Bengt R. Danielsson, professor, Stockholm
Lennart Dencker, professor, Uppsala

Läkare och patienter ställs ofta inför problemet att bedöma risken för fosterskador eller missbildningar framkallade av läkemedel som används under graviditet samt påverkan på barnet av läkemedel, som modern tar under amningsperioden.

Under graviditet använder flertalet kvinnor receptfria eller receptbelagda läkemedel, t.ex. analgetika, vitaminer, antacida, antibiotika systemiskt eller lokalt, medel mot hosta eller snuva eller antiemetika. En svensk studie publicerad 2011 visar att under 2007 fick nästan 60% av de gravida kvinnorna minst ett läkemedel förskrivet av läkare under graviditeten. Ett mindre antal gravida kvinnor behandlas kontinuerligt under graviditeten för kroniska sjukdomar som t ex epilepsi eller inflammatorisk tarmsjukdom, medan ett större antal förskrivs läkemedel för en kortare period vid t ex infektion. Förutom för läkemedel exponeras även gravida kvinnor för alkoholhaltiga drycker och aktiv eller passiv rökning. Annan exponering av betydelse kan förekomma i arbetslivet och genom livsmedel och naturläkemedel.

Hög konsumtion av tobak och alkohol samt exponering för organiska lösningsmedel har visat sig kunna störa graviditeten och påverka embryo/fostret. På senare tid har luftföroreningar (i likhet med rökning) i epidemiologiska studier visats påverka fosterutvecklingen såtillvida att födelsevikten minskar, även i svenska miljöer. Även sjukdomar under graviditeten kan ha skadliga effekter på barnet. Som exempel kan nämnas vissa virussjukdomar, malaria, graviditetshypertoni, diabetes mellitus och epilepsi.

Under graviditet kan förändringar i farmakokinetiken ske som kan leda till såväl höjda som sänkta plasmakoncentrationer av ett läkemedel. Detta, tillsammans med det allmänt ökade behovet att monitorera gravida kvinnor för att åstadkomma lägsta möjliga terapeutiska koncentrationer, gör att man bör följa plasma koncentrationer av läkemedel hos kroniskt sjuka patienter under behandling.

Flertalet läkemedel kan nå embryo/fostret via placenta och läkemedel skall därför användas med försiktighet och omdöme under graviditet och amning. Nedanstående översikt vill kortfattat belysa denna problematik samt presentera det system som alltsedan Fass 1978 och fram till nu tillämpats i preparattexterna under rubrikerna Graviditet och Amning. Efter anslutning till EU har förutsättningarna för ett enhetligt klassificeringssystem förändrats, vilket beskrivs närmare under rubriken ”Gruppering av läkemedel för bruk före och under graviditet” i detta kapitel.

Läkemedel före och under graviditet

Djurexperimentella undersökningar

För nya läkemedel som endast prövats på människa i begränsad omfattning utförs en säkerhetsvärdering på grundval av djurförsök. Erfarenheten har visat att det är svårt att från djurförsök dra säkra slutsatser om fosterskadande effekter på människa. Dock har alla kända human­teratogener också visat sig vara embryotoxiska eller ge upphov till fosterskador i djurförsök.

Alltsedan Neurosedynkatastrofen i början av 1960-talet har i stort sett varje nytt läkemedel samt många gamla undersökts i reproduktions­toxikologiska studier.

Vanligtvis utförs reproduktionstoxikologiska försöks­serier av tre olika slag. I studierna används flera olika dosnivåer.

1. Fertilitetsundersökningar avser att belysa läkemedlets effekter på gonadernas funktioner och på de befruktade äggen under preimplantationsperioden samt under tidig embryonal­utveckling. Vanligen används råttor. Både han- och hondjur får substansen före parningen så att både spermatogenesen och oogenesen täcks. Dessutom behandlas honorna under den första delen av dräktigheten. Hälften av honorna avlivas efter drygt halva dräktigheten och antalet gulekroppar, implantationer, fosterresorptioner, levande och döda foster fastställs. Övriga honor får framföda sina ungar som undersöks med avseende på viabilitet och missbildningar. Ungarnas tillväxt och utveckling följs under digivningsperioden.

