Edronax är avsett för akut behandling av egentlig depression och för att bibehålla den kliniska förbättringen hos patienter som initialt svarat på behandlingen.

Överkänslighet mot reboxetinden aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Vuxna

Rekommenderad dos är 4 mg två gånger dagligen (8 mg/dag). Behandlingen kan inledas med full dos. Efter 3-4 veckor kan dosen ökas till 10 mg/dag om full effekt ej uppnåtts. Maximal dygndos ska inte överskrida 12 mg. Lägsta effektiva dygnsdos är ännu inte fastställd.

Äldre

Äldre patienter har studerats med doser på 2 mg två gånger dagligen. Säkerhet och effekt har dock inte utvärderats i placebo-kontrollerade studier. På grund av detta rekommenderas inte reboxetin till äldre patienter. Samma förhållanden gäller för andra antidepressiva läkemedel där placebo-kontrollerade studier inte genomförts.

Pediatrisk population

Edronax rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Initial dos till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion är 2 mg två gånger dagligen. Dosen kan ökas beroende på patientens tolerans.

Administreringssätt

Edronax tabletter ska intas oralt.

Pediatrisk population

Reboxetin bör inte användas för behandling av barn och ungdomar under 18 år. I kliniska studier förekom självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar) och fientlighet (främst aggression, trots och ilska) mer frekvent hos barn och ungdomar som behandlades med antidepressiva läkemedel än hos dem som behandlades med placebo. Om man på grundval av kliniska behov ändå beslutar att behandla en patient under 18 år, skall patienten noggrant övervakas med avseende på eventuella självmordssymtom.

Dessutom saknas uppgifter om säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar beträffande tillväxt och mognad samt kognitiv och beteendemässig utveckling.

Mot bakgrund av att enstaka krampanfall har rapporterats i kliniska studier och att reboxetin inte har studerats på patienter med krampsjukdomar, ska reboxetin ges under noggrann övervakning till patienter med krampsjukdom i anamnesen och behandlingen avbrytas om patienten drabbas av anfall.

Serotonergt syndrom

Utveckling av det potentiellt livshotande tillståndet serotonergt syndrom har rapporterats med serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), både vid intag av endast reboxetin och vid samtidig användning av andra serotonerga läkemedel (t.ex. selektiva serotoninåterupptagshämmare [SSRI], andra SNRI, triptaner, tricykliska- och tetracykliska antidepressiva, litium, opioider [t.ex. buprenorfin], tryptofan, buspiron, monoaminooxidashämmare [MAO-hämmare] och johannesört) (se avsnitt Interaktioner).

Symtom på serotonergt syndrom kan vara förändrad mental status (t.ex. förvirring, agitation, hallucinationer, delirium och koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, ostadigt blodtryck, hypertermi, diafores och hudrodnad), neuromuskulära avvikelser (t.ex. tremor, rigiditet, klonus och hyperreflexi), gastrointestinala tecken och symtom (t.ex illamående, kräkningar, diarré). Patienter ska övervakas för uppkomst av serotonergt syndrom.

Samtidig användning av MAO-hämmare (inkluderat linezolid (ett antibiotikum som är en reversibel, icke-selektiv MAO hämmare) och metylenblått) och reboxetin ska undvikas pga. den potentiella risken (tyraminliknande effekt) baserat på verkningsmekanismen.

Samtidig användning av reboxetin och andra antidepressiva läkemedel (tricyklika, MAO-hämmare, SSRI och litium) har inte studerats i kliniska prövningar.

Om samtidig behandling av reboxetin med andra serotonerga läkemedel är kliniskt motiverad rekommenderas noggrann observation av patienten, särskilt vid behandlingsstart och vid dosökningar (se avsnitt Interaktioner). Patienter ska informeras om risken för seretonergt syndrom. Samtidig behandling med reboxetin och serotonerga läkemedel ska omedelbart avbrytas om ovanstående händelser inträffar och stödjande symtomatisk behandling inledas.

I likhet med övriga antidepressiva läkemedel har övergång till mani/hypomani inträffat i kliniska studier. Noggrann uppföljning av patienter med bipolär sjukdom rekommenderas därför.

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring

Depression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.

Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebo-kontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.

Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, skall följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.

Klinisk erfarenhet av behandling av patienter med allvarlig, systemisk sjukdom är begränsad. Noggrann övervakning rekommenderas vid behandling av patienter med urinretention, prostatahypertrofi, glaukom och hjärtsjukdom.

