Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp

Fakta för förskrivare

Interaktion mellan läkemedel

Folke Sjöqvist, professor emeritus i klinisk farmakologi,
Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge

Interaktion - allmänna synpunkter

Läkemedel kan förändra andra farmakas effekter genom att påverka deras farmakokinetik (absorption, distribuering, upptag, bindning, metabolism, renala utsöndring) eller deras farmakodynamik (effekter på receptorerna). Alla dessa mekanismer innefattas under begreppet läkemedelsinteraktion.

Vår humanfarmakologiska kunskap om läkemedelsinteraktion är störst för de farmaka som ofta analyseras i plasma, t.ex. antiepileptika, antidepressiva, psykosmedel, litium, teofyllin, immunosuppressiva och digoxin samt för det relativa fåtal vars effekter lätt kan mätas, t.ex. antikoagulantia och blodsockersänkande medel. Litteraturen domineras därför av farmakokinetiska interaktioner (förändringar i medlens koncentration i plasma), vars kliniska betydelse kan vara osäker eller ej alls utvärderad. De kliniskt betydelsefulla interaktionerna innefattar oftast interaktion mellan läkemedels absorption eller metabolism.I båda fallen kan interaktionerna bemästras genom att justera dosintervall eller doser för de interagerande medlen.

Läkemedel kan karaktäriseras i tre dimensioner nämligen efter sina fysikaliskt-kemiska, farmakokinetiska och farmako­dynamiska egenskaper. De fysikaliskt-kemiska egenskaperna, t.ex. grad av fettlöslighet och jonisering (pKa-värde) har betydelse för medlens absorption, bindning och elimination (se nedan under I, II och VI). De farmakokinetiska egenskaperna är avgörande för medlens koncentrations­förändringar med tiden medan de farmakodynamiska egenskaperna bestämmer effektens kvalitet och intensitet. Ett läkemedels farmakokinetiska profil beskrives ofta i de tre termerna biologisk tillgänglighet (f), skenbar distribueringsvolym (Vd) och plasmaclearance.

Den biologiska tillgängligheten är den fraktion (f) av dosen som når systemkretsloppet och beräknas genom att dividera ytorna under de plasmakoncentrationskurvor som erhålles efter per oral respektive intravenös tillförsel av samma dos. Maximalt värde på f är således 1,0. Ett lågt värde efter per oral administrering kan bero på ofullständig absorption eller omfattande metabolism av läkemedlet under den första passagen genom tarmvägg och lever (s k första passage-metabolism).

Den skenbara distribueringsvolymen (Vd) är ett genomsnittligt mått på läkemedlets grad av vävnadsbindning och beräknas som kvoten mellan total mängd läkemedel i kroppen och dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt. Läkemedel som huvudsakligen förekommer i extracellulärrummet har Vd-värden i storleksordningen 0,5 l/kg, de som huvudsakligen finns i plasma har mycket låga värden omkring 0,1 l/kg medan de som har höga vävnadskoncentrationer kan ha värden omkring eller över 20-30 l/kg.

Plasmaclearance är ett mått på den totala eliminationsförmågan i lever och njurar för det aktuella läkemedlet. Termen anger en tänkt volym plasma som under en viss tid helt befrias från läkemedlet och anges i t.ex. ml /minut. Clearance kan beräknas som mängden läkemedel eliminerad under viss tid dividerad med den genomsnittliga plasmakoncentrationen under samma tid.

Ett läkemedels halveringstid (t ½) är beroende av såväl distribueringsvolym som clearance enligt formeln:


Formel som beskriver halveringstidens beroende av distributionsvolym och clearance.


Av detta följer att läkemedel med mycket stor Vd, t.ex. klorokin med dess uttalade vävnadsbindning, har lång t ½ trots att dess clearance är högt.

Vid upprepad administrering av ett läkemedel (underhållsbehandling) uppnås efter ca 4-5 halveringstider en s.k. jämviktskoncentration (Css eller steady state-koncentration) i kroppen och plasma. Denna koncentrationsnivå bestämmes av dosen samt av läkemedlets och individens egenskaper enligt följande formel:


Formel som beskriver steady state-koncentrationens beroende av dos, doseringsintervallet och clearance.



När jämviktskoncentration uppnåtts ligger denna konstant (vid bibehållen doseringsnivå), dvs absorption och eliminering av läkemedlet balanserar varandra. Under jämvikt varierar läkemedlets koncentration under doseringsintervallet i omvänd proportion mot dess halveringstid - ju kortare halveringstid desto större fluktuationer. Css kan här lämpligen benämnas medelkoncentration.

Clearance av ett farmakon bestämmes således av den hastighet varmed det metaboliseras och/eller utsöndras via njurarna. Clearance-begreppet är väl etablerat inom njurmedicinen och används numera på analogt sätt som mått på metabolismhastigheten. Ett läkemedels renala clearance är vanligen kvantitativt relaterat till njurfunktionen, t.ex. kreatininclearance, medan ett läkemedels metabola clearance bestämmes av individuella, bl.a. genetiska, faktorer och således ej av "leverfunktionen" mätt med gängse laboratoriediagnostik. Metabolismhastigheten kan emellertid modifieras av en rad läkemedel och andra omgivningsfaktorer, bl.a. rökning, alkohol, leversjukdom och dietvanor.

Läkemedelsinteraktion har störst klinisk betydelse när läkemedlet har snäv terapeutisk bredd (brant dos-effekt eller snarare konc.-effekt kurva). Sådana medel är t.ex. antikoagulantia, litium, immunosuppressiva, antimetaboliter och AIDS-läkemedel. Ju bättre inställd patienten är från början desto större konsekvenser kan en interaktion få. Om exempelvis en patient med grand mal-epilepsi och "optimal" plasmanivå av fenytoin behandlas med ett farmakon som hämmar fenytoins metabolism, kan plasmakoncentrationen snabbt stiga till toxisk nivå. Omvänt kan förskrivning av ett medel som inducerar (ökar) metabolismen av fenytoin leda till att plasmakoncentrationen sjunker långsamt till subterapeutisk nivå med krampanfall som följd.

Viktigt att påpeka är att en och samma interaktion varierar i betydelse mellan individer. Detta gäller särskilt läkemedelsmetabola interaktioner (se nedan).



Klassifikation av interaktioner

Interaktioner kan indelas på följande sätt:

Grupp

Mekanism

I

Interaktion mellan läkemedels gastrointestinala absorption.

II

Interaktion mellan läkemedels bindning till plasmaproteiner,

s.k. bortträngning från bindningsställen ("displacement").

III

Interaktion mellan läkemedels distribuering.

IV

Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna.

V

Interaktion mellan läkemedels effekter på receptornivå:

  1. Förstärkt effekt.

  2. Försvagad effekt.

VI

Interaktion mellan läkemedels metabolism:

  1. Induktion av andra läkemedels metabolism.

  2. Hämning av andra läkemedels metabolism.

VII

Interaktion mellan läkemedels utsöndring:

  1. Ökad utsöndring.

  2. Hämmad utsöndring.

VIII

Empiriskt funna interaktioner - ej klassificerbara efter mekanism.



I Interaktion mellan läkemedels gastro­intestinala absorption


Läkemedel absorberas i allmänhet via passiv diffusion genom de lipidrika gastro-intestinala membranerna. Ett farmakons passiva transport underlättas av hög fettlöslighet och ringa jonisering. Många läkemedel är svaga baser eller svaga syror och deras joniseringsgrad påverkas därför av förändringar i gastro-intestinala pH.

Farmakologiskt inducerade förskjutningar av ventrikelns respektive tarmens pH åt icke fysiologiskt håll kan därför tänkas förändra den hastighet varmed absorptionen av vissa farmaka sker. Förändringar i absorptionshastighet är dock i allmänhet av liten betydelse för ett läkemedels effekter vid långtidsbehandling, eftersom jämviktsnivåerna i plasma bestäms av absorptionsgraden och inte av absorptionshastigheten. Till detta kommer att absorptionshastigheten är avhängig tabletternas upplösningstid i mag-tarmkanalen. Ökad joniseringsgrad minskar visserligen diffusionsförmågan men ökar samtidigt upplösningshastigheten, som ofta är hastighetsbegränsande i absorptionsprocessen. Exempel: svaga baser går snabbast i lösning i magsäckens sura pH men absorberas lättast i de alkaliska avsnitten av mag-tarmkanalen.

Ventrikelns tömning kan fördröjas av läkemedel, t.ex. narkotiska analgetika. Absorptionen av andra farmaka kan därigenom minska. Försenad tömning kan vidare öka nedbrytningen i ventrikeln av syrainstabila läkemedel, t.ex. penicillin G och erytromycin, och därmed minska absorptionsgraden.

Komplexbildning mellan tetracykliner respektive kinolonderivat (ciprofloxacin, ofloxacin m.fl.) och katjoner, t.ex. aluminium i antacida och kalcium i födan (mjölk), är en viktig interaktionsmekanism. Det olösliga komplexet hindrar effektivt absorptionen av dessa antibiotika, varför adekvata plasmakoncentrationer ej uppnås. En kliniskt användbar interaktion av detta slag är den mellan desferrioxamin och järn, som utnyttjas vid behandlingen av perorala järnintoxikationer på barn.

Även tillsatsmedel kan genom adsorption hämma andra läkemedels absorption.

Kolestyramin adsorberar vissa sura läkemedel, bl.a. ursodeoxycholsyra, nikotinsyra, acetylsalicylsyra och warfarin samt digoxin och digitoxin, vars absorption från tarmen således minskar. I deras egenskap av anjonbytare kan kolestyramin och kolestipol förväntas försämra absorptionen av andra sura farmaka. Sådana bör intagas minst ett par timmar före eller 4-6 timmar efter kolestyramin respektive kolestipol.

Antibiotika kan vid peroral tillförsel förändra andra läkemedels absorption genom att påverka tarmfloran. Ett viktigt exempel är att antibiotika kan interagera med p-piller med minskad effekt som följd. Här förmodas mekanismen vara minskad bakteriell hydrolys av p-pillerkonjugat i tarmen och därmed minskad återabsorption av aktiv okonjugerad steroid. Denna interaktion misstänkes inträffa hos ett fåtal predisponerade kvinnor med hög utsöndring av p-pillerkonjugat i gallan. Graviditeter har dokumenterats hos p-pillerbehandlade kvinnor vilka samtidigt intagit antibiotika peroralt, särskilt ampicillin, amoxicillin och tetracyklin.

Läkemedel med toxiska effekter på tarmslemhinnan kan tänkas försämra absorptionen av andra farmaka. Således kan cytostatika, som påverkar snabbt prolifererande epitel i den övre delen av magtarmkanalen, sannolikt minska absorptionen av vissa läkemedel.

Under de senaste åren har en ny interaktions­mekanism i tarmen uppmärksammats, hämning respektive induktion av transportproteinet P-glykoprotein. Detta protein "spottar" tillbaka absorberat läkemedel från enterocyterna till tarmen. En hämning av proteinet medför därför en ökad absorption (se i övrigt avsnittet om CYP 3A4 samt avsnitt IV).

Sammanfattningsvis föreligger flera potentiella möjligheter till peroral absorptionsinteraktion men det finns relativt få sådana dokumenterade i den kliniska litteraturen med undantag för komplexbildning. Trots detta bör möjligheterna beaktas vid oväntade läkemedelseffekter i samband med kombinationsterapi.



II Interaktion mellan läkemedels bindning till plasmaproteiner


Detta är den mest kontroversiella interaktionsklassen ur klinisk synvinkel. De flesta läkemedel är till någon del bundna till plasma- och vävnadsproteiner. En farmakologisk grundprincip är att ett läkemedels effekt beror av dess fria koncentration i plasma. Denna kan bestämmas efter ultrafiltration eller dialys av plasma. För vissa farmaka (t.ex. fenytoin) är koncentrationen i saliv ett bra mått på fri halt. Bindningen i plasma sker till olika proteiner. Således bindes "sura" läkemedel huvudsakligen till albumin medan basiska farmaka bindes till orosomucoid och lipoproteiner. Proteinbindningsgraden i plasma kan variera mellan några få och nära 100%. Vävnadsbindningen varierar också kraftigt mellan läkemedlen, och vissa uppnår mångdubbelt högre koncentrationer i olika vävnader än i plasma, t.ex. neuro- och tymoleptika (exempel på medel med höga skenbara distribueringsvolymer).

Experimentella studier har visat att ett flertal sura farmaka påverkar varandras bindning till albumin in vitro. En minskad proteinbindning av det studerade medlet benämnes "displacement", på svenska förslagsvis "bortträngning". Den vanligaste mekanismen för detta fenomen är konkurrens om något eller några bindningsställen på proteinet. Under dessa in vitro-betingelser ses ofta slående exempel på "displacement" interaktion mellan sura farmaka, t.ex. mellan NSAID-preparat och sulfonamider. Tyvärr har dessa provrörsförsök på ett okritiskt sätt extrapolerats till den kliniska situationen. Generellt kan sägas att den kliniska betydelsen av proteinbindningsinteraktioner är bristfälligt dokumenterad och överdriven.

Kompensatoriska mekanismer in vivo motverkar nämligen de farmakologiska konsekvenserna av en proteinbindningsinteraktion. Dessa mekanismer har i detalj beskrivits av Sjöqvist et al (1997) och kan enklast illustreras genom att beskriva viktiga exempel på sådana interaktioner. Natriumvalproat minskar bindningen av fenytoin till albumin in vitro (båda är sura läkemedel). Man skulle då förvänta sig att fenytoinets effekter skulle förstärkas på patienter med epilepsi, eftersom effekterna är relaterade till den fria koncentrationen av fenytoin, som är produkten av den totala plasmakoncentrationen och den fria fraktionen. Emellertid ökar också clearance i direkt proportion till ökningen i fri fraktion, vilket naturligtvis sänker den totala plasmakoncentrationen. Slutresultatet av dessa två motverkande förlopp är en konstant fri koncentration, och därmed oförändrad effekt.

Analoga förhållanden ses vid uremi, där bindningen av fenytoin och en rad andra sura farmaka till albumin är minskad till följd av ackumulation av endogena "displacers". Hos sådana patienter sjunker det terapeutiska plasma­koncentrations­intervallet för fenytoin (uttryckt som total, d.v.s. fri+bunden plasmakonc.) i proportion till uremins svårighetsgrad. Vid displacement-interaktion och uremi är det av intresse att mäta fri halt av fenytoin i plasma i samband med terapikontroll. Riktmärket för doseringen blir då 1-2 mikrog/ml (4-8 mikromol/l), dvs 10% av det intervall, som baseras på totala halter fenytoin i plasma (fenytoin är bundet till 90%).

Potentierade effekter kan förväntas i de fall den kompensatoriska ökningen av det fria läkemedlets clearance ej inträffar. Detta kan vara fallet om "displacern" samtidigt hämmar metabolismen av det från plasmaalbumin bortträngda läkemedlet. Det enda väldokumenterade exemplet på en sådan interaktion är den mellan fenylbutazon och perorala antikoagulantia. Oron för eventuella displacementinteraktioner har särskilt gällt perorala antikoagulantia och andra s.k. sura farmaka. Viktiga sådana är andra antiflogistika t.ex. naproxen, salicylsyra, sulfonamider, natriumvalproat, etakrynsyra och metotrexat. Grundforskningen kring sådana medels proteinbindning har bl.a. visat att det finns tre separata bindningsställen på albuminmolekylen med betydande variation dem emellan beträffande affiniteten för olika medel. Som ett exempel delar warfarin, kloxacillin (men däremot ej benzylpenicillin) och salicylsyra ett sådant bindningsställe medan fusidinsyra bindes annorlunda och ej borttränger de tre övriga från albumin i provrörsförsök. Denna forskning kan möjligen resultera i förbättrade möjligheter att förutsäga interaktionsrisker från in vitro försök.

Med hänsyn till de komplicerade förhållanden som råder kring displacementinteraktioner och svårigheterna att studera dem under kliniskt relevanta förhållanden tillrådes observans vid kombination av sura läkemedel, karakteriserade av hög albuminbindning, liten distribueringsvolym och, viktigast, snäv terapeutisk bredd.



III Interaktion mellan läkemedels
distribuering


Det är troligt att farmakologiskt utlösta förändringar i cirkulatoriska parametrar på ett avgörande sätt kan förändra distribueringsvolymen och därmed koncentrationen av vissa andra läkemedel i effektorganet. Emellertid saknas klinisk dokumentation beträffande denna möjlighet till interaktion. Däremot är det väl etablerat att kinidin minskar distribueringsvolymen för digoxin, genom att minska dess bindning i muskulaturen.

En intressant ny interaktionsmekanism är bortträngning av vävnadsbundet läkemedel av substanser med likartad struktur men med högre vävnadsaffinitet. Exempelvis är lungan en reservoar för olika antidepressiva med hög affinitet till en serotonin-transportör. Det har föreslagits att "displacement"-interaktioner mellan olika antidepressiva skulle kunna förekomma i lungan med ökade plasmakoncentrationer av det bortträngda medlet som följd (Suhara et al., 1998).


IV Interaktion mellan läkemedels transport genom vävnaderna


Hämning av katekolaminupptag

Det mest kända exemplet på denna interaktionstyp är att tricykliska antidepressiva kan potentiera effekten av exogent tillförda katekolaminer (noradrenalin, adrenalin) genom att hämma deras återupptag i adrenerga nerver. Upptaget tjänar som en viktig mekanism att "inaktivera" katekoler i cirkulationen.


Interaktion med P-glykoprotein

En relativt ny interaktionsmekanism är att läkemedel kan inducera eller hämma P-glykoprotein, som är ett transportprotein inom den s.k. ABC superfamiljen (P står för permeabilitet). P-glykoprotein har funktionen att skydda organismen mot toxiner och främmande substanser genom att hämma deras absorption i mag-tarmkanalen och passage genom blod-hjärnbarriären samt påskynda deras utsöndring via galla och njurar. P-glykoprotein är involverat i den efflux-pump, som befriar cellerna från vissa främmande substanser. Ett exempel är utvecklingen av "multidrug resistance" vid behandling med cytostatika, varvid P-glykoprotein pumpar ut cytostatika ur cancercellerna. Detta kan motverkas av substanser som hämmar proteinets effekter t.ex. verapamil.

P-glykoprotein finns bl.a. i mag-tarmkanalen, gallgångar, njurtubuli, blod-hjärnbarriären och placenta. Som ett exempel på proteinets aktualitet kan nämnas att den för 35 år sedan av Ejvinsson vid Huddinge sjukhus upptäckta interaktionen mellan kinidin och digoxin (Ejvinsson, 1978) nu har fått sin molekylära förklaring (Sakaeda et al, 2001). Kinidin hämmar nämligen P-glykoprotein i tarmkanalen, gallgångar och njurtubuli vilket leder till ökad absorption (effluxen från enterocyter till tarmlumen minskar) och minskad biliär och renal utsöndring med kraftigt ökad plasmakoncentraion som följd (Lin och Yamazaki, 2003).

P-glykoprotein regleras genetiskt av den s.k. MDR-genen som, intressant nog, är nära lokaliserad till CYP 3A4-genens kromosomala locus. De båda induceras och hämmas av samma substanser (se nedan). MDR-genen är polymorf på människa och variationer i genens uttryck kan sannolikt förklara interindividuella olikheter i vissa läkemedels absorption och distribuering. Det finns även interetniska olikheter i P-glykoproteinhalt i vävnaderna. Det är f.n. inte möjligt att med säkerhet förutsäga huruvida ett visst läkemedel är substrat för eller hämmas av P-glykoprotein. Substraten är i allmänhet hydrofoba, basiska eller neutrala men struktur-aktivitetssambanden är inte klarlagda (Lin och Yamazakai, 2003).


Hämning av P-glykoprotein

Vid hämning av P-glykoproteins transportfunktion underlättas ett substrats absorption i mag-tarmkanalen samt passage genom blodhjärn- och placenta-barriärerna. Samtidigt minskar utsöndringen genom galla och urin.

En rad läkemedelsgrupper hämmar P-glykoprotein, nämligen antiarytmika (kinidin, amiodaron), svampmedlen itrakonazol och ketokonazol, kalciumantagonister (verapamil), immunosuppressiva (ciklosporin), erytromycin, tamoxifen m.fl. De flesta av dessa medel är samtidigt substrat för CYP 3A4 (se tabell 1). P-glykoprotein och CYP 3A4 samverkar i att skydda organismen för sådana medel. I tarmen förlänger P-glykoprotein den intracellulära uppehållstiden ("residence time") för substratet, vilket ökar expositionen för CYP 3A4 och därmed graden av metabolism.

Effekten av hämning av P-glykoprotein i tarmen reduceras av att de flesta läkemedel ges i så pass hög dos att den höga koncentrationen i tarmen mättar proteinets transportförmåga. Ett undantag är digoxin som ges i doser på 0,5 mg samt vissa svårlösliga läkemedel t.ex. ciklosporin.

Englund och medarbetare i Uppsala har visat att serumnivåerna av digoxin ökar i proportion till antalet samtidigt intagna hjärtläkemedel med hämmande effekt på P-glykoprotein, särskilt amiodaron, verapamil och spironolakton.

Ett exempel på en helt ny interaktionsmekanism är hämning av P-glykoprotein i blodhjärnbarriären. Med kinidin kan man t.ex. genom denna mekanism öka upptaget av loperamid i hjärnan. Detta medel har normalt ringa CNS-effekt jämfört med opiater och detta tycks bero på att P-glykoprotein motverkar dess upptag i hjärnan. Efter kinidin hämmas detta transportprotein och loperamids CNS-effekter förstärks avsevärt till följd av ökade koncentrationer i hjärnan. Plasmakoncentrationen är emellertid oförändrad p.g.a. ringa effekt på absorption och utsöndring. Denna dissociation mellan vävnads- och plasmakoncentrationsförändringar är något helt nytt inom interaktionsfarmakologin (Sadeque et al, 2000).


Induktion av P-glykoprotein

Denna mekanism upptäcktes i studier av interaktionen mellan rifampicin och digoxin. Efter behandling med rifampicin sjönk halterna av digoxin med 40% trots att medlet ej metaboliseras (rifampicins bäst dokumenterade effekt är att inducera CYP-medierad metabolism). I fallet digoxin är den huvudsakliga mekanismen en minskad absorption till följd av ökade halter P-glykoprotein i tarmen (Greiner et al, 1999).

Ett annat exempel är johannesört som också kan öka halterna av P-glykoprotein i tarmen och därigenom minska absorptionen av digoxin. Förutom under renodlade experimentella försöksbetingelser på djur är det svårt, oftast omöjligt, att avgöra den relativa betydelsen av P-glykoprotein och CYP 3A4 i interaktioner som rapporterats mellan substrat för de två proteinerna. Många interaktioner, som tidigare helt tillskrivits CYP 3A4, har sannolikt även en komponent med hämning av respektive induktion av transportproteiner (Kindla et al, 2009).



V Interaktion mellan läkemedels effekter på receptornivå


Farmakologiska effekter utlöses genom att läkemedelsmolekylerna inverkar på specifika receptorer, på eller i cellerna.

En rad interaktioner (I, II, III, IV, VI, VII) kan förändra ett läkemedels koncentration vid receptorn och därmed effekten. Läkemedel kan dessutom förändra varandras effekter direkt på receptornivå genom synergi och antagonism. Receptorinteraktion är en självklar följd av läkemedlens verkningsmekanismer.

Förstärkta effekter

Det kan gälla kombinationer av farmaka, som antingen verkar på samma receptorer (t.ex. adrenalin och isoprenalin) eller på olika receptorer (t.ex. acetylkolin och histamin). I det senare fallet framkallar emellertid båda medlen samma effekt, bronkospasm. Som ett annat exempel kan framhållas de additiva antikolinerga effekter, som ofta uppträder vid kombinationen av antiparkinsonmedel eller andra antikolinergika med psykofarmaka inom grupperna neuro- och tymoleptika. Olika indirekta mekanismer kan förstärka läkemedels effekter vid kombinationsterapi. Hypokalemi vid behandling med tiazid-diuretika ökar risken för digitalisintoxikation, sannolikt genom en förstärkt effekt av digitalis på receptorkomplexet. Ett annat exempel är att antibiotikabehandling kan hämma den bakteriella vitamin-K-syntesen i tarmen, vilket i sin tur kan öka effekten av tillförda kumarinderivat.

Försvagade effekter

Typfallet är här den farmakologiska antagonismen mellan transmittor-substanser och receptor-blockerande medel, t.ex. acetylkolin-atropin eller isoprenalin-propranolol.


VI Interaktion mellan läkemedels metabolism

Läkemedlen kan grovt förenklat indelas i två grupper alltefter sina fysikalisk-kemiska egenskaper, de lipidlösliga (fettlösliga) och de vattenlösliga (polära) medlen. De senare utsöndras huvudsakligen i oförändrad form via njurarna och kommer således att ackumulera i kroppen i proportion till den förlångsammade eliminationen vid sviktande njurfunktion. De förra medlen utsöndras i njurens proximala del men återresorberas i det närmaste fullständigt längre distalt i tubuli på grund av sin lipidlöslighet. Dessa läkemedel måste därför nedbrytas till mer polära substanser (metaboliter) för att slutlig, renal utsöndring skall kunna ske. Aktiviteten hos olika slags läkemedelsmetaboliserande enzymer kommer således att bestämma dessa läkemedels verkningsduration i organismen. De involverade enzymatiska processerna benämnes oftast "avgiftningsreaktioner". Metaboliter som bildas är dock ibland mer farmakologiskt verksamma och mer toxiska än moderföreningen. Samtidigt är metaboliterna nästan undantagslöst mera vattenlösliga, varför termen "polärisering" är att föredraga framför begreppet "avgiftning". Ur klinisk synvinkel är oxidativ metabolism (hydroxylering) viktigast. De flesta farmaka hydroxyleras i levern men även extrahepatisk metabolism förekommer. Således har tarmväggens betydelse för metabolismen av läkemedel börjat uppmärksammas allt mer. De hydroxylerade metaboliterna kan därefter utsöndras oförändrade eller efter konjugering med bl.a. glukuronsyra.

Läkemedelsmetabolisk interaktion är huvudsakligen dokumenterad för de oxidativa processer som katalyseras av cytokrom P450 systemet. Detta enzymsystem oxiderar ej bara ett stort antal farmaka och steroider utan även exogena substanser av typen insekticider och benzpyren. Enzymsystemet, som består av en rad isoenzymer, står under genetisk kontroll. Detta innebär att den läkemedelsmetaboliska kapaciteten varierar kraftigt mellan individer. Den kan dessutom modifieras av interaktion och andra omgivningsfaktorer. Tre väl definierade isoenzymer benämnda cytokrom P450 (CYP) 2D6, CYP 2C9 respektive CYP 2C19 står under monogen kontroll (polymorfism). Populationen består i detta fall av homozygot snabba, heterozygot snabba och homozygot långsamma metabolisatörer. Dessutom finns (i fallet CYP 2D6) ultrasnabba metabolisatörer. Läkemedelsmetabolisk hämningsinteraktion inträffar bara hos snabba metabolisatörer.


Induktion av andra läkemedels metabolism

Ett stort antal läkemedel kan stimulera sin egen och/eller andra farmakas oxidativa metabolism. Fenomenet är noggrant utrett på djur och sammanhänger med induktion av cytokrom P450 (CYP-)enzymer. Resultatet kan bli en snabbare metabolism av 1) det enzyminducerande medlet självt, 2) andra läkemedel och/eller 3) endogena substanser t.ex. vissa steroider och D-vitamin.

En av de mest studerade inducerande substanserna är fenobarbital (fenemal). Kronisk tillförsel av fenobarbital och andra antiepileptika kan avsevärt öka en individs förmåga att metabolisera t.ex. kumarinderivat, prednisolon och doxycyklin. Induktion inträffar först efter en viss tids behandling (några dagar). Bensodiazepinerna skiljer sig från dessa medel genom att ha ringa enzyminducerande förmåga.

Rifampicin och karbamazepin är andra läkemedel som befunnits ha stark inducerande effekt på olika isoenzymer i cytokrom P450-familjen, särskilt CYP 3A4. Samtidig medikation med rifampicin, antiepileptika eller barbiturater kan inducera metabolismen av p-pillersteroider och därmed minska deras effekt. Detta yttrar sig som mellanblödningar och spotting. Graviditeter har också rapporterats som sannolik följd av sådan interaktion. Möjligen har denna interaktion störst betydelse vid användningen av lågdos-östrogener.

Ett nytt interaktionsproblem är induktion av metabolismen av proteashämmare framkallad av rifampicin som kan leda till resistensutveckling vid HIV.

Nyligen har visats att naturläkemedlet johannesört har kraftiga inducerande effekter på olika P450-enzymer (se nedan). Effekten är fullt jämförbar med rifampicins.

Jämfört med enzyminduktion av läkemedel är antagligen den som medieras av tobaksrökning av större klinisk vikt (Molden och Spigset, 2009). Vid tobaksrökning bildas polycykliska aromatiska kolväten vilka orsakar induktion av CYP 1A1, CYP 1A2 och UGT (uridindifosfatglukoronosyltransferaser). CYP 1A1 aktiverar prokarcinogena ämnen medan CYP 1A2 (se nedan) metaboliserar viktiga läkemedel, som bl.a. används av ”storrökande” patienter med obstruktiv lungsjukdom (teofyllin) och schizofreni (olanzapin, klozapin). Till följd av denna enzyminduktion uppnår de rökande patienterna lägre plasmakoncentrationer av dessa läkemedel än icke-rökare. De senare har i genomsnitt dubbelt så höga plasmakoncentrationer som rökarna. Omvänt gäller att rökarna relativt snabbt kan få höga plasmakoncentrationer med biverkningsrisk som följd vid rökstopp.

Den inducerande effekten varierar mellan individer sannolikt p.g.a. genetiska faktorer och är maximal efter några dagars rökning av 7-10 cigaretter per dag. Vid rökstopp avklingar effekten med en halveringstid på ett par dagar för att helt upphöra efter cirka 10 dagar (Molden och Spigset, 2009).

En vardagsupplevelse kan vara att rökstopp hos kaffedrickare (koffein är substrat för CYP 1A2) kan medföra obehagliga effekter såvida inte kaffeintaget minskas. Beträffande den inducerande effekten på UGT finns inga kliniska konsekvenser dokumenterade, men oxazepam är ett medel som glukoronideras av detta enzym.

Hämning av andra läkemedels metabolism

Samma isoenzym inom P450-familjen kan katalysera metaboliska reaktioner för läkemedel använda på helt olika indikationer. Vid samtidig tillförsel kan de därför hämma varandras metabolism. Koncentrationen, fettlösligheten och affiniteten till enzymsystemet blir avgörande för vilket av de samtidigt tillförda läkemedlen, som snabbast kommer att metaboliseras. Under senare år har möjligheterna att förutsäga denna typ av interaktioner förbättrats avsevärt genom utveckling av olika in vitro-metoder. Här används mikrosomala leverpreparationer från människa eller cellbiologiska tekniker där specifika CYP-enzymer uttrycks i cellsystem (Lown och Watkins, 1991). En viktig förutsättning är att de använda läkemedelskoncentrationerna (icke proteinbundna) motsvarar de som förekommer vid klinisk användning av medlen. Bekräftande försök in vivo är dock viktiga att genomföra (Zhang et al, 2009).

Den farmakologiska konsekvensen av hämmad läkemedelsmetabolism är beroende av de relativa biologiska effekterna hos moderförening respektive metaboliter.

Om metaboliterna har ringa eller ingen aktivitet jämfört med moderföreningen, blir resultatet potentierade och förlängda farmakologiska effekter. Om metaboliterna är lika aktiva som moderföreningen, fördröjs inte sällan den farmakologiska verkan av läkemedlet, för att minska eller helt utebli i de fall, då läkemedlet utövar sin effekt via en s.k. aktiv metabolit (bioaktivering).

Det är betydligt svårare att diagnostisera en läkemedelsinteraktion som leder till utebliven effekt än att upptäcka en interaktion som leder till förstärkta effekter eller biverkningar. De förra har benämnts tysta interaktioner (Mannheimer och Eliasson, 2010). Flera exempel omnämnes nedan. Ett av dessa har nyligen föranlett Socialstyrelsen att i särskilt meddelande informera läkarkåren. Det gäller kombination av tamoxifen och starka hämmare av CYP 2D6, bl.a. de antidepressiva medlen fluoxetin och paroxetin (se tabell 1). Tamoxifen är nämligen en s.k. prodrug och måste metaboliseras av CYP 2D6 till en aktiv metabolit, som svarar för den preventiva effekten mot recidiv vid genomgången bröstcancer. Författarna konstaterar att sådana tysta interaktioner är föga uppmärksammade bland förskrivare.

Hämning av ett läkemedels metabolism kan inträffa snabbt och kan därför vara svår att bemästra genom dosjusteringar. I många fall kan alternativ kombinationsterapi utan sådan risk användas. Bland moderna läkemedel med starkt hämmande effekter på andra läkemedels metabolism kan nämnas kinolonderivaten (CYP 1A2), flukonazol (CYP 2C9), fluvoxamin (CYP 2C19) makrolidantibiotika (CYP 3A4) samt paroxetin och fluoxetin (CYP 2D6). I motsats till moderna läkemedel har äldre läkemedel ej genomgått prekliniska studier av interaktionspotentialen. Detta förklarar varför bl.a. hostmedicinen noskapin på "gamla dar" befunnits ha hämmande effekter på CYP 2C9 (Rosenborg et al, 2010), som metaboliserar flera viktiga läkemedel, t.ex. warfarin, diklofenak och antidiabetika.


Isoenzymspecifika interaktioner

Tack vare ökade kunskaper om isoenzymerna i CYP-familjen kan man nu skilja mellan interaktioner med olika CYP-enzymer. De skiljer sig beträffande såväl substrat som enzymhämmare och inducerande medel (se tabell 1).

I princip kan interaktioner förekomma mellan substraten inom varje ruta. Dessa konkurrerar alltid om samma enzym.


Tabell 1. Isoenzymspecifika läkemedelsmetaboliska interaktioner inom cytokrom P450-familjen

Isoenzym (cytokrom P450)

Markör­läkemedel fenotyp­bestämning

Övriga läkemedel som metaboliseras*

(substrat)

Stark enzym-hämmare**

Inducerande medel

CYP 1A2

koffein

melatonin

agomelatin, amitriptylin, haloperidol, imipramin, klomipramin, klozapin, koffein, melatonin, olanzapin, ropivakain, tamoxifen, teofyllin, zolmitriptan

ciprofloxacin

fluvoxamin

verapamil

rökning

fenytoin

rifampicin

CYP 2B6

bupropion

alfentanil, bupropion, cyklofosfamid, efavirenz, ifosfamid, propofol

orfenadrin

tiklopidin

karbamazepin

rifampicin

CYP 2C8

paklitaxel

amodiakvin, repaglinid, torasemid

gemfibrozil

trimetoprim

rifampicin

CYP 2C9

losartan

tolbutamid

celecoxib, diklofenak, fenytoin, fluvastatin, glibenklamid, glimepirid, glipizid, ibuprofen, irbesartan, losartan, meloxikam, mikonazol, naproxen, piroxikam, sildenafil, terbinafin, S-warfarin

amiodaron

flukonazol

noskapin

sulfafenazol

sulfametoxazol

valproat

vorikonazol

fenobarbital

rifampicin

ritonavir

johannesört

CYP 2C19

mefenytoin

omeprazol

amitriptylin, citalopram, desmetyldiazepam, diazepam, esomeprazol, fenytoin, imipramin, klomipramin, klopidogrel, lansoprazol, moklobemid, omeprazol, pantoprazol, proguanil, propranolol

moklobemid

flukonazol

fluvoxamin

fluoxetin

artemisinin

rifampicin

johannesört

CYP 2D6

debrisokin

desmetyl­imipramin

dextro­metorfan

β-blockerare: alprenolol, karvedilol, metoprolol, timolol

Antiarytmika: propafenon, flekainid, enkainid, mexiletin

Alla tricykliska antidepressiva, de flesta serotonin­åter­upptags­hämmare (SSRI) samt mianserin och venlafaxin. Många neuroleptika, bl.a.: klorpromazin, levomepromazin, perfenazin, risperidon, zuklopentixol, haloperidol, remoxiprid, aripiprazol

Övriga: donepezil, kodein, ondansetron, tamoxifen, tramadol, tropisetron

bupropion

fluoxetin

kinidin

levopromazin

paroxetin

ritonavir

terbinafin


ingen känd

CYP 2E1

klorzoxazon

enfluran, etanol, halotan, paracetamol

dietylditio­karbamat

 

CYP 3A4

erytromycin

kinin

midazolam

Kalciumantagonister: verapamil, diltiazem, felodipin, nifedipin m.fl.

