FASS för förskrivare

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER KLINISKA PRÖVNINGAR

Gå tillMin Fass

• Bipacksedel
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningar
• Miljö

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Esomeprazol ratiopharm 20 mg enterokapsel, hård
Esomeprazol ratiopharm 40 mg enterokapsel, hård

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje hård enterokapsel innehåller 20 mg eller 40 mg esomeprazol (i form av esomeprazolmagnesiumdihydrat).

Hjälpämne:

	20 mg enterokapsel, hård	40 mg enterokapsel, hård
sackaros	28,46-32,56 mg	56,93-65,11 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Enterokapsel, hård.

20 mg: kapselöverdelen och nederdelen är svagt ljusröda och kapseln innehåller vitt eller nästan vitt granulat.
40 mg: kapselöverdelen och nederdelen är tydligt ljusröda och kapseln innehåller vitt eller nästan vitt granulat.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Esomeprazol ratiopharm enterokapslar är avsedda för:

Gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)

• behandling av erosiv refluxesofagit

• långtidsbehandling efter läkning för att förebygga återfall av esofagit

• symtomatisk behandling av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)

I kombination med lämpliga antibiotika för eradikering av Helicobacter pylori och:

• läkning av duodenalsår hos patienter infekterade med Helicobacter pylori och

• förebyggande av återfall av peptiska sår hos patienter infekterade med Helicobacter pylori.

Vid kontinuerlig NSAID-behandling

• läkning av NSAID-relaterade ventrikelsår

• förebyggande behandling av NSAID-relaterade ventrikel- och duodenalsår hos högriskpatienter.

Fortsatt behandling efter inledande i.v.-behandling för att förebygga reblödning av peptiska sår

Behandling av Zollinger-Ellisons syndrom

4.2 Dosering och administreringssätt

Kapslarna skall sväljas hela med en liten mängd vatten och de får varken tuggas eller krossas.
För patienter med sväljsvårigheter kan kapslarna också öppnas och granulatet blandas i ca ½ glas vatten (ej kolsyrat). Ingen annan vätska får användas, eftersom den magsaftresistenta drageringen kan lösas upp. Vätskan med granulatet skall drickas upp genast, eller allra senast inom 30 minuter. Glaset skall sedan sköljas med ytterligare ca ½ glas vatten för att få med allt granulat (och även denna vätska drickas upp).
Granulatet får inte tuggas eller krossas.
Till patienter som är oförmögna att svälja, kan kapslarna öppnas, granulatet blandas i vatten (ej kolsyrat) och läkemedlet ges via ventrikelsond. Det är viktigt att sprutans och sondens lämplighet testas innan detta administreringssätt används (se avsnitt 6.6).

Vuxna och ungdomar över 12 år
Gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)

• Behandling av erosiv refluxesofagit
  40 mg en gång per dag i 4 veckors tid.
  En fortsatt behandling på 4 veckor rekommenderas till patienter vars esofagit inte läkts, eller vilka fortfarande uppvisar symtom efter 4 veckor.

• Långtidsbehandling efter läkning av esofagit för att förebygga återfall
  20 mg en gång dagligen.

• Symtomatisk behandling av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)
  20 mg en gång dagligen till patienter som ej har esofagit.
  Om symtomen kvarstår efter 4 veckors behandling rekommenderas vidare utredning. När symtomen försvunnit kan eventuella återkommande symtom kontrolleras med hjälp av 20 mg en gång dagligen. Vuxna patienter kan själva kontrollera eventuella återkommande symtom med vid-behovsdoseringen 20 mg en gång dagligen. Patienter som behandlas med NSAID och har risk att utveckla ventrikel- och duodenalsår rekommenderas inte att själva kontrollera eventuella återkommande symtom med vid-behovsdosering.

Vuxna
I kombination med lämpliga antibiotika för eradikering av Helicobacter pylori och:

• läkning av duodenalsår hos patienter infekterade med Helicobacter pylorit och

• förebyggande av återfall av peptiska sår hos patienter infekterade med Helicobacter pylori.
  En kombination av 20 mg Esomeprazol ratiopharm, 1 g amoxicillin och 500 mg klaritromycin två gånger dagligen i 7 dagars tid.

Bruk vid kontinuerlig NSAID-behandling

• För läkning av NSAID-relaterade ventrikelsår
  En vanlig dosering är 20 mg en gång dagligen i 4-8 veckor.

