FASS för allmänheten

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER FAKTA FÖR FÖRSKRIVARE ORDLISTA KLINISKA PRÖVNINGAR

• Bipacksedel
• Patient-FASS
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Victoza 6 mg/ml injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml lösning innehåller 6 mg liraglutid*. En förfylld injektionspenna innehåller 18 mg liraglutid i 3 ml.

* human glukagonliknande peptid-1 (GLP-1)-analog framställd med rekombinant-DNA teknik i Saccharomyces cerevisiae.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning i förfylld injektionspenna (injektionsvätska).

Klar, färglös, isoton lösning med pH 8,15.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Läs mer om diabetes på
www.alltomdiabetes.se Victoza är indicerat för behandling av vuxna med typ 2-diabetes mellitus för att uppnå glykemisk kontroll:

I kombination med:

– metformin eller en sulfonureid till patienter som inte erhållit tillräcklig glykemisk kontroll vid behandling med högsta tolererbara dos av dessa läkemedel i monoterapi.

I kombination med:

– metformin och en sulfonureid eller metformin och en tiazolidinedion för patienter med otillräcklig glykemisk kontroll trots behandling med två preparat.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

För att förbättra den gastrointestinala toleransen är startdosen 0,6 mg liraglutid dagligen. Efter minst en vecka ska dosen ökas till 1,2 mg. Vissa patienter kan förväntas behöva en ökning av dosen från 1,2 mg till 1,8 mg och baserat på det kliniska svaret kan dosen, efter minst en vecka, ökas till 1,8 mg för att ytterligare förbättra den glykemiska kontrollen. Dagliga doser över 1,8 mg rekommenderas inte.

Läs mer om Victoza på
www.victoza.se Victoza kan användas som tillägg till befintlig metforminbehandling eller kombinerad metformin/ tiazolidinedionbehandling. Den aktuella dosen av metformin och tiazolidinedion behöver inte ändras.

Victoza kan användas som tillägg till befintlig sulfonureidbehandling eller kombinerad metformin/ sulfonureidbehandling. Om Victoza används som tillägg till sulfonureidbehandling bör man överväga att minska dosen av sulfonureiden för att reducera risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4).

Egna kontroller av blodglukos krävs inte för att justera dosen av Victoza. När kombinationsbehandling med Victoza och en sulfonureid inleds kan det dock vara nödvändigt med egna kontroller av blodglukos för att justera dosen av sulfonureiden.

Speciella patientgrupper:

Äldre (> 65 år): Ingen dosjustering krävs på grund av ålder. Erfarenheten från behandling av patienter ≥ 75 år är begränsad (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance ≤ 60–90 ml/min). Det finns endast mycket begränsad erfarenhet av behandling av patienter med måttlig nedsättning av njurfunktionen (kreatininclearance 30–59 ml/min) och ingen erfarenhet av behandling av patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min). Victoza rekommenderas för närvarande inte till patienter med måttlig eller svår nedsättning av njurfunktionen, inklusive patienter med terminal njursvikt (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion: Erfarenheten från behandling av patienter med alla grader av nedsatt leverfunktion är för närvarande alltför begränsad för att kