Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp

Fakta för förskrivare

Läkemedelsbiverkningar

Susanna M. Wallerstedt, överläkare/docent, Klinisk farmakologi,
Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Biverkningar är vanligt

En biverkning är en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel [1]. Begreppet inkluderar reaktioner som uppkommit på grund av användning såväl inom som utanför villkoren för godkännandet samt exponering i arbetet. Biverkningar är ett stort hälsoproblem som förutom lidande också kan orsaka död [2, 3]. Läkemedelsbiverkningar har rapporterats vara den fjärde vanligaste dödsorsaken i USA [4]. Biverkningar tar stora sjukvårdsresurser i anspråk, eftersom de är en relativt vanlig bidragande orsak till sjukhusinläggningar [5, 6].

Risk-nytta-balans

Vid förskrivning av läkemedel finns alltid risk för biverkningar. Denna risk måste vägas mot förväntad nytta för den enskilda patienten. För banala och självläkande tillstånd liksom vid asymtomatiska tillstånd/riskfaktorer (till exempel övervikt och förhöjda blodfetter) och vid vaccination av friska är acceptansen gentemot biverkningar låg. Vid allvarliga sjukdomar, å andra sidan, kan balansen mellan risk och nytta bedömas rimlig även vid risk för allvarliga biverkningar. Vid cytostatikabehandling kan till exempel en allvarlig biverkning som agranulocytos vara acceptabel om behandlingen kan leda till förlängd överlevnad eller tillfrisknande.


Nyttan av en behandling kan beskrivas i relativa och absoluta termer. Ett användbart absolut mått är antalet patienter som behöver behandlas för att en (1) patient ska vinna på behandlingen utifrån den studerade utfallsvariabeln, till exempel hjärtinfarkt (number needed to treat = NNT). Viktigt att påpeka är dock att sådana siffror baseras på förutsättningarna i den kliniska studie som siffran härrör från, det vill säga den typ av patienter som inkluderats i studien och den behandlingslängd som studien undersökt. Ett exempel på detta är följande: Tolv patienter behövde behandlas med statiner för att undvika en hjärt-kärlhändelse i 4S-studien där högriskpatienter inkluderades [7]. Motsvarande siffra var 50 i AFCAPS/TexCAPS där patienter med lägre risk inkluderades [8]. Den relativa riskreduktionen var dock i samma storleksordning (34% i 4S och 37% i AFCAPS/TexCAPS).


På motsvarande sätt kan man beräkna hur många patienter som behöver behandlas för att en patient ska drabbas av en specifik biverkning (number needed to harm = NNH). För att NNH ska bli tillförlitligt måste information kring den aktuella biverkningen samlas in systematiskt, det vill säga på samma sätt som information kring de primära effektmåtten. Detta kan till exempel innebära att specifikt efterfråga och klassificera blödningar eller att regelbundet mäta leverprover. Att beräkna NNH baserat på spontanrapporterade symtom blir mindre tillförlitligt. Ett lågt NNT i kombination med ett högt NNH är optimalt för ett effektivt och säkert läkemedel. Det finns dock stora individuella skillnader mellan människor vad gäller känslighet både för läkemedels effekter och biverkningar, eftersom farmakokinetik och farmakodynamik kan skilja sig till exempel utifrån ålder, genotyp, sjukdomar och läkemedelsbehandling. Detta kan vara bra att ha i åtanke vid bedömning av risken för biverkningar hos en enskild patient.

Biverkning - en viktig differentialdiagnos

En biverkning kan yttra sig på många olika sätt och i princip alla organsystem kan drabbas. Behandlande läkare bör alltså alltid ha läkemedelsbiverkning i åtanke som ett differentialdiagnostiskt alternativ. Nedan beskrivs exempel på biverkningar inom olika organsystem.

Hud

Hudreaktioner är en vanlig typ av biverkning. De flesta är dock godartade och snabbt övergående. En potentiellt allvarlig form av hudreaktion är IgE-medierad urtikaria, där patienten vid förnyad exposition för det utlösande läkemedlet kan råka ut för anafylaxi. Urtikaria förekommer också utan att vara allergiskt betingad.


Mukokutana syndrom är ett annat exempel på reaktioner som kan utlösas av läkemedel. Reaktionerna kan också ha samband med infektion. I mukokutana syndrom ingår erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Den sistnämnda är en mycket allvarlig hudreaktion som är förenad med hög mortalitet. Vid svåra mukokutana syndrom är det i princip kontraindicerat med reexponering.

Lever

Levern är viktig för metabolismen av många läkemedel och leverbiverkningar är relativt vanliga. De flesta är dock godartade. I sin lindrigaste form kan de bestå av en måttlig transaminasstegring som kan gå över trots fortsatt behandling med det utlösande läkemedlet. Andra reaktioner kan likna hepatit med kraftig transaminasstegring eventuellt i kombination med en lätt bilirubinstegring. Även kolestatisk reaktion kan ibland ses, med mer uttalad bilirubinstegring och stegring av alkaliska fosfataser. I sin allvarligaste form kan leverbiverkningar leda till akut leversvikt och död. Allvarliga leverbiverkningar har i flera fall lett till att läkemedel inte registrerats eller att de dragits in från marknaden.

Hjärta-kärl

Läkemedel kan ha proarytmiska effekter, vilka kan omfatta allt från asymtomatisk förlängning av QT-intervallet till mycket allvarliga former såsom ventrikeltakykardi (till exempel av typen Torsades de Pointes), kammarflimmer och plötslig död. Läkemedel som inte har sin primära effekt inom det kardiovaskulära systemet kan också ha proarytmiska effekter, till exempel antibiotika. Till skillnad från tidigare studeras idag i allmänhet ett nytt läkemedels proarytmiska effekter innan det godkänns. Bradyarytmi är ett annat exempel på biverkning till följd av påverkan på hjärtats retledningssystem. Detta kan orsakas av till exempel betablockerare och digitalis.


Hjärta-kärlbiverkningar innefattar också tromboemboliska händelser såsom hjärtinfarkt och stroke. Lungemboli hos p-pilleranvändare är ett exempel på en tromboembolisk biverkning. Även hjärtsvikt kan vara en läkemedelsbiverkning, till exempel för vissa cytostatika.

Blod och benmärg

Blod- och benmärgsbiverkningar i lindriga former kan bestå av en måttlig nedgång i trombocyter och/eller leukocyter. Agranulocytos är sällsynt men allvarligt och för vissa läkemedel bör därför blodstatus monitoreras, till exempel trimetoprim hos riskpatienter och klozapin. För cytostatika är blod- och benmärgsbiverkningar väntade på grund av läkemedlens verkningsmekanism. Detta innebär, förutom att den förväntade nyttan noggrant bör vägas mot riskerna, att blodstatus också för dessa läkemedel måste monitoreras regelbundet och dosering justeras individuellt. Ibland är det inte tillräckligt att regelbundet mäta leukocyter för att monitorera benmärgsbiverkningar, eftersom en oväntad biverkning kan uppkomma mellan monitoreringarna. Patienten bör därför uppmanas att kontakta läkare vid feber, halsont eller andra infektionssymtom för kontroll. Detta gäller till exempel tyreostatika, där till synes banala symtom kan progrediera till livshotande sepsis om agranulocytos föreligger.

Mage-tarm

Mage-tarmbiverkningar är mycket vanliga. De är ofta godartade och försvinner när dosen minskas eller läkemedlet sätts ut. Ibland kan det hjälpa att ta läkemedlet i samband med måltid, om detta inte påverkar absorptionen av läkemedlet. Dyspeptiska besvär av acetylsalicylsyra och NSAID-preparat är välkända exempel. Diarré vid antibiotikabehandling är en vanlig biverkning där den normala tarmfloran helt eller delvis slås ut och det uppstår överväxt av opportuna bakterier, till exempel Clostridium difficile, en vanlig nosokomial tarmpatogen som genom produktion av toxiner kan orsaka pseudomembranös kolit. En annan allvarlig gastrointestinal biverkning är blödningar till följd av trombocythämmare eller antikoagulantia.

Neurologi/psykiatri

Neurologiska/psykiska biverkningar är vanliga och innefattar till exempel relativt ospecifika symtom såsom trötthet, yrsel, huvudvärk och sömnstörningar. Det är ofta svårt att skilja sådana reaktioner från normalt förekommande besvär. Om tillståndet tillåter kan det vara värt att testa utsättning och återinsättning av misstänkta läkemedel för att komma till klarhet. En mer specifik neurologisk biverkning är extrapyramidala symtom av neuroleptika.

Klassificering

En kliniskt intressant indelning av biverkningar är förhindringsbara respektive icke förhindringsbara biverkningar. Minst en tredjedel av biverkningar som leder till inläggning har bedömts möjliga att undvika [9].