Statiner: atorvastatin, lovastatin, simvastatin

Immunosupp­ressiva: ciklosporin A, takrolimus, sirolimus

HIV-läkemedel: indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, nevirapin

Cytostatika: cyklo­fosfamid, docetaxel, doxorubicin, etoposid, ifosfamid, paklitaxel, tamoxifen, teniposid, vinblastin, vindesin

Psykofarmaka: alprazolam, amitriptylin, buspiron, citalopram, haloperidol, imipramin, klomipramin, midazolam, mirtazapin, pimozid, reboxetin, sertralin, triazolam, venlafaxin, zopiklon

Övriga: alfentanil, amiodaron, budesonid, dextropropoxifen, donepezil, esomeprazol, etinylöstradiol, finasterid, cisaprid, itrakonazol, ketokonazol, kinin, klaritromycin, sildenafil, terfenadin, toremifen

erytromycin

flukonazol

klaritromycin

ketokonazol

itrakonazol

nefazodon

posakonazol

ritonavir

telaprevir

verapamil

vorikonazol

grapefrukt­juice

efavirenz

fenobarbital

fenytoin

karbamazepin

rifabutin

rifampicin

johannesört

* Här är interaktion mellan de listade medlen möjlig (och i många fall bekräftad) via kompetitiv enzymhämning

** Kraftfulla interaktioner dokumenterade med dessa medel.


CYP 2D6, CYP 2C9 och CYP 2C19-polymorfa enzymer

Ett viktigt isoenzym är cytokrom P450 2D6, som står under monogen kontroll (polymorfism) vilket innebär att två fenotyper lätt kan identifieras i populationen, snabba och långsamma metabolisatörer. Homozygot respektive heterozygot snabba metabolisatörer särskiljes bäst med genotypningsmetoder. CYP 2D6 metaboliserar en rad antidepressiva, neuroleptika, antiarytmika, kodein, tramadol och ß-blockerare. Flera av dessa medel kan därför kompetetivt hämma varandras metabolism och detta kan med viss grad av säkerhet förutsägas genom provrörsförsök. Bland européer är c:a 7% långsamma och 93% snabba metabolisatörer av CYP 2D6-substrat. En fjärde genotyp är s.k. ultrasnabba metaboliserare med duplikationer av CYP 2D6-genen. De utgör 1 % av svensk befolkning.

Ett andra exempel på ett polymorft enzym är CYP 2C19, som oxiderar vissa antidepressiva, diazepam och omeprazol. I detta fall är 97% av svenskarna snabba och 3% långsamma metabolisatörer. Ett tredje exempel är CYP 2C9 som oxiderar warfarin, NSAID-läkemedel, losartan, fenytoin och flera perorala antidiabetika (se tabell 1). Endast 1% av svenskar är homozygot långsamma metabolisatörer.

Det finns nu en övertygande dokumentation som visar att långsamma hydroxylerare via de polymorfa enzymerna löper en betydande risk att få dosberoende biverkningar vid normaldosering av de läkemedel som är substrat för enzymerna. Vid interaktion med andra läkemedel som hämmar respektive enzym kan fenotypen snabb hydroxylerare omvandlas till långsam hydroxylerare och således utsättas för dosberoende biverkningar. Av denna anledning bör man undvika att samtidigt ordinera läkemedel som metaboliseras av samma CYP, d.v.s. de som finns i samma ruta i tabell 1. Exempelvis är det mycket vanligt att inom psykosbehandlingen kombinera flera neuroleptika, t.ex. klorpromazin, haloperidol, levopromazin och zuklopentixol trots att de alla är substrat för CYP 2D6. Detta skall ej ske med mindre än att doseringen av de individuella medlen reduceras kraftigt. Annars är risken för överdosering och intoxikation uppenbar. Ett alternativ kan vara att kombinera ett CYP 2D6-substrat med ett neuroleptikum som metaboliseras annorlunda, exempelvis olanzapin som är ett substrat för CYP 1A2.

CYP 3A4

a. Viktiga substrat

Ett annat viktigt isoenzym är cytokrom P450 3A4, som bl.a. metaboliserar ciklosporin, erytromycin och verapamil. Detta är bakgrunden till att erytromycin och verapamil hämmar metabolismen av ciklosporin. Andra viktiga läkemedel som metaboliseras av CYP 3A4 är ketokonazol och itrakonazol. Ett nyligen godkänt läkemedel, toremifen, metaboliseras också av CYP 3A4 och fabrikanten har därför förutskickat att andra substrat för detta enzym, t.ex. erytromycin och ketokonazol, skulle kunna hämma dess metabolism. CYP 3A4 induceras av bl.a. rifampicin, rifabutin, fenytoin och karbamazepin, vilket leder till att plasmakoncentrationen av en rad substrat för CYP 3A4 sjunker kraftigt, ibland till subterapevtiska nivåer, om dosen ej ökas.

Viktiga läkemedel mot AIDS, de s.k. proteashämmarna (indinavir, ritonavir, saquinavir m.fl.) metaboliseras huvudsakligen via detta enzym. Man kan därför förutsäga en rad interaktioner mellan dessa läkemedel och farmaka som hämmar respektive inducerar CYP 3A4. Man har i experimentella studier bekräftat att t.ex. ketokonazol hämmar metabolismen av proteashämmare med två-trefaldiga ökningar av medlens plasmakoncentration som följd. Vidare har den inducerande effekten av rifampicin på medlens metabolism visats i patientstudier. Sannolikt kan interaktioner även förekomma med andra läkemedel som metaboliseras av CYP 3A4 (se tabell 1). Av tabellen framgår att ett mycket stort antal läkemedel metaboliseras av CYP 3A4, som svarar för 30 % av leverns innehåll av Cytokrom P450 och 70 % av gastrointestinalkanalens.

En ny kunskap är att vissa hämmare av CYP 3A4 även hämmar transportproteinet P-glykoprotein, som har funktionen att "spotta" tillbaka från tarmen absorberat läkemedel och därmed minska den mängd som kommer in i cirkulationen. Detta komplicerar tolkningen av de mekanismer som är involverade i interaktioner mellan substrat för CYP 3A4 (se ovan under P-glykoprotein). I flera fall torde gälla att de koncentrationsökningar av CYP 3A4-substrat, som ses vid samtidig administrering av hämmare av detta enzym (se tabellen), sammanhänger såväl med hämmad metabolism som ökad absorption (hämning av återtransporten av läkemedlet till tarmen).

b. Grapefruktjuice hämmar CYP 3A4 men även transportproteiner

Upptäckten att grapefruktjuice (GFJ) hämmar CYP 3A4 gjordes helt oplanerat av en svensk-kanadensisk forskargrupp (Bailey et al. 1989) i samband med farmakokinetiska undersökningar av felodipin. Ett glas GFJ är tillräckligt för att hämma första passage-metabolismen av felodipin och nifedipin med två- till trefaldig ökning av plasmakoncentrationen efter en oral dos som följd (Bailey et al.1991). CYP 3A4 hämmas irreversibelt av furanokumariner i juicen (Bailey et al. 1998), de substanser som ger juicen en bitter smak. Av dessa synes bergamottin och dihydrobergamottin vara de aktiva komponenterna (Hanley et al. 2011). Hämningen av CYP 3A4 sker i tarmen, varför ingen interaktion sker efter parenteral tillförsel av CYP 3A4-substrat. Dessa inkluderar ciklosporin, kalciumantagonister, terfenadin, bensodiazepiner och statiner. Läkemedelsverket menar att patienter, som behandlas med dessa medel skall avstå från att dricka grapefruktjuice. Detta råd bör nu utsträckas till att gälla samtliga CYP 3A4-substrat med snäv terapevtiskt bredd (se tabell 1). Helt nyligen har visats att första passage-metabolismen av opioiden oxikodon hämmas av GFJ med fördubbling av plasmakoncentrationen som följd (Nieminen et al. 2010). Det bör här framhållas att GFJ även har en viss hämmande effekt på P-glykoprotein, som samverkar med effekten på CYP 3A4 (Hanley et al., 2010).

En intresseväckande debatt har i år förts mellan Bailey et al (2013) konsulter till en grapefruktfabrikant (Greenblatt och Derendorf, 2013) om grapefrukt-läkemedelsinteraktioner under rubriken ”Forbidden fruit or avoidable consequences?”. Ett huvudproblem är givetvis den långa durationen av CYP 3A4-interaktionen.

Interaktionseffekten av GFJ är beroende av det ordinerade läkemedlets biologiska tillgänglighet (f). Exempelvis ökar GFJ absorptionen av simvastatin (f 0,05) mycket mer än absorptionen av atrovastatin (f 0,15) enligt Reddy et al (2011).

Visst stöd finns för att även obehandlat fruktkött kan interagera på liknande sätt som juicen (Lindh och Böttiger, 2007). Enligt information från Läkemedelsverket (2005:16(6)) har två fall rapporterats till Biverkningsenheten, där intag av grapefruktkärnextrakt medförde en kraftig hämning av INR under behandling med warfarin. Mekanismen kan möjligen vara hämning av CYP 2C9.

Denna effekt av GFJ har en duration på c:a tre dagar och är således inte beroende av den lokala närvaron av juicen i tarmen. Däremot är en annan nyligen dokumenterad effekt av GFJ kortvarig, nämligen hämningen av transportproteiner inom familjen OATPs (organic anion-transporting polypeptides). Denna effekt utövas av flavonoider i juicen, särskilt naringin, och innebär att biotillgängligheten av vissa läkemedel kan minska (Hanley et al. 2011). Den potentiella betydelsen av dessa nya fynd har ökat sedan man funnit att även apelsin- och äppeljuicer kan hämma OATP och således reducera plasmakoncentrationerna av OATP-substrat (Tapaninen et al. 2010).

Den kliniska betydelsen av interaktioner mellan läkemedel och transportproteinerna OATP1B1 och OATP1B3 är f.n. föremål för intensiv forskning. De är lokaliserade till hepatocyternas sinusoidala membraner och har ett stort antal läkemedel som substrat. Vid hämning av OATP1B1 med t.ex. ciklosporin ökar plasmakoncentrationen av OATP-substrat kraftigt (Shitara, 2011). I den klassiska farmakokinetiken anses passiv diffusion vara den vanligaste mekanismen för distribution av läkemedel. Upptäckterna av aktiva, genetiskt styrda, membrantransportörer inom de två superfamiljerna ABC (ATP-binding cassette, bl.a. P-gp) respektive SLC (solute carrier, bl.a. OATP) har revolutionerat vårt farmakokinetiska tänkande (Giacomini och Huang, 2013). Konsekvensen är bl.a.kravet att nya läkemedels effekter på transportproteiner måste utredas före kliniskt bruk (Agarwal etal, 2012).

CYP 2B6

Under de allra senaste åren har den kliniska betydelsen av CYP 2B6 börjat uppmärksammas. Enzymet bioaktiverar bl.a. cyklofosfamid. Bupropion är ett substrat som kan användas för fenotypbestämning. Enzymet hämmas av bl.a. orfenadrin (Ekins och Wrighton, 1999).

Andra dietfaktorer och CYP-enzymer

Åtta rapporter, där tranbärsjuice förstärkt effekten av warfarin har inkommit till den brittiska biverkningsenheten. Fyra kasuistiker har publicerasts, vilka talar för att tranbärsjuice kan förstärka effekten av warfarin, möjligen genom att hämma CYP 2C9 (Paeng et al, 2007) via sitt innehåll av flavonoider. I en kontrollerad experimentell studie hade emellertid tranbärsjuice (240 ml/dag) ingen effekt på warfarins kinetik och effekter (Ansell et al, 2009). Tranbärsjuice används i stora doser vid urinvägsinfektioner. Detta bör undvikas av warfarinbehandlade patienter.

Det har nyligen påpekats att granatäppeljuice kan interagera med warfarin (Andersson och Lindh, 2012). In vitro-studier visar att granatäppeljuice hämmar trombocytaggregationen genom sitt innehåll av polyfenoler. Granatäppeljuice synes även kunna hämma CYP 2C9 in vitro, det enzym som metaboliserar warfarin. Författarna rekommenderar att patienter som står på warfarin och vill dricka denna juice bör undvika stora variationer i intaget.

Andra citrusfrukter förutom grapefrukt tycks kunna hämma CYP 3A4. Hit hör bitterapelsin (pomerans), pomelo och stjärnfrukt. Granatäpple och röda druvor har också misstänkts (Molden och Spigset 2007). Det rör sig här om förstärkta effekter. Nyligen påpekades att grönt te p.g.a. sitt innehåll av vitamin K kan försvaga effekten av warfarin. En övergripande slutsats av denna delvis kontroversiella litteratur är att warfarinbehandlade patienter som är välinställda måste tillrådas att ej ändra sina dietförhållanden under behandlingen, än mindre självmedicinera med örter och naturmedel.

Även vitlök (Allium sativum) har börjat uppträda i interaktionslitteraturen. Det användes vid såväl HIV- som oppurtunistiska infektioner. Tillförsel under tre veckor till friska försökspersoner minskade bl.a. saquinavirs plasmakonc. med 50 %, förmodligen genom att inducera CYP 3A4 och p-glykoprotein (för ref. se van den Bout-van den Beukel et al, 2006).

Det är frestande att spekulera i att de numera väl dokumenterade skillnaderna i läkemedelsmetabolism mellan olika etniska grupper (långsammare metabolism hos asiater och afrikaner jämfört med vita befolkningsgrupper) till en del skulle kunna sammanhänga med effekter av dieter och naturmediciner innehållande substanser som hämmar läkemedelsmetabolismen eller transpsortproteiner. Till detta kommer genetiskt betingade skillnader mellan olika etniska gruppers läkemedelsmetabolism och därmed dosbehov. Orientaler och afrikaner synes ha lägre aktivitet i sina läkemedelsmetaboliserande enzymer än kaukasier (Kalow och Bertilsson, 1994).

Genotyp- och fenotypbestämning

För flera av CYP-generna finns nu genotypningsmetoder (Sjöqvist, 2003) tillgängliga för experimentell forskning och klinisk utredning vid t.ex. biverkningar (CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2C19). Med dessa metoder kan homo- och heterozygot snabba metaboliserare skiljas och de viktigaste mutationerna som leder till nedsatt metabolisk förmåga kartläggas. För ett av enzymerna, CYP 2D6, finns en genotyp med dubbel eller flerdubbel genuppsättning. Dessa personer har ultrasnabb metabolism av CYP 2D6-substrat och är svårbehandlade med konventionella doser av t.ex. antidepressiva läkemedel, eftersom de aldrig når upp till terapevtiska plasmakoncentrationer. Rent teoretiskt skulle dessa personer kunna tilläggsbehandlas med en hämmare av CYP 2D6 (Sjöqvist och Eliasson, 2007).

Läkemedelsmetabola interaktioner är i allmänhet fenotypberoende, ju snabbare metabolism desto större är interaktionseffekten. Man kan relativt enkelt fenotypbestämma en individs förmåga att metabolisera läkemedel via de fem viktigaste enzymerna 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4 genom ett farmakologiskt belastningsprov. En "cocktail" bestående av subterapevtiska doser av markörläkemedlen koffein, losartan, omeprazol, debrisokin och kinin (se tabell 1) intas, varefter halterna av dessa medel och deras huvudmetaboliter mätes i ett urinprov (Christensen et al, 2003).

Det bör understrykas att många läkemedel, t.ex. klassiska antidepressiva medel, metaboliseras av flera CYP-enzymer (se tabellen). Detta innebär att flera olika interaktionsmekanismer kan förekomma för varje enskild substans. Exempelvis metaboliseras klomipramin av såväl CYP 2D6 som CYP 1A2, CYP 2C19 och CYP 3A4.

Sammanfattningsvis är den kliniska betydelsen av läkemedelsmetabolisk interaktion väl dokumenterad och den bidrar till att öka den interindividuella variationen i läkemedelsmetabolism som dock till stor del är genetiskt betingad.

Genetiska faktorers betydelse för läkemedelsmetabola interaktioner

Vissa läkemedelsmetabola interaktioner kan inträffa på alla patienter, t.ex. induktion av CYP 3A4 med fenytoin. Visserligen kommer graden av induktion att variera kraftigt mellan patienter, men den genomsnittliga induktionsgraden är sådan att den upptäcks vid studier av små patientgrupper. Hämning av läkemedelsmetabolism är däremot genotypberoende. Om ett visst enzym t.ex. CYP 2D6 saknas kan inte enzymaktiviteten ytterligare minska genom interaktion. Steiner och medarbetare (1988) var först att visa att kinidin och cimetidin hämmar metabolismen av desmetylimipramin på snabba men inte på långsamma metabolisatörer via CYP 2D6. Dessa observationer har nu bekräftats med ett flertal interagerande läkemedelspar för såväl CYP 2D6 som CYP 2C19. Fluvoxamin hämmar t.ex. metabolismen av omeprazol och lansoprazol via CYP 2C19 på snabba men ej på långsamma metabolisatörer (Lee et al 2005).

Läkemedelsmetabola interaktioner – klinisk förståelse

Aktuell svensk forskning (Mannheimer och Eliasson, 2010) visar att det föreligger stora skillnader i förskrivarnas hantering av de läkemedelsmetabola reaktioner som kan leda till förstärkta och de som kan leda till försvagade eller helt uteblivna effekter. Om ett läkemedel hämmar metabolismen av ett annat är det mest sannolikt att effekterna kommer att förstärkas med biverkningsrisker som följd. Uppföljningsstudier visar att förskrivare i denna situation ofta profylaktiskt sänker dosen av det medel, vars metabolism kan hämmas. I fallet prodrugs, d.v.s. läkemedel som verkar genom en aktiv metabolit är problemet det omvända, d.v.s. om metabolismen hämmas avtar eller uteblir effekten. Här kan exemplifieras med kodein som via CYP 2D6 bildar den aktiva metaboliten morfin. Kombinationen av kodein med psykofarmaka, som också metaboliseras av CYP 2D6 och hämmar bildningen av morfin är vanlig. Ett annat exempel är tamoxifen, som också aktiveras av CYP 2D6. Tamoxifen kombineras inte desto mindre med psykofarmaka som hämmar CYP 2D6 (se avsnittet om tysta interaktioner ovan). Ett annat slående exempel på problemet med aktiva metaboliter är klopidogrel, som metaboliseras av CYP 2C19 till en aktiv metabolit. En stor populationsstudie visar att de protonpumpshämmare som också metaboliseras av detta enzym (se tabell 1) försämrar den preventiva effekten av klopidogrel efter hjärtinfarkt. Mekanismen torde vara att protonpumpshämmare hindrar bildningen av dess aktiva metabolit (Juurlink et al, 2009). Denna interaktion har lett till debatt om den kliniska betydelsen och prospektiva studier har efterlysts. Man har föreslagit att problemet skall undgås genom att ordinera protonpumpshämmare på morgonen och klopidogrel på eftermiddagen eller vice versa (Mehta et al, 2011).

VII Interaktion mellan läkemedels utsöndring

Läkemedel kan påverka varandras renala och biliära utsöndring via specifika transportmekanismer t.ex. hämning av reabsorption eller sekretion.

Probenecid minskar utsöndringen av penicilliner och vissa tetracyklinderivat. I fallet penicillin har detta utnyttjats terapeutiskt. Viktiga renala interaktioner är de mellan NSAID-preparat och litium samt mellan kinidin och digoxin. Probenecid kan även hämma utsöndringen via lever och galla, vilket visats för rifampicin. Kinidin hämmar inte bara digoxins renala sekretion utan även dess biliära utsöndring. Verapamil minskar selektivt den biliära utsöndringen av digoxin (Hedman et al, 1991). Detta representerar en principiellt ny interaktionsmekanism där P-glykoproteinet är involverat (se ovan).

Vissa läkemedels utsöndring i urinen kan påverkas genom att ändra urinens pH och/eller volym, dvs genom tillförsel av syrabildande (NH4Cl) eller alkaliska föreningar (NaHCO3) respektive osmotiska diuretika (mannitol intravenöst, urinämne per os). För ett flertal sura och basiska läkemedel varierar den renala utsöndringen med urinens pH på grund av att den joniserade formen av läkemedlet reabsorberas mycket långsammare genom tubuluscellerna än den odissocierade formen. Detta medför en ökad koncentration av baser i sur urin och av syror i alkalisk urin. Basen amfetamin elimineras t.ex. väsentligt snabbare i sur urin än i alkalisk medan syran fenobarbital (fenemal) utsöndras snabbare i alkalisk än i sur urin. Ett flertal faktorer, förutom urin-pH och läkemedlets pKa, är av stor betydelse för hur stor mängd av läkemedlet, som kan utsöndras i urinen, t.ex. graden av lipidlöslighet hos den odissocierade och dissocierade formen, bindning till plasmaproteiner samt läkemedlets distribuering i kroppen.

För maximal utsöndring av en bas i sur urin skall pKa ligga inom området 6,5-10. För maximal utsöndring av en syra i alkalisk urin skall pKa-värdet vara 5,0-7,5.

VIII Empiriskt funna interaktioner
- ej klassificerbara efter mekanismer

Till denna grupp hänföres de interaktioner, vars mekanismer ännu ej kan förklaras.

Polyfarmaci

Den snabbt ökande kunskapen om alla interaktionsmöjligheter när två läkemedel användes samtidigt är ett starkt argument mot onödig polyfarmaci. Det finns många exempel på att läkemedel som metaboliseras av samma enzymsystem kombineras i oträngt mål, vilket medför risk för läkemedelsmetabola interaktioner. Här kan exemplifieras med kombinationer av olika neuroleptika som metaboliseras av CYP 2D6 eller kombinationer av antidepressiva med neuroleptika, där flertalet av medlen i respektive grupp metaboliseras av CYP 2D6. En rimligare strategi är att kombinera medel som metaboliseras av olika CYP-enzymer. En annan princip är att kombinera ett medel som metaboliseras med ett som utsöndras oförändrat via njurarna. Endast i undantagsfall kan man utnyttja läkemedelsmetabola interaktioner för att förbättra behandlingsresultatet. Man kan exempelvis utnyttja ritonavir för att hämma CYP 3A4-medierad metabolism av lopinavir och därigenom uppnå effektiva plasmakoncentrationer av detta medel.

Dessvärre saknas systematiska studier över hur fler än två läkemedel givna samtidigt kan interagera. Vid polyfarmaci måste man därför lägga ihop informationer om varje enskilt medels interaktionspotential för att bedöma interaktionsproblemen.


Några råd vid polyfarmaci:

  • Basera varje ordination på ett säkert diagnostiskt underlag.

  • Var restriktiv med ytterligare ordinationer när patienten redan behandlas med 4-5 läkemedel såvida inte multipel morbiditet har verifierats.

  • Prioritera bland läkemedlen och sätt ut alla som varken patient eller vårdansvarig vet varför de ordinerats.

  • Tag aktiv ställning även till läkemedel som andra läkare har ordinerat.

  • Undvik att använda flera läkemedel samtidigt vilka kan hämma varandras metabolism (läkemedel inom samma ruta i tabell 1).

  • Om sådana kombinationer ändå måste användas, var observant på eventuella interaktioner.

  • Kontrollera olika kombinationers interaktionspotential i kvalitetskontrollerad interaktionsdatabas, t.ex.SFINX (www.janusinfo.se).

  • Var medveten om att även populära växtbaserade läkemedel (naturläkemedel) kan orsaka allvarliga interaktioner (se nedan).

Polyfarmaci hos äldre patienter

Problemen med polyfarmaci är särskilt stora hos äldre patienter. Detta sammanhänger givetvis med att de flesta äldre har flera sjukdomar och ofta behandlas av olika läkare samtidigt. Ingen av dessa förfogar vid förskrivningstillfället över ett fullgott ordinationsunderlag där annan pågående behandling är dokumenterad. Sådan dokumentation är nödvändig för att undvika läkemedelsinteraktioner.

Genomgripande åtgärder fordras för att minska problemen med läkemedelsinteraktioner hos äldre patienter, nämligen:

  • tillgång online till patientens tidigare ordinationer;

  • kontinuitet i vårdkedjan med god kommunikation mellan olika förskrivare;

  • tillräckligt med tid för läkemedelsinformation från läkare till patient;

  • tillgång till fullgoda interaktionsdatabaser;

  • förbättrat samarbete mellan förskrivare och läkemedelsexperter (kliniska farmakologer, apotekare)


Interaktion mellan läkemedel och växtbaserade läkemedel (naturläkemedel)

Johannesört

Under de allra senaste åren har man i en serie vetenskapliga artiklar visat att johannesört och andra örtmediciner kan interagera med många viktiga läkemedel (se bl.a. Yue och Bergquist 1999, Fugh-Berman 2000, Mills et al, 2004).

De bäst dokumenterade interaktionerna avser johannesört (Hypericum perforatum) som användes vid lindrig oro, tillfälliga insomningsbesvär och lätt nedstämdhet och ingår i en rad godkända naturläkemedel (Movina, Hypermin, Calmigan, Neurokan, Kira, Esbericum). Kliniskt viktiga interaktioner i form av minskad eller utebliven effekt och/eller låga plasmakoncentrationer har beskrivits för en rad läkemedel med snäv terapeutisk bredd (tabell 2). Medlen metaboliseras av olika enzymsystem nämligen CYP 1A2, CYP 2C9 och CYP 3A, vilket talar för att johannesört ospecifikt inducerar cytokrom P450 systemet, dock särskilt 3A4. Ett dramatiskt exempel på denna interaktion är att självmedicinering med johannesört kan äventyra utgången av organtransplantation genom att inducera metabolismen av ciklosporin (Ernst 2002). Interaktionen med digoxin har föreslagits bero på en induktion av transportproteinet P-glykoprotein som motverkar absorptionen av digoxin i tarmen (Johne et al, 1999). Samtliga interaktioner avser upprepade doser av johannesört.

Den enzyminducerande effekten medieras möjligen av substansen hyperforin men andra substanser i johannesört kan också bidra (Huang et al, 2004). Halterna av dessa olika innehållsämnen varierar mellan olika johannesörtpreparat och detta kan möjligen förklara varför olika produkters enzyminducerande effekter varierar i styrka från kraftig till ringa. Läkemedelsverket har indelat johannesörtpreparaten i tre klasser (I-III) med kraftiga (t.ex. Movina), måttliga (t.ex. Esbericum) respektive ringa emzyminducerande egenskaper (Ahlqvist et al. 2002). Ett fall av graviditet trots p-piller har emellertid rapporterats för Esbericum (Yue och Gerdén, 2002).

Johannesört interagerar på två sätt med antidepressiva. Dels ses en enzyminducerande effekt (visat för amitriptylins metabolism) dels befaras en risk för farmakodynamisk interaktion med SSRI-preparat i form av serotonergt syndrom. Den förmodat aktiva «antidepressiva» principen i johannesört är hyperforin och verkningsmekanismen har föreslagits vara hämning av återupptaget av serotonin. Andra ingredienser i johannesört är bl.a. naftodiantroner (hypericin), flavonoider och biflavoner.

Johannesörtens egenskaper att inducera såväl CYP 3A4 som p-glykoprotein och därmed orsaka kliniskt viktiga interaktioner är således väl dokumenterade. Det förefaller klokt att helt undvika användning av johannesört på patienter som använder viktiga läkemedel, vilka metaboliseras av CYP 3A4 (se tabell 1) och har snäv terapeutisk bredd.


Tabell 2. Exempel på viktiga interaktioner mellan johannesört och läkemedel

Läkemedel

Mekanism

Konsekvens

Digoxin

Induktion av P-glykoprotein

Minskade plasmakoncentrationer.

Teofyllin

Induktion av CYP 1A2

Minskade plasmakoncentrationer.

Warfarin

Induktion av CYP 2C9

Minskad plasmakoncentration. Minskad effekt. Vid utsättning av johannesört risk för blödningar.

Statiner

Induktion av CYP 3A4

Minskade plasmakoncentrationer.

Indinavir

Induktion av CYP 3A4

Minskade plasmakoncentrationer, risk för resistensutveckling. Sannolikt aktuellt även för andra proteashämmare.

Ciklosporin

Takrolimus

Induktion av CYP 3A4

Minskade plasmakoncentrationer.

Avstötning av transplantat.

P-piller

Induktion av CYP 3A4

Mellanblödningar. Oönskad graviditet.

Amitriptylin

Induktion av CYP 3A4

Minskade plasmakoncentrationer.

Antiepileptika

Induktion av CYP 3A4

Minskade plasmakoncentrationer.

Irinotekan

Induktion av CYP 3A4

Minskade plasmakoncentrationer av den aktiva metaboliten.

Andra växtbaserade läkemedel (naturläkemedel)

Naturläkemedel har verksam(ma) beståndsdel(ar) med ett naturligt ursprung som utgör växt- eller djurdel, bakteriekultur, mineral, salt eller saltlösning. De får endast utgöra produkter för egenvård och de flesta har godkänts på basen av traditionell användning. Naturläkemedel innehållande växtmaterial har nu omklassificerats till traditionella växtbaserade läkemedel respektive växtbaserade läkemedel (Information från Läkemedelsverket 5, 8, 2010)

Användning av naturläkemedel i befolkningen ökar i alla länder (van der Bout - van den Beukel, 2006) och varierar från 20% i USA till 80% i Afrika. Utbudet av naturläkemedel är särskilt stort i Afrika, där ett 50-tal av de mest använda sorterna undersökts ur interaktionssynvinkel in vitro men ej in vivo. I Europa toppar Tyskland användningen. Även i Sverige tycks användningen öka. En aktuell rappport anger att cirka 15% av kvinnor med bröstcancer tog olika slags naturläkemedel vid inskrivning på onkologisk klinik (Malekzadeh et al, 2005). Potentiella interaktionsrisker mellan sådana medel och registrerade läkemedel mot bröstcancer redovisas i artikeln i perspektiv av att vissa naturläkemedel kan tänkas motverka de terapeutiska effekterna av basmedikationen.

Ett stort problem vid bedömning av interaktionslitteraturen för naturläkemedel är att kontrollerade studier saknas för de flesta medlen, d.v.s. studier under kliniskt realistiska förhållanden. Litteraturen domineras av in vitro-studier, där koncentrationen av använda aktiva ingredienser vida överstiger vad som kan bli aktuellt in vivo. Alla in vivo-studier har gjorts på friska försökspersoner och patientstudier begränsas till kasuistiker av ofta svårbedömbar natur (Greenblatt & Molke, 2005).

Ett försök har nyligen gjorts att utvärdera de många artiklar som skrivits i ämnet. De flesta hade en synnerligen låg kvalitet. Exempelvis återfanns 46 översiktsartiklar i litteraturen av vilka endast tre var av fullgod vetenskaplig kvalitet. Vanligast bland de signifikanta interaktionerna mellan naturmedel och läkemedel involverade antikoagulantia och trombocythämmare (pozadski et al, 2012). Författarna anser att de flesta interaktionerna är relativt godartade, dock med vissa undantag (se nedan). Samtidigt rapporteras av och till överraskande fynd, senast att lakritsrot i djurexperiment aktiverar såväl P-glykoprotein som CYP 3A4 med starkt hämmande effekter på absorptionen av ciklosporin som följd (Tu-Chi Hou et al, 2012).

Trots dessa reservationer redovisas nedan några av de mer valida studierna.

Vissa naturläkemedel innehåller samma substanser som registrerade läkemedel. Hit hör naturläkemedel mot halsbränna, som innehåller kalcium- och magnesiumsalter. Interaktionsriskerna är desamma som för vanliga läkemedel med liknande sammansättning. Registrerade läkemedel med innehåll av acetylsalicylsyra samt naturläkemedel innehållande Salix bör inte kombineras och samma interaktionsmöjligheter finns givetvis för båda typerna av preparat (Bruhn, 2002).

Fugh-Berman har i en översikt understrukit vikten av att alltid ha naturläkemedel i tankarna vid oväntade läkemedelseffekter. Hon påpekar bl.a. att en rad laxantia (Senna, Cascara sagrada m.fl.) kan tänkas minska andra läkemedels absorption. Hon varnar även för naturmedelsinteraktioner med warfarin i form av hämmad trombocytfunktion. Följande medel anses av detta skäl vara olämpliga i kombination med warfarin: ginkgo, danshen, dong quai, papaya.

Ginkgo biloba användes för att förbättra minnet. Aktuella studier visar att Ginkgo inducerar CYP 2C19 på ett genotypberoende sätt (Yin et al., 2004). Å andra sidan tycks Ginkgo biloba hämma CYP 3A4 att döma från studier av effekten på midazolam-clearance (Uchida et al, 2004).

I en aktuell översikt om interaktioner med Ginkgo biloba framhåller Bressler (2005) att preparatet är den mest använda örtmedicinen i USA med indikationer som minnesproblem bland äldre. Här varnas för förstärkta blödningsrisker vid kombination av Ginkgo biloba och acetylsalicylsyra respektive ibuprofen genom additiva effekter på trombocytaggregationen.

Det har nyligen rapporterats att ginseng skulle interagera med warfarin genom att inducera dess metabolism och därigenom minska dess effekter (Yuan et al, 2004). Studien utfördes på 20 friska patienter med amerikansk ginseng (Panax quinquefolius). I en annan studie på 12 friska försökspersoner sågs dock ingen effekt av ginseng på warfarins kinetik och effekt (Jiang et al, 2004). Här används koreansk ginseng (Golden Glow, 0,5 g, Panax ginseng-rot). Som kontrollgrupp studerades effekten av johannesört, som gav en signifikant ökning av warfarinets clearance, såväl för S- som R-isomeren. Det är angeläget att utföra liknande studier med de ginseng­preparat, som används i Sverige. Det förefaller tillrådligt att ta hänsyn till eventuell medikation med ginseng vid genomförande av warfarinbehandling.

Avslutningsvis tabelleras viktiga in vivo-fynd för de mest populära naturläkemedlens interaktioner (tabell 3). Goldenseal (kanadensisk gulrot) är ett av USA:s mest använda naturmedel och är ett bra exempel på vad svenska turister utomlands kan träffa på.



Tabell 3. Vissa naturläkemedels effekter på läkemedelsmetabolism in vivo via cytokrom P450

Naturläkemedel

Enzym

Effekt

Echinacea purpurea (röd solhatt)


CYP 2C9

CYP 3A4

(Gorski et al 2004)


Roten hämmar intestinal 3A4 (midazolam-clearance) och CYP 2C9-medierad metabolism (tolbutamid).

Ginkgo biloba



CYP 2C9

(Mohutsky et al 2006)


Hämning in vitro men ingen effekt på diklofenaks och tolbutamids metabolism in vivo. Ingen effekt på warfarin-clearance.

 

CYP 2C19

(Yin et al 2004)

Svag enzyminduktion i försök med omeprazol (se även texten).

 

CYP 3A4

(Uchida et al 2004)

Minskad midazolam-clearance, d.v.s. hämning av CYP 3A4.

Ginseng, amerikansk


CYP 2C9

(Yuan et al 2004)


Induktion av enzymet. Viss minskning av INR under warfarinbehandling (se även texten).

Goldenseal (Hydrastis canadensis)

CYP 2D6

CYP 3A4

(Gurley et al 2005)

Hämmar båda enzymerna med 40%. Finns ej i Sverige.


Kasuistiker över interaktioner mellan farmacevtiska specialiteter och naturläkemedel duggar tätt, t.ex. Läkemedelsverkets varning i april 2007 att Curbicin (mot prostatahyperplasi) kan förstärka effekten av warfarin.

Sannolikt ser vi bara toppen av isberget på ett nytt interaktionsproblem. En aktuell översikt över kliniskt dokumenterade interaktioner mellan naturläkemedel och receptförskrivna läkemedel visar att problemet kan vara underskattat (Kennedy och Seely 2010). Fugh-Berman råder sina kollegor att ha följande strategi beträffande interaktioner mellan läkemedel och naturmedel. "The patient should be treated as a partner in watching out for adverse reactions or interactions and should be told about the lack of information on interactions and the need for open communication about the use of herbal medicines".

Patienter som behandlas med läkemedel som har en snäv terapevtisk bredd, t.ex. warfarin bör frånrådas att samtidigt självmedicinera med naturläkemedel, såvida inte tillförlitliga studier utförts som utesluter interaktionsrisker med ordinerad medicin.

Det blir allt svårare att överblicka interaktioner mellan läkemedel och örtmediciner respektive födoämnen. Interaktionsdatabasen SFINX har ambitionen att informera om de med störst klinisk relevans. Utmärka översiktsartiklar finns att tillgå, t.ex. Tarirai et al. (2010).


Interaktion - klinisk betydelse och interindividuell variation

Interaktioner kan klassificerats efter sin kliniska betydelse (A, B, C eller D) och dokumentationens art (1, 2, 3 eller 4) (tabell 4). Man hör ej sällan att de flesta interaktioner saknar klinisk betydelse. Det visar sig emellertid att huvudparten (ca 70%) av interaktionerna i Fass bör klassificeras som C (där dosanpassning kan behövas) eller D (där kombinationen bör undvikas).


Läkemedelsinteraktioner klassificeras vad gäller klinisk betydelse och dokumentationens art enligt nedan. Denna klassifikation används i något modifierad form i den svensk-finska interaktionsdatabasen, SFINX.

SFINX-databasen har fördelen att den kan integreras i de elektroniska CDSS-system (Clinical Decision Support Systems) som användes inom sjukvården, t.ex. Take care (Böttiger et al, 2009). SFINX innehåller mer än 11000 läkemedelspar vilka har potentialen att interagera med varandra.

I en aktuell studie av antalet potentiella D-interaktioner vid primärvårdcentraler i Stockholm framkom att de som hade tillgång till och utnyttjade SFINX fick färre sådana interaktioner än de kontroller, som inte använde SFINX (Andersson et al, 2012).

Det är angeläget att sjukvården systematiskt utnyttjar de elektroniska förskrivarstöd som bl.a. LÄKSAK i Stockholm utvecklat.


Tabell 4. Författarens klassificering av interaktionerna (Sjöqvist, 1997)

Klassificeringskod

Klassificeringens betydelse

Klinisk betydelse

A.

Interaktionen har sannolikt ingen klinisk betydelse.

B.

Interaktionens kliniska betydelse är ännu ej fastställd.

C.

Interaktionen kan leda till ändrad effekt eller biverkningar men kan bemästras med individuell dosering och/eller plasmakoncentrationsbestämning av läkemedlet.

Kombinationen kan kräva dosanpassning.

D.

Interaktionen kan leda till allvarliga kliniska konsekvenser i form av svåra biverkningar, utebliven effekt eller är i övrigt svår att bemästra med individuell dosering.

Kombinationen bör därför undvikas.

Dokument­ationens art

1.

Interaktionsmöjligheten antydes av ofullständiga fallrapporter eller in vitro-studier eller har förutsagts från studier av likartade läkemedel.

2.

Interaktionsmöjligheten har redovisats i väldokumenterad(e) fallrapport(er).

3.

Interaktionen har dokumenterats i studier på friska försökspersoner och/eller i pilotstudier på patienter.

4.

Interaktionen har dokumenterats i kontrollerade studier på relevant patientmaterial.


I en epidemiologisk undersökning av potentiella interaktioner inom primärvården fann Linnarsson (1993) en frekvens på 1,9% bland alla läkemedelsförskrivningar (huruvida en klinisk interaktion verkligen inträffade undersöktes ej). För de patienter som fick två eller flera läkemedel var frekvensen interaktionsträffar 12% samt hela 22% inom åldersgruppen över 65 år. Det visade sig också att de preventiva råd som lämnats för att undvika viktiga interaktioner i många fall ej följdes av den förskrivande läkaren.

I en dansk studie baserad på receptdatabasen i Odense fann man att 48% av alla patienter över 70 år hade två eller flera läkemedel förskrivna samtidigt. Av dessa hade 4,4% kombinationer med potentiella interaktionsproblem av allvarlig natur (Rosholm et al., 1998). I en svensk studie konstaterades att antalet interaktioner, som vid bedside bedömdes som kliniskt viktiga, kraftigt understeg antalet potentiellt viktiga interaktioner, dvs C- och D-interaktioner (Markgren och Boman, 1998). Detta är helt naturligt eftersom interaktioners betydelse varierar mellan individer beroende på dosering, annan terapi, sjukdomsvariabler och inte minst genetiska faktorer (se ovan). Det är med andra ord felaktigt att sätta likhetstecken mellan interaktionsträffar i ordinationsunderlaget och kliniska interaktioner, vilket dessvärre förekommer i litteraturen. Klassifikationen tjänar endast till att ge förskrivaren en signal att interaktion skulle kunna inträffa och att därför hänsyn till detta måste tas vid doseringen.

I en färsk svensk studie har utvecklingen av polyfarmacin inom svensk sjukvård följts upp på äldre patienter (77 år och äldre) av Haider et al (2007). Polyfaramci definieras som intag av fem eller fler mediciner per dag. Prevalensen av polyfarmaci ökade från 18 % 1992 till 46 % 2002. Potentiella läkemedelsinteraktioner av typ C och D ökade från 16 % 1992 till 25 % 2002. Denna studie belyser vidden av interaktionsproblemet och vikten av en förbättrad användning av läkemedel på äldre.

Läkemedelsinteraktioner utredes och bedömes numera mycket ingående såväl inom läkemedelsindustrin som av kontrollmyndigheter före godkännandet av nya läkemedel. Det är angeläget att även den förskrivande läkaren känner till de viktiga interaktionerna för "sitt" läkemedelssortiment.


Litteratur

Agarwal, S., Arya, V., Zhang, L. Review of P-gp inhibition data in recently approved new drug applications: utility of the proposed and criteria in the P-gp decision tree. J. Clin. Pharmacol. 53(2):228-233, 2012.

Ahlqvist Rastad, J., Berglund, E.G.: Kan naturläkemedel innehållande johannesört ges tillsammans med andra läkemedel? Information från Läkemedelsverket 4; 5-6, 2002.

Andersson., M.L., Böttiger, Y., Lindh, J.D., Wettermark, B., Eiermann, B. Impact of the drug-drug interaction data base SFINX on prevalence of potentially serious drug-drug interactions in primary health care. Eur. J. Clin. Pharmacol. in press 2012.

Andersson, M., Lindh, J.: Granatäppeljuice kan interagera med warfarin. Läkartidningen 109; 483, 2012.

Ansell, J., McDonough, M., Zhao, Y., Harmatz, J.S., Greenblatt, D.J. The absence of an interaction between warfarin and cranberry juice: a randomized, double-blind trial. J. Clin. Pharmacol. 49(7):824-30, 2009.

Bailey, D.G.: Fruit juice inhibition of uptake transport: a new type of food-drug interaction. Br. J. Clin. Clin. Pharmacol. 70(5): 645-655, 2010

Bailey, D.G., Arnold, J.M.O., Spence, J.D.: Grapefruit juice drug interactions. J. Clin. Pharmacol. 46:101-110, 1998.

Bailey, D.G., Dresser, G., Arnold, J.M.O.: Grapefruit-medication interactions: forbidden fruit or avoidable consequences? CMAJ 185(4):309-316, 2013.

Bailey, D.G., Spence, J.D., Edgar, B. et al.: Ethanol enhances the hemodynamic effects of felodipine. Clin. Invest. Med. 12(6): 357-362, 1989

Bailey, D.G., Spence, J.D., Munoz, C., Arnold, J.M.O.: Interaction of citrus juices with felodipine and nifedipine. Lancet 337:268-269, 1991

Bressler, R.: Herb-drug interactions. Interactions between Ginkgo biloba and prescription medications. Geriatrics 62:30-33, 2005.

van den Bout-van den Beukel, C., Koopmans, P., van der Ven, A., De Smet P., Burger, D.: Possible Drug-Metabolism Interactions of Medicinal Herbs with Antiretroviral Agents. Drug Metabolism Reviews 38:477-514, 2006.

Bruhn, J. G.: Interaktioner med naturläkemedel I: Naturläkemedel 28-32, 2002. Hälsokostrådets förlag

Christensen, M., Andersson, K., Dalén, P., Mirghani, R., Muirhead, G., Nordmark, A., Tybring, G., Wahlberg, A., Yasar, U,. Bertilsson, L.: The Karolinska cocktail for phenotyping of five human cytochrome P450 enzymes. Clin. Pharmacol. Ther. 73:517-28, 2003.

Böttiger, Y., Laine, K., Andersson M.L., Korhonen, T., Molin, B., Ovesjö, M.L., Tirkkonen, T., Rane, A., Gustafsson, L.L., Eiermann, B. SFINX – a drug-drug interaction data base designed for clinical decision support systems. Eur. J. Clin. Pharmacol. 65:627-633, 2009.

Ejvinsson, G.: Effect of quinidine on plasma concentrations of digoxin. Brit. Med. J. 1:279-280, 1978

Ekins, S., Wrighton, S.A.: The role of CYP 2B6 in human xenobiotic metabolism. Drug Metabolism Rev. 31:719-754, 1999.

Englund, G., Hallberg, P., Artursson, P., Michaelsson, K., Melhus, H.: Association between the number of co-administred P-glycoprotein inhibitors and serum digoxin levels in patients on therapeutic drug monitoring. BMC Medicine 2:8, 2004.

Ernst, E.: St John's wort supplements endanger the success of organ transplantation. Arch. Surg. 137:316-319, 2002.

Fugh-Berman, A.: Herb-drug interactions. Lancet 355: 134-138, 2000.

Giacomini, K.M., Huang, S-M.: Transporters in drug development and clinical pharmacology. Clin. Pharmacol. Ther. 94:3-9, 2013.

Gorski, J.C., Huang, S.M., Pinto, A., Hamman, M.A., Hilligoss, J.K., Zaheer, N.A. The effect of echinacea (Echinacea purpurea root) on cytochrome P450 activity in vivo. Clin. Pharmacol. Ther. 75:89-100, 2004.

