiv behandling, vilket leder till en försämring av den underliggande sjukdomen eller till en ökad risk för transplantat­avstötning. Ipilimumab ska undvikas hos patienter med allvarlig aktiv autoimmun sjukdom där ytterligare immunaktivering är potentiellt livshotande. Hos övriga patienter med anamnes på autoimmun sjukdom ska ipilimumab användas med försiktighet efter noga övervägande av den potentiella risken/nyttan för patienten.

Patienter på kontrollerad saltdiet

Varje ml av läkemedlet innehåller 0,1 mmol (2,30 mg) natrium. Detta bör beaktas för patienter som ordinerats saltfattig kost.

Samtidig administrering med vemurafenib

I en fas I-studie rapporterades asymtomatisk ökning (grad 3) av transaminaser (ALAT/ASAT >5 × ULN) och bilirubin (totalbilirubin >3 × ULN) vid samtidig administrering av ipilimumab (3 mg/kg) och vemurafenib (960 mg två gånger dagligen eller 720 mg två gånger dagligen). Baserat på dessa preliminära data, rekommenderas inte samtidig administrering av ipilimumab och vemurafenib.

Sekventiell administrering med vemurafenib

I en fas 2-studie uppvisade den sekventiella behandlingen med vemurafenib följt av 10 mg/kg ipilimumab hos patienter med metastaserande melanom med positiv BRAF-mutation en högre förekomst av hudbiverkningar av grad 3+, än hos enbart ipilimumab. Försiktighet ska iakttas när ipilimumab administreras efter vemurafenib.

Pediatrisk population

Begränsade, men inga långsiktiga säkerhetsdata finns tillgängliga vid behandling med ipilimumab hos ungdomar 12 år och äldre.

Endast mycket begränsade data finns tillgängliga för barn yngre än 12 år. Därför ska ipilimumab inte användas till barn yngre än 12 år.

Innan monoterapibehandling med ipilimumab påbörjas hos ungdomar 12 år och äldre, rekommenderas läkare att noga utvärdera den enskilda patienten, med beaktande av de begränsade tillgängliga data, de observerade fördelarna och toxiciteten hos ipilimumab monoterapi hos den pediatriska populationen (se avsnitt 4.8 och 5.1).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ipilimumab är en human monoklonal antikropp som inte metaboliseras av cytokrom P450-enzymer (CYP) eller andra läkemedelsmetaboliserande enzymer.

En interaktionsstudie hos vuxna där ipilimumab gavs ensamt eller i kombination med kemoterapi (dakarbazin eller paklitaxel/karboplatin) gjordes för att utvärdera interaktion med CYP isozymer (särskilt CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 och CYP3A4) hos patienter med obehandlat avancerat melanom. Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner observerades mellan ipilimumab och paklitaxel/karboplatin, dakarbazin eller dess metabolit, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC).

Andra typer av interaktioner

Kortikosteroider

Användning av systemiska kortikosteroider vid behandlingsstart, innan initiering av ipilimumab, bör undvikas då dessa kan störa den farmakodynamiska aktiviteten och effekten av ipilimumab. Däremot kan systemiska kortikosteroider och andra immunsuppressiva medel användas efter påbörjad behandling med ipilimumab för att behandla immunrelaterade biverkningar. Användning av systemiska kortikosteroider efter påbörjad behandling verkar inte försämra effekten av ipilimumab.

Antikoagulantia

Det är känt att användande av antikoagulantia ökar risken för gastrointestinal blödning. Eftersom gastrointestinal blödning är en biverkning med ipilimumab (se avsnitt 4.8) bör patienter som behöver samtidig behandling med antikoagulantia övervakas noggrant.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Det finns inga data från användningen av ipilimumab hos gravida kvinnor. Reproduktionsstudier på djur har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Humant IgG1 passerar över placentabarriären. Den potentiella risken med behandlingen för växande foster är okänd. YERVOY rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder effektiv preventivmetod, såvida inte den kliniska nyttan överväger de potentiella riskerna.

Amning

Mycket låga nivåer av ipilimumab har påvisats i mjölk från cynomolgusapor som behandlats under dräktigheten. Det är okänt om ipilimumab utsöndras i bröstmjölk. Utsöndring av IgG i bröstmjölk är generellt begränsad och IgG har låg oral biotillgänglighet. Spädbarn förväntas inte utsättas för betydande exponering av ipilimumab via bröstmjölk och inga effekter förväntas på spädbarn som ammas. Betydande systemisk exponering hos spädbarn förväntas inte och inga effekter förväntas på nyfödda barn/spädbarn som ammas, men på grund av risken för biverkningar måste beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandling med YERVOY efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Studier för att utvärdera om ipilimumabs effekt på fertilitet har inte utförts. Effekten av ipilimumab på manlig och kvinnlig fertilitet är därför okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

YERVOY har mindre betydande effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

På grund av potentiella biverkningar som trötthet (se avsnitt 4.8) bör patienter informeras om att vara försiktiga vid framförandet av fordon och användning av maskiner tills de säkert vet att ipilimumab inte påverkar dem negativt.

4.8 Biverkningar

Ipilimumab som monoterapi (se avsnitt 4.2)

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Ipilimumab har administrerats till ungefär 10 000 patienter i ett kliniskt prövningsprogram som utvärderat användningen i olika doser och mot olika sorters tumörer. Om inte annat anges, visar nedanstående data exponering av ipilimumab vid 3 mg/kg i kliniska prövningar på melanom. I fas III-studien MDX010-20 (se avsnitt 5.1) fick patienter i median 4 doser (intervall 1-4 doser).

Ipilimumab associeras främst med biverkningar som uppkommer genom förhöjd eller alltför hög immunaktivitet. De flesta av dessa, inklusive svåra biverkningar, återgick efter initiering av lämplig läkemedelsbehandling eller efter att behandlingen med ipilimumab avbrutits (se avsnitt 4.4 för behandling av immunrelaterade biverkningar).

Hos patienter som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi i MDX010-20-studien var de mest frekvent rapporterade biverkningarna (≥ 10 % av patienterna) diarré, hudutslag, klåda, trötthet, illamående, kräkningar, minskad aptit och buksmärtor. Merparten var lätta till måttliga (grad 1 eller 2). Behandlingen med ipilimumab avbröts hos 10 % av patienterna på grund av biverkningar.

b. Biverkningstabell

Biverkningar som rapporterades hos patienter med avancerat melanom behandlade med ipilimumab 3 mg/kg i kliniska prövningar (n= 767) och från övervakning efter marknadsföring redovisas i tabell 4.

Biverkningar är uppdaterade efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data efter godkännandet för försäljning). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvensen av immunrelaterade biverkningar i HLA-A2*0201-positiva patienter som fick ipilimumab i MDX010-20-studien var likartad med den som observerades totalt sett i hela det kliniska programmet.

Säkerhetsprofilen för ipilimumab 3 mg/kg hos kemoterapinaiva patienter (sammanslagna data från fas II- och III-studier, N = 75 behandlade), hos behandlingsnaiva patienter (data från två retrospektiva observationsstudier, N = 273 och N = 157), och från CA184-169 (N = 362) var liknande den som setts hos patienter som tidigare behandlats för avancerat melanom.

Säkerhetsdata för patienter med icke-resektabelt eller metastaserande melanom som behandlades med ipilimumab (3 mg/kg, med minst 3 års uppföljning) i en multinationell, prospektiv observationsstudie CA184143 (N = 1 151), liknade de som rapporterats i kliniska studier med ipilimumab för avancerat melanom.

Tabell 4: Biverkningar hos patienter med avancerat melanom behandlade med ipilimumab 3 mg/kg^a

Biverkningar som anges i tabell 4 kan inte enbart tillskrivas ipilimumab, utan kan även ha samband med underliggande sjukdom.

^aFrekvenserna baseras på poolade data från 9 kliniska prövningar där dosen 3 mg/kg ipilimumab undersöktes för melanom.

^bInklusive fall med dödlig utgång.

^cYtterligare information om dessa potentiellt inflammatoriska biverkningar finns i “Beskrivning av utvalda biverkningar” och i avsnitt 4.4. Data som presenteras i dessa avsnitt kommer framför allt från en fas III-studie, MDX010-20.

^dData utanför de 9 avslutade kliniska prövningarna på melanom ingick i frekvensbestämningarna.

^eRapporterat efter marknadsintroduktion (se även avsnitt 4.4).

^fMuskuloskeletal smärta är en sammansatt term som innefattar ryggsmärta, skelettsmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletalt obehag, myalgi, nacksmärta, smärta i extremiteter och spinal smärta.

^gRapporterat i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning.

^hTyp 1 diabetes mellitus som kan vara associerad med diabetisk ketoacidos.

Ytterligare biverkningar som inte nämns i tabell 4 har rapporterats hos patienter som fått andra doser (antingen mer eller mindre än 3 mg/kg) av ipilimumab i kliniska prövningar på melanom. Samtliga av följande biverkningar rapporterades med en frekvens på <1 % (om inte något annat anges): meningism, myokardit, perikardiell utgjutning, kardiomyopati, autoimmun hepatit, erythema nodusum, autoimmun pankreatit, hyperpituitarism, hypoparatyreos, infektiös peritonit, episklerit, sklerit, Raynauds fenomen, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, cytokinfrisättningsyndrom, sarkoidos, minskat gonadotropin i blodet, leukopeni, polycytemi, lymfocytos, okulär myosit och sensorineural hörselnedsättning.

Den övergripande säkerhetsprofilen för ipilimumab 3 mg/kg i kliniska studien CA184-169 (N=362) var överensstämmande med den som fastställts för ipilimumab hos patienter behandlade för avancerat melanom.

Ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi) (se avsnitt 4.2)

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen

När ipilimumab administreras i kombination med andra läkemedel, se produktresumén för dessa läkemedel innan behandlingen påbörjas. För ytterligare information om säkerhetsprofilen för dessa läkemedel när de används i kombination med ipilimumab, se respektive produktresumé.

I den sammanslagna datan från patienter som behandlats med ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi) vid olika tumörtyper (n = 2 094) med en minsta uppföljningstid i intervallet 6 till 47 månader, var de vanligast förekommande biverkningarna (≥ 10 %) trötthet (50 %), hudutslag (38 %), diarré (37 %), illamående (31 %), klåda (29 %), muskuloskeletal smärta (28 %), feber (25 %), hosta (24 %), minskad aptit (23 %), kräkningar (20 %), dyspné (19 %), förstoppning (19 %), artralgi (19 %), buksmärta (18 %), hypotyreos (16 %), huvudvärk (16 %), övre luftvägsinfektion (15 %), ödem (13 %) och yrsel (11 %). Incidensen av biverkningar av grad 3–5 var 67 % för nivolumab i kombination med ipilimumab (med eller utan kemoterapi), varav 0,7 % var biverkningar med dödlig utgång som kunde tillskrivas studieläkemedlet. Bland patienter som behandlats med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg rapporterades trötthet (62 %), hudutslag (57 %), diarré (52 %), illamående (42 %), klåda (40 %), feber (36 %) och huvudvärk (26 %) med en ≥ 10 % högre incidens än i den sammanslagna datan för ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi). Bland patienter som behandlats med ipilimumab 1 mg/kg i kombination med nivolumab 360 mg och kemoterapi rapporterades anemi (32 %) och neutropeni (15 %) med en ≥ 10 % högre incidens än i den sammanslagna datan för ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi).

b. Biverkningstabell

Biverkningar som rapporterats i den sammanslagna datan för patienter behandlade med ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi) (n = 2 094) och från data efter godkännandet för försäljning presenteras i tabell 5. Biverkningar är uppdelade efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data efter godkännandet för försäljning). Inom varje frekvensområde är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 5: Biverkningar med ipilimumab i kombination med andra läkemedel

Biverkningar som anges i tabell 5 kan inte enbart tillskrivas ipilimumab som monoterapi eller i kombination med andra läkemedel, utan kan även ha samband med underliggande sjukdom eller med läkemedel som används i kombination.

^a          Fall med dödlig utgång har rapporterats i slutförda eller pågående kliniska studier

^b          Frekvenserna av laboratoriefynden motsvarar andelen patienter som fick försämrade laboratorievärden jämfört med utgångsvärdet. Se ”Beskrivning av utvalda biverkningar; Onormala laboratorievärden” nedan.

^c          Hudutslag är en sammansatt term som innefattar makulopapulöst, erytematöst, klådliknande, follikulärt, makulöst, morbilliformt, papulöst, pustulöst, papuloskvamöst, vesikulärt och generaliserat utslag, exfoliativt utslag, dermatit inklusive akneliknande, allergisk, atopisk, bullös, exfoliativ och psoriasiform dermatit, läkemedelsorsakat utslag, nodulärt utslag samt pemfigoid.

^d          Även rapporterat i studier utanför den sammanslagna datan. Frekvensen är baserad på exponeringen i hela programmet.

^e          Muskuloskeletal smärta är en sammansatt term som innefattar ryggsmärta, skelettsmärta, muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletalt obehag, myalgi, interkostal myalgi, nacksmärta, smärta i extremiteter och spinal smärta.

^f           Biverkning som rapporterats efter godkännandet för försäljning (se även avsnitt 4.4).

^g          Rapporterat i kliniska studier och efter godkännandet för försäljning.