Typ A och typ B

Traditionellt indelas läkemedelsbiverkningar i typ A och typ B. Typ A-biverkningar har samband med den farmakologiska verkningsmekanismen (farmakodynamiska biverkningar). Dessa biverkningar är vanliga, dosberoende, förutsägbara och försvinner ofta efter dossänkning eller utsättande av läkemedlet. De kan bidra till sämre följsamhet till ordinationen vilket påverkar den terapeutiska effekten. Exempel på detta är muntorrhet och ackommodationsstörningar av tricykliska antidepressiva, yrsel av antihypertensiva, diarré av antibiotika och hypoglykemi av insulin och sulfonureider. Typ A-biverkningar kan också vara allvarliga. Ett viktigt exempel på detta är antikoagulantia som kan bidra till svåra blödningar. Bland allvarliga biverkningar som rapporterats till den svenska biverkningsdatabasen SWEDIS ligger warfarin i topp; knappt hälften av alla fatala biverkningar som rapporterats till SWEDIS rör warfarin och blödning [10].


Typ B-biverkningar är inte orsakade av någon känd farmakologisk mekanism och kallas därför idiosynkratiska. De är i allmänhet inte dosberoende och kan inte förutsägas, men vissa individer kan vara predisponerade (till exempel utifrån vävnadstyp). Ofta är någon immunologisk mekanism involverad, vilket ibland kan innebära att reaktionen fortgår eller till och med förvärras efter utsättning av läkemedlet. Det är viktigt att allergiska reaktioner på läkemedel noteras i journalen och att patienten informeras. Om ett läkemedel misstänks ha orsakat en allergisk reaktion och bedöms vara viktigt för patienten i framtiden, bör patienten genomgå en allergologisk utredning. När det gäller allergi mot betalaktamantibiotika kunde till exempel bara en fjärdedel konfirmeras vid efterföljande utredning och provokation [11]. Följaktligen kunde övriga patienter behandlas med betalaktamantibiotika vid ny infektion utan risk för allergisk reaktion. Typ B-biverkningar har lett till indragning av ett flertal läkemedel från marknaden. Trots stora forskningsinsatser är det inte alltid möjligt att hitta orsaken till en typ B-biverkning.


Biologiska läkemedel är av ett särskilt intresse vad gäller typ B-biverkningar. Dessa läkemedel är stora komplexa molekyler som tillverkas i levande system och innefattar till exempel insuliner, tillväxtfaktorer och monoklonala antikroppar. Läkemedlen kan utlösa immunologiska reaktioner. När patentet på ett biologiskt läkemedel går ut och konkurrerande preparat (så kallade biosimilars) släpps på marknaden innebär skillnader i tillverkningsproceduren att dessa kan skilja sig från originalet vad gäller immunogenicitet, vilket kan påverka biverkningsprofilen.


Indelning i typ A- respektive typ B-biverkningar är främst teoretisk. En biverkning som klassats som typ B kan omklassificeras till typ A när ny kunskap erhålls. Ett exempel på detta är talidomid (NEUROSEDYN), ett läkemedel som förskrevs mot oro och illamående och som gav missbildningar av långa rörben om en gravid kvinna intog det under första trimestern. Först visste man inte orsaken till detta, alltså kunde det klassificeras som en typ B-biverkning. Senare visade det sig att orsaken var hämmad angiogenes, alltså en typ A-biverkning.

Biverkningsinformationen i FASS

Biverkningsinformationen för läkemedel i Fass bygger på läkemedelsföretagens produktresuméer (Summary of Product Characteristics, SPC) som godkänts av Läkemedelsverket. Den första texten i Fass angående ett nytt läkemedels biverkningar bygger enbart på data från kliniska studier före registreringen. I dessa studier kan vi förvänta oss att vanliga biverkningar har identifierats. Sällsynta biverkningar, å andra sidan, kräver för att identifieras att ett stort antal människor exponerats, och i studier före registrering ingår förhållandevis få personer. Alltså är kunskapen om sällsynta biverkningar begränsad när ett nytt läkemedel kommer ut på marknaden. Långtidsbiverkningar är också relativt okända, vilket kan vara bra att ha i åtanke särskilt vid läkemedelsbehandling av asymtomatiska tillstånd/riskfaktorer där behandlingen ofta blir långvarig.


Kliniska studier utförs på en selekterad patientpopulation som inte motsvarar patienter i klinisk praxis. Till exempel är patienter i kliniska studier i allmänhet friskare än vanliga patienter; patienter med många samtidiga sjukdomar och läkemedel inkluderas sällan i studier. De sistnämnda patienterna löper också risk för interaktioner. Äldre patienter finns ofta inte representerade i studier. Hos dessa patienter är njurfunktionen och därmed förmågan att eliminera läkemedel reducerad, vilket kan ha betydelse för läkemedels effekter och säkerhet. Ytterligare en faktor som kan ha betydelse för ett läkemedels effekt och säkerhet är följsamhet till ordination, vilken ofta är sämre i klinisk praxis än under ordnade studieförhållanden.