Ortostatisk hypotension har iakttagits i högre frekvens hos patienter som behandlats med doser över de rekommenderade jämfört med de patienter som behandlats med rekommenderad dos. Särskild uppmärksamhet ska iakttagas när reboxetin ges tillsammans med andra läkemedel som sänker blodtrycket.

Den kliniska erfarenheten av långtidsbehandling med reboxetin till äldre är för närvarande begränsad. En sänkning av den genomsnittliga serumnivån av kalium från och med behandlings­vecka 14 har iakttagits hos dessa patienter. Sänkningen översteg inte 0,8 mmol/l och kaliumnivån sjönk aldrig under den nedre normalgränsen.

Mydriasis har rapporterats i samband med reboxetinbehandling och därför ska reboxetin förskrivas med försiktighet till patienter med ökat intraokulärt tryck eller hos dem med risk för akut trångvikelsglaukom.

In vitro metabolismstudier indikerar att reboxetin främst metaboliseras via CYP 3A4, ett cytokrom P450 isoenzym. Reboxetin metaboliseras inte via CYP 2D6. Därmed förväntas läkemedel som hämmar CYP 3A4  (ketokonazol, nefazodon, erytromycin och fluvoxamin) öka plasmakoncentrationen av reboxetin. Ketokonazol, en potent CYP 3A4-hämmare, ökade plasmakoncentrationen av reboxetin-enantiomerer med ca 50 % i en studie på friska frivilliga. På grund av reboxetins snäva terapeutiska intervall kan en hämning av eliminationen vara av stor betydelse. Reboxetin ska därför inte ges tillsammans med läkemedel som hämmar CYP 3A4 såsom svampmedel av azoltyp, makrolidantibiotika såsom erytromycin, eller fluvoxamin.

Låga serumnivåer av reboxetin har rapporterats vid samtidig administrering av CYP3A4-inducerare såsom fenobarbital och karbamazepin. Exempel på andra CYP3A4-inducerare som kan minska serumnivåerna av reboxetin inkluderar, men är inte begränsade till fenytoin, rifampicin och johannesört.

In vitro studier har visat att reboxetin inte hämmar följande P450 isoenzymer: CYP 1A2, 2C9, 2C19 och 2E1. Farmakokinetiska interaktioner med läkemedel som metaboliseras via dessa enzymer förväntas därför inte. Vid plasmakoncentrationer överstigande kliniska doser hämmar reboxetin CYP 3A4 och 2D6. Resultat från in vivo studier tyder dock på att interaktioner med andra läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer inte är troliga.

Ingen signifikant farmakokinetisk interaktion föreligger mellan reboxetin och lorazepam.

Vid samtidig medicinering hos friska frivilliga har lätt till måttlig dåsighet och kortvarig ortostatisk hjärtfrekvensstegring observerats.

Reboxetin förefaller inte förstärka effekten av alkohol på kognitiva funktioner hos friska frivilliga.

Seretonerga läkemedel

Serotonin bildas från tryptofan i födan och lagras i den presynaptiska terminalen. Det frisläpps i synapsen där det verkar på de presynaptiska och postsynaptiska terminalerna och återupptas i den presynaptiska terminalen för att brytas ned av monoaminoxidas. Samtidig administrering med något annat läkemedel som ökar mängden fritt serotonin i synapsen medför risken att framkalla serotonergt syndrom. Läkemedel att överväga är de som hämmar återupptaget av serotonin (SSRI, SNRI, tricykliska antidepressiva och opioider); de som hämmar katabolism av serotonin (MAO-hämmare, triptaner, johannesört); de som ökar produktionen av serotonin (L-tryptofan); de som frisätter serotonin (opioider såsom buprenorfin); de som verkar direkt på serotoninreceptorer (triptaner, litium, opioider) och de som verkar via andra verkningsmekanismer (litium, tricykliska- och tetracykliska antidepressiva och opioider) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

De allvarligaste biverkningarna och även dödsfall har rapporterats efter samtidig användning av vissa serotonerga läkemedel och monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare). MAO-hämmare bör därför sättas ut minst 2 veckor innan behandling med reboxetin försiktigt påbörjas. Den exakta tidsperioden kan variera beroende på vilken MAO-hämmare som används, hur länge den har administrerats och vilken dos som använts (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Innan behandling med reboxetin påbörjas, bör noggrann läkemedelsanamnes göras och patienterna tillfrågas om användning av receptfria läkemedel, växtbaserade läkemedel och illegala droger. Samtidig användning av reboxetin och andra läkemedel med serotonerg effekt bör undvikas där det är möjligt. Om samtidig administrering är oundviklig ska den lägsta effektiva dosen av reboxetin användas och patienterna övervakas.

Samtidig användning av MAO-hämmare (inkluderat linezolid (ett antibiotikum som är en icke-selektiv MAO hämmare) och metylenblått) och reboxetin ska undvikas pga. den potentiella risken (tyraminliknande effekt) baserat på deras verkningsmekanism.

Samtidig användning av reboxetin och andra antidepressiva läkemedel (tricyklika, MAO-hämmare, SSRI och litium) har inte utvärderats i kliniska prövningar.

Samtidig användning av ergot-derivat och reboxetin kan eventuellt orsaka förhöjt blodtryck.

Födointag fördröjer absorptionen av reboxetin, men påverkar inte signifikant absorptions­graden.

Data från kliniska studier saknas och risk för att hypokalemi kan uppstå vid samtidig användning av reboxetin och kaliumsparande diuretika bör beaktas.

I en in vivo studie med upprepad dosering på friska frivilliga observerades ingen kliniskt signifikant interaktion mellan fluoxetin och reboxetin. Man kan inte utesluta att en annan effekt och säkerhetsprofil kan fås hos patienter vid kombination av reboxetin och fluoxetin.

Inga klinisk prövningsdata finns tillgängliga gällande exponering för reboxetin under graviditet. Efter marknadsintroduktion finns dock uppgifter om ett mycket begränsat antal kvinnor som använt reboxetin under graviditet vilket inte visar någon ökad risk för biverkningar under graviditet eller påverkan på hälsan hos fostret/det nyfödda barnet.

Djurstudier visar generellt inte direkt eller indirekt på någon skadlig effekt med avseende på dräktighet, embryonal/fetal utveckling eller nedkomst. Viss nedsättning i tillväxt och utveckling har påträffats hos neonatala råttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Reboxetin ska endast ges under graviditet om den potentiella nyttan av behandling av modern överväger den möjliga risken för det utvecklande fostret.

Reboxetin utsöndras i bröstmjölk. Nivån av aktiv substans som överförs till bröstmjölken förväntas vara mycket låg, dock saknas tillräcklig information för att utesluta risk för barnet. Användning av reboxetin under amning kan övervägas om den potentiella nyttan överväger risken för barnet.

Kliniska data gällande fertilitet saknas. I djurstudier har man dock inte observerat någon effekt på fertilitetsparametrarna (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Även om reboxetin har uppvisat obetydlig inverkan på psykomotorisk förmåga hos friska frivilliga bör det belysas att omdöme och motorisk förmåga kan försämras av psykoaktiva läkemedel. Patienter bör uppmanas till försiktighet vid framförande av fordon och användande av maskiner tills att de känner sig säkra på att deras motoriska förmåga inte har påverkats.

I kliniska studier har drygt 2 100 patienter behandlats med reboxetin, varav ca 250 i minst 1 år.

Resultat i tabell 1 är en sammanställning av biverkningar som observerats hos patienter som behandlas med reboxetin i placebo-kontrollerade studier som pågått 8 veckor eller kortare. Denna tabell innehåller även biverkningar som rapporterats efter marknadsföring (Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data))

Tabell 1: Biverkningar

* dessa biverkningar förekom även i observationer efter marknadsföring

** Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med reboxetin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I placebokontrollerade studier på 8 veckor eller kortare rapporterades biverkningar hos cirka 80 % av de reboxetinbehandlade patienterna och hos cirka 70 % av de placebobehandlade patienterna. Behandlingsavbrott på grund av biverkningar var ca 9 % respektive 5 % för reboxetin- och placebobehandlade patienter.    

Tolerans vid långtidsbehandling har undersökts i en studie med 143 vuxna patienter behandlade med reboxetin och 140 med placebo. Nytillkomna biverkningar vid långtids­behandling sågs hos 28 % av patienterna som behandlats med reboxetin och 23 % av de som fått placebo. Dessa biverkningar orsakade behandlingsavbrott i 4 % respektive 1 % av fallen. Risken för biverkningar var jämförbar för reboxetin och placebo. I långtidsstudier sågs inga biverkningar som inte observerats i korttidsstudier.

I kontrollerade korttidsstudier av patienter med depression sågs inga kliniskt signifikanta könsskillnader i biverkningsfrekvens, förutom urologiska biverkningar (t ex känsla av ofullständig blåstömning, dysuri och täta urintömningar). Dessa biverkningar var vanligare hos män som fått reboxetin (31,4 % [143/456]) än hos kvinnor (7,0 % [59/847]). Hos män och kvinnor som fått placebo var dock frekvensen av urologiska biverkningar likartad; 5,0 % [15/302] resp 8,4 % [37/440].

Den totala biverkningsfrekvensen, liksom den individuella, var inte högre hos äldre än vad som rapporterats ovan.

I studier som genomförts före introduktion på marknaden förekom tecken och symtom till följd av avslutad behandling hos cirka 5 % av patienter som behandlades med reboxetin och hos cirka (4 %) av de patienter som behandlades med placebo. I studier som genomförts efter lansering av Edronax har det förekommit rapporter om utsättningssymtom inkluderande huvudvärk, yrsel, nervositet och illamående. Dock kunde inget genomgående mönster uttydas av de reaktioner som uppvisades vid utsättning av reboxetin i dessa rapporter.

I de korttidsstudier vid depression där hjärtfrekvensen utvärderades med EKG visade reboxetin en ökad hjärtfrekvens med 6-12 slag per minut jämfört med placebo.

I kontrollerade korttidsstudier vid depression var medelvärdet på förändringen i puls (slag per minut) 3,0 i stående, 6,4 i sittande och 2,9 i liggande ställning för reboxetinbehandlade patienter, jämfört med 0, 0 resp –0,5 för placebo. I dessa studier förekom behandlingsavbrott pga takykardi hos 0,8 % av de patienter som fått reboxetin jämfört med 0,1 % av de som fått placebo.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Akuta toxicitetsstudier på djur tyder på mycket låg toxicitet med bred säkerhetsmarginal vid farmakologiskt aktiva doser. Kliniska symtom och dödsorsaker var relaterade till CNS-stimulering (i huvudsak kramptillstånd).

I några få fall, där doser över de rekommenderade har givits till patienter (12 mg – 20 mg dagligen) under en period från några få dagar till några veckor, har nydebuterade besvär i form av postural hypotension, ångest och hypertension rapporterats. Äldre kan vara särskilt känsliga för överdosering.

Fem fall av överdosering med reboxetin, i monoterapi eller i kombination med andra substanser, rapporterades under de kliniska studierna. En patient intog 52 mg reboxetin. En annan patient intog 20 mg reboxetin i kombination med andra läkemedel. Övriga tre patienter intog okända mängder reboxetin. Alla fem återhämtade sig fullständigt. EKG-avvikelser, koma eller konvulsioner efter överdosering av reboxetin i monoterapi har inte rapporterats.

I klinisk användning efter godkännande har få fall av överdosering med enbart reboxetin rapporterats. Inga av dessa har haft fatal utgång. Intag av upp till 240 mg reboxetin har rapporterats utan fatal utgång. En fatal överdos har rapporterats för en patient som intog reboxetin i kombination med amitriptylin (doser okända).

Vid överdosering ska hjärtfunktion och vitala tecken övervakas. Symtomatisk och/eller kräkningsframkallande behandling kan erfordras.

Verkningsmekanism

Reboxetin är en högselektiv och potent noradrenalinåterupptagshämmare. Den har endast svag effekt på 5-HT återupptaget och påverkar inte upptaget av dopamin.

Återupptagshämning av noradrenalin med åtföljande ökning av koncentrationen av noradrenalin i synapsen och modifiering av noradrenerg transmission är bland de mest relevanta verkningsmekanismerna för antidepressiva läkemedel.

Farmakodynamisk effekt

Studier in vitro har visat att reboxetin inte har någon signifikant affinitet till adrenerga (alfa-1, alfa-2, beta) och muskarina receptorer. Antagonism av dessa receptorer har beskrivits ge upphov till kardiovaskulära, antikolinerga och sedativa biverkningar vid behandling med andra antidepressiva läkemedel. Reboxetin har inte affinitet till alfa-1 eller alfa-2 adrenoceptorer in vitro, men en funktionell påverkan av alfa-adrenoceptorer vid höga doser kan inte uteslutas.

Klinisk effekt

I en post hoc stratifierad analys av data från 11 placebokontrollerade studier med 2 400 patienter, fann man ingen statistisk skillnad i svarsfrekvens på den primära effektvariabeln (HAM -D21 skattningsskala) för reboxetin jämfört med placebo hos patienter med mild till måttlig depression. Effekten var bara tydlig hos patienter med svår eller mycket svår depression. Från dessa studier finns begränsad effektdata tillgänglig för användning av reboxetin till patienter med mild till måttlig depression.