^h          Perikardiella rubbningar är en sammansatt term som innefattar perikardit, perikardiell utgjutning, hjärttamponad och Dresslers syndrom.

ⁱ           Anemi är en sammansatt term som bland annat innefattar hemolytisk anemi och autoimmun anemi, minskat hemoglobinvärde, järnbristanemi och minskat antal röda blodkroppar.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Om inte annat anges, baseras data relaterade till ipilimumab som monoterapi på patienter som antingen fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi (n = 131) eller ipilimumab 3 mg/kg i kombination med gp100 (n = 380) i en fas III‑studie på avancerat (icke‑resektabelt eller metastaserande) melanom (MDX010‑20, se avsnitt 5.1).

Ipilimumab i kombination är associerad med immunrelaterade biverkningar. Med lämplig medicinsk behandling upphörde de immunrelaterade biverkningarna i de flesta fallen. Permanent utsättning av behandlingen krävdes i allmänhet för en större andel av patienterna som fick ipilimumab i kombination med nivolumab än för de som fick nivolumab som monoterapi. Tabell 6 visar andelen patienter med immunrelaterade biverkningar där behandling sattes ut permanent. Dessutom, för patienter som upplevt en biverkning, visar tabell 6 andelen patienter som krävde högdosbehandling med kortikosteroider (motsvarande minst 40 mg prednison dagligen). Riktlinjer för att hantera dessa biverkningar finns beskrivna i avsnitt 4.4.

Tabell 6:          Immunrelaterade biverkningar som ledde till permanent utsättning eller som krävde högdosbehandling med kortikosteroider

^a          motsvarande minst 40 mg prednison dagligen

^b            frekvensen baseras på antalet patienter som upplevt den immunrelaterade biverkningen

Immunrelaterade gastrointestinala biverkningar

Ipilimumab är associerat med allvarliga immunrelaterade gastrointestinala biverkningar. Dödsfall på grund av gastrointestinal perforation rapporterades hos < 1 % av patienterna som fick ipilimumab 3 mg/kg i kombination med gp100.

I gruppen som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi var frekvensen av diarré och kolit (samtliga allvarlighetsgrader) 27 % respektive 8 %. Frekvensen av svår diarré (grad 3 eller 4) och svår kolit (grad 3 eller 4) var 5 % för vardera. Mediantiden till uppkomsten av svåra eller fatala (grad 3–5) immunrelaterade gastrointestinala biverkningar var 8 veckor (intervall 5–13 veckor) från behandlingsstart. Med protokollspecifika riktlinjer inträffade återhämtning (definierat som förbättring till mild (grad 1) eller mindre, eller återgång till ursprungsnivån) i de flesta fall (90 %), med en mediantid från uppkomst till återhämtning på 4 veckor (intervall 0,6–22 veckor). I kliniska prövningar var immunrelaterad kolit associerat med slemhinneinflammation, med eller utan ulcerationer, och lymfocytär och neutrofil infiltration.

Immunrelaterad kolit

Hos patienter som behandlades med ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av diarré eller kolit 27,7 % (580/2 094). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 8,8 % (184/2 094), 6,8 % (142/2 094) respektive 0,1 % (3/2 094) av patienterna. För en patient (< 0,1 %) var utgången dödlig. Mediantiden till debut var 1,4 månader (intervall: 0,0–48,9). Biverkningarna upphörde hos 577 patienter (90,8 %) efter 2,7 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–159,4⁺). Bland patienter som behandlades med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg var incidensen av diarré eller kolit 46,7 %, inklusive grad 2 (13,6 %), grad 3 (15,8 %) och grad 4 (0,4 %).

Immunrelaterad pneumonit

Hos patienter som behandlades med ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom, 6,9 % (145/2 094). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 3,5 % (73/2 094), 1,1 % (24/2 094) respektive 0,4 % (8/2 094) av patienterna. För fyra av patienterna (0,2 %) var utgången dödlig. Mediantiden till debut var 2,7 månader (intervall: 0,1–56,8). Biverkningarna upphörde hos 119 patienter (82,1 %) efter 6,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,3–149,3⁺).

Immunrelaterad levertoxicitet

Ipilimumab är associerat med allvarlig immunrelaterad levertoxicitet. Fatal leversvikt rapporterades hos < 1 % av patienterna som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi.

Förhöjningar av ASAT och ALAT, oavsett allvarlighetsgrad, rapporterades hos 1 % respektive 2 % av patienterna. Inga fall av svår (grad 3 eller 4) förhöjning av ASAT eller ALAT har rapporterats. Tiden till uppkomst av måttlig till svår eller fatal (grad 2–5) immunrelaterad levertoxicitet var 3–9 veckor från behandlingsstart. Med protokollspecifika riktlinjer var återhämtningstiden 0,7–2 veckor. I kliniska prövningar togs leverbiopsier från patienter som hade immunrelaterad levertoxicitet. Dessa prover visade tecken på akut inflammation (neutrofiler, lymfocyter och makrofager).

Hos patienter som fick högre doser än rekommenderat av ipilimumab i kombination med dakarbacin, inträffade immunrelaterad levertoxicitet mer frekvent än hos patienter som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi.

Hos patienter som behandlades med ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 19,2 % (402/2 094). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 4,2 % (88/2 094), 7,8 % (163/2 094) respektive 1,2 % (25/2 094) av patienterna. Mediantiden till debut var 1,9 månader (intervall: 0,0–36,6). Biverkningarna upphörde hos 351 patienter (87,8 %) efter 5,3 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–175,9⁺). Hos patienter som behandlades med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg var incidensen av onormala leverfunktionsvärden 30,1 %, inklusive grad 2 (6,9 %), grad 3 (15,8 %) och grad 4 (1,8 %).

Immunrelaterade hudbiverkningar

Ipilimumab är associerat med allvarliga hudbiverkningar som kan vara immunrelaterade. Fatal toxisk epidermal nekrolys (inklusive SJS) rapporterades hos < 1 % av patienterna som fick ipilimumab i kombination med gp100 (se avsnitt 5.1). Läkemedelsutlöst reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats i sällsynta fall med ipilimumab i kliniska prövningar och efter godkännandet för försäljning. Tillfälliga fall av pemfigoid har rapporterats vid användning efter marknadsföring.

I gruppen som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi rapporterades hudutslag respektive klåda, oavsett allvarlighetsgrad, hos 26 % av patienterna. Ipilimumab‑inducerat hudutslag eller klåda var huvudsakligen lätt (grad 1) eller måttlig (grad 2) och svarade på symtomatisk behandling. Mediantiden till uppkomst av måttlig till svår eller fatal (grad 2–5) hudbiverkning var 3 veckor från behandlingsstart (intervall 0,9–16 veckor). Med protokollspecifika riktlinjer inträffade återhämtning i de flesta fall (87 %). Mediantiden från uppkomst till återhämtning var 5 veckor (intervall 0,6–29 veckor).

Hos patienter som behandlades med ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av hudutslag 46,2 % (968/2 094). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 14,1 % (296/2 094), 4,6 % (97/2 094) respektive < 0,1 % (2/2 094) av patienterna. Mediantiden till debut var 0,7 månader (intervall: 0,0–33,8). Biverkningarna upphörde hos 671 patienter (69,6 %) efter 11,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–268,7⁺). Hos patienter som behandlades med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg var incidensen av hudutslag 65,2 %, inklusive grad 2 (20,3 %) och grad 3 (7,8 %).

Immunrelaterade neurologiska biverkningar

Ipilimumab är associerat med allvarliga immunrelaterade neurologiska biverkningar. Fatalt Guillain‑Barrés syndrom rapporterades hos < 1 % av patienterna som fick ipilimumab 3 mg/kg i kombination med gp100. Myastenia gravis‑liknande symtom rapporterades hos < 1 % av patienterna som fick högre doser av ipilimumab i kliniska prövningar.

Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Hos patienter som behandlades med ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av nefrit eller nedsatt njurfunktion 6,1 % (128/2 094). Fall av grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 2,3 % (49/2 094), 1,0 % (20/2 094) respektive 0,5 % (10/2 094) av patienterna. För två av patienterna (< 0,1 %) var utgången dödlig. Mediantiden till debut var 2,5 månader (intervall: 0,0–34,8). Biverkningarna upphörde hos 97 patienter (75,8 %) efter 6,3 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–172,1⁺).

Immunrelaterad endokrinopati

I gruppen som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi rapporterades hypopituitarism, oavsett allvarlighetsgrad, hos 4 % av patienterna. Binjureinsufficiens, hypertyreos och hypotyreos, oavsett allvarlighetsgrad, rapporterades hos 2 % av patienterna. Svår (grad 3 eller 4) hypopituitarism rapporterades hos 3 % av patienterna. Tiden till uppkomst av måttlig till mycket svår (grad 2–4) immunrelaterad endokrinopati var mellan 7 och nästan 20 veckor från behandlingsstart. Immunrelaterad endokrinopati som observerades i kliniska prövningar kontrollerades generellt med hormonbehandling.

Hos patienter som behandlades med ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av sköldkörtelrubbning 22,9 % (479/2 094). Sköldkörtelrubbning av grad 2 och grad 3 rapporterades hos 12,5 % (261/2 094) respektive 1,0 % (21/2 094) av patienterna. Hypofysit (inklusive lymfocytisk hypofysit) av grad 2 och grad 3 inträffade hos 2,0 % (42/2 094) respektive 1,6 % (33/2 094) av patienterna. Hypopituitarism av grad 2 och grad 3 inträffade hos 0,8 % (16/2 094) respektive 0,5 % (11/2 094) av patienterna. Binjuresvikt (inklusive sekundär binjurebarksinsufficiens) av grad 2, grad 3 och grad 4 inträffade hos 2,3 % (49/2 094), 1,5 % (32/2 094) respektive 0,2 % (4/2 094) av patienterna. Diabetes mellitus av grad 1, grad 2, grad 3 och grad 4 inträffade hos 0,1 % (1/2 094), 0,2 % (4/2 094), < 0,1 % (1/2 094) respektive 0,1 % (3/2 094) av patienterna och diabetisk ketoacidos av grad 4 rapporterades hos < 0,1 % (2/2 094) av patienterna. Mediantiden till debut för dessa endokrinopatier var 2,1 månader (intervall: 0,0–28,1). Biverkningarna upphörde hos 201 patienter (40,7 %). Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,3 och 257,1⁺ veckor.

Infusionsreaktioner

Hos patienter som behandlades med ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi) var incidensen av överkänslighets-/infusionsreaktioner 4,9 % (103/2 094). Fall av grad 1, grad 2, grad 3 och grad 4 rapporterades hos 2,1 % (44/2 094), 2,5 % (53/2 094), 0,2 % (5/2 094) respektive < 0,1 % (1/2 094) av patienterna. Bland patienter med malignt pleuramesoteliom som behandlades med ipilimumab 1 mg/kg i kombination med nivolumab 3 mg/kg var incidensen av överkänslighets-/infusionsreaktioner 12 %.

Immunogenicitet

Mindre än 2 % av patienterna med avancerat melanom som fick ipilimumab i kliniska prövningar i fas II och fas III utvecklade antikroppar mot ipilimumab. Ingen patient fick någon infusionsrelaterad eller peri‑infusionsrelaterad överkänslighets‑ eller anafylaktisk reaktion. Inga neutraliserade antikroppar mot ipilimumab upptäcktes. Sammantaget observerades inget uppenbart samband mellan utveckling av antikroppar och biverkningar.

Av de patienter som behandlades med ipilimumab i kombination med nivolumab och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot ipilimumab, varierade incidensen av antikroppar mot ipilimumab från 6,3 % till 13,7 %. Neutraliserande antikroppar mot ipilimumab varierade från 0 till 0,4 %. Hos patienter som behandlats med ipilimumab i kombination med nivolumab och kemoterapi och som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot ipilimumab eller neutraliserande antikroppar mot ipilimumab, var incidensen av antikroppar mot ipilimumab 7,5 % och incidensen av neutraliserande antikroppar mot ipilimumab var 1,6 %. Av de patienter som var möjliga att utvärdera för närvaro av antikroppar mot nivolumab, var incidensen av antikroppar mot nivolumab 26,0 % för nivolumab 3 mg/kg och ipilimumab 1 mg/kg var tredje vecka, 24,9 % med nivolumab 3 mg/kg varannan vecka och ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka, 37,8 % för nivolumab 1 mg/kg och ipilimumab 3 mg/kg var tredje vecka, och 33,8 % för nivolumab 360 mg var tredje vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka och kemoterapi. Incidensen av neutraliserande antikroppar mot nivolumab var 0,8 % för nivolumab 3 mg/kg och ipilimumab 1 mg/kg var tredje vecka, 1,5 % med nivolumab 3 mg/kg varannan vecka och ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka, 4,6 % för nivolumab 1 mg/kg och ipilimumab 3 mg/kg var tredje vecka och 2,6 % för nivolumab 360 mg var tredje vecka i kombination med ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka och kemoterapi.

När ipilimumab administrerades i kombination med nivolumab var clearance av ipilimumab oförändrat vid förekomst av antikroppar mot ipilimumab och det fanns inga tecken på förändrad toxisk profil.

