Terlipressin är indicerat för behandlingen av blödande esofagusvaricer.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i innehållsförteckningen.

Vuxna

Den rekommenderade initiala dosen är 1 till 2 mg terlipressinacetat^# (motsvarande 8,5 till 17 ml lösning), administrerad via intravenös injektion under en tidsperiod.

Dosen kan anpassas efter patientens kroppsvikt enligt följande:

• vikt under 50 kg: 1 mg terlipressinacetat (8,5 ml)

• vikt 50 kg till 70 kg: 1,5 mg terlipressinacetat (12,75 ml)

• vikt över 70 kg: 2 mg terlipressinacetat (17 ml).

Efter den initiala injektionen kan dosen minskas till 1 mg terlipressinacetat var 4:e till var 6:e timme.

Den ungefärliga maximala dagliga dosen Terlipressin SUN är 120 mikrogram terlipressinacetat per kg kroppsvikt.

Behandlingen ska begränsas till 2-3 dagar anpassat till sjukdomens förlopp.

^{# 1 till 2 mg terlipressinacetat motsvarar 0,85 till 1,7 mg terlipressin.}

Äldre

Terlipressin bör endast användas med försiktighet med patienter över 70 år (se Varningar och försiktighet)

Pediatrisk population

Terlipressin rekommenderas inte för barn och ungdomar på grund av otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se Varningar och försiktighet).

Njurinsufficiens

Terlipressin bör endast användas med försiktighet till patienter med kronisk njursvikt (se Varningar och försiktighet).

Leverinsufficiens

Justering av dosen krävs inte för patienter med leversvikt.

Terlipressin bör endast användas med försiktighet och under noggran övervakning av patienterna i följande fall:

• septisk chock

• bronkialastma, andningssvårigheter

• okontrollerad hypertension

• cerebrala eller perifera kärlsjukdomar

• hjärtarytmier

• akut koronar syndrom, koronara brister eller tidigare hjärtinfarkt

• kronisk njurinsufficiens

• äldre patienter >70 år beroende på begränsad erfarenhet från denna grupp

• graviditet (se Graviditet).

Även hypovolemiska patienter reagerar ofta med ökad vasokonstriktion och atypiska hjärtreaktioner.

På grund av terlipressins svaga antidiuretiska verkan (endast 3 % av den antidiuretiska verkan hos nativt vasopressin) bör patienter med redan störd elektrolytmetabolism övervakas för möjlig hyponatremi och hypokalemi.

Användningen av produkten bör i princip endast ske under specialistövervakning på enheter med utrustning för den regelbundna övervakningen av hjärtkärlssystemet, hematologi och elektrolyter.

I nödsituationer som kräver omedelbar behandling innan patienten översändes till sjukhus måste symtom på hypovolemi beaktas.

Terlipressin har ingen effekt på arteriell blödning.

För att undvika lokal nekros vid injektionsstället måste injektionen administreras intravenöst.

Hudnekros

Efter att produkten marknadsfördes har flera fall av kutan ischemi och nekros utan relation till injektionsstället (se Biverkningar) rapporterats. Patienter med perifer venös hypertension eller morbid obesitas tycks ha större tendens till denna reaktion. Ytterst försiktighet bör därför iaktas vid administrering hos dessa patienter.

Torsade de pointes

Vid kliniska försök och erfarenheter efter det att produkten marknadsfördes har flera fall av förlängt QT-intervall och ventrikelarytmier, inklusive ”Torsade de pointes”, rapporterats (se Biverkningar). I de flesta fallen hade patienterna predisponerande faktorer som t.ex. basal förlängning av QT-intervallet, elektrolytabnormiteter (hypokalemi, hypomagnesemi) eller medicinering med samtidig effekt på QT-förlängning. Ytterst försiktighet bör därför iakttas vid användning av terlipressin till patienter med förlängning av QT-intervallet i anamnesen, elektrolytabnormiteter, samtidig medicinering som kan förlänga QT-intervallet som t.ex. antiarytmika i klass IA och III, erytromycin, vissa antihistaminer och tricykliska antidepressiva medel eller medicinering som kan orsaka hypokalemi eller hypomagnesemi (t.ex. en del diuretika) (se Interaktioner).

Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av barn, ungdomar och äldre patienter, då erfarenheterna är begränsade och det inte finns några data tillgängliga angående rekommenderad dosering för dessa speciella patientkategorier.

Denna medicinska produkt innehåller 15,7 mmol (eller 361 mg) natrium per maximal enkel dos. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Den hypotensiva effekten av icke-selektiva betablockare i vena porta ökar med terlipressin. Minskningen i hjärtfrekvensen och hjärt-minutvolymen som orsakas av behandlingen kan tillskrivas hämmandet av hjärtats reflexogena aktivitet genom vagusnerven som resultat av ökat blodtryck. Samtidig behandling med läkemedel som man vet framkallar bradykardi (t.ex. propofol, sufetanil) kan orsaka uttalad bradykardi.

Terlipressin kan utlösa ventrikelarytmier inklusive ”Torsade de pointes” (se Varningar och försiktighet och Biverkningar). Ytterst försiktighet bör därför iaktas vid användning av terlipressin med patienter med samtidig medicinering som kan förlänga QT-intervallet som t.ex. antiarytmika i klass IA och III, erytromycin, vissa antihistaminer och tricykliska antidepressiva medel eller medicinering som kan orsaka hypokalemi eller hypomagnesemi (t.ex. en del diuretika).

Användningen av terlipressin rekommenderas inte under graviditeten då den har visats orsaka livmodersammandragningar och ökat intrauterint tryck i den tidiga graviditeten och kan minska blodflödet i livmodern. Terlipressin kan inverka skadligt på graviditeten och fostret. Spontan abort och missbildning har visats i kaniner efter behandling med terlipressin (se Prekliniska uppgifter).

Terlipressin bör därför endast användas vid vital indikation med beslut från fall till fall, i synnerhet under den första trimestern, då blödning inte kan kontrolleras med endoskopisk behandling.

Det är inte känt om terlipressin utsöndras i human bröstmjölk. Utsöndring av terlipressin i mjölk har inte studerats i djur. Fara för det ammande barnet kan inte uteslutas. Ett beslut om amning ska fortsätta/avbrytas eller behandling med terlipressin ska fortsätta/avbrytas bör fattas med hänsyn tagen till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling med terlipressin för kvinnan.

Inga studier om effekterna vad gäller förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

Bedömningen av biverkningar grundas på följande frekvenser:

mycket vanliga ≥ 1/10

vanliga ≥1/100 till <1/10

mindre vanliga ≥1/1000 till <1/100

sällsynta ≥1/10000 till <1/1000

mycket sällsynta <1/10000)

okända (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).

Behandlingen av blödande esofagusvaricer med terlipressin (1 mg intravenöst och därutöver) kan åtföljas av följande biverkningar:

Vid kliniska försök och eftermarknadserfarenheter har flera fall av förlängt QT-intervall och ventrikelarytmier, inklusive ”Torsade de pointes”, rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Vid eftermarknadserfarenheterna har flera fall av kutan ischemi och nekros utan relation till injektionsstället rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Den rekommenderade dosen bör i inget fall överskridas eftersom risken för uttalade biverkningar i blodomloppet är dosberoende.

En akut hypertensiv kris, särskilt hos patienter med erkänd hypertension, kan kontrolleras med en alfablockerare av typ vasodilator, t.ex. 150 mikrogram klonidin intravenöst.

Bradykardi som kräver behandling bör behandlas med atropin.

Terlipressin hämmar portal hypertension med samtidig minskning i blodomloppet i venae porta. Terlipressin drar samman slät esofagusmuskelvävnad med efterföljande komprimering av esofagusvaricer.

Det inaktiva hormonet terlipressin frigör långsamt bioaktivt lysin-vasopressin. Metabolisk eliminering sker samtidigt och inom en period på 4-6 timmar. Koncentrationerna förblir därför kontinuerligt över den minsta verkningsfulla dosen och under toxiska koncentrationer.