2. Teratologiundersökningar avser att främst belysa missbildningsframkallande effekter och toxiska effekter på embryo och foster. Vanligtvis används råtta och kanin, även olika arter av apor kan utnyttjas. De dräktiga djuren behandlas under hela perioden för embryots/fostrets organogenes. Vid slutet av dräktigheten avlivas djuren och antalet implantationer, fosterresorptioner, levande och döda foster bestäms. Fostren undersöks makroskopiskt för yttre och inre missbildningar samt för skelettanomalier. Resultaten från de olika dosgrupperna jämförs statistiskt med kontrollgruppen samt med tidigare resultat från samma djurstam. Detta förfarande möjliggör en bedömning av huruvida det prövade ämnet har en teratogen potential eller ej.

3. Undersökningar av peri- och postnatal utveckling avser att belysa effekterna på fostret under den senare delen av dräktigheten, förlossningen, nyföddhetsperioden och digivningsperioden. Vanligtvis används råtta. Moderdjuren behandlas under sista tredjedelen av dräktigheten och fram till avvänjning. Förändring i fostertillväxt, försenad eller utdragen förlossning, kullstorlek, antal levande, döda och missbildade ungar noteras. Honornas modersinstinkt och ungarnas dibeteende registreras. Ungarnas tillväxt och utveckling följs under digivningsperioden.

Människa och försöksdjur olika känsliga

Svårigheten att från djurförsök förutsäga risken för teratogen effekt hos människa kan belysas med några exempel. Man vet att kortison ger gomspalt i hög frekvens hos mus, medan råtta och kanin är relativt okänsliga. Med mer potenta glukokortikoider (dexametason, betametason) kan gomspalt induceras även på dessa två species. Hos människa har omfattande retrospektiva undersökningar inte påvisat något samband mellan terapi med glukokortikoider och teratogen effekt.

Talidomid utgör ett motsatt exempel, d.v.s. det är en kraftig humanteratogen men en mycket svag teratogen substans hos gnagare. Den teratogena dosen av talidomid är avsevärt högre för djur än för människa. Även olika stammar av samma djurspecies har olika känslighet för talidomid. Apor är dock i likhet med människor känsliga.

Ett aktuellt exempel visar dock att man från djurstudier kan förutse teratogen verkan hos människa. Retinoider, derivat av vitamin A(-syra), sedan länge kända för att framkalla allvarliga missbildningar hos djur, introducerades under 1980-talet som läkemedel mot olika hudsjukdomar. Trots föreskrifter för att minimera användningen av dessa läkemedel hos kvinnor i fertil ålder har upp emot 200 missbildningsfall rapporterats i USA. Missbildningarna inom CNS och ansikte som iakttagits hos människa har varit av samma typ som i djurförsök. Detta är med all sannolikhet en återspegling av den fundamentala roll vitamin A-syra vid mycket lägre koncentrationer spelar i den normala embryogenesen .

Skillnaderna i känslighet mellan olika species som dock råder för merparten av läkemedels­inducerade missbildningar (inklusive människa) kan till en del förklaras av skillnader i farmakokinetik. Hos ett känsligt species kan ett läkemedel nå höga koncentrationer i moderns plasma och fostervävnader, medan det i ett okänsligt species endast ger låga koncentrationer beroende på t.ex. dålig absorption eller snabb metabolism. Genom att utnyttja kinetikdata från species som används i teratologistudier och från människa kan man öka prediktionsvärdet av djurförsök.