Onormala laboratorievärden

Hos patienter som behandlades med ipilimumab i kombination med nivolumab (med eller utan kemoterapi) var andelen patienter som fick en försämring från ursprungsnivån till onormala laboratorievärden av grad 3 eller grad 4 följande: 4,9 % för anemi, 1,5 % för trombocytopeni, 2,3 % för leukopeni, 7,3 % för lymfopeni, 3,4 % för neutropeni, 2,9 % för ökat alkaliskt fosfatas, 7,3 % för ökat ASAT, 8,4 % för ökat ALAT, 1,2 % för ökad totalbilirubin 1,6 % för ökat kreatinin, 5,8 % för hyperglykemi,

0,9 % för hypoglykemi, 8,4 % för ökat amylas, 16,7 % för ökat lipas, 0,8 % för hypokalcemi, 0,2 % för hypernatremi, 1,0 % för hyperkalcemi, 1,9 % för hyperkalemi, 0,5 % för hypermagnesemi, 3,4 % för hypokalemi och 9,8 % för hyponatremi. Bland patienter som behandlades med ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg förvärrades biverkningen ökat ALAT till grad 3 eller grad 4 från ursprungsnivån för en högre andel patienter (15,3 %).

Pediatrisk population

Ipilimumab som monoterapi

Inga nya biverkningar rapporterades hos ungdomar 12 år och äldre.

I studie CA184070 rapporterades inga immunrelaterade biverkningar (immune related adverse reactions, irAR) ≥ grad 3 för den enskilda patienten 12 år och äldre som behandlades med ipilimumab 3 mg/kg. Två (25,0 %) av 8 patienter behandlade med 5 mg/kg och 1 (11,1 %) av 9 patienter behandlade med 10 mg/kg rapporterade grad 3–4 händelser. Ingen av händelserna var dödliga. Typerna av irARs överensstämde med de som setts hos vuxna där de vanligast rapporterade irARs för alla grupper var i kategorierna magtarmkanalen (0 [3 mg/kg], 62,5 % [5 mg/kg] och 44,4 % [10 mg/kg]), leverfunktion (0 [3 mg/kg], 75,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]) och hud (0 [3 mg/kg], 25,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]). Inga nya eller oväntade irARs observerades i denna studie. Inga uppenbara skillnader i spektrumet av irARs som rapporterats hos vuxna sågs i den pediatriska populationen.

I studie CA184178 observerades inga nya eller oväntade irARs, och de observerade irARs var liknande i frekvens, intensitet och vilket organ till vad som har rapporterats i studier hos vuxna. Hos två patienter i gruppen 10 mg/kg rapporterades endokrina irAR i form av hyperglykemi av grad 1 och grad 3. Inga andra endokrina avvikelser rapporterades.

En sammanfattning av biverkningar hos ungdomar 12 år och äldre, såväl som vuxna, presenteras i tabell 7.

MedDRA v.17.0 för CA184070, v.19.0 för CA184178, och v.12.1 för adult safety pool. NA = ej utvärderad (not assessed)

Dödsfall för vuxna i denna tabell rapporteras inom 70 dagar efter den sista dosen, oavsett samband. Dödsfall för pedriatiska patienter är de som i studien dog inom 30 dagar efter sista dosen, utom för "alla dödsfall" vilka inträffade > 30 dagar efter sista dosen. I CA184178 rapporterades dödsfall minst 90 dagar efter sista dosen.

Sambandet med ipilimumab rapporterades som; möjligt, sannolikt, bestämt eller saknas för CA184178 och sammanslagna data för vuxna samt relaterat eller saknas för CA184070.

Förkortningar: SAEs = allvarliga biverkningar (serious adverse events); AEs = biverkningar (adverse events); irAEs = immunrelaterade biverkningar (immune-related adverse events)

Ipilimumab i kombination med nivolumab

I den kliniska studien CA209070 utvärderades säkerheten för ipilimumab (1 mg/kg var tredje vecka) i kombination med nivolumab (1 mg/kg eller 3 mg/kg de fyra första doserna, följt av 3 mg/kg nivolumab som monoterapi varannan vecka) hos 33 barn och ungdomar i åldern ≥ 1 år till < 18 år (varav 20 i åldern 12 till < 18 år) med återkommande eller refraktära solida eller hematologiska tumörer, inklusive avancerat melanom. Säkerhetsprofilen för barn och ungdomar liknade generellt den som ses för vuxna som får ipilimumab i kombination med nivolumab. Inga nya säkerhetssignaler observerades.

De vanligaste biverkningarna (rapporterade hos minst 20 %) för ipilimumab i kombination med nivolumab var trötthet (33,3 %) och makulopapulära utslag (21,2 %). Majoriteten av biverkningarna rapporterade för ipilimumab i kombination med nivolumab var av svårighetsgrad 1 eller 2. Tio patienter (30 %) hade en eller flera biverkningar av grad 3 till 4.

Inga nya säkerhetssignaler observerades i den kliniska studien CA209908 med 74 pediatriska patienter med höggradiga primära maligniteter i centrala nervsystemet (CNS) (se avsnitt 5.1), i förhållande till data som finns tillgängliga från studier på vuxna för olika indikationer.

Äldre

Hos patienter med malignt pleuramesoteliom förekom en högre frekvens av allvarliga biverkningar och behandlingsavbrott på grund av biverkningar hos patienter 75 år eller äldre (68 % respektive 35 %) jämfört med alla patienter som fick ipilimumab i kombination med nivolumab (54 % respektive 28 %). Data för patienter 75 år eller äldre, som behandlats för dMMR eller MSI‑H kolorektalcancer, är begränsade (se avsnitt 5.1).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Den högsta tolererbara dosen av ipilimumab har inte fastställts. I kliniska prövningar har doser på upp till 20 mg/kg administrerats utan synbart toxiska effekter.

Vid eventuell överdosering ska patienten noggrant övervakas för tecken och symtom på biverkningar, och lämplig symtomatisk behandling sättas in.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: antineoplastiska medel, monoklonala antikroppar

och antikroppsläkemedelskonjugat, övriga monoklonala antikroppar och antikroppsläkemedelskonjugat,

ATC-kod: L01FX04.

Verkningsmekanism

Cytotoxiskt T lymfocytantigen 4 (CTLA-4) spelar en nyckelroll i regleringen av T‑cellers aktivitet. Ipilimumab är en CTLA-4 immunkontrollpunktshämmare som blockerar den T-cellshämmande signalen inducerad av CTLA-4's signalväg. Det leder till en ökning av antalet reaktiva T-effektorceller som mobiliseras för att förbereda ett direkt immunangrepp av T-celler mot tumörceller. En CTLA-4 blockad kan också minska regulatoriska T-cellers funktion, vilket kan bidra till anti-tumör immunrespons. Ipilimumab kan selektivt kraftigt minska regulatoriska T-celler vid tumörstället, vilket leder till en ökning av det intratumorala förhållandet mellan T‑effektorceller och regulatoriska T-celler som driver tumörcellsdöd.

Farmakodynamisk effekt

Hos patienter med melanom som fick ipilimumab ökade medelvärdet av absoluta antalet lymfocyter (Absolute Lymphocyte Count, ALC) i perfiert blod under hela induktionsperioden. I fas II-studier var ökningen dosberoende. I MDX010-20-studien (se avsnitt 5.1) med ipilimumab 3 mg/kg, med eller utan gp100, ökade ALC under hela induktionsperioden, men ingen betydelsefull förändring i ALC kunde ses i kontrollgruppen med patienter som enbart fick studiepeptidvaccinet gp100. Hos patienter med melanom observerades en genomsnittlig procentuell ökning av aktiverade HLA-DR+ CD4+ och CD8+ T-celler i perifert blod efter behandling med ipilimumab, vilket stämmer överens med verkningsmekanismen. En genomsnittlig procentuell ökning av centrala minnes-T-celler (CCR7+ CD45RA-) CD4+ och CD8+ samt en mindre, men signifikant, genomsnittlig procentuell ökning av effektor-minnes-T-celler (CCR7- CD45RA-)CD8+ observerades också efter behandling med ipilimumab.

Klinisk effekt och säkerhet

Ipilimumab i kombination med nivolumab

För ytterligare information om klinisk effekt och säkerhet i samband med doseringsrekommendationerna för nivolumab när det ges som monoterapi efter kombinationsbehandling med ipilimumab, se produktresumén för nivolumab.

Baserat på modellering av förhållandet mellan dos/exponering och effekt och säkerhet är det inga kliniskt signifikanta skillnader i effekt och säkerhet mellan en dos av nivolumab på 240 mg varannan vecka eller 3 mg/kg varannan vecka. Baserat på samma förhållande var det vid avancerat melanom och njurcellscancer inte heller några kliniskt signifikanta skillnader mellan en dos av nivolumab på 480 mg var fjärde vecka eller 3 mg/kg varannan vecka.

Kliniska prövningar med ipilimumab monoterapi

Melanom

En förlängd totalöverlevnad sågs vid behandling med ipilimumab vid den rekommenderade dosen 3 mg/kg hos patienter med tidigare behandlat avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom, i en fas III-studie (MDX010-20). Patienter med okulärt melanom, primärt CNS melanom, aktiva hjärnmetastaser, humant immunbristvirus (hiv), hepatit B eller hepatit C var inte inkluderade i kliniska studien MDX010-20. I kliniska prövningar uteslöts patienter med ECOG performance status > 1och slemhinnemelanom. Även patienter utan levermetastaser med ASAT > 2,5 × ULN vid behandlingsstart, patienter med levermetastaser med ASAT > 5 × ULN vid behandlingsstart och patienter med totalbilirubin ≥ 3 × ULN vid behandlingsstart uteslöts.

För patienter med anamnes på autoimmun sjukdom, se även avsnitt 4.4.

MDX010-20

En dubbelblind fas III-studie rekryterade patienter med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom som tidigare behandlats med regimer innehållande en eller flera av följande läkemedel: IL-2, dakarbazin, temozolomid, fotemustin eller karboplatin. Patienter randomiserades i ett 3:1:1 förhållande att få ipilimumab 3 mg/kg + studiepeptidvaccinet gp100 (gp100), ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi eller enbart gp100. Samtliga patienter var av HLA-typ HLA-A2*0201. Denna HLA-typ stödjer immunpresentationen av gp100. Patienterna rekryterades i studien oavsett deras ursprungsstatus för BRAF-mutation. Patienterna fick ipilimumab var 3:e vecka i totalt 4 doseringsomgångar, om det tolererades (induktionsbehandling). Patienter med påtaglig ökning av tumörbörda innan avslutad induktionsperiod fick fortsätta med induktionsbehandling, om den tolererades och patientens allmäntillstånd var acceptabelt. Bedömning av tumörrespons med ipilimumab utfördes ungefär vid vecka 12, efter avslutad induktionsbehandling.

Ytterligare behandling med ipilimumab som re-induktionsbehandling (förnyad behandling) erbjöds till dem som utvecklat PD efter initial klinisk respons (PR eller CR) eller efter SD (enligt modifierade WHO-kriterier) >3 månader efter den första tumörbedömningen. Primärt effektmått var total överlevnad (Overall Survival, OS) i ipilimumab + gp100-gruppen jämfört med gp100-gruppen. De viktigaste sekundära effektmåtten var OS i ipilimumab + gp100-gruppen jämfört med ipilimumab monoterapi-gruppen och i ipilimumab monoterapi-gruppen jämfört med gp100-gruppen.

Totalt randomiserades 676 patienter: 137 till ipilimumab monoterapi-gruppen, 403 till ipilimumab + gp100-gruppen och 136 till gp100-gruppen. Merparten fick samtliga 4 doser under induktionsbehandlingen. 32 patienter fick re-induktionsbehandling: 8 i ipilimumab monoterapi-gruppen, 23 i ipilimumab + gp100-gruppen och 1 i gp100-gruppen. Uppföljningsperioden var upp till 55 månader. Karakteristika vid studiestart var välbalanserade mellan behandlingsgrupperna. Medianåldern var 57 år. Merparten (71-73 %) av patienterna var i stadium M1c och 37-40 % av patienterna hade förhöjt laktatdehydrogenas (LDH) vid behandlingsstart. Totalt 77 patienter hade en sjukdomshistoria med tidigare behandlade hjärnmetastaser.

Behandlingsregimer innehållande ipilimumab visade en statistiskt signifikant fördel jämfört med gp100-kontrollgruppen med avseende på OS. Riskkvoten (HR) vid jämförelse av OS mellan ipilimumab som monoterapi och gp100 var 0,66 (95 % konfidensintervall, KI: 0,51-0,87; p= 0,0026).

Subgruppsanalys har visat att den observerade nyttan med behandlingen, mätt som OS, var konsekvent inom de flesta patientsubgrupperna (M-stadium, tidigare interleukin-2, LDH vid behandlingsstart, ålder och kön samt antal och typ av tidigare behandling). För kvinnor över 50 år är dock de data som stöder nyttan med behandlingen, mätt som OS, med ipilimumab begränsad. Inga slutsatser kan dras från dessa data då subgruppsanalysen är baserad på ett litet antal patienter.

Median och beräknad totalöverlevnad (OS) vid år 1 och år 2 visas i tabell 8.

Tabell 8: Totalöverlevnad (OS) i MDX010-20

^a Peptidvaccinet gp100 utgör en experimentell kontroll.

I gruppen som fick ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi, var medianöverlevnaden 22 månader för patienter med SD och 8 månader för patienter med PD. Vid tidpunkten för denna bedömning hade inte medianvärden för patienter med CR eller PR uppnåtts.