Ett annat exempel på en patientgrupp som sällan finns representerad i kliniska studier före ett läkemedel registreras är barn, och sedan 2007 finns därför en EU-förordning som syftar till att öka kunskapen om läkemedels effekter och säkerhet hos barn [12]. Krav ställs i denna förordning på företagen att utveckla läkemedel för barn, och om studier genomförs enligt en fastställd plan erhålls sex månaders ytterligare exklusivitet på marknaden.


Biverkningsinformationen i Fass uppdateras om ny kunskap tillkommer, till exempel från nya studier eller spontanrapporterade biverkningar. Läkemedelsföretagen ansvarar för dessa uppdateringar, vilka ibland föreslås från myndigheterna. Varje läkemedelsföretag har en biverkningsavdelning som ansvarar för bedömning, datahantering och vidarerapportering (till olika myndigheter) av biverkningar som inträffat under kliniska studier eller spontanrapporterats.

Hur ska biverkningsfrekvenser tolkas?

Biverkningar delas utifrån frekvens in i fem grupper:


  • Mycket vanliga >1/10

  • Vanliga 1/10-1/100

  • Mindre vanliga 1/100-1/1000

  • Sällsynta 1/1000-1/10 000

  • Mycket sällsynta <1/10 000


Frekvenser av biverkningar har hanterats olika genom åren och informationen i biverkningsavsnitten skiljer sig därmed beroende på när läkemedlet registrerats. För gamla läkemedel anges biverkningsfrekvens efter subtraktion av motsvarande frekvens för placebo, det vill säga vad som kan förväntas extra av läkemedlet. När sedan spontanrapporterade biverkningar tillkommit har man ibland uppskattat frekvenskategori för dessa trots att såväl täljare (antal patienter som fått biverkningen) som nämnare (antal patienter som exponerats för läkemedlet) varit okända.


Enligt nu gällande regelverk ska frekvensklassificering av en tidigare okänd spontanrapporterad biverkning ske enligt algoritmen ”3/(antal patienter som ingått i de kliniska studierna för läkemedlet)”[13]. Undantagsvis kan frekvensen uppges som ”okänd”. Frekvenser från kliniska studier ska anges i absoluta mått, det vill säga ingen hänsyn ska tas till biverkningsfrekvens i placebogruppen. Alltså kommer en biverkning som i studier rapporterats hos 15% av patienter som fått läkemedlet och hos 10% av patienter som fått placebo att få frekvensen Mycket vanlig biverkning i Fass.


Man kan inte utifrån omfattningen av biverkningstexten i Fass avgöra hur ”farligt” ett läkemedel är. TROMBYL, ett läkemedel som funnits länge på marknaden, har till exempel ett mycket kortfattat biverkningsavsnitt trots att läkemedlet bidrar till många blödningar varje år. Det är heller inte möjligt att jämföra biverkningsfrekvens mellan olika läkemedel. Även för utbytbara generika kan biverkningstexterna skilja sig trots att substanserna är bioekvivalenta. Arbete pågår dock för att harmonisera generikatexter.


En faktor som kan förvirra är att den svenska termen biverkning inkluderar såväl adverse reaction, det vill säga en reaktion som har ett möjligt samband med läkemedlet, som adverse event, det vill säga vilken oönskad händelse som helst som inträffar under läkemedelsbehandlingen. I den europeiska läkemedelsmyndighetens instruktioner anges att adverse reactions ska anges i Fass-texten, men ibland inkluderas även adverse events.

Biverkningsrapportering

I samband med talidomidkatastrofen i början av 60-talet insåg man att det är nödvändigt att följa upp läkemedels effekter i klinisk praxis. Ett sätt att öka kunskapen om biverkningar efter det att ett läkemedel godkänts är att dra nytta av observationer av kliniskt verksam yrkespersonal. Spontanrapportering av misstänkta biverkningar är en internationellt etablerad metod som är effektiv för att hitta okända biverkningar. Sverige tillhör de länder som först började bygga upp ett system för biverkningsrapportering från sjukvården. Den svenska biverkningsdatabasen SWEDIS etablerades redan 1965. Några år senare startade världshälsoorganisationen (WHO) en världsomspännande biverkningsdatabas (Vigibase), och nu finns också en europeisk biverkningsdatabas (Eudravigilance). Ett problem med systemet är den stora underrapporteringen. Ett annat problem är den selektiva rapporteringen, det vill säga att ”aktuella” biverkningar eller ”aktuella” läkemedel rapporteras oftare. Trots dessa nackdelar har systemet många fördelar; det är billigt och det är bra på att fånga upp ovanliga biverkningar. I Sverige rapporteras cirka 4000-5000 biverkningar per år.