Konventionella teratologistudier är enbart inriktade på strukturella defekter medan mera subtila, funktionella effekter ej påvisas. Det finns därför krav på att s.k. beteende­teratologiska studier också ska utföras. Vanligtvis används råtta. I dessa studier registreras om läkemedlet vid tillförsel under dräktighet kan ge upphov till rubbningar i inlärning och motorik hos ungarna.

Användandet av försöksdjur i allmänhet kritiseras i olika sammanhang. Under lång tid har allehanda provrörsförsök (med celler, vävnader, odlade gnagarembryon eller embryon från modellorganismer som zebrafisk) utvärderats med avseende på prediktion av läkemedelsinducerade fosterskador. Även om sådana försök kan belysa fosterskademekanismer och indikera risker är sådana system långt ifrån mogna att ersätta djurförsök.

Kliniska erfarenheter

Bedömningen av ett läkemedels eventuella teratogenicitet försvåras ofta av att observerade effekter kan ha orsakats av andra faktorer än det givna läkemedlet. Frekvensen av spontana missbildningar är förhållandevis hög, ca 2%. Förutom genetiska faktorer, vitamin- och näringsbrist (framförallt internationellt), moderns ålder och hälsotillstånd (som diabetes mellitus) kan ett flertal yttre skadande agens medverka till uppkomst av missbildningar. Trots detta har ej sällan specifika missbildningar eller funktionsrubbningar kunnat bindas till exposition för ett läkemedel på ett övertygande sätt på grundval av fallbeskrivningar. Ofta fordras dock mer systematiska studier av epidemiologisk karaktär.

Ibland kan man dra slutsatser från retrospektiva undersökningar där man jämför intaget av läkemedel hos mödrar till missbildade barn och hos mödrar till normala barn. I prospektiva undersökningar med uppföljning av ett stort antal graviditeter från början kan fördelningen av normala och missbildade eller på annat sätt avvikande barn studeras med hänsyn till uppgifter över t.ex. läkemedelskonsumtion.

Det finns ibland anledning att omvärdera riskerna med ett läkemedel allt eftersom erfarenheterna växer.

Det bör påpekas att sedan mitten av 1990-talet är det möjligt att korrelera utfall i svenska Missbildningsregistret med moderns läkemedelsförbrukning under graviditeten på individuell basis, information som insamlas vid mödravårdscentraler i landet. Pågående forskning ger svaga signaler om ökad missbildningsrisk för enskilda läkemedel, där djurexperimentella data kan komma att få ökad vikt när det gäller mekanistiska förklaringsmodeller.

Effekter av läkemedel på foster

Fosterskador kan vara resultatet av ospecifik toxisk påverkan på vävnader som är under utveckling vid tidpunkten för läkemedelsintaget, t.ex. vid behandling med cytostatika. Läkemedel kan även påverka enskilda organ. Som exempel kan nämnas tetracykliner som inlagras i tandanlag och skelett. Koppling mellan utvecklingsbiologisk och nyare molekylärbiologisk kunskap visar att läkemedel som vitamin A-syra och valproat direkt eller indirekt i tid och rum påverkar och stör uttryck av för embryot fundamentala gener. Ofta, men inte alltid, gäller att den eftersträvade farmakologiska effekter utövas även i embryot, men i regel med dramatiska nedströmseffekter.

Effekterna på fostret kan vara dosrelaterade, mest uppenbart är detta för medel med stor doseringsvariation. Klorokin givet i profylaxdosering mot malaria har i epidemiologiska studier visats vara ofarligt. Högre dos (behandling av malaria eller reumatoid artrit) har misstänkts kunna ge neurologiska störningar hos fostret.

Tidpunkten under graviditeten då exponering för läkemedlet sker har stor betydelse. Talidomid är ett välkänt exempel där den känsliga perioden för uppkomst av extremitets­missbildningar inträffade mellan den 35:e till 50:e dagen efter sista menstruation, och att armar som påbörjar sin utveckling några dagar tidigare än benen också hade en motsvarande tidigare känslighetsperiod.