Hos patienter som behövde re-induktionsbehandling, var BORR 38 % (3/8 patienter) i ipilimumab monoterapi-gruppen och 0 % i gp100-gruppen. Motsvarande sjukdomskontrollsfrekvens (Disease Control Rate, DCR), definierad som CR+PR+SD, var 75 % (6/8 patienter) och 0 %. Då dessa analyser är baserade på ett begränsat antal patienter kan ingen definitiv slutsats dras avseende effekten av re-induktionsbehandling med ipilimumab.

Fortsatt klinisk aktivitet efter behandling med ipilimumab var jämförbar med eller utan samtidig användning av systemiska kortikosteroider.

CA184-169

En fas III, dubbelblind studie hos patienter med tidigare behandlat eller obehandlat icke-resektabelt melanom stadium III eller IV. Totalt randomiserades 727 patienter, 362 till ipilimumab 3 mg/kg och 365 till ipilimumab 10 mg/kg var tredje vecka för 4 doser. I gruppen med ipilimumab 10 mg/kg var OS (95 % KI) 16 månader (11,63, 17,84) och i gruppen med ipilimumab 3 mg/kg var OS (95 % KI) 12 månader (9,86, 13,27). Totalöverlevnaden (OS) jämfördes mellan ipilimumab-grupperna 10 mg/kg och 3 mg/kg och visade Riskkvoten (HR) = 0,84 (95 % KI: 0,70, 0,99; P-värde = 0,04). Ingen statistiskt signifikant skillnad i progressionsfri överlevnad (PFS) observerades mellan grupperna 10 mg/kg och 3 mg/kg. (HR 0,89 med ett 95 % Kl av 0,76, 1,04 och log-rank-test P-värde= 0,1548). BORR var liknande i grupperna 10 mg/kg och 3 mg/kg. I gruppen 10 mg/kg var BORR 15,3 % (95 % KI: 11,8, 19,5) och i 3 mg/kg gruppen

12,2 % (95 % KI: 9,0, 16,0). Ipilimumab 10 mg/kg associerades med högre biverkningsfrekvenser jämfört med 3 mg/kg. Frekvenserna av allvarliga biverkningar i grupperna 10 mg/kg respektive 3 mg/kg var 37 % respektive 18 %. De 3 vanligaste allvarliga biverkningarna var diarré (10,7 % jämfört med 5,5 %), kolit (8,0 % jämfört med 3,0 % ) och hypofysit (4,4 % jämfört med 1,9 %). Biverkningar som ledde till att behandlingen sattes ut hos grupperna 10 mg/kg respektive 3 mg/kg uppträdde hos 31 % respektive 19 % av patienterna, och biverkningar med dödlig utgång hos 4 respektive 2 patienter.

Vid den rekommenderade dosen på 3 mg/kg var median OS likartad i subgruppen hos kvinnor ≥ 50 år jämfört med den totala populationen: (11,40 jämfört med 11,53 månader). Median OS i subgruppen med hjärnmetastaser vid studiestart var 5,67 månader vid rekommenderad dos på 3 mg/kg.

Andra studier med ipilimumab monoterapi

Melanom

CA184332 och CA184338

Totalöverlevnaden för ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi hos kemoterapinaiva patienter (sammanslagna data från fas II -och III-studier, N=78 randomiserade) och hos behandlingsnaiva patienter (data från två retrospektiva observationsstudier, N=273 och N=157) var i stort sett överensstämmande. I de två observationsstudierna hade 12,1 % respektive 33,1 % av patienterna hjärnmetastaser vid tidpunkten för diagnostisering av avancerat melanom. Medianvärde av totalöverlevnad (OS) och beräknad totalöverlevnad vid år 1, år 2, år 3 och år 4 visas i tabell 9. Den uppskattade 1-, 2-, och 3-årsöverlevnaden hos kemoterapinaiva patienter var 54,1  % (95 % KI: 42,5-65,6), 31,6  % (95 % KI: 20,7-42,9) och 23,7 % (95 % KI: 14,3 - 34,4) baserat på sammanslagna data från fas II- och III-studier (N=78).

Tabell 9: Totalöverlevnad i observationsstudier

Patienter med hjärnmetastaser i studie CA184332 hade en totalöverlevnad (medianvärde) på 7 månader (95 % KI: 5,06‑12,81) och patienter utan hjärnmetastaser hade en totalöverlevnad (medianvärde) på 14,1 månader (95 % KI: 9,96‑Ej uppskattat).

Patienter med hjärnmetastaser i studie CA184338 hade en totalöverlevnad (medianvärde) på 6,3 månader (95 % KI: 3,2‑12,0) och patienter utan hjärnmetastaser hade en totalöverlevnad (medianvärde) på 17,7 månader (95 % KI: 13,6-12,1).

Den långsiktiga överlevnadsnyttan av behandling med ipilimumab (vid 3 mg/kg) visas genom en sammanslagen analys av totalöverlevnadsdata från kliniska studier på tidigare behandlade och behandlingsnaiva patienter med avancerat melanom (N = 965). Kaplan-Meier-kurvan för OS visar en platå som börjar omkring år 3 (OS-frekvens = 21% [95% KI: 17-24]) som sträckte sig upp till 10 år hos vissa patienter (se figur 1).

Figur 1: Totalöverlevnad med ipilimumab 3mg/kg i sammanslagen analys

Kliniska prövningar med ipilimumab i kombination med nivolumab

Melanom

Randomiserad fas 3-studie med ipilimumab i kombination med nivolumab eller nivolumab som monoterapi jämfört med ipilimumab som monoterapi (CA209067)

Säkerhet och effekt av ipilimumab 3 mg/kg i kombination med nivolumab 1 mg/kg eller nivolumab 3 mg/kg jämfört med ipilimumab 3 mg/kg som monoterapi för behandling av avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 3-studie (CA209067). Skillnaden mellan de två nivolumab-innehållande grupperna utvärderades deskriptivt. I studien ingick vuxna patienter med bekräftat icke-resektabelt melanom i stadium III eller stadium IV. Patienterna hade en ECOG performance-status på 0 eller 1. Patienter som inte tidigare hade erhållit systemisk anti-cancer-behandling för icke-resektabelt melanom ingick i studien. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant behandling var tillåten om den avslutats minst 6 veckor innan randomisering. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, okulärt/uvealt melanom, eller aktiva hjärn- eller leptomeningiala metastaser ingick inte i studien.

Totalt randomiserades 945 patienter till att få kombinationen av ipilimumab och nivolumab (n = 314), nivolumab som monoterapi (n = 316) eller ipilimumab som monoterapi (n = 315). Patienterna i kombinationsarmen fick nivolumab 1 mg/kg under 60 minuter och ipilimumab 3 mg/kg under 90 minuter administrerat var 3:e vecka för de fyra första doserna, därefter nivolumab 3 mg/kg som monoterapi varannan vecka. Patienterna i nivolumab monoterapiarmen fick 3 mg/kg nivolumab varannan vecka. Patienterna i den jämförande armen fick 4 doser ipilimumab 3 mg/kg och nivolumab-matchad placebo intravenöst var 3:e vecka, därefter placebo varannan vecka. Randomiseringen var stratifierad med avseende på uttryck av PD-L1 (≥ 5 % jämfört med < 5 % uttryck på tumörcellmembran), BRAF-status och M-stadium enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) bedömningssystem. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering utfördes 12 veckor efter randomisering och därefter var 6:e vecka under det första året och därefter var 12:e vecka. Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Objektiv responsfrekvens och responsens varaktighet studerades också.

Patientkarakteristika vid studiestart var balanserad mellan de tre behandlings­grupperna. Medianålder var 61 år (intervall: 18 till 90 år), 65 % var män och 97 % var vita. ECOG performance-status var 0 (73 %) eller 1 (27 %). Majoriteten av patienterna hade AJCC sjukdomsstadium IV (93 %); 58 % hade M1c-sjukdom vid studiestart. Tjugotvå % av patienterna hade tidigare fått adjuvant behandling. Trettiotvå % av patienterna hade melanom positivt för BRAF-mutation, 26,5 % av patienterna hade PD-L1 ≥ 5 % uttryckt i tumörcellsmembranen. Fyra % av patienterna hade hjärnmetastaser i anamnesen och 36 % av patienterna hade ett utgångsvärde för LDH högre än ULN vid studiestart. Fördelningen av patienter med kvantifierbart PD-L1-tumöruttryck, var balanserad mellan de tre behandlingsgrupperna. Tumöruttryck av PD-L1 fastställdes genom att använda testet PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Vid primär analys (med en minsta uppföljningstid på 9 månader) var mediantiden för progressionsfri överlevnad 6,9 månader i nivolumab-gruppen jämfört med 2,9 månader i ipilimumab-gruppen (riskkvot = 0,57, 99,5 % KI: 0,43, 0,76; p < 0,0001). Mediantiden för progressionsfri överlevnad var 11,5 månader i ipilimumab i kombination med nivolumab-gruppen, jämfört med 2,9 månader i ipilimumab-gruppen (riskkvot = 0,42, 99,5 % KI: 0,31, 0,57; p < 0,0001).

Resultaten för progressionsfri överlevnad utifrån deskriptiv analys (med en minsta uppföljningstid på 90 månader) visas i figur 2 (alla randomiserade patienter), figur 3 (vid 5 % cut-off för PD-L1-tumöruttryck) och figur 4 (vid 1 % cut-off för PD-L1-tumöruttryck).

Den slutliga (primära) analysen av totalöverlevnad genomfördes när alla patienter hade en minsta uppföljningstid på 28 månader. Vid 28 månader uppnåddes inte mediantiden för totalöverlevnad i nivolumab-gruppen jämfört med 19,98 månader i ipilimumab-gruppen (riskkvot = 0,63, 98 % KI: 0,48, 0,81; p‑värde: < 0,0001). Mediantiden för totalöverlevnad uppnåddes inte i ipilimumab i kombination med nivolumab-gruppen jämfört med ipilimumab-gruppen (riskkvot = 0,55, 98 % KI: 0,42, 0,72; p‑värde: < 0,0001).

Resultat för totalöverlevnad från en ytterligare deskriptiv analys som gjordes vid en minsta uppföljning på 90 månader överensstämmer med den ursprungliga analysen. Resultat för totalöverlevnad från denna uppföljningsanalys visas i figur 5 (alla randomiserade patienter), figur 6 och 7 (5 % och 1 % cut-off för PD-L1-tumöruttryck).

Analysen av totalöverlevnad justerades inte för att ta hänsyn till efterföljande behandlingar. Efterföljande systemisk behandling erhölls av 36,0 % av patienterna i kombinationsarmen, 49,1 % av patienterna i nivolumab monoterapiarmen och 66,3 % av patienterna i ipilimumab-armen. Efterföljande immunterapi (inklusive anti-PD1-behandling, anti-CTLA-4-antikroppar eller andra immunterapier) erhölls av 19,1 % av patienterna i kombinationsarmen, 34,2 % av patienterna i nivolumab monoterapi-armen och 48,3 % av patienterna i ipilimumab-armen.

Minsta uppföljningstid för analys av objektiv responsfrekvens (ORR) var 90 månader. Resultaten summeras i tabell 10.

Tabell 10: Objektiv respons (CA209067)

Båda studiearmarna med nivolumab visade en signifikant fördel för progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad samt högre objektiv responsfrekvens jämfört med ipilimumab. De observerade resultaten för progressionsfri överlevnad vid 18 månaders uppföljning samt objektiv responsfrekvens och totalöverlevnad vid 28 månaders uppföljning visades genomgående i alla undergrupper av patienter inklusive ECOG performance-status, BRAF-status, M-stadium, ålder, tidigare hjärnmetastaser och LDH-status vid studiestart. Dessa resultat bibehölls även när resultaten för totalöverlevnad med minst 90 månaders uppföljning blev tillgängliga.

Vid 28 månaders uppföljning av de 131 patienter där kombinationen sattes ut på grund av biverkningar var den totala responsfrekvensen 71 % (93/131) varav 20 % (26/131) uppnådde komplett respons medan mediantiden för totalöverlevnad inte hade uppnåtts.

Båda studiearmarna med nivolumab visade högre objektiva responsfrekvenser än ipilimumab oavsett uttrycksnivåer av PD-L1. De objektiva responsfrekvenserna var högre för kombinationen av nivolumab och ipilimumab jämfört med nivolumab som monoterapi för samtliga nivåer av tumöruttryck av PD-L1 (tabell 10) efter 90 månaders uppföljning, där komplett respons utgjorde den bästa responsen (BOR) och korrelerade till en bättre överlevnad.

Efter 90 månaders uppföljning var mediantiden för respons för patienter med ett tumöruttryck av PD‑L1 på ≥ 5 % 78,19 månader (intervall: 18,07‑ej tillämpbart) i kombinationsarmen, 77,21 månader (intervall: 26,25‑ej tillämpbart) i nivolumab monoterapi-armen och 31,28 månader (intervall: 6,08‑ej tillämpbart) i ipilimumab-armen. Vid ett tumöruttryck av PD-L1 på < 5 %, uppnåddes inte mediantiden för varaktighet av responsen i kombinationsarmen (intervall: 61,93‑ej tillämpbart), men var 90,84 månader i nivolumab monoterapi-armen (intervall: 50,43‑ej tillämpbart) och 19,25 månader (intervall: 5,32‑47,44) i ipilimumab monoterapi-armen.