Greenblatt, D.J., Derendorf, H.: Grapefruit-medication interactions. CMAJ, 185(6):307-308, 2013.

Greenblatt, D.J., von Molke, L.L.: Interaction of warfarin with drugs, natural substances and foods. J. Clin. Pharmacol. 45:127-132, 2005.

Greiner, B., Eichelbaum, M., Fritz, P et al.: The role of intestinal P-glycoprotein in the interaction of digoxin and rifampicin. J. Clinical Invest. 104: 147-153, 1999.

Gurley, B.J., Gardner, S.F., Hubbard, M.A., Williams, D.K,. Gentry, W.B., Khan, I.A.: In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1 and 3A4/5 phenotype. Clin. Pharmacol. Ther. 77:415-426, 2005.

Haider, S.I., Johnell, K., Thorslund, M., Fastbom, J. Trends in polypharmacy and potential drug-drug interactions across educational groups in elderly patients in Sweden for the period 1992-2002. Intern. J. Clin. Pharmacol. Ther. 45:643-653, 2007.

Hanley, M.J., Cancalon, P., Wilmer, W.W., Greenblatt, D.J.: The effect of grapefruit juice on drug disposition. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 7(3): 267-286, 2011.

Hedman, A., Angelin, B., Arvidsson, A., Beck, O., Dahlqvist, R., Nilsson, B., Olsson, M., Schenck-Gustafsson, K.: Digoxin-verapamil interaction: Reduction of biliary but not of renal digoxin clearance in humans. Clin. Pharmacol. Ther. 49:256-267, 1991.

Huang, S.M., Lesko, L.J.: Drug-Drug, Drug-Dietary supplement, and Drug-Citrus fruit and other food interactions: what have we learned? J Clin Pharmacol. 44:559-569, 2004.

Huang, S.M., Hall, S.D., Watkins, P., Love, L.A., Serabjit-Singh, C., Betz, J.M., Hoffman, A.F., Honig, P., Coates, P.M., Bull, J., Chen, S.T., Kearnes G.L., Murray, M.D.: Drug interactions with herbal products and grapefruit juice: a conference report. Clin. Pharmacol. Ther. 75:1-12, 2004.

Jiang, X., Williams, K.M., Liauw, W.S., Ammit, A.J., Roufogalis, B.D., Duke, C.C., Day, R.D., McLachlan, A.J.: Effect of St John's wort and ginseng on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin in healthy subjects. Brit. J. Clin. Pharmacol. 57:5, 592-599, 2004.

Johne, A., Brockmöller, J., Bauer, J., Maurer, A., Langheinrich, M., Roots, I.: Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St. John's wort (Hypericum perforatum). Clin. Pharmacol. Ther. 66: 338-345, 1999.

Juurlink, D.N., Gomes, T., Ko, D.T., Szmitko, P.E., Austin, P.C., Tu, J.V., Henry, D.A., Kopp, A., Mamdani, M.M. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. Candad. Med. Assoc. J. 180(7):713-18, 2009.

Kalow, W., Bertilsson, L.: Interethnic factors affecting drug response. Advances in Drug Research 25:1, 1994.

Kennedy, D.A., Seely, D. Clinically based evidence of drug-herb interactions: a systematic review. Expert. Opin. Drug Saf. 9(1):79-124, 2010.

Kindla, J., Fromm, M.F., König, J. In vitro evidence for the role of OATP and OCT uptake transporters in drug-drug interactions. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 5(5):489–500, 2009.

Lee, L.S., Nafziger, A.N., Bertino, J.S.: Evaluation of inhibitory drug interactions during drug development: Genetic polymorphisms must be considered. Clin. Pharmacol., Ther. 78:1-6, 2005.

Lin, J.H., Yamazaki, M.: Role of P-glycoprotein in pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet. 42:59-98, 2003.

Lindh, J., Böttiger, Y. Läkemedelsinteraktioner med grapefrukt. Läkartidningen 104: 2815, 2007.

Linnarsson, R.: Drug interactions in primary health care. Scand. J. Prim. Health Care 11:181-186, 1993.

Lown, K.S., Watkins, P.B.: Predicting drug interactions using cultured human hepatocytes. Hepatology 14:396-398, 1991.

Malekzadeh, F., Rose, C., Ingvar, C., Jernström, H. Naturläkemedel och hormonpreparat - potentiell risk för bröstcancerpatienter. Studie kartlägger bruk av medel som kanske motverkar behandlingen. Läkartidningen 44:3226-3231, 2005.

Mannheimer, B. Wettermark., B, Lundberg, M., Pettersson, H., von Bahr, C., Eliasson, E.: Nationwide drug-dispensing data reveal important differences in adherence to drug label recommendations on CYP2D6-dependent drug interactions. Br. J. Clin. Pharmacol. 69(4):411-417, 2010.

Mannheimer, B. Eliasson, E.: Tysta interaktioner missas ofta - Olika kombinationer av farmaka kan resultera i utebliven läkemedelseffekt. Läkartidningen 22: 1459-1460, 2010.

Mannheimer, B. Eliasson, E.: Drug-drug interactions that reduce the formation of pharmacologically active metabolites: a poorly understood problem in clinical practice. J. Internal Medicine 268: 540-546, 2010.

Markgren, K., Boman, K.: Läkemedelsinteraktioner - ett kliniskt betydelsefullt område som kan förbättras. Läkemedelsvärlden, 102:37-39, 1998.

Mehta, A., Mehta, D., Loganathan, J., Padugu, N., Bhalockar, N.C.: Clopidogrel with proton pump inhibitors: safe or not? Clin. Cardiol. 34:528-531, 2011.

Mills, E., Montori, V.M., Fing Wu, Gallicano, K., Clarke, M., Guyatt. G.: Interaction of St John's wort with conventional drugs: systematic review of clinical trials. Brit Med. J. 329:27-30, 2004.

Mohutsky, M.A., Anderson, G.D., Miller, J.W., Elmer, G.W.: Ginkgo biloba: Evaluation of CYP 2C9 drug interactions in vitro and in vivo. Am. J. Ther. 13:24-31, 2006.

Molden, E., Spigset, O.: Frukt och bär-interaktioner med läkemedel. Tidskr. norske legeforening, 127:3218-3230, 2008.

Molden, E., Spigset, O.: Tobakksrøyking og interaksjoner med legemidler. Tidsskr. norske legeforening, 129:632-633, 2009

Nieminen, T.H., Hagelberg, N.M., Saari, T.I., Neuvonen, M., Neuvonen, P.J., Laine, K., Olkkola, K.T.: Grapefruit juice enhances the exposure to oral oxycodone. Basic & Clinical Pharamcol. & Toxicol. 107:782-788, 2010

Paeng, C., Sprague, M., Jackevicius, C.: Interaction between warfarin and cranberry juice. Clin Ther. 29:1730-1735, 2007.

Posadzki, P., Watson, L., Ernst, E.: Herb-drug interactions: an overview of systematic review. Brit. J. Clin. Pharmacol. 75(3): 603-618, 2012.

Reddy, P., Ellington, D., Zhu, Y., Zdrojewski, I., Parent, S.J., Harmatz, J.S., Derendorf, H., Greenblatt, D.J., Browne, K.: Serum concentrations and clinical effects of atorvastatin in patients taking grapefruit juice daily. Br. J. Clin. Pharmacol. 72 (3), 434-441, 2011.

Rosenborg, S., Stenberg, M., Otto, S., Ostervall, J., Masquelier, M., Yue, Q.Y., Bertilsson, L., Eliasson, E.: Clinically significant CYP inhibition by noscapine, but not glucosamine. Clin. Pharmacol. Ther. 88:343-346, 2010.

Rosholm, J.U., Bjerrum, L., Hallas, J., Worm, J., Gram, L.F.: Polypharmacy and the risk of drug-drug interactions among Danish elderly. A prescription data base study. Danish Medical Bulletin 45:210-213, 1998.

Sadeque, A.M.M., Wandel, C., He, H., Shah, S., Wood, A.J.J.: Increased drug delivery to the brain by P-glycoprotein inhibition. Clin. Pharmacol. Ther. 68:231-237, 2000.

Sakaeda, T., Nakamura, T., Horinouchi, M et al.: MDR1 genotype-related pharmacokinetics of digoxin after single oral administration in healthy Japanese subjects. Pharm. Res. 18:1400-4, 2001.

Shitara, Y.: Clinical importance of OATP1B1 and OATP1B3 in drug-drug interactions. Drug Metab. Pharmacokinet. 26(3): 220-227, 2011.

Sjöqvist, F.: A new classification system for drug interactions. Eur. J. Clin. Pharmacol. 52 (suppl.) Abstract 327a, 1997.

Sjöqvist, F.: Gentest finslipar läkemedelsdoseringen. Läkartdiningen 100:592-593, 2003.

Sjöqvist, F., Borgå, O., Dahl, M.L. and Orme, M.E.: Fundamentals of Clinical Pharmacology. In: Avery's Drug Treatment. Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 4th Edition, 1997, Chapter I. Ed. Trevor M. Speight and Nicholas H.G. Holford, Adis International Limited, Auckland.

Sjöqvist, F., Eliasson, E.: The convergence of conventional therapeutic drug monitoring and pharmacogenetic testing in personalized medicine: focus on antidepressants. Clin. Pharmacol. Ther. 81: 899-902, 2007.

Steiner, E., Dumont, E., Spina E., Dahlqvist, R.: Inhibition of desipramine 2- hydroxylation by quinidine and quinine. Clin. Pharmacol. Ther. 43:577-581, 1988.

Suhara, T., Sudo, Y., Yoshida, K., Okubo, Y., Fukuda, H., Obata, T., Yoshikawa, K., Suzuki, K., Sasaki, Y.: Lung as a reservoir for antidepressants in pharmacokinetic drug interactions. Lancet 351, 332-335, 1998.

Taipanen, T., Neuvonen, P.J., Niemi, M., Orange and apple juice greatly reduce the plasma concentrations of the OAT2B1 substrate aliskiren. Br. J. Clin. Pharmacol., 71(5): 718-726, 2011.

Tarirai, C., Viljonen, A.M., Hamman, J.H.: Herb-drug pharmacokinetic interactions reviewed. Expert Opin. Drug; Metab. Toxicol. 6(12):1515-1538, 2010.

Uchida, S., Yamada, H., Li, X.D., Maruyama, S., Ohmori, Y., Oki, T., Watanabe, H., Umegaki, K., Ohashi, K., Yamada, S.: Effects of Ginkgo biloba extract on pharmacokinetics and pharmacodynamics of tolbutamide and midazolam. Clin Exp Pharmacol Physiol. 31 (Suppl), 2004.

Yin, O.Q., Tomlinson B., Waye, M.M., Chow, A.H., Chow, M.S.: Pharmacogenetics and herb-drug interactions: experience with Ginkgo biloba and omeprazole. Pharmacogenetics 14 (12):841-850, 2004.

Yuan, C.S., Wei, R., Dey, L., Karrison, T., Nahlik, L., Maleckar, S., Kasza, K., An-Lee, M., Moss, J.: Brief communication: American Ginseng reduces warfarin's effect in healthy patients. A randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 141:23-27, 2004.

Yu-Chi, H., Shiuan-Pey, L., Pei-Dawn, L.C.: Liquorice reduced cyclosporine bioavailability by acting P-glycoproteine and CYP 3A. Food Chemistry 135:2307-2312, 2012.

Yue, Q-Y., Bergquist, C.: Johannesört kan ge oönskade interaktioner med många viktiga läkemedel. Info från Läkemedelsverket 7: 3-4, 1999.

Yue, Q-Y., Gerdén, B.: Oönskad graviditet på grund av minskad effekt av p-piller orsakad av samtidig användning av johannesört. Information från Läkemedelsverket 4; 6-7, 2002.

Zhang, L., Zhang, Y.D., Zhao, P., Huang, S.M. Predicting drug-drug interactions: an FDA perspective. AAPS 11(2):300-306, 2009.




Publiceringsdatum: 2014-01-07