Absorption

Efter peroral tillförsel av en singeldos på 4 mg reboxetin till friska frivilliga uppmättes C_max i plasma till ca 130 ng/ml inom 2 timmar. Data tyder på att biotillgängligheten är minst 60 %.

Metabolism och eliminering

Läkemedlet förefaller distribueras i totala kroppsvattnet. Proteinbindningsgraden i människa är 97 % hos unga och 92 % hos äldre (med avsevärt högre affinitet för surt alfa-1-glykoprotein än för albumin). Bindningsgraden påverkas inte av koncentrationen av läkemedlet.

Metabolism och eliminering

Vid studier med radioaktivt märkt reboxetin utsöndras 78 % i urinen. Trots att läkemedlet i huvudsak förekommer i ometaboliserad form i den systemiska cirkulationen (70 % av total radioaktivitet uttryckt som AUC), utsöndras endast 10 % i oförändrad form i urinen. Dessa fynd tyder på att biotransformering står för huvuddelen av elimineringen av reboxetin samt att utsöndringen av metaboliter begränsas av bildningen av dessa. De huvudsakliga metaboliseringsvägarna är 2-O-dealkylering, hydroxylering av etoxyfenoxyringen och oxidering av morfolinringen, följt av partiell eller fullständig glukuro- eller sulfo­konjugering.

Reboxetin föreligger som racemat (där båda enantiomererna är aktiva i experimentella modeller): ingen kiral inversion eller farmakokinetisk interferens har observerats mellan enantiomererna. Plasmanivåerna av den mer potenta SS-enantiomeren är ca hälften så låg och urinexkretionen dubbelt så hög som för den andra enantiomeren. Ingen signifikant skillnad har iakttagits avseende halveringstiderna.

En fördubbling av systemisk exponering och halveringstid har observerats hos patienter med nedsatt njur- och leverfunktion. Liknande eller något högre (3-faldig) ökning har iakttagits hos äldre patienter jämfört med yngre friska frivilliga.

Linjäritet/icke-linjäritet

Plasmanivåerna av reboxetin sjunker monoexponentiellt med en halveringstid på cirka 13 timmar. Steady state erhålls inom 5 dagar. Linjär farmakokinetik har påvisats efter tillförsel av en peroral singeldos inom det kliniskt rekommenderade dosintervallet.

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

In vitro studier visar att reboxetin främst metaboliseras via cytokrom P450 3A (CYP 3A4). In vitro studier har visat att reboxetin inte hämmar följande isoenzymer till cytokrom P450: CYP 1A2, 2C9, 2C19 och 2E1. Reboxetin hämmar både CYP 2D6 och 3A4 med låg bindningsaffinitet, men har inte visat någon effekt på in vivo clearance för läkemedel som metaboliseras av dessa enzym. Förskrivning av reboxetin tillsammans med läkemedel som är potenta CYP 3A4-hämmare ska ske först efter särskilt övervägande.

Reboxetin framkallade inte genmutationer i bakterier eller däggdjursceller in vitro, men substansen framkallade kromosomavvikelser i humanlymfocyter in vitro. Reboxetin orsakade ingen skada på DNA i jästceller eller i leverceller från råtta in vitro. Reboxetin orsakade ingen kromosomskada i mikrokärntest på mus in vivo, ej heller ökade tumörincidensen i karcinogenicitetsstudier på mus och råtta.

Hemosideros har endast rapporterats i toxicitetsstudier på råtta.

Djurstudier har inte visat någon teratogen effekt eller påverkan på reproduktionen. I fertilitetsstudier på råtta, visades att reboxetin inte förändrade parningsbeteende, fertilitet eller den totala reproduktiva förmågan vid orala doser upp till 90 mg/kg/dag.

Doser som gav plasmakoncentrationer inom det för människa terapeutiska intervallet orsakade försämrad tillväxt och utveckling samt beteendeförändringar som kvarstod lång tid hos avkomman till råtta.

Reboxetin utsöndras i modersmjölk hos råtta.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En tablett innehåller reboxetin 4 mg.

Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa, dibasisk kalciumfosfatdihydrat, krospovidon, kolloidal vattenhaltig kiseldioxid, magnesiumstearat.

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Tablett

Vit, rund, konvex tablett med en brytskåra på ena sidan. Tabletten är märkt ”P” på den vänstra och ”U” på den högra sidan av skåran. På sidan utan skåra är tabletten märkt ”7671”. Tabletten kan delas i två lika stora delar.