Inget tydligt cut-off-värde för PD-L1-uttryck kan fastställas med tillförlitlighet, med avseende på relevanta effektmått för tumörrespons och progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad. Resultat från exploratoriska multivariatanalyser identifierade patient- och tumörkarakteristika (ECOG performance-status, M-stadium, utgångsvärde för LDH, BRAF-mutationsstatus, PD-L1-status och kön) vilka kan bidra till överlevnadsresultatet.

Effekt med avseende på BRAF-status:

Efter 90 månaders uppföljning, hade patienter med positiv BRAF[V600]‑mutation och patienter med BRAF‑vildtyp som randomiserades till ipilimumab i kombination med nivolumab ett medianvärde för progressionsfri överlevnad på 16,76 månader (95 % KI: 8,28, 32,0) respektive 11,17 månader (95 % KI: 7,0, 19,32), medan de i nivolumab monoterapi-armen hade ett medianvärde för progressionsfri överlevnad (PFS) på 5,62 månader (95 % KI: 2,79, 9,46) respektive 8,18 månader (95 % KI: 5,13, 19,55). Patienter med positiv BRAF[V600]‑mutation och patienter med BRAF‑vildtyp randomiserade till ipilimumab monoterapi hade ett medianvärde för progressionsfri överlevnad på 3,09 månader (95 % KI: 2,79, 5,19) respektive 2,83 månader (95 % KI: 2,76, 3,06).

Efter 90 månaders uppföljning, hade patienter med positiv BRAF[V600]-mutation och patienter med BRAF-vildtyp, som randomiserades till ipilimumab i kombination med nivolumab, en objektiv responsfrekvens på 67,0% (95 % KI: 57,0, 75,9, n = 103) respektive 54,0% (95 % KI: 47,1, 60,9; n = 211) medan de som randomiserades till nivolumab monoterapi-armen hade en objektiv responsfrekvens på 37,87% (95 % KI: 28,2, 48,1; n = 98) respektive 48,2% (95 % KI: 41,4, 55,0; n = 218). Patienter med positiv BRAF[V600]‑mutation och patienter med BRAF‑vildtyp randomiserade till ipilimumab monoterapi hade en objektiv responsfrekvens på 23,0 % (95 % KI: 15,2, 32,5; n = 100 och 17,2 % (95 % KI: 12,4, 22,9; n = 215).

Efter 90 månaders uppföljning var mediantiden för totalöverlevnad hos patienter med positiv BRAF[V600]‑mutation ej uppnådd i kombinationsarmen och 45,5 månader i nivolumab monoterapiarmen. Mediantiden för totalöverlevnad för patienter med positiv BRAF[V600]‑mutation i ipilimumab monoterapiarmen var 24,6 månader. Hos patienter med BRAF‑vildtyp var mediantiden för totalöverlevnad 39,06 månader i kombinationsarmen, 34,37 månader i nivolumab monoterapiarmen och 18,5 månader i ipilimumab monoterapiarmen. Riskkvoten för totalöverlevnad för ipilimumab i kombination med nivolumab jämfört med nivolumab som monoterapi var 0,66 (95 % KI: 0,44, 0,98) för BRAF[V600]-mutation‑positiva patienter och 0,95 (95 % KI: 0,74, 1,22) för BRAF‑vildtypspatienter.

Randomiserad fas 2-studie med ipilimumab i kombination med nivolumab och ipilimumab (CA209069)

Studie CA209069 var en randomiserad, dubbelblind fas 2-studie för att jämföra kombinationen av nivolumab och ipilimumab med endast ipilimumab hos 142 patienter med avancerat (icke-resektabelt eller metastaserande) melanom med liknande inklusionskriterier som studie CA209067 och den primära analysen av patienter med melanom av BRAF-vildtyp (77 % av patienterna). Prövarbedömd objektiv responsfrekvens var 61 % (95 % KI: 48,9, 72,4) i kombinationsarmen (n = 72) jämfört med 11 % (95 % KI: 3,0, 25,4) för ipilimumab-armen (n = 37). Den uppskattade totalöverlevnaden vid 2 och 3 år var 68 % (95 % KI: 56, 78) respektive 61 % (95 % KI: 49, 71) för kombinationen (n = 73) och 53 % (95 % KI: 36, 68) respektive 44 % (95 % KI: 28, 60) för ipilimumab (n = 37).

Njurcellscancer

Randomiserad fas 3 studie med ipilimumab i kombination med nivolumab jämfört med sunitinib (CA209214)

Säkerhet och effekt för ipilimumab 1 mg/kg i kombination med nivolumab 3 mg/kg för behandling av avancerad/metastaserande njurcellscancer utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3 studie (CA209214). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med tidigare obehandlad, avancerad eller metastaserande, njurcellscancer med en klarcellig komponent. Populationen för det primära effektmåttet inkluderade patienter med intermediär/dålig prognos med minst 1 eller fler av 6 prognostiska faktorer enligt IMDC kriterier (International Metastatic RCC Database Consortium) (mindre än ett år från tidpunkten för initial diagnos av njurcellscarcinom till randomisering, ett värde på Karnofskys skattningsskala < 80 %, hemoglobin lägre än lägsta gränsen för normal, korrigerat kalcium högre än 10 mg/dl, blodplättar och absolut neutrofiltal högre än den övre gränsen för normalt). Patienterna inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status. Patienter med ett värde på Karnofskys skattningsskala < 70 % och patienter med tidigare eller samtidigt förekommande hjärnmetastas, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från studien. Patienter stratifierades med avseende på IMDS prognostisk status och region.

Totalt 1096 patienter randomiserades i studien, varav 847 patienter med intermediär/dålig prognos och de fick antingen ipilimumab 1 mg/kg (n = 425) administrerad intravenöst under 30 minuter i kombination med nivolumab 3 mg/kg administrerad intravenöst under 60 minuter var tredje vecka i 4 doser följt av nivolumab monoterapi 3 mg/kg varannan vecka eller sunitinib 50 mg dagligen (n = 422), administrerad oralt under 4 veckor följt av 2 veckors avbrott vid varje cykel. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. De första tumörutvärderingarna gjordes 12 veckor efter randomisering och fortsatte var 6:e vecka under det första året och därefter var 12:e vecka tills sjukdomsprogress eller utsättande av behandling, beroende på vilket som inträffade sist. Behandling efter initial prövarbedömd progression enligt RECIST, version 1.1, tilläts om prövaren bedömde att patienten tolererade behandlingen och hade en klinisk nytta av studieläkemedlet. Primärt effektmått var totalöverlevnad (OS), objektiv responsfrekvens (ORR) och progressionsfri överlevnad (PFS) enligt BICR (Blinded Independent Central Review) hos patienter med intermediär/dålig prognos.

Patientkarakteristika vid studiestart var likvärdiga mellan de två grupperna. Medianåldern var 61 år (intervall: 21-85) med 38 % ≥ 65 år och 8 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var män (73 %) och vita (87 %) och 31 % respektive 69 % av patienterna hade vid studiestart ett värde på Karnofskys skattningsskala på 70 till 80 % respektive 90 till 100 %. Mediantiden från initial diagnos till randomisering var 0,4 år hos både gruppen med ipilimumab 1 mg/kg i kombination med nivolumab 3 mg/kg och med sunitinib. Medianlängden för behandlingen var 7,9 månader (intervall: 1 dag-21,4⁺ månader) hos ipilimumab med nivolumabbehandlade patienter och 7,8 månader (intervall: 1 dag-20,2⁺ månader) hos sunitinibbehandlade patienter. Behandlingen med ipilimumab och nivolumab fortsatte efter progression hos 29 % av patienterna.

Effektresultaten för patienter med intermediär/dålig prognos visas i tabell 11

(primär analys med en minsta uppföljningstid på 17,5 månader och uppdaterad analys med en minsta uppföljningstid på 60 månader) och i figur 8 (minsta uppföljningstid 60 månader).

Resultat för totalöverlevnad vid en ytterligare deskriptiv analys utförd vid en uppföljning på minst 60 månader överensstämmer med den primära analysen.

Tabell 11: Effektresultat hos patienter med intermediär/dålig prognos (CA209214)

a Baserad på en stratifierad proportionell riskmodell.

^b Baserad på ett stratifierat log-rank test.

^c p-värde är jämfört mot alfa 0,002 för att uppnå statistisk signifikans.

^d Stratajusterad skillnad.

^e Baserad på stratifierat DerSimonian-Laird test.

^f p-värde är jämfört mot alfa 0,001 för att uppnå statistisk signifikans.

^g Beräknat med Kaplan-Meier metoden.

^h p-värde är jämfört mot alfa 0,009 för att uppnå statistisk signifikans.

“+” anger en censurerad observation.

NE = icke uppskattningsbar (non‑estimable)

* Deskriptiv analys baserad på data cut-off: 26 februari 2021.

En uppdaterad deskriptiv analys av totalöverlevnad utfördes när alla patienter hade en minsta uppföljningtidstid på 24 månader. Vid tidpunkten för denna analys var riskkvoten 0,66 (99,8 % KI 0,48-0,91) med 166/425 händelser i kombinationsarmen och 209/422 händelser i sunitinib-armen. Hos patienter med intermediär/dålig prognos sågs fördel i totalöverlevnad för ipilimumab i kombination med nivolumab jämfört med sunitinib oavsett tumöruttryck av PD‑L1. Totalöverlevnad (median) vid PD-L1 tumöruttryck ≥ 1 % uppnåddes inte för ipilimumab i kombination med nivolumab och var 19,61 månader för sunitinib (riskkvot = 0,52; 95 % KI: 0,34, 0,78). För PD-L1 tumöruttryck < 1 % var totalöverlevnad (median) 34,7 månader för ipilimumab i kombination med nivolumab och 32,2 månader för sunitinib (riskkvot = 0,70; 95 % KI: 0,54, 0,92).

I studien CA209214 randomiserades också 249 patienter med god prognos enligt IMDC-kriterierna till ipilimumab plus nivolumab (n = 125) eller till sunitinib (n = 124). Dessa patienter utvärderades inte som en del av den primära effektpopulationen. Vid en minsta uppföljningstid på 24 månader var riskkvoten för totalöverlevnad 1,13 (95 % KI: 0,64, 1,99; p = 0,6710) hos patienter med god prognos som fick ipilimumab plus nivolumab jämfört med sunitinib. Vid en minsta uppföljningstid på 60 månader var riskkvoten för totalöverlevnad 0,94 (95 % KI: 0,65, 1,37).

Det finns inga data om användningen av ipilimumab i kombination med nivolumab hos patienter med icke-klarcellig histologi vid första linjens njurcellscancer.

Patienter ≥ 75 år utgjorde 8 % av alla patienter med intermediär/dålig prognos i CA209214, och kombinationen av ipilimumab och nivolumab visade numeriskt mindre effekt på totalöverlevnad (riskkvot 0,97, 95 % KI: 0,48, 1,95) i denna subgrupp jämfört med den totala populationen vid en minsta uppföljningstid på 17,5 månader. På grund av subgruppens ringa storlek kan inga slutgiltiga slutsatser dras av dessa resultat.

Första linjens behandling av icke-småcellig lungcancer

Randomiserad fas 3-studie med ipilimumab i kombination med nivolumab och två cykler med platinabaserad kemoterapi jämfört med fyra cykler med platinabaserad kemoterapi (CA2099LA)

Säkerhet och effekt för ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka i kombination med nivolumab 360 mg var tredje vecka och två cykler med platinabaserad kemoterapi utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3-studie (CA2099LA). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med histologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer av icke-skivepitel- eller skivepiteltyp i stadium IV eller återkommande (enligt version 7 av klassificeringssystemet från International Association for the Study of Lung Cancer), ECOG performance-status på 0 eller 1 och ingen tidigare anti-cancer-behandling (inklusive EGFR- och ALK-hämmare). Patienter inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status.

Patienter med sensibiliserande EGFR-mutationer eller ALK-translokationer, aktiva (obehandlade) hjärnmetastaser, karcinomatös meningit, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som krävde systemisk immunsuppression exkluderades från studien. Patienter med behandlade hjärnmetastaser inkluderades om de neurologiskt återgått till utgångsvärdet minst två veckor innan enrollering och antingen inte stod på kortikosteroider eller stod på en stabil eller minskande dos av prednison < 10 mg dagligen eller motsvarande. Randomisering stratifierades utifrån histologi (skivepitel jämfört med icke-skivepitel), tumöruttryck av PD-L1 (≥ 1 % jämfört med < 1 %) och kön (man jämfört med kvinna).

Totalt randomiserades 719 patienter till att få antingen ipilimumab i kombination med nivolumab och platinabaserad kemoterapi (n = 361) eller platinabaserad kemoterapi (n = 358). Patienter i armen som fick ipilimumab i kombination med nivolumab och platinabaserad kemoterapi fick ipilimumab 1 mg/kg administrerat intravenöst under 30 minuter var sjätte vecka i kombination med nivolumab 360 mg administrerat intravenöst under 30 minuter var tredje vecka och platinabaserad kemoterapi administrerad var tredje vecka i två cykler. Patienter i kemoterapiarmen fick platinabaserad kemoterapi administrerad var tredje vecka i fyra cykler; icke-skivepitel-patienter kunde få pemetrexed som underhållsbehandling.