Vilka reaktioner ska rapporteras?

För information om hur man praktiskt går till väga när man rapporterar biverkningar hänvisas till kapitlet ”Rapportering av läkemedelsbiverkningar”. Misstanke om samband räcker för att en rapport ska skickas in; det är sällan möjligt att säkerställa samband mellan läkemedel och reaktion. Man kan till exempel misstänka att det är en biverkning om det finns ett tidssamband mellan att ett läkemedel sätts in och ett symtom uppträder, särskilt om det inte finns någon annan förklaring till symtomet. Om symtomet försvinner vid utsättning eller dossänkning av läkemedlet (dechallenge), eller om symtomet återkommer vid återinsättning (rechallenge) stärker detta misstanken om biverkning.


Med allvarliga reaktioner avses reaktioner som:

  • leder till döden

  • är livshotande

  • nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård

  • leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning

  • utgörs av en medfödd missbildning eller defekt


Med oförutsedda biverkningar avses biverkningar som inte överensstämmer med SPC/Fass-texten.

Säkerhetssignaler

Från biverkningsdatabaserna kan säkerhetssignaler fångas upp, det vill säga reaktioner på läkemedel som är tidigare okända eller ofullständigt klarlagda [14]. Det finns flera olika statistiska metoder för att detektera säkerhetssignaler. Med metoderna Proportional Reporting Ratio (PRR) [15] och Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) [16] kan oproportionell rapportering inom databasen (till exempel SWEDIS, Eudravigilance eller VigiBase) påvisas. Som exempel kan nämnas att man med BCPNN redan 2002 kunde notera en förhöjd rapportering av hjärtinfarkt i samband med rofecoxib (VIOXX). Läkemedlet drogs in från marknaden 2004, då en stor randomiserad kontrollerad studie visade nästan dubbelt så stor risk för patienter i rofecoxibgruppen att drabbas av hjärtinfarkt eller stroke [17]. En enskild rapport med mycket starkt samband mellan läkemedel och reaktion kan också generera en säkerhetssignal. En säkerhetssignal kan utvärderas vidare med andra metoder där till exempel patientregister med läkemedelsexposition och patientutfall kan kombineras. Sammanfattningsvis kan alltså en biverkningsrapport vara startskottet till förändringar i SPC/Fass-texten och ge upphov till andra säkerhetsåtgärder eller till och med indragning av läkemedel.

Referenser

1. Läkemedelsverkets författningssamling. LVFS 2012:14.

2. Clarkson A, Choonara I. Surveillance for fatal suspected adverse drug reactions in the UK. Arch Dis Child 2002; 87 (6): 462-6.

3. Wester K, Jonsson AK, Spigset O, et al. Incidence of fatal adverse drug reactions: a population based study. Br J Clin Pharmacol 2008; 65 (4): 573-9.

4. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. Jama 1998; 279 (15): 1200-5.

5. Schneeweiss S, Hasford J, Gottler M, et al. Admissions caused by adverse drug events to internal medicine and emergency departments in hospitals: a longitudinal population-based study. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58 (4): 285-91.

6. Mjorndal T, Boman MD, Hagg S, et al. Adverse drug reactions as a cause for admissions to a department of internal medicine. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11 (1): 65-72.

7. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344 (8934): 1383-9.

8. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. Jama 1998; 279 (20): 1615-22.

9. Olivier P, Boulbes O, Tubery M, et al. Assessing the feasibility of using an adverse drug reaction preventability scale in clinical practice: a study in a French emergency department. Drug Saf 2002; 25 (14): 1035-44.

10. Wester K, Jonsson A, Spigset O, et al. Spontaneously reported fatal suspected adverse drug reactions: a 10-year survey from Sweden. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16 (2): 173-80.

11. Silva R, Cruz L, Botelho C, et al. Work up of patients with history of beta-lactam hypersensitivity. Allergol Immunopathol (Madr) 2009; 37 (4): 193-7.

12. European Union. Regulation (EC) No 1901/2006. 2007.

13. European Commission. A guideline on summary of product characteristics. 2009.

14. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring.

15. Evans SJ, Waller PC, Davis S. Use of proportional reporting ratios (PRRs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001; 10 (6): 483-6.

16. Bate A, Lindquist M, Orre R, et al. Data-mining analyses of pharmacovigilance signals in relation to relevant comparison drugs. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58 (7): 483-90.

17. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352 (11): 1092-102.


Publiceringsdatum: 2013-12-19