• Som förebyggande behandling av NSAID-relaterade ventrikel- och duodenalsår hos högriskpatienter
  20 mg en gång dagligen.

Fortsatt behandling efter inledande i.v.-behandling för att förebygga reblödning av peptiska sår

• 40 mg en gång dagligen i 4 veckors tid efter inledande i.v.-behandling med avsikt att förebygga reblödningar av peptiska sår.

Behandling av Zollinger-Ellisons syndrom

• Rekommenderad startdos är Esomeprazol ratiopharm 40 mg två gånger dagligen. Doseringen bör sedan anpassas individuellt och behandlingen fortsättas så länge det är kliniskt indicerat. Baserat på tillgängliga kliniska data kan majoriteten av patienterna kontrolleras med doser på mellan 80 och 160 mg esomeprazol dagligen. Doser på över 80 mg dagligen bör delas och ges som två deldoser per dag.

Barn yngre än 12 år
Esomeprazol ratiopharm skall inte ges till barn under 12 år då data från sådan behandling saknas.

Nedsatt njurfunktion
Dosjustering är inte nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom erfarenheten med esomeprazol är begränsad vid behandling av patienter med starkt nedsatt njurfunktion, bör sådana patienter behandlas med försiktighet (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion
Dosjustering är inte nödvändig vid behandling av patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion. För patienter med gravt nedsatt leverfunktion får en maximaldos på 20 mg inte överskridas (se avsnitt 5.2).

Äldre personer
Ingen dosjustering krävs vid behandling av äldre patienter.

Kapseln med torkmedel får inte sväljas.

4.3 Kontraindikationer

Känd överkänslighet mot esomeprazol, substituerade benzimidazoler eller mot något hjälpämne.
Esomeprazol får inte användas samtidigt med nelfinavir (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Om patienten uppvisar något alarmerande symtom (t.ex. markant oavsiktlig viktminskning, upprepade kräkningar, dysfagi, hematemes eller melena) samt vid misstanke om, eller diagnos på ventrikelsår skall malignitet uteslutas, eftersom en behandling med Esomeprazol ratiopharm kan lindra symtomen och därmed fördröja korrekt diagnos.

Patienter som långtidsbehandlas (särskilt de som behandlas i mer än ett års tid) skall följas upp regelbundet.

Patienter som ordinerats vid-behovsdosering skall uppmanas kontakta sin läkare om symtomens karaktär förändras. Vid förskrivning av vid-behovsbehandling skall inverkan av interaktioner med andra läkemedel beaktas, eftersom plasmakoncentrationen av esomeprazol då kan fluktuera (se avsnitt 4.5).

Vid behandling med esomeprazol för eradikering av Helicobacter pylori skall interaktioner med alla de läkemedel som ingår i trippelbehandlingen beaktas. Klaritromycin är en potent hämmare av CYP3A4, och därför bör kontraindikationer och interaktioner för klaritromycin beaktas när trippelterapi används till patienter som samtidigt tar andra läkemedel som metaboliseras via CYP3A4 (såsom cisaprid).

Behandling med protonpumpshämmare kan leda till en något ökad risk för gastrointestinala infektioner, såsom Salmonella och Campylobacter (se avsnitt 5.1).

Samtidig administrering av esomeprazol och atazanavir rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). I fall där kombinationen av atazanavir och en protonpumpshämmare bedöms vara oundviklig, rekommenderas noggrann klinisk övervakning samt en ökning av dosen atazanavir till 400 mg tillsammans med 100 mg ritonavir. En esomeprazoldos på 20 mg bör inte överskridas.

Viktig information om något innehållsämne i Esomeprazol ratiopharm
Esomeprazol ratiopharm innehåller sackaros. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltasbrist.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekter av esomeprazol på andra läkemedels farmakokinetik

Läkemedel med pH-beroende absorption
Den minskade surhetsgraden i magsäcken under behandling med esomeprazol kan öka eller minska absorptionen av läkemedel med pH-beroende absorption. Liksom med andra syrahämmare eller antacida kan absorptionen av ketokonazol och itrakonazol minska vid behandling med esomeprazol.

Omeprazol har rapporterats interagera med en del proteashämmare. Den kliniska betydelsen av, och mekanismerna bakom, dessa rapporterade interaktioner är inte alltid kända. Ökat pH i magen under omeprazolbehandling kan förändra absorptionen av proteashämmarna. Andra möjliga interaktionsmekanismer är via hämning av CYP 2C19. För atazanavir och nelfinavir har minskade serumnivåer rapporterats när de givits tillsammans med omeprazol, och samtidig administrering rekommenderas därför inte. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg en gång dagligen) och atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg till friska frivilliga försökspersoner resulterade i en påtagligt minskad exponering för atazanavir (cirka 75% minskning av AUC, C_max och C_min). En ökning av atazanavirdosen till 400 mg kompenserade inte för omeprazols inverkan på exponeringen för atazanavir. Samtidig administrering av omeprazol (20 mg en gång dagligen) med atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg till friska frivilliga resulterade i cirka 30% minskad exponering för atazanavir jämfört med exponeringen som observerats med atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en gång dagligen utan omeprazol. Samtidig administrering av omeprazol (40 mg en gång dagligen) minskade medelvärdena för AUC, C_max och C_min för nelfinavir med 36-39%, och medelvärdena för AUC, C_max och C_min för den farmakologiskt aktiva metaboliten M8 av nelfinavir med 75-92%. För saquinavir (med samtidig ritonavir) har ökade serumnivåer (80-100%) rapporterats vid samtidig omeprazolbehandling (40 mg en gång dagligen). Behandling med omeprazol 20 mg en gång dagligen hade ingen effekt på exponeringen för darunavir eller amprenavir (då dessa administrerades med samtidig ritonavir). Behandling med esomeprazol 20 mg en gång dagligen hade ingen effekt på exponeringen för amprenavir (med och utan samtidig ritonavir). Behandling med omeprazol 40 mg en gång dagligen hade ingen effekt på exponeringen för lopinavir (med samtidig ritonavir). På grund av likartade farmakodynamiska effekter och farmakokinetiska egenskaper hos omeprazol och esomeprazol rekommenderas inte samtidig administrering av esomeprazol och atazanavir, och samtidig administrering av esomeprazol och nelfinavir är kontraindicerad.

Läkemedel som metaboliseras via CYP2C19
Esomeprazol hämmar CYP2C19, vilket är det viktigaste enzymet i metabolismen av esomeprazol. När esomeprazol kombineras med andra läkemedel som också metaboliseras via CYP2C19 (t.ex. diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin, fenytoin o.s.v.), kan plasmakoncentrationen av dessa läkemedel öka och en dossänkning kan behövas. Detta skall särskilt beaktas då esomeprazol förskrivs som vid-behovsbehandling. Samtidig administrering av 30 mg esomeprazol och diazepam ledde till en 45% minskning av clearance av CYP2C19-substratet diazepam. Samtidig administrering av 40 mg esomeprazol och fenytoin resulterade i en 13% ökning av lägsta plasmanivå av fenytoin hos patienter med epilepsi. Kontroll av plasmakoncentrationerna av fenytoin rekommenderas därför när behandling med esomeprazol påbörjas eller sätts ut. Omeprazol (40 mg en gång dagligen) ökade C_max och AUC för vorikonazol (ett CYP2C19-substrat) med 15% respektive 41%.

I en klinisk studie visade samtidig administrering av 40 mg esomeprazol till patienter som behandlades med warfarin koagulationstider som låg innanför terapeutiskt riktområde. Under klinisk användning har dock enstaka fall av kliniskt relevant förhöjning av INR rapporterats vid samtidig användning av esomeprazol och warfarin. Kontroll av koagulationstiden rekommenderas därför när behandling med esomeprazol påbörjas eller sätts ut vid samtidig behandling med warfarin eller andra kumarinderivat.

Samtidig administrering av 40 mg esomeprazol och cisaprid till friska försökspersoner resulterade i en 32% ökning av ytan under plasmakoncentrations-tidskurvan (AUC) och en 31% förlängning av eliminationsfasens halveringstid (t_1/2), medan ingen signifikant ökning av maximal plasmanivå av cisaprid kunde observeras. Det något förlängda QTc-intervall som observerats då cisaprid gavs som monoterapi förlängdes inte ytterligare då cisaprid gavs i kombination med esomeprazol (se avsnitt 4.4).

Inga kliniskt relevanta interaktioner med amoxicillin eller kinidin har identifierats.

Inga kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner med naproxen eller rofecoxib har identifierats i korttidsstudier.

Andra läkemedels effekter på esomeprazols farmakokinetik
Esomeprazol metaboliseras via CYP2C19 och CYP3A4. Samtidig administrering av esomeprazol och en CYP3A4-hämmare, nämligen klaritromycin (500 mg 2 gånger dagligen), resulterade i att exponeringen (AUC) för esomeprazol dubblerades. Samtidig administrering av esomeprazol och någon kombinerad hämmare av CYP2C19 och CYP3A4 kan resultera i mer än en fördubbling av exponeringen för esomeprazol. CYP2C19- och CYP3A4-hämmaren vorikonazol ökade AUC_τ för omeprazol med 280%. Dosjustering av esomeprazol är vanligtvis inte nödvändig i något av dessa fall. Dosjustering av esomeprazol bör dock övervägas för patienter med gravt nedsatt leverfunktion samt då långtidsbehandling är indicerad.

4.6 Graviditet och amning

Kliniska data beträffande användning av esomeprazol under graviditet är otillräckliga. Epidemiologiska data från en större mängd gravida kvinnor tyder inte på risk för missbildningstoxicitet och inte heller på fostertoxicitet av racematet omeprazol. Djurstudier med esomeprazol tyder inte på några direkta eller indirekta ogynnsamma effekter avseende embryonal/fetal utveckling. Djurstudier med racematet tyder inte på några direkta eller indirekta ogynnsamma effekter avseende graviditet, förlossning eller postnatal utveckling. Försiktighet bör iakttas när esomeprazol förskrivs till gravida kvinnor.

Det är okänt om esomeprazol utsöndras i bröstmjölk hos människa. Inga studier har utförts med ammande kvinnor. Esomeprazol ratiopharm bör därför inte användas under amningsperioden.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Esomeprazol ratiopharm har ingen effekt på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar har identifierats eller misstänkts i samband med det kliniska prövningsprogrammet samt vid klinisk användning efter marknadsintroduktion. Inga av dessa biverkningar har befunnits vara dosrelaterade.

Biverkningarna har klassificerats enligt följande frekvenser:

• Mycket vanliga (≥1/10)

• Vanliga (≥1/100, <1/10)

• Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)

• Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)

• Mycket sällsynta (<1/10 000)

• Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Blodet och lymfsystemet
Sällsynta:	leukopeni, trombocytopeni
Mycket sällsynta:	agranulocytos, pancytopeni
Immunsystemet
Sällsynta:	överkänslighetsreaktioner såsom feber, angioödem och anafylaktiska reaktioner/anafylaktisk chock
Metabolism och nutrition
Mindre vanliga:	perifert ödem
Sällsynta:	hyponatremi
Psykiska störningar
Mindre vanliga:	sömnlöshet
Sällsynta:	agitation, förvirring, depression
Mycket sällsynta:	aggression, hallucinationer
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga:	huvudvärk
Mindre vanliga:	svindel, parestesier, sömnighet
Sällsynta:	smakförändringar
Ögon
Mindre vanliga:	dimsyn
Öron och balansorgan
Mindre vanliga:	yrsel
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Sällsynta:	bronkospasm
Magtarmkanalen
Vanliga:	buksmärtor, förstoppning, diarré, gasbildning, illamående/kräkningar
Mindre vanliga:	muntorrhet
Sällsynta:	stomatit, gastrointestinal kandidos
Lever och gallvägar
Mindre vanliga:	förhöjda leverenzymvärden
Sällsynta:	hepatit med eller utan gulsot
Mycket sällsynta:	leversvikt, encefalopati hos leversjuka patienter
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga:	dermatit, klåda, hudutslag, nässelutslag
Sällsynta:	håravfall, fotosensitivitet
Mycket sällsynta:	Erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (TEN)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Sällsynta:	artralgi, myalgi
Mycket sällsynta:	muskelsvaghet
Njurar och urinvägar
Mycket sällsynta:	interstitiell nefrit
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mycket sällsynta:	gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Sällsynta:	allmän sjukdomskänsla, ökad svettning.

4.9 Överdosering

Erfarenhet av avsiktlig överdosering är mycket begränsad. Symtom som beskrivits i samband med 280 mg är gastrointestinala symtom och allmän svaghet. Singeldoser på 80 mg har inte gett några symtom. Ingen specifik antidot är känd. Esomeprazol är i hög grad proteinbundet, och därför svårt att eliminera med hjälp av dialys. Som vid all annan överdosering skall behandlingen vara symtomatisk, och allmänt stödjande åtgärder skall vidtas.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: protonpumpshämmare
ATC-kod: A02BC05

Esomeprazol, S-isomeren av omeprazol, hämmar syrasekretionen i ventrikeln genom en målstyrd verkningsmekanism, och hämmar specifikt syrapumpen i parietalcellerna. Både R- och S-isomeren har likartad farmakodynamisk aktivitet.

Verkningsmekanism
Esomeprazol är en svag bas som koncentreras och omvandlas till sin aktiva form i den mycket sura miljön i parietalcellernas sekretoriska kanaler, där den hämmar enzymet H⁺K⁺-ATPas (d.v.s. det sista steget i syrasekretionsprocessen) och ger en hämning av såväl basal som stimulerad syrasekretion.

Effekt på syrasekretionen
Peroral dosering med esomeprazol 20 mg och 40 mg leder till en hämning av syrasekretionen inom en timme. Vid upprepad administrering med 20 mg esomeprazol en gång dagligen i 5 dagar minskas den maximala syraproduktionen efter pentagastrinstimulering med i genomsnitt 90%; uppmätt 6-7 timmar efter dosering på dag 5.

Efter peroral dosering med 20 mg och 40 mg esomeprazol i 5 dagar hos patienter med symtomatisk GERD bibehålles intragastriskt pH på över 4 under i genomsnitt 13 respektive 17 timmar av en 24-timmars period. Andelen patienter hos vilka ett intragastriskt pH på över 4 bibehålls i minst 8, 12 respektive 16 timmar är för esomeprazol 20 mg 76%, 54% respektive 24%. Motsvarande siffror för esomeprazol 40 mg är 97%, 92% och 56%.

Sambandet mellan syrasekretionshämning och exponering har påvisats med AUC som surrogatparameter.

Terapeutisk effekt av syrahämningen
Med esomeprazol 40 mg uppnås läkning av refluxesofagit för ca 78% av patienterna inom 4 veckor, och för ca 93% av patienterna inom 8 veckor.

Med en behandling på en vecka med esomeprazol 20 mg, som ges två gånger dagligen tillsammans med lämpliga antibiotika, erhålls eradikering av Helicobacter pylori hos ca 90% av patienterna.
Efter en eradikeringsbehandling på en vecka behövs ingen uppföljande behandling med antisekretoriska läkemedel för att uppnå sårläkning och symtomfrihet vid okomplicerade duodenalsår.

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie randomiserades patienter med endoskopiskt verifierade, blödande peptiska sår (klassificerade som Forrest Ia, Ib, IIa eller IIb hos 9%, 43%, 38% respektive 10% av patienterna) att få antingen esomeprazol i form av en lösning för infusion (n=375) eller placebo (n=389). Efter endoskopisk hemostas fick patienterna antingen 80 mg esomeprazol som en intravenös infusion under 30 minuter följt av en kontinuerlig infusion av 8 mg per timme eller placebo under en period på 72 timmar. Efter den inledande 72-timmarsperioden fick alla patienter (open-label) oralt esomeprazol 40 mg under 27 dagar för syrahämning. Förekomsten av reblödningar inom 3 dagar var 5,9% i gruppen som behandlats med esomeprazol jämfört med 10,3% i placebogruppen. Efter en behandling på 30 dagar var förekomsten av reblödningar i gruppen som behandlats med esomeprazol jämfört med placebogruppen 7,7% vs 13,6%.

Övriga effekter relaterade till syrahämning
Vid behandling med syrasekretionshämmande läkemedel ökar serumgastrinnivåerna till följd av den minskade syrasekretionen.

Ett ökat antal ECL-celler (enterochromaffin-lika celler), möjligen relaterat till de ökade serumgastrinnivåerna, har observerats hos en del patienter under långtidsbehandling med esomeprazol.

Vid långtidsbehandling med syrasekretionshämmande läkemedel har en något ökad frekvens av glandulära cystor i ventrikeln rapporterats. Dessa förändringar är en fysiologisk konsekvens av den uttalade hämningen av syrasekretionen och förändringarna är godartade samt tycks vara reversibla.

Minskad surhetsgrad i magen oavsett orsak, inklusive användning av protonpumpshämmare, ökar mängden av de bakterier som normalt finns i mage och tarm. Behandling med protonpumpshämmare kan leda till en något ökad risk för gastrointestinala infektioner, såsom Salmonella och Campylobacter.