För icke-småcellig lungcancer av icke-skivepiteltyp bestod den platinabaserade kemoterapin av karboplatin (AUC 5 eller 6) och pemetrexed 500 mg/m², eller cisplatin 75 mg/m² och pemetrexed 500 mg/m2, och för icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp av karboplatin (AUC 6) och paklitaxel 200 mg/m².

Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader. Behandlingen kunde fortsätta efter sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och prövaren ansåg att den gav klinisk nytta. Patienter som avbröt kombinationsbehandlingen på grund av en biverkan tillskriven ipilimumab hade möjlighet att fortsätta med nivolumab som monoterapi.Tumörutvärdering utfördes var sjätte vecka efter första dosen de första tolv månaderna, därefter var tolfte vecka till sjukdomsprogression eller till att behandlingen avslutades. 

Karakteristika var balanserade i alla behandlingsgrupper vid studiestart av CA2099LA. Medianåldern var 65 år (intervall: 26-86) med 51 % ≥ 65 år och 10 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (89 %) och män (70 %). Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (31 %) eller 1 (68 %), 57 % av patienterna hade PD-L1 ≥ 1 % och 37 % PD-L1 < 1 %, 31 % hade en histologi av lungcancer av skivepiteltyp och 69 % hade lungcancer av icke-skivepiteltyp, 17 % hade hjärnmetastaser och 86 % var tidigare/nuvarande rökare. Inga patienter hade tidigare fått behandling med immunterapi.

CA2099LA-studiens primära effektmått var totalöverlevnad (OS). Övriga effektmått var progressionsfri överlevnad (PFS), objektiv responsfrekvens (ORR) och varaktighet av respons enligt BICR.

Studien visade en statistiskt signifikant fördel i totalöverlevnad, progressionsfri överlevnad och objektiv responsfrekvens för patienter randomiserade till ipilimumab i kombination med nivolumab och platinabaserad kemoterapi jämfört med enbart platinabaserad kemoterapi vid den förhandsspecificerade interimsanalysen när 351 händelser inträffat (87 % av det planerade antalet händelser för slutanalys). Minsta uppföljningstid för totalöverlevnad var 8,1 månader.

Effektresultaten visas i figur 9 (uppdaterad analys av totalöverlevnad med en minsta uppföljningstid på 12,7 månader) och tabell 12 (primär analys med en minsta uppföljningstid på 8,1 månader).

En uppdaterad effektanalys utfördes när alla patienter hade en minsta uppföljningstid på 12,7 månader (se figur 9). Vid tidpunkten för denna analys var riskkvoten för totalöverlevnad 0,66 (95 % KI: 0,55, 0,80) och riskkvoten för progressionsfri överlevnad var 0,68 (95 % KI: 0,57, 0,82).

Tabell 12: Effektresultat (CA2099LA)

^a Baserat på en stratifierad Cox proportionell riskmodel.

^b p-värdet jämfördes med ett allokerat alpha på 0,0329 vid denna interimsanalys.

^c p-värdet jämfördes med ett allokerat alpha på 0,0252 vid denna interimsanalys.

^d Kaplan-Meier uppskattning.

^e Andel med komplett eller partiell respons ; KI baserad på Clopper och Pearson-metoden.

^f p-värdet jämfördes med ett allokerat alpha på 0,025 vid denna interimsanalys.

^g Baserad på Kaplan-Meier-uppskattningar av varaktighet av respons.

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Efterföljande systemisk behandling erhölls av 28,8 % av patienterna i kombinationsarmen respektive 41,1 % av patienterna i kemoterapiarmen. Efterföljande immunterapi (inklusive anti-PD1-behandling, anti-PD-L1-behandling och anti-CTLA 4-antikroppar) erhölls av 3,9 % av patienterna i kombinationsarmen respektive 27,9 % av patienterna i kemoterapiarmen.

I studien CA2099LA visade en deskriptiv subgruppsanalys på en fördel i totalöverlevnad för patienter med en histologi av icke-småcellig lungcancer av skivepiteltyp (HR [95 % KI] 0,65 [0,46, 0,93], n = 227) och för patienter med lungcancer av icke-skivepiteltyp (HR [95 % KI] 0,72 [0,55, 0,93], n = 492) som behandlades med nivolumab i kombination med ipilimumab och kemoterapi, jämfört med de som behandlades med kemoterapi.

Tabell 13 sammanfattar effektresultat av totalöverlevnad, progressionsfri överlevnad och objektiv responsfrekvens utifrån tumöruttryck av PD-L1 enligt förhandsspecificerade subgruppsanalyser.

Tabell 13: Effektresultat utifrån PD-L1-uttryck i tumören (CA2099LA)

^a Riskkvot baserad på ostratifierad Cox proportionell riskmodell.

Totalt 70 patienter med icke-småcellig lungcancer i åldern ≥ 75 år enrollerades i studien CA2099LA (37 patienter i armen som kombinerade ipilimumab med nivolumab och kemoterapi och 33 patienter i kemoterapi-armen). Inom denna subgrupp av studien observerades en riskkvot på 1,36 (95 % KI: 0,74, 2,52) för totalöverlevnad och en riskkvot på 1,12 (95 % KI: 0,64, 1,96) för progressionsfri överlevnad för ipilimumab i kombination med nivolumab och kemoterapi jämfört med kemoterapi. Den objektiva responsfrekvensen var 27,0 % i armen med ipilimumab i kombination med nivolumab och kemoterapi och 15,2 % i kemoterapiarmen. Fyrtiotre procent av patienterna i åldern ≥ 75 år avbröt behandlingen med ipilimumab i kombination med nivolumab och kemoterapi. Data för effekt och säkerhet för ipilimumab i kombination med nivolumab och kemoterapi är begränsade i denna patientpopulation.

I en subgruppsanalys observerades en minskad överlevnadsfördel för ipilimumab i kombination med nivolumab och kemoterapi jämfört med kemoterapi hos patienter som aldrig rökt. På grund av det lilla antalet patienter kan dock inga slutgiltiga slutsatser dras av dessa data.

Malignt pleuramesoteliom

Randomiserad fas 3-studie med ipilimumab i kombination med nivolumab jämfört med kemoterapi (CA209743)

Säkerhet och effekt för ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka i kombination med nivolumab 3 mg/kg varannan vecka utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3‑studie (CA209743). I studien ingick patienter (18 år eller äldre) med histologiskt bekräftad och tidigare obehandlad malignt pleuramesoteliom med epitelioid eller icke-epitelioid histologi, ECOG performance-status på 0 eller 1 och ingen palliativ strålbehandling inom 14 dagar före första behandlingen i studien. Patienter inkluderades oavsett tumörens PD-L1-status.

Patienter med primitivt peritonealt, perikardiellt, testikel- eller tunica vaginalis mesoteliom, interstitiell lungsjukdom, aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression eller hjärnmetastaser (såvida de inte opererats bort eller behandlats med stereotaktisk strålbehandling och inte vidareutvecklats inom 3 månader före studiestart) exkluderades från studien. Randomiseringen stratifierades med avseende på histologi (epitelioid respektive sarkomatoid eller blandade histologiska subtyper) och kön (man jämfört med kvinna).

Totalt randomiserades 605 patienter till att få antingen ipilimumab i kombination med nivolumab (n = 303) eller kemoterapi (n = 302). Patienter i armen som fick ipilimumab i kombination med nivolumab fick ipilimumab 1 mg/kg administerat intravenöst under 30 minuter var sjätte vecka i kombination med nivolumab 3 mg/kg administrerat intravenöst under 30 minuter varannan vecka i upp till 2 år. Patienter i kemoterapiarmen fick kemoterapi i upp till 6 cykler (varje cykel var 21 dagar). Kemoterapin bestod av cisplatin 75 mg/m2 och pemetrexed 500 mg/m² eller karboplatin 5 AUC och pemetrexed 500 mg/m².

Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader. Behandlingen kunde fortsätta efter sjukdomsprogression om patienten var kliniskt stabil och prövaren ansåg att den gav klinisk nytta. Patienter som avbröt kombinationsbehandlingen på grund av en biverkning tillskriven ipilimumab hade möjlighet att fortsätta med nivolumab som monoterapi. Tumörutvärdering utfördes var 6:e vecka efter första dosen de första 12 månaderna, därefter var 12:e vecka till sjukdomsprogression eller till att behandlingen avslutades.

Patientkarakteristika var balanserade i alla behandlingsgrupper vid studiestart av CA209743. Medianåldern var 69 år (intervall: 25-89) med 72 % ≥ 65 år och 26 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (85 %) och män (77 %). Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (40 %) eller 1 (60 %), 80 % av patienterna hade PD-L1 ≥ 1 % och 20 % PD-L1 < 1 %, 75 % hade epitelioid och 25 % hade icke-epitelioid histologi.

CA209743-studiens primära effektmått var totalöverlevnad (OS). De viktigaste sekundära effektmåtten var progressionsfri överlevnad (PFS), objektiv responsfrekvens (ORR) och varaktighet av respons enligt BICR enligt modifierade RECIST-kriterier för pleuralt mesoteliom. Deskriptiva analyser av dessa sekundära effektmått visas i tabell 14.

Studien visade en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad för patienter randomiserade till ipilimumab i kombination med nivolumab jämfört med kemoterapi vid den förhandsspecificerade interimsanalysen när 419 händelser hade inträffat (89 % av de planerade antalet händelser för slutlig analys). Minsta uppföljningstid för totalöverlevnad var 22 månader.

Effektresultaten visas i figur 10 och tabell 14.

Tabell 14: Effektresultat (CA209743)

^a Stratifierad Cox-proportionell riskmodell

^b p-värdet jämfördes med ett allokerat alfa på 0,0345 vid denna interimsanalys.

^c Kaplan-Meier-uppskattning.

Efterföljande systemisk behandling erhölls av 44,2 % av patienterna i kombinationsarmen respektive 40,7 % av patienterna i kemoterapiarmen. Efterföljande immunterapi (inklusive anti-PD1, anti-PD-L1 och anti-CTLA 4) erhölls av 3,3 % av patienterna i kombinationsarmen respektive 20,2 % av patienterna i kemoterapiarmen.

Tabell 15 sammanfattar effektresultaten av totalöverlevnad, progressionsfri överlevnad och objektiv responsfrekvens utifrån histologi i förhandspecificerade subgruppsanalyser.

Tabell 15: Effektresultat utifrån histologi (CA209743)

^a Riskkvot baserat på en ostratifierad Cox-proportionell riskmodell.

^b Konfidensintervall baserat på Clopper-och Pearson-metoden

^c Medianvärde beräknad med Kaplan-Meier-metoden

Tabell 16 sammanfattar effektresultaten av totalöverlevnad, progressionsfri överlevnad och objektiv responsfrekvens utifrån tumöruttryck av PD-L1 enligt förhandsspecificerade subgruppsanalyser.

Tabell 16: Effektresultat utifrån PD-L1-uttryck i tumören (CA209743)

^a Riskkvot baserat på en ostratifierad Cox-proportionell riskmodell.

^b Medianvärde beräknad med Kaplan-Meier-metoden.

^c Konfidensintervall baserat på Clopper-och Pearson-metoden.

Totalt inkluderades 157 patienter ≥ 75 år med malignt pleuramesoteliom i studien CA209743 (78 i armen som kombinerade ipilimumab med nivolumab och 79 i kemoterapiarmen). En riskkvot på 1,02 (95 % KI: 0,70, 1,48) för totalöverlevnad sågs för ipilimumab i kombination med nivolumab jämfört med kemoterapi i denna subgrupp. Hos patienter med malignt pleuramesoteliom förekom en högre frekvens av allvarliga biverkningar och behandlingsavbrott på grund av biverkningar hos patienter 75 år eller äldre jämfört med alla patienter som fick ipilimumab i kombination med nivolumab (se avsnitt 4.8). På grund av att subgruppsanalysen var exploratorisk kan dock ingen definitiv slutsats dras.

dMMR eller MSI-H kolorektalcancer

Säkerhet och effekt för ipilimumab 1 mg/kg i kombination med nivolumab 3 mg/kg för behandling av metastaserande dMMR eller MSI-H kolorektalcancer utvärderades i en öppen, enarmad, multicenter fas 2-studie (CA209142).

Studien inkluderade patienter (18 år eller äldre) med lokalt bestämd dMMR eller MSI-H status, som hade sjukdomsprogression under eller efter, eller var intoleranta mot, tidigare behandling med fluoropyrimidin och oxaliplatin eller irinotekan. Patienter som hade fått sin senaste föregående behandling som adjuvant behandling skulle ha progredierat vid eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi. Patienterna hade en ECOG performance-status på 0 eller 1 och inkluderades oavsett tumörens PD‑L1‑status. Patienter med aktiva hjärnmetastaser, aktiv autoimmun sjukdom eller medicinska tillstånd som kräver systemisk immunsuppression exkluderades från studien.