Mot slutet av graviditeten kan effekter av farmakologisk natur förekomma utan att dessa betraktas som teratogena, exempelvis ökad blödningstendens vid behandling med acetylsalicylsyra och hypotyreos efter tyreostatikabehandling. Kvardröjande farmakologiska effekter såsom hypotoni, påverkan på andningsfunktionen och hypotermi kan ses hos det nyfödda barnet efter hög dosering av bensodiazepiner.

Flera läkemedel, t.ex. tiazider, kan ge upphov till neonatal trombocytopeni genom immunologiska eller toxikologiska mekanismer.

Läkemedel som kontraherar uterus, t.ex. ergotamin, medför risk för missfall eller förtidsbörd.

Även exponering före graviditet kan medföra risk för teratogena effekter. Detta kan illustreras med ett starkt humanteratogent vitamin A-syraderivat, acitretin, som kan bilda en starkt fettlöslig ester vilken upplagras i fettvävnad och elimineras mycket långsamt. Kvinnor uppmanas till antikonception i två år efter avslutad behandling.

Läkemedel kan också hämma fertiliteten. Sålunda har det visats att kvinnor som varit infertila blivit gravida då de upphört med antiinflammatoriska läkemedel, vilka genom påverkan på prostaglandinmetabolism torde påverka såväl ovulation som implantationsprocessen. Hos män kan sulfasalazin ge nedsatt fertilitet. I bägge fallen återställs fertiliteten vid utsättande av läkemedlet.

Avvägning av risker

Risken att framkalla fosterpåverkan med läkemedel skall alltid vägas mot risken av att inte förebygga eller behandla en sjukdom under graviditet. Flera antiepileptika har associerats med en ökad risk för missbildningar. Det är dock väl känt att om krampprofylaxen försämras eller upphör hos den gravida kvinnan, medför detta betydande risker för såväl moder som foster, som är allvarligare än den något förhöjda risken för missbildning.

Ett annat exempel är klorokinfosfat. Vid risk för malariasmitta skall klorokinfosfat absolut ges kontinuerligt i profylaxdoser (låga doser ges) för att skydda såväl moder som foster, trots att klorokin i högre doser vid andra indikationer (t ex reumatoid artros) i allmänhet ej rekommenderas att användas under graviditet.

Vid trombosrisk kan perorala antikoagulantia i vissa skeden medföra risk för fosterskador, medan å andra sidan heparin kan medföra risk för osteoporos hos modern.

Transport av läkemedel till fostret via placenta är inte alltid en nackdel, utan har också kunnat utnyttjas terapeutiskt, t.ex. vid behandling av fostertakykardi med digoxin eller prokainamid.

Gruppering av läkemedel för bruk före och under graviditet

För att underlätta bedömningen vid förskrivning av läkemedel till fertila och gravida kvinnor innehåller flertalet läkemedels­texter i Fass sedan 1978 ett speciellt avsnitt som behandlar graviditet och amning. Under rubriken Graviditet har läkemedlen placerats i någon av följande kategorier: A, B:1, B:2, B:3, C eller D. Inplacering i A, B, C och D är baserad på information som är bedömd att vara relevant vid klinisk användning på människa i rekommenderade terapeutiska doser. Kategorin B utgörs av läkemedel där det föreligger liten erfarenhet av behandling av gravida kvinnor och resultat från reproduktions­toxikologiska studier på djur avgör inplacering i B:1, B:2 eller B:3. Siffrorna baseras på värdering av resultaten i de djur­experimentella studierna. För kategori B:3 preciserades tidigare skadliga effekter som iakttagits i djurexperimentella studier i graviditetstexten. Numera återfinns denna information vanligtvis under avsnittet Prekliniska uppgifter.

Om den kliniska användningen inte gett några hållpunkter för skadliga effekter på människa placeras läkemedlet i kategori A eller B.

För kategorierna C och D anges oftast i läkemedels­texterna vilka skadliga effekter hos människa som har iakttagits eller kan tänkas uppkomma under olika stadier av graviditeten (tidigt eller sent stadium eller i anslutning till förlossningen).

Effekter på fertilitet anges under avsnittet Fertilitet.

Det EU-dokument som ligger till grund för ett myndighets­godkännande av ett läkemedel är en produktresumé (SPC). Produktresumén utgör grunden för all marknadsföring och information kring ett läkemedel. Graviditetskategori finns inte i den ursprungliga produktresuméns text utan införs som ett tillägg i Fass-texten med tillämpande av de kriterier för kategorisering som beskrivs nedan. Under perioden 1978-2003 ansvarade en expertgrupp knuten till Fass för en kontinuerlig granskning och harmonisering av klassificering och graviditetstexter. Sedan 1 januari 2004 ansvarar de enskilda företagen själva för graviditets- och amnings­klassificering i Fass baserat på informationen i produkternas respektive produktresuméer. Detta kan innebära att avvikelser i texter/kategorisering kan förekomma för likartade substanser eller grupper där det tidigare funnits harmoniserad information i Fass. Ambitionen är dock att harmonisera när det utifrån SPC-informationen är möjligt.

Kategori A

Läkemedel som kan förmodas ha intagits av ett betydande antal gravida kvinnor och kvinnor i fertil ålder utan att man hittills noterat någon form av säkerställd störning i reproduktionsprocessen, såsom ökad missbildningsfrekvens eller annan ogynnsam direkt eller indirekt fosterpåverkan.

Till denna kategori hänföres:

• läkemedel som funnits tillgängliga under lång tid;

• läkemedel som på grund av sitt indikationsområde med stor sannolikhet har intagits av många gravida kvinnor och kvinnor i fertil ålder;

• läkemedel för vilka tillfredsställande retrospektiva och prospektiva undersökningar på gravida kvinnor bedömes ha utförts.

Då resultat från reproduktionstoxikologiska undersökningar på djur har ringa värde jämfört med ingående erfarenheter av läkemedlets effekter på människa, fästes för läkemedel i denna kategori intet avseende vid djurexperimentella studier även om dessa visat fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen.

Kategori B

Läkemedel som kan förmodas ha intagits av endast ett begränsat antal gravida kvinnor och kvinnor i fertil ålder utan att man hittills noterat någon form av säkerställd störning i reproduktions­processen, såsom ökad missbildningsfrekvens eller annan ogynnsam direkt eller indirekt fosterpåverkan.

Till denna kategori hänföres:

• läkemedel som på grund av sitt indikationsområde endast i ringa utsträckning kan förmodas ha intagits av gravida kvinnor och kvinnor i fertil ålder;

• läkemedel för vilka tillfredsställande retrospektiva eller prospektiva undersökningar saknas eller utförts endast i ringa omfattning.

Då för läkemedel i denna kategori erfarenhet av effekter på människa är begränsade anges resultat från reproduktions­toxikologiska studier på djur med inplacering i någon av undergrupperna B:1, B:2 eller B:3.

Kategori B:1

Reproduktionstoxikologiska studier på djur har ej givit hållpunkter för ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen.

Kategori B:2

Reproduktionstoxikologiska studier på djur är bristfälliga eller saknas men tillgängliga data ger ej hållpunkter för ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen.

Kategori B:3

Reproduktionstoxikologiska studier på djur har givit hållpunkter för ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktionsprocessen, vilkas betydelse för människan bedömts vara oklar.

Kategori C

Läkemedel som hos människa genom sina farmakologiska effekter har givit eller på goda grunder förmodas kunna medföra risk för fostret och/eller det nyfödda barnet utan att vara direkt missbildnings­framkallande. I den mån djurexperimentella studier har givit hållpunkter för ökad uppkomst av fosterskador eller andra skadliga effekter på reproduktions­processen, vilkas betydelse för människan bedöms vara oklar, skall sådana resultat anges för läkemedel i denna kategori.