I två studier med ranitidin som aktiv jämförelsesubstans visade esomeprazol bättre effekt än ranitidin vid läkning av ventrikelsår hos patienter som använde NSAID, inklusive COX-2 selektiva NSAID-läkemedel.

I två studier uppvisade esomeprazol bättre effekt än placebo vid förebyggande behandling av NSAID-relaterade ventrikel- och duodenalsår hos högriskpatienter (äldre än 60 och med eller utan tidigare ventrikel- och duodenalsår) som använde NSAID, inklusive COX-2 selektiva NSAID-läkemedel.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption och distribution
Esomeprazol är instabilt i sur miljö och administreras därför peroralt i form av magsaftresistenta granulatkorn. Inversion till R-isomeren in vivo, är negligerbar. Absorptionen av esomeprazol är snabb, och maximala plasmanivåer uppnås cirka 1-2 timmar efter dos. Den absoluta biotillgängligheten är 64% efter en singeldos av 40 mg, och den ökar till 89% efter upprepad dosering en gång dagligen. Motsvarande siffror för 20 mg är 50% respektive 68%. Distributionsvolymen vid steady-state hos friska försökspersoner är cirka 0,22 l/kg kroppsvikt. Esomeprazol är proteinbundet till 97%.

Samtidigt intag av föda både minskar och fördröjer absorptionen av esomeprazol, men har ingen signifikant inverkan på esomeprazols effekt på den intragastriska surhetsgraden.

Metabolism och utsöndring
Esomeprazol metaboliseras fullständigt via cytokrom P450-systemet (CYP). Huvuddelen av dess metabolism är beroende av det polymorfa isoenzymet CYP2C19, vilket katalyserar bildningen av hydroxi- och desmetyl-metaboliterna av esomeprazol. Den återstående delen är beroende av ett annat isoenzym, CYP3A4, vilket bildar esomeprazolsulfon, d.v.s. huvudmetaboliten i plasma.

De farmakokinetiska parametrar som beskrivs nedan gäller huvudsakligen för individer med ett fungerande CYP2C19-enzym, s.k. snabba metaboliserare:

Total plasmaclearance är cirka 17 l/timme efter en singeldos och cirka 9 l/timme efter upprepad dosering. Eliminationshalveringstiden i plasma är cirka 1,3 timmar efter upprepad dosering en gång dagligen. Esomeprazols farmakokinetik har studerats vid doser på upp till 40 mg två gånger dagligen. Ytan under plasmakoncentrations-tidskurvan (AUC) ökar efter upprepad dosering av esomeprazol. Denna ökning är dosberoende och resulterar i en mer än dosproportionell ökning av AUC i samband med upprepad dosering. Detta tids- och dosberoende orsakas av en reduktion av såväl första-passage-metabolism som systemisk clearance av esomeprazol, vilka sannolikt beror på en hämning av CYP2C19 orsakad av esomeprazol och/eller dess sulfonmetabolit. Vid dosering en gång dagligen elimineras esomeprazol fullständigt från plasma mellan dostillfällena utan någon tendens till ackumulering.

Esomeprazols huvudmetaboliter har ingen effekt på syrasekretionen. Närmare 80% av en peroral dos av esomeprazol utsöndras som metaboliter i urinen och resten i faeces. Mindre än 1% av modersubstansen återfinns i urin.

Särskilda patientgrupper
Ungefär 2,9 ± 1,5% av populationen saknar ett fungerande CYP2C19-enzym och kallas långsamma metaboliserare. Hos dessa personer katalyseras metabolismen av esomeprazol förmodligen främst av CYP3A4. Efter upprepad dosering med 40 mg esomeprazol en gång dagligen var medelvärdet för ytan under plasmakoncentrations-tidskurvan ca 100% högre hos långsamma metaboliserare än hos individer med ett fungerande CYP2C19-enzym (snabba metaboliserare). Maximal plasmakoncentration ökade med ca 60%. Dessa fynd föranleder inga dosjusteringar av esomeprazol.

Metabolismen av esomeprazol ändras inte signifikant hos äldre personer (71-80 år gamla).

Efter en singeldos på 40 mg esomeprazol är medelvärdet för ytan under plasmakoncentrations-tidskurvan ca 30% högre hos kvinnor än hos män. Ingen könsskillnad ses efter upprepad dosering en gång per dag. Dessa fynd föranleder inga dosjusteringar av esomeprazol.

Nedsatt organfunktion
Metabolismen av esomeprazol hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion kan vara sämre än normalt. Metabolismen är långsammare än vanligt hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion, vilket resulterar i en fördubbling av ytan under plasmakoncentrations-tidskurvan för esomeprazol. Därför bör en maximal dos på 20 mg inte överskridas vid behandling av patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Esomeprazol eller dess huvudmetaboliter visar inga tendenser till att ackumuleras i samband med dosering en gång dagligen.

Patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats i kliniska prövningar. Eftersom njurarna svarar för utsöndringen av esomeprazols metaboliter, men inte för eliminationen av modersubstansen, förväntas ingen förändring av esomeprazols metabolism hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Barn
Ungdomar 12-18 år
Efter upprepad dosering av 20 mg och 40 mg esomeprazol till ungdomar i åldern 12-18 år, visade sig totalexponeringen (AUC) och tiden till maximal plasmakoncentration (t_max) vara likvärdig för ungdomar och vuxna (för bägge doserna).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse prekliniska studier avseende toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet och reproduktionseffekter visade inte några särskilda risker för människa. Karcinogenicitetsstudier på råtta med racematet orsakade ECL-cellshyperplasi och karcinoider i ventrikeln. Dessa effekter i magsäcken hos råtta orsakas av en uttalad och betydande hypergastrinemi under lång tid, vilken är sekundär till en minskad syraproduktion, och kan ses hos råtta vid långtidsadministrering av syrasekretionshämmare.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Granulat
sockersfärer (sackaros och majsstärkelse)
povidon K30
natriumlaurilsulfat
poly(vinylalkohol)
titandioxid (E 171)
makrogol
talk (E 553b)
magnesiumsubkarbonat (tungt)
polysorbat 80 (E 443)
metakrylsyra-etylakrylatsampolymer (1:1), dispersion 30%

Kapselskal
gelatin (E 441)
titandioxid (E 171)
röd järnoxid (E 172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Blisterförpackning / tablettburk: 2 år

Tablettburk
Används inom 3 månader efter att tablettburken öppnats.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Blisterförpackning (OPA/AL/PE + DES film/Aluminiumfolie)
Inga särskilda temperaturanvisningar.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Blisterförpackning (OPA/Al/PE + Aluminiumfolie)
Förvaras vid högst 30ºC.
Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Tablettburk av HDPE
Inga särskilda temperaturanvisningar.
Tillslut tablettburken väl. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar (OPA/AL/PE + DES film/Aluminiumfolie) med 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 och 100 hårda enterokapslar. Blisterkartorna förpackade i ytterkartong.

Blisterförpackningar (OPA/AL/PE + Aluminiumfolie) med 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 och 100 hårda enterokapslar. Blisterkartorna förpackade i ytterkartong.

Tablettburkar av HDPE med lock av PP och torkmedel: 98 hårda kapslar samt kapsel med torkmedel. Burken förpackad i ytterkartong. Kapseln med torkmedel får inte sväljas.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

Administrering via ventrikelsond

1. Öppna kapseln och häll över granulatet i en lämplig spruta. Dra upp cirka 25 ml vatten och cirka 5 ml luft i sprutan. För vissa sonder krävs 50 ml vatten för att förhindra att granulatet klumpar ihop sig och täpper sonden.

2. Skaka sprutan så att granulatet fördelas jämnt i hela suspensionen.

3. Håll sprutan med spetsen uppåtriktad och kontrollera att spetsen inte täppts till.

4. Koppla sprutan till sonden (fortfarande med sprutspetsen riktad uppåt).

5. Skaka sprutan och rikta den med spetsen nedåt. Injicera omedelbart 5-10 ml genom sonden och vänd sprutan med spetsen uppåt igen (sprutan måste hållas med spetsen uppåtriktad för att undvika att spetsen täpps till).

6. Vänd sprutan med spetsen nedåt och injicera ytterligare 5-10 ml genom sonden. Upprepa proceduren tills sprutan är tom.

7. Dra upp 25 ml vatten och 5 ml luft i sprutan och upprepa steg 5 för att skölja ner eventuella sediment. För vissa sonder behövs det 50 ml vatten.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

ratiopharm GmbH
Graf-Arco-Strasse 3
89079 Ulm
Tyskland

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

20 mg: 44025
40 mg: 44026

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2010-08-27

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2012-04-23

UPP

Skriv ut T T