Totalt 119 patienter behandlades med ipilimumab 1 mg/kg administrerat intravenöst under 90 minuter i kombination med nivolumab 3 mg/kg administrerat intravenöst under 60 minuter var 3:e vecka i 4 doser följt av nivolumab monoterapi 3 mg/kg varannan vecka. Behandlingen fortsatte så länge klinisk nytta sågs eller tills behandlingen inte längre tolererades. Tumörutvärdering enligt RECIST version 1.1 utfördes var 6:e vecka de första 24 veckorna och därefter var 12:e vecka. Det primära effektmåttet var prövarbedömd objektiv responsfrekvens (ORR). Sekundärt effektmått var objektiv responsfrekvens enligt BICR och grad av sjukdomskontroll. Analysen av objektiv responsfrekvens inkluderade varaktighet av och tid till respons. Explorativa effektmått inkluderade progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad.

Medianåldern var 58 år (intervall: 21‑88) med 32 % ≥ 65 år och 9 % ≥ 75 år, 59 % var män och 92 % var vita. Utgångsvärde för ECOG performance-status var 0 (45 %) eller 1 (55 %), 25 % av patienterna hade BRAF‑mutationer, 37 % hade KRAS‑mutationer och 12 % var okända. Av de 119 behandlade patienterna hade 109 fått tidigare fluoropyrimidinbaserad kemoterapi för metastaserande sjukdom och 9 som adjuvant behandling. Av de 119 behandlade patienterna hade 118 (99 %) fått fluorouracil, 111 (93 %) hade fått oxaliplatin och 87 (73 %) hade fått irinotekan som del av tidigare behandlingar, innan de inkluderades i studien. Åttiotvå patienter (69 %) hade fått tidigare behandling med fluoropyrimidin, oxaliplatin och irinotekan. Tjugotre procent, 36 %, 24 % respektive 16 % hade fått 1, 2, 3, 4 eller fler tidigare behandlingar och 29 % av patienterna hade fått en EGFR-hämmare.

Effektresultat (minsta uppföljningstid 46,9 månader, median uppföljningstid 51,1 månader) visas i tabell 17.

Tabell 17: Effektresultat (CA209142) hos patienter med dMMR eller MSI-H kolorektalcancer*

* prövarbedömd

“+” anger att observationen är censurerad

Den objektiv responsfrekvensen enligt BICR var 61,3 % (95 % KI: 52,0, 70,1), med komplett respons hos 20,2 % (95 % KI: 13,4, 28,5), partiell respons hos 41,2 % (95 % KI: 32,2, 50,6) och stabil sjukdom hos 22,7 %. Bedömningar enligt BICR överensstämde i allmänhet med prövarens bedömning. Bekräftade responser observerades oavsett BRAF- eller KRAS-mutationsstatus och nivåer av tumöruttryck av PD‑L1.

Av 119 patienter var 11 patienter (9,2 %) ≥ 75 år. Den prövarbedömda objektiva responsfrekvensen hos patienter ≥ 75 år var 45,5 % (95 % KI: 16,7, 76,6).

Esofaguscancer av skivepiteltyp

Randomiserad fas 3-studie med ipilimumab i kombination med nivolumab jämfört med kemoterapi som första linjens behandling (CA209648)

Säkerhet och effekt av ipilimumab i kombination med nivolumab utvärderades i en randomiserad, öppen fas 3-studie med aktiv kontroll (CA209648). Studien inkluderade vuxna patienter (18 år och äldre) med tidigare obehandlad, icke-resekterbar, avancerad återkommande eller metastaserande esofaguscancer av skivepiteltyp (OSCC). Patienterna inkluderades oavsett PD‑L1-status, och PD‑L1 tumörcellsuttryck fastställdes genom att använda testet PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx. Patienterna skulle ha esofaguscancer av skivepiteltyp eller adenoskvamös esofaguscancer som inte var mottaglig för kemoradioterapi och/eller kirurgi. Tidigare adjuvant, neoadjuvant eller slutgiltig kemoterapi, radioterapi eller kemoradioterapi var tillåten om den gavs som del av en regim med kurativt syfte före inklusion i studien. Patienter som hade nedsatt allmäntillstånd (performance-status ≥ 2), hade hjärnmetastaser som var symtomatiska, hade en autoimmun sjukdom, använde systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel, eller patienter med hög risk för blödning eller fistlar på grund av tydlig tumörinvasion i organ intill den esofageala tumören, exkluderades från studien. Randomiseringen stratifierades med avseende på tumörens PD‑L1-status (≥ 1 % jämfört med < 1 % eller obestämbar), region (Ostasien jämfört med resten av Asien jämfört med resten av världen), ECOG performance-status (0 jämfört med 1) och antal organ med metastaser (≤1 jämfört med ≥2).

Totalt 649 patienter randomiserades till att få antingen ipilimumab i kombination med nivolumab (n = 325) eller kemoterapi (n = 324). Av dessa hade 315 patienter tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 %, 158 i ipilimumab plus nivolumab-armen och 157 i kemoterapiarmen. Patienterna i ipilimumab- plus nivolumab-armen fick ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka i kombination med nivolumab 3 mg/kg varannan vecka. Patienterna i kemoterapiarmen fick fluorouracil 800 mg/m²/dag intravenöst dag 1 till 5 (i 5 dagar) och cisplatin 80 mg/m² intravenöst dag 1 (i en 4‑veckorscykel). Behandling fortsatte fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller upp till 24 månader. Patienterna som avbröt kombinationsbehandlingen på grund av en biverkning tillskriven ipilimumab, tilläts att fortsätta med nivolumab som enda läkemedel.

Karakteristika vid studiestart var generellt sett balanserade mellan de olika behandlingsgrupperna. Hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 % var medianåldern 63 år (intervall: 26–85), 8,2 % var ≥ 75 år, 81,8 % var män, 73,1 % var asiater och 23,3 % var vita. Patienterna hade histologiskt bekräftad esofaguscancer av skivepiteltyp (98,9 %) eller adenoskvamös esofaguscancer (1,1 %). ECOG performance-status vid studiestart var 0 (45,2 %) eller 1 (54,8 %).

De primära effektmåtten var progressionsfri överlevnad (PFS) (enligt BICR) och totalöverlevnad (OS) bedömd hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 %. Sekundära effektmått enligt förhandsspecificerad hierarkisk testning inkluderade totalöverlevnad, progressionsfri överlevnad (enligt BICR) och objektiv responsfrekvens (ORR) (enligt BICR) hos alla randomiserade patienter. Tumörbedömningen enligt RECIST v1.1 utfördes var sjätte vecka fram till och med vecka 48, därefter var tolfte vecka.

Vid den primära förhandsspecificerade analysen med en minsta uppföljningstid på 13,1 månader visade studien en statistiskt signifikant förbättring i totalöverlevnad hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 %. Effektresultaten visas i tabell 18.

Tabell 18: Effektresultat hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 ≥ 1 % (CA209648)

^a Fluorouracil och cisplatin.

^b Baserad på en stratifierad Cox-proportionell riskmodell.

^c Baserad på ett stratifierat tvåsidigt log-rank test.

^d Baserad på Kaplan-Meier-uppskattningar.

^e Bedömd enligt BICR.

Vid en uppdaterad deskriptiv analys med en minsta uppföljningstid på 20 månader var förbättring i totalöverlevnad överensstämmande med den primära analysen. Medianvärdet för totalöverlevnad var 13,70 månader (95 % KI: 11,24, 17,41) för ipilimumab plus nivolumab jämfört med 9,07 månader (95 % KI: 7,69, 10,02) för kemoterapi (HR = 0,63; 95 % KI: 0,49, 0,82). Medianvärdet för progressionsfri överlevnad var 4,04 månader (95 % KI: 2,40, 4,93) för ipilimumab plus nivolumab jämfört med 4,44 månader (95 % KI: 2,89, 5,82) för kemoterapi (HR = 1,02; 95 % KI: 0,77, 1,34). Den objektiva responsfrekvensen var 35,4 % (95 % KI: 28,0, 43,4) för ipilimumab plus nivolumab jämfört med 19,7 % (95 % KI: 13,8, 26,8) för kemoterapi.

Kaplan-Meier-kurvorna för totalöverlevnad med en minsta uppföljningstid på 20 månader visas i figur 11.

Pediatrisk population

Ipilimumab som monoterapi

Studie CA184070 var en multi-center, fas 1, öppen, dos-eskaleringsstudie med ipilimumab hos pediatriska patienter ≥ 1 år till ≤ 21 år med mätbara/utvärderbara, ej behandlingsbara, recidiverande eller refraktära solida maligna tumörer utan ett botande alternativ med standardbehandling. I studien enrollerades 13 patienter < 12 år och 20 patienter ≥ 12 år. Ipilimumab administrerades var tredje vecka i 4 doser och därefter var 12:e vecka i frånvaro av dosbegränsande toxicitet (DLT) och sjukdomsprogression. De primära effektmåtten var säkerhet och farmakokinetik (PK). Till patienter 12 år och äldre med avancerat melanom administrerades ipilimumab 5 mg/kg till tre patienter och ipilimumab 10 mg/kg till två patienter. Stabil sjukdom uppnåddes hos två patienter vid ipilimumabdosen 5 mg/kg, en med en varaktighet av > 22 månader.

Studie CA184178 var en icke-randomiserad, multicenter, öppen fas 2-studie, hos ungdomar 12 till < 18 år med tidigare behandlat eller obehandlat, icke-resektabelt stadium III eller stadium IV malignt melanom. Ipilimumab administrerades var tredje vecka i 4 doser. Det primära effektmåttet var 1-års överlevnad. Sekundära effektmått med bästa totala svarsfrekvensen (best overall response rate, BORR), stabil sjukdom (stable disease, SD), sjukdomskontrollfrekvens, (disease control rate, DCR) och progressionsfri överlevnad (progression-free survival, PFS) baserades på mWHO-kriterier och bestämdes av prövarens bedömning. Totalöverlevnad (overall survival, OS) utvärderades också. Tumörutvärdering utfördes vid vecka 12. Alla patienter följdes upp under minst 1 år. Ipilimumab 3 mg/kg administrerades till fyra patienter och ipilimumab 10 mg/kg administrerades till åtta patienter. De flesta patienterna var män (58 %) och vita (92 %). Medianåldern var 15 år. Stabil sjukdom uppnåddes under 260 dagar hos en patient på ipilimumab 3 mg/kg och under cirka 14 månader hos en patient på ipilimumab 10 mg/kg. Två patienter behandlade med ipilimumab 10 mg/kg uppvisade partiella svar, varav ett varaktigt svar i mer än ett år. Ytterligare effektresultat presenteras i tabell 19.

Tabell 19: Effektresultat i CA184178

^a NE = ej uppskattningsbar (not estimable)

Ipilimumab i kombination med nivolumab

Studie CA209070 var en öppen, enarmad fas 1/2‑studie med en dosbekräftande fas och en dosexpansionsfas av nivolumab som monoterapi och i kombination med ipilimumab till barn och ungdomar med återkommande eller refraktära solida eller hematologiska tumörer, inklusive neuroblastom, osteosarkom, rabdomyosarkom, Ewings sarkom, avancerat melanom, klassiskt Hodgkins lymfom och non‑Hodgkins lymfom. Bland de 126 behandlade patienterna var 97 barn och ungdomar från 12 månader till < 18 år. Av de 97 patienterna behandlades 64 med nivolumab som monoterapi (3 mg/kg intravenöst under 60 minuter varannan vecka), och 33 behandlades med ipilimumab i kombination med nivolumab (1 mg/kg eller 3 mg/kg nivolumab intravenöst under 60 minuter i kombination med 1 mg/kg ipilimumab intravenöst under 90 minuter var tredje vecka de fyra första doserna, följt av 3 mg/kg nivolumab som monoterapi varannan vecka). Patienterna fick antingen nivolumab som monoterapi, 2 doser i median (intervall: 1‑89) eller ipilimumab i kombination med nivolumab, 2 doser i median (intervall: 1‑24). De huvudsakliga primära effektmåtten var säkerhet, tolerabilitet och antitumöraktivitet utvärderat enligt deskriptiv objektiv responsfrekvens (ORR) och totalöverlevnad (OS).

Bland de 64 patienterna som fick nivolumab som monoterapi var svaren från 60 patienter möjliga att utvärdera (melanom n = 1, solida tumörer n = 47 och hematologiska tumörer n = 12). Hos de 48 patienterna med melanom eller solida tumörer, och med svar möjliga att utvärdera, observerades inga objektiva responser. Hos de 12 patienterna med hematologiska tumörer, och med svar möjliga att utvärdera, var den objektiva responsfrekvensen 25,0 % (95 % KI: 5,5, 57,2), varav 1 fullständig respons för klassiskt Hodgkins lymfom och 2 partiella responser, en för klassiskt Hodgkins lymfom och en för non‑Hodgkins lymfom. I de deskriptiva analyserna för de 64 patienterna som fick nivolumab som monoterapi var medianvärdet för totalöverlevnad 6,67 månader (95 % KI: 5,98, ej tillämpligt); 6,14 månader (95 % KI: 5,39, 24,67) för patienter med melanom eller solida tumörer, och ännu ej uppnått för patienter med hematologiska tumörer.

Bland de 30 patienterna som fick ipilimumab i kombination med nivolumab (solida tumörer utöver enbart melanom), och med svar möjliga att utvärdera, observerades inga objektiva responser. Hos de 33 patienterna som fick ipilimumab i kombination med nivolumab var medianvärdet för totalöverlevnad 8,25 månader (95 % KI: 5,45, 16,95) i en deskriptiv analys.