Kategori D

Läkemedel som hos människa givit eller kan förmodas ge upphov till ökad frekvens av fostermissbildningar eller andra former av bestående men. Till denna kategori hör läkemedel med primärt teratogena effekter. Om läkemedlet därutöver har negativa farmakologiska effekter som direkt eller indirekt kan medföra ogynnsam fosterpåverkan anges även detta.

Kommentarer

Kategorierna C och D anger alltså en ökad risk för farmakologiska och/eller teratogena effekter på fostret. Detta manar till stor uppmärksamhet i fråga om val av läkemedel, dosering och uppföljning av patienten. Det skall dock framhållas att medicinering med antiepileptika, receptorblockerande medel eller profylaxdos av antimalariamedel ofta är nödvändig även under graviditet.

Att ett läkemedel är receptfritt innebär inte nödvändigtvis att det kan användas okritiskt av kvinnor i fertil ålder (eller hos kvinnor som planerar en graviditet), eller under graviditet. Detta gäller t.ex. antiinflammatoriska läkemedel, som i gängse dosering hämmar syntesen av prostaglandiner och trombocyternas funktion, ledande till svårigheter att bli gravid (som brukligt anges under Varningar och försiktighet), eller framför allt ökad blödningsrisk hos moder/foster vid användning i sen graviditet.

För kombinationsläkemedel anges endast en kategori även om läkemedlet innehåller substanser som var för sig skulle ha placerats i olika kategorier. Substanser från kategori B:3 och C innebär alltså kategori C för ett kombinationsläkemedel, och substanser från kategori B:3 eller C och D innebär kategori D. Arten av de skadliga effekterna för var och en av substanserna kan redovisas.

Då antikonceptionella läkemedel kan ha intagits under mycket tidig graviditet innan denna bekräftats, har de kategoriplacerats, trots att de ej är indicerade under graviditet.

Standardiserade EU-texter

Inom ramen för EU har standardtexter utarbetats vad gäller information angående läkemedelsanvändning under graviditet. Hur dessa texter förhåller sig till det svenska systemet framgår av nedanstående tabell.

Tabell över standartexter inom EU och Fass-kategorier

EU-standardtext	Fass-kategori
(Det aktiva innehållsämnet) orsakar/misstänks orsaka allvarliga fosterskador vid användning under graviditet. (Läkemedlets namn) är kontraindicerat (endast i fall av strikt kontraindikation ges hänvisning till Kontraindikationer) under graviditet. [och om nödvändigt] Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiv preventivmetod under (och upp till (antal) veckor efter avslutad) behandling.	D
(Det aktiva innehållsämnet) har skadliga farmakologiska effekter på graviditeten och/eller fostret/det nyfödda barnet. (Läkemedlets namn) skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. [Dessa omständigheter bör specificeras.]	C
Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med (det aktiva innehållsämnet) saknas.//Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Risken för människa är okänd. [eller] //Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på graviditet /och-eller/ embryonal-/fosterutveckling /och-eller/ förlossning /och-eller/ utveckling efter födseln. Risken för människa är okänd. (Läkemedlets namn) skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. [Dessa omständigheter bör specificeras om möjligt.]	B:3 B:2
För (det aktiva innehållsämnet) saknas data från behandling av gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel. Förskrivning till gravida kvinnor skall ske med försiktighet.	B:1
Data från ett begränsat antal (antal) graviditeter tyder inte på skadliga effekter av (det aktiva innehållsämnet) på graviditeten eller fostrets/det nyfödda barnets hälsa. Andra epidemiologiska data av betydelse saknas. //Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Betydelsen av dessa för människa är okänd. [eller] //Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på graviditet /och-eller/ embryonal-/fosterutveckling /och-eller/ förlossning /och-eller/ utveckling efter födseln. Risken för människa är okänd. Förskrivning till gravida kvinnor skall ske med försiktighet.	B:3 B:2
Data från ett begränsat antal (antal) graviditeter tyder inte på skadliga effekter av (det aktiva innehållsämnet) på graviditeten eller fostrets/det nyfödda barnets hälsa. Andra epidemiologiska data av betydelse saknas. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel. Förskrivning till gravida kvinnor skall ske med försiktighet.	B:1
Data från ett stort antal (antal) graviditeter tyder inte på skadliga effekter av (det aktiva innehållsämnet) på graviditeten eller fostrets/det nyfödda barnets hälsa. Andra epidemiologiska data av betydelse saknas. Förskrivning till gravida kvinnor skall ske med försiktighet.	A
Väl genomförda epidemiologiska studier tyder inte på skadliga effekter av (det aktiva innehållsämnet) på graviditeten eller fostrets/det nyfödda barnets hälsa. (Läkemedlets namn) kan användas vid graviditet.	A

Vacciner och immunoglobuliner i samband med graviditet

Gammaglobulin eller specifika immunoglobuliner är inte kontraindicerade under graviditet.

Beträffande vacciner som inte är indicerade av akut ökad infektionsrisk tillråds försiktighet. Speciellt brukar man varna mot att ge vacciner med försvagat virus under första trimestern, eftersom virus kan passera till fostret. Efter vaccination mot rubella har vaccinvirus påvisats i enstaka foster i samband med inducerad abort, men inga fosterskador har påvisats i större material.

Definitionerna för respektive graviditetskategori har bara delvis varit tillämpbara på dokumentation för vacciner eftersom vacciner inte alltid kan studeras i djurmodeller.

Läkemedel under amningsperioden

Bröstmjölken utgör av flera skäl den bästa födan under de första levnadsmånaderna. Det är viktigt att hålla detta i minnet när man skall värdera risken för läkemedelstillförsel i samband med amning.

Transport av läkemedel från blod till bröstmjölk följer de allmänna principerna för passage över biologiska membraner, d.v.s. genom diffusion av lipidlösliga föreningar, genom oladdad diffusion av svaga baser och syror och genom specialiserad transport.

Mjölkens surhetsgrad är den viktigaste faktorn som styr fördelningen av läkemedel mellan mjölk och plasma. På grund av mjölkens relativt låga pH, cirka 7,0, anrikas svaga baser i allmänhet i mjölk. Mjölkens fett- och proteinhalt är av betydligt mindre betydelse. Däremot kan höggradig plasmaproteinbindning - då endast den fria fraktionen är tillgänglig för ekvilibrering med mängden läkemedel i mjölk - leda till att mjölkkoncentrationen blir lägre än annars förväntat.

Eftersom konstanta plasmakoncentrationer närmast utgör ett undantag i samband med läkemedelsterapi kommer koncentrationen i mjölken att fluktuera med större fluktuationer ju kortare halveringstiden är i plasma. Eftersom mjölken produceras och sedan töms periodiskt från bröstet i samband med amning hinner läkemedel som passerar långsamt över biologiska membraner aldrig uppnå höga koncentrationer i mjölken.

Diffusion av läkemedel är dubbelriktad, vilket innebär att när koncentrationen i plasma minskar, sjunker också mjölkkoncentrationen. Detta möjliggör en minskning av barnets exponering för ett läkemedel om amningen anpassas efter tiden för läkemedelsintag. Trots att läkemedels­koncentrationen i bröstmjölken är densamma eller högre än i moderns blod kan den totala mängden som barnet får vara mycket liten.

Många läkemedel har en stor distributionsvolym vilket i praktiken innebär att endast en mindre andel av intagen dos blir kvar i blodet och kan diffundera över till mjölken.

Då nyföddas fysiologi skiljer sig från vuxnas är det viktigt att ha stora säkerhetsmarginaler, av såväl farmakokinetiska som farmakodynamiska skäl. Sålunda absorberar nyfödda vissa stora och komplexa molekyler. De har högre pH i magsäcken, annorlunda mag-tarmflora och passagetid samt mindre mängder gallsalter och pankreasenzym. Affiniteten till den nyföddas plasmaproteiner är nedsatt för många läkemedel. Totala kroppsvattnet och extracellulärvätskan är högre. Leverns metabola förmåga liksom njurutsöndringen är inte fullt utvecklade.

Spädbarn kan reagera annorlunda på läkemedel än äldre barn och vuxna p.g.a. exempelvis omogna enzymsystem, skillnad i antal receptorer eller receptoraffinitet, nervsystemets omognad och en ökad permeabilitet av blod-hjärnbarriären. En del läkemedel är helt kontraindicerade under amning. Hit hör immunsuppressiva som cyklofosfamid, cyklosporin och metotrexat, ergotamin och litium. För vissa radiofarmaka krävs tillfälligt avbrott i amningen.

För all behandling gäller att den behandlande läkaren skall väga moderns behov och amningens fördelar mot eventuella risker för barnet.

Beslutet kan alltefter behov bli att avstå från behandling, att vänta med behandling en viss tid, att välja ett läkemedel som passerar långsamt över till mjölken eller att välja en alternativ administreringsväg. Man kan också välja att undvika amning då läkemedelskoncentrationen i plasma är högst eller att tillföra läkemedlet före barnets längsta sömnperiod. Det kan ibland bedömas nödvändigt att tillfälligt eller definitivt avstå från amning.

Gruppering av läkemedel för bruk under amning

Uppgift om läkemedlens eventuella effekter på dibarn under amningsperioden återfinnes i läkemedelsbeskrivningarna under rubriken Amning.

Produktresumén innehåller inte någon gruppindelning. Fass-texten skall dock fortsättningsvis åsättas en gruppbeteckning.

Läkemedel som försetts med amningstext har placerats i någon av följande grupper. Placeringen i respektive grupp baseras på data från människa.

Grupp I: Passerar ej över i modersmjölk.

Grupp II: Passerar över i modersmjölk men risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapeutiska doser.

Grupp III: Passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även med terapeutiska doser.

Grupp IVa: Uppgift saknas om passage över i modersmjölk.

Grupp IVb: Uppgift om passage över i modersmjölk är otillräcklig för att bedöma risken för barnet.

Litteratur

Alvan G., Danielsson B.R., Kihlström I., Lundborg P., Sannerstedt R., Prame B., Ridley E. Classification of medicinal products for use during pregnancy and lactation. The Swedish systems. Stockholm 1993.

Alvan G., Danielsson B.R., Kihlström I., Lundborg P., Sannerstedt R., Prame B., Ridley E. Classification of drugs for teratogenic risk. Eur J Clin Pharmacol 48:177-178, 1995.

Berglund F., Flodh H., Lundborg P., Prame B., Sannerstedt R. Drug use during pregnancy and breast-feeding. Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 126, 1984.

Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J. Drugs in Pregnancy and Lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. 9:e utgåvan. Philadelphia: Wolters Kluwer/ Williams & Wilkins, 2011.

Sannerstedt R., Lundborg P., Danielsson B.R., Kihlström I., Alvan G., Prame B., Ridley E. Drugs during pregnancy. An issue of risk classification and information to prescribers. Drug Safety 14(2):69-77, 1996.

Sannerstedt R., Lundborg P., Danielsson B.R., Kihlström I., Alvan G., Prame B., Ridley E. Drugs in Pregnancy. Classification Systems. J Paediatr. Obstet. Gynaecol nov/dec (Suppl) 31-36, 1996.

Stephansson O., Granath F., Svensson T., Haglund B., Ekblom A., Kieler H. Drug use in pregnancy in Sweden –assessed by the Prescribed Drug Register and the Medical Birth Register. Clinical Epidemiology 3: 43-50, 2011.

Publiceringsdatum: 2019-02-08