Specifika effekter med terlipressin bedöms enligt följande:

Gastrointestinala systemet

Terlipressin ökar tonus hos vaskulära och extravaskulära släta muskelceller. Ökningen i arteriellt vaskulärt motstånd leder till en minskning i splanknisk hypervolemi. Minskningen i den arteriella blodtillförseln leder till an minskning i trycket i det portala omloppet. Tarmmusklerna dras samtidigt samman, vilket ökar tarmmotilitet. Muskelväggen i esofagus dras också samman, vilket leder till stängning av experimentellt framkallade varicer.

Njurar

Terlipressin har endast 3 procent av den antidiuretiska effekten hos nativt vasopressin. Denna restaktivitet saknar klinisk betydelse. Det renala blodomloppet påverkas inte påtagligt i det normovolemiska tillståndet. Det renala blodomloppet ökar dock i det hypovolemiska tillståndet.

Blodtryck

Terlipressin framkallar en långsam hemodynamisk effekt som varar i 2-4 timmar. Systoliskt och diastoliskt blodtryck ökar måttligt. En starkare ökning i blodtrycket har observerats hos patienter med renal hypertension och allmän kärlskleros.

Hjärta

Alla studier rapporterade att inga kardiotoxiska effekter hade observerats ens vid den högsta dosen med terlipressin. Inverkan på hjärtat som t.ex. bradykardi, arytmi och koronar insufficiens kan tänkas inträffa på grund av reflex eller terlipressinets direkta sammandragande effekter på kärlen.

Livmodern

Terlipressin orsakar betydande minskning i myometriellt och endometriskt blodflöde.

Huden

Terlipressins vasokonstriktiva effekt orsakar betydande minskning i blodomloppet i huden. Alla studier rapporterade tydlig blekhet i ansiktet och på kroppen.

Avslutningsvis är de huvudsakliga farmakologiska egenskaperna hos terlipressin dess hemodynamiska effekter och dess effekter på jämn muskelvävnad. Den centraliserande effekten i hypovolemiskt tillstånd är en önskvärd sidoeffekt hos patienter med blödande esofagusvaricer.

Efter bolusintravenös injektion följer elimineringen av terlipressin andra ordningens kinetik. Plasmahalveringstid beräknades till 8-12 minuter under distributionsfasen (0-40 minuter) och 50-80 minuter under elimineringsfasen (40-180 minuter). Frigörandet av lysin-vasopressin upprätthålls under minst 180 minuter. På grund av klyvningen av glycylgrupperna från terlipressin frigörs lysin-vasopressin långsamt och når maximala koncentrationer efter 120 minuter. Urin innehåller endast 1 % av det injicerade terlipressinet, vilket indikerar nästan total metabolism av endo- och exopeptidaser i levern och njurarna.

Prekliniska uppgifter visar inte på någon särskild fara för människor enligt konventionella studier av toxicitet vid enkla och upprepade doser och gentoxicitet. Vid doser som är relevanta för människor var de enda effekter som observerades hos djur sådana som tillskrevs terlipressins farmakologiska aktivitet.

Biverkningar som observerades i djurstudier med möjlig relevans för klinisk användning var enligt följande:

På grund av dess farmakologiska effekt på slät muskelvävnad kan framkalla abort i första trimestern.

En embryofetal studie i råttor visade inte på några biverkningar med terlipressin. Med kaniner inträffade aborter, antagligen relaterade till maternal toxicitet, och ossifieringsanomalier förekom i ett mindre antal foster och ett enskilt isolerat fall av gomklyvning.

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med terlipressin.

En ampull innehåller: 1 mg terlipressinacetat i 8,5 ml lösning för injektion, motsvarande 0,85 mg terlipressin, 1,142 mmol (26,272 mg) natrium, natriumacetat trihydrat, natriumklorid, ättiksyra (för pH-justering), vatten för injektionvätskor.

Varje ml innehåller 0,12 mg terlipressinacetat, motsvarande 0,1 mg terlipressin.

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Terlipressin

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Förvaras i kylskåp (2°C - 8°C).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.