Studien CA209908 var en öppen, sekventiell, fas1b/2 klinisk studie med nivolumab som monoterapi och ipilimumab i kombination med nivolumab hos pediatriska och unga vuxna patienter med höggradiga primära maligniteter i CNS, inklusive diffust infiltrerat ponsgliom (DIPG), höggradigt gliom, medulloblastom, ependymom och andra återkommande subtyper av höggradig CNS-malignitet (t.ex. pineoblastom, atypisk teratoid rhabdoid tumör och embryonala CNS-tumörer). Av de 151 pediatriska patienterna (från ≥ 6 månader till < 18 år) som inkluderades i studien behandlades 77 med nivolumab som monoterapi (3 mg/kg varannan vecka) och 74 behandlades med ipilimumab 1 mg/kg i kombination med nivolumab 3 mg/kg var 3:e vecka i 4 doser, följt av nivolumab som monoterapi 3 mg/kg varannan vecka. Det primära effektmåttet var totalöverlevnad (OS) i DIPG-kohorten och prövarbedömd, progressionsfri överlevnad (PFS) baserat på RANO-kritierier för alla andra typer av tumörer. Medianvärdet för OS i DIPG-kohorten var 10,97 månader (80 % KI: 9,92, 12,16) hos patienter behandlade med nivolumab som monoterapi och 10,50 månader (80 % KI: 9,10, 12,32) hos patienter behandlade med ipilimumab i kombination med nivolumab. För alla andra studerade typer av pediatriska CNS-tumörer varierade median PFS från 1,23 till 2,35 månader hos patienter behandlade med nivolumab som monoterapi och från 1,45 till 3,09 månader hos patienter behandlade med ipilimumab i kombination med nivolumab. Inga objektiva svar observerades i studien med undantag för en patient med ependymom som behandlades med nivolumab som monoterapi och som fick en partiell respons. Resultaten för OS, PFS och ORR som observerades i studie CA209908 tyder inte på kliniskt betydelsefulla fördelar jämfört med vad som kan förväntas i dessa patientpopulationer.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för ipilimumab studerades hos 785 patienter med avancerat melanom som fick induktionsdoser från 0,3-10 mg/kg administrerat en gång var 3:e vecka i totalt 4 doseringsomgångar. C_max, C_min och AUC för ipilimumab befanns vara dosproportionella inom det undersökta dosintervallet. Efter upprepad dosering med ipilimumab var 3:e vecka, varierade clearance inte med tiden och minimal systemisk ackumulering visades tydligt (ackumuleringsindex 1,5 gånger eller mindre). Steady-state för ipilimumab nåddes efter den tredje dosen. Genom populationsfarmakokinetiska analyser erhölls följande medeltal (procentuell variationskoefficient) för ipilimumab: terminal halveringstid på 15,4 dagar (34,4 %); systemisk clearance på 16,8 ml/timme (38,1 %) och en distributionsvolym vid steady-state på 7,47 l (10,1 %). Medelvärdet (procentuell variationskoefficient) för ipilimumab C_min vid steady-state, med en 3 mg/kg induktionsbehandling, var 19,4 µg/ml (74,6 %).

Clearance för ipilimumab ökade med ökande kroppsvikt och med ökat LDH vid behandlingsstart, men ingen dosjustering behövs vid förhöjt LDH eller ökad kroppsvikt vid administrering baserat på mg/kg. Clearance påverkades inte av ålder (intervall 23-88 år), kön, samtidig användning av budesonid eller dakarbazin, allmäntillstånd, HLA-A2*0201 status, lätt nedsatt leverfunktion, nedsatt njurfunktion, immunogenisitet och tidigare anticancerbehandling. Effekt med avseende på etnicitet undersöktes inte eftersom det inte fanns tillräckliga data på etniska grupper som inte var kaukasier. Inga kontrollerade studier har utförts för att utvärdera farmakokinetiken för ipilimumab i den pediatriska populationen eller i patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion.

Vid en exponering-responsanalys på 497 patienter med avancerat melanom, var totalöverlevnaden oberoende av tidigare systemisk anticancerbehandling och ökade med högre plasmakoncentrationer av ipilimumab Cminss.

YERVOY i kombination med nivolumab: När ipilimumab 1 mg/kg administrerades i kombination med nivolumab 3 mg/kg, minskade clearance för ipilimumab med 1,5 % och clearance för nivolumab ökade med 1 % vilket inte ansågs vara kliniskt relevant. När ipilimumab 3 mg/kg administrerades i kombination med nivolumab 1 mg/kg, ökade clearance för ipilimumab med 9 % och clearance för nivolumab ökade med 29 % vilket inte ansågs vara kliniskt relevant.

Vid administrering i kombination med nivolumab ökade clearance för ipilimumab med 5,7 % i närvaro av antikroppar mot ipilimumab och för nivolumab ökade clearance med 20 % i närvaro av antikroppar mot nivolumab. Dessa förändringar ansågs inte vara kliniskt relevanta.

Yervoy i kombination med nivolumab och kemoterapi: När ipilimumab 1 mg/kg var sjätte vecka administrerades i kombination med nivolumab 360 mg var tredje vecka och med två cykler kemoterapi, ökade clearance för ipilimumab med cirka 22 % och clearance för nivolumab minskade med cirka 10 %, vilket inte ansågs vara kliniskt relevant.

Nedsatt njurfunktion

Analys av populationsfarmakokinetiska data från kliniska studier på patienter med metastaserande melanom visade att lätt till måttligt nedsatt njurfunktion inte påverkade clearance för ipilimumab. Kliniska och farmakokinetiska data för patienter med svårt nedsatt njurfunktion är begränsade och möjligt behov av att dosjustera kan inte fastställas.

Nedsatt leverfunktion

Analys av populationsfarmakokinetiska data från kliniska studier på patienter med metastaserande melanom visade att lätt till måttligt nedsatt leverfunktion inte påverkade clearence för ipilimumab. Kliniska och farmakokinetiska data hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion är begränsade och möjligt behov av att dosjustera kan inte fastställas. Inga patienter med existerande svårt nedsatt leverfunktion kunde identifieras i de kliniska studierna.

Pediatrisk population

För ipilimumab som monoterapi: Baserat på en farmakokinetisk populationsanalys av tillgängliga sammanslagna data från 565 patienter från 4 vuxenstudier i fas‑2 (N = 521) och 2 pediatriska studier (N = 44) ökade clearance av ipilimumab vid högre kroppsvikt vid behandlingsstart. Ålder (2–87 år) hade ingen kliniskt viktig effekt på clearance av ipilimumab. Uppskattat medelvärde för geometriskt clearance (CL) är 8,72 ml/h hos ungdomar i åldrarna ≥ 12 till < 18 år. Exponering hos ungdomar är jämförbar med den hos vuxna som får samma mg/kg dos. Baserat på simuleringen hos vuxna och barn uppnås jämförbar exponering hos vuxna och barn vid rekommenderad dos på 3 mg/kg var tredje vecka.

För ipilimumab i kombination med nivolumab förväntas exponeringen för ipilimumab och nivolumab hos ungdomar 12 år och äldre vara jämförbar med den för vuxna vid rekommenderad dosering.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

I toxikologiska studier med upprepad intravenös dosering till apor, tolererades ipilimumab generellt sett väl. Immunmedierade biverkningar observerades sällan (~3 %) och inkluderade kolit (som resulterade i ett fall med dödlig utgång), dermatit och infusionsreaktion (troligtvis på grund av akut cytokinfrisättning efter en snabb injektionshastighet). En minskning av vikten av sköldkörteln och testiklarna observerades i en studie utan medföljande histopatologiska fynd. Den kliniska relevansen av detta fynd är okänd.

Effekterna av ipilimumab på prenatal och postnatal utveckling undersöktes i en studie på cynomolgusapor. Dräktiga apor fick ipilimumab var 3:e vecka från organogenesens början, i den första trimestern, fram till förlossningen. Exponeringsgraden (AUC) var antingen jämförbar med, eller högre än det som motsvarar en klinisk dos på 3 mg/kg ipilimumab. Inga behandlingsrelaterade biverkningar på reproduktionen observerades under dräktighetens första två trimestrar. Under den tredje trimestern uppvisade båda ipilimumab-grupperna en högre incidens av missfall, dödfödslar, prematur födsel (med tillhörande låg födelsevikt) och spädbarnsdöd, jämfört med djuren i kontrollgruppen. Dessa fynd var dosberoende. Dessutom upptäcktes externa eller viscerala urogenitala missbildningar hos två nyfödda ungar som exponerats för ipilimumab in utero. En nyfödd hona hade ensidig renal agenesi av vänster njure och urinledare, och en nyfödd hane hade operforerat urinrör med tillhörande urinvägsobstruktion och subkutant skrotalt ödem. Sambandet mellan dessa missbildningar och behandlingen är oklart.

Inga studier har utförts för att utvärdera mutagen eller karcinogen potential av ipilimumab. Fertilitetsstudier har inte utförts.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tris-hydroklorid (2-amino-2-hydroxymetyl-1,3-propandiolhydroklorid)

Natriumklorid

Mannitol (E421)

Pentetsyra (dietylentriaminpentättiksyra, DTPA)

Polysorbat 80

Natriumhydroxid (pH-justerare)

Saltsyra (pH-justerare)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Efter öppnande

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet infunderas eller spädas och infunderas omedelbart efter öppnandet. Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning av det ospädda eller utspädda koncentratet (mellan 1 och 4 mg/ml) har visats under 24 timmar vid 25 ºC och vid 2 ºC‑8 ºC. Om infusionsvätskan (ospädd eller utspädd) inte används omedelbart kan den förvaras i upp till 24 timmar i kylskåp (2 ºC‑8 ºC) eller vid rumstemperatur (20 ºC‑25 ºC).

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 ºC-8 ºC).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande eller spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

10 ml koncentrat i en injektionsflaska (typ I glas) med en propp (butylgummi med överdrag) och en flip-off-kapsyl (aluminium). 1-pack.

40 ml koncentrat i en injektionsflaska (typ I glas) med en propp (butylgummi med överdrag) och en flip-off-kapsyl (aluminium). 1-pack.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning ska utföras av utbildad personal och i enlighet med god klinisk praxis, särskilt med avseende på aseptiska förhållanden.

Beräkning av dosen:

Ipilimumab som monoterapi eller ipilimumab i kombination med nivolumab:

Den förskrivna dosen anges i mg/kg. Beräkna den totala dosen som ska ges utifrån den förskrivna dosen. Mer än en injektionsflaska med YERVOY kan komma att behövas för att ge den totala dosen till patienten.

• Varje 10 ml injektionsflaska med YERVOY ger 50 mg ipilimumab; varje 40 ml injektionsflaska med YERVOY ger 200 mg ipilimumab.

• Den totala dosen ipilimumab i mg = patientens vikt i kg × den förskrivna dosen i mg/kg.

• Volymen YERVOY-koncentrat för att bereda dosen (i ml) = den totala dosen i mg dividerat med 5 (styrkan på YERVOY-koncentratet är 5 mg/ml).

Beredning av infusionslösning:

Sörj för att aseptiska förhållanden råder vid beredning av infusionslösningen.

YERVOY kan användas för intravenös administrering antingen:

• outspädd, efter överföring till en infusionsbehållare med en steril spruta,
  eller

• efter spädning av koncentratet upp till 5 gånger ursprungsvolymen (upp till 4 delar spädningsvätska och 1 del koncentrat). Den slutliga koncentrationen ska vara mellan 1 och 4 mg/ml. För att späda YERVOY-koncentratet kan du använda antingen:

  • natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska eller

  • glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska

STEG 1

• Låt lämpligt antal YERVOY injektionsflaskor stå i rumstemperatur i ungefär 5 minuter.

• Inspektera YERVOY-koncentratet vad gäller partiklar och missfärgning. YERVOY-koncentrat är en klar till lätt opalescent, färglös till ljusgul vätska som kan innehålla ljusa partiklar (fåtal). Använd inte om ovanligt många partiklar eller tecken på missfärgning förekommer.

• Dra upp den volym av YERVOY-koncentratet som behövs med en steril spruta.

STEG 2

• Överför koncentratet till en steril, lufttom glasflaska eller intravenös påse (PVC eller PVC-fri).

• Om det är relevant, späd med den volym som behövs av natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska eller glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska. För att underlätta förberedelsen kan koncentratet även överföras direkt till en förfylld påse innehållande lämplig volym natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska eller glukos 50 mg/ml (5%) injektionsvätska. Blanda infusionslösningen försiktigt genom att rotera manuellt.

Administrering:

Infusionslösningen med YERVOY får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.

Administrera YERVOY-infusionen intravenöst under 30 minuter.

Infusionslösningen med YERVOY ska inte infunderas samtidigt och i samma i.v.-slang som andra medel. Använd en separat infart för infusionen.

Använd ett infusionsset och ett sterilt, icke-pyrogent in-line filter med låg proteinbindningsgrad (porstorlek 0,2-1,2 μm).

Infusionslösningen med YERVOY är kompatibel med:

• Infusionsset av PVC

• In-line filter av polyetersulfon (0,2-1,2 μm) och nylon (0,2 μm)

Skölj i.v.-slangen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska eller glukos 50 mg/ml (5 %) injektionsvätska efter avslutad infusion.

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bristol‑Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Irland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/698/001-002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 13 juli 2011

Förnyat godkännande: 21 april 2016

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

15 februari 2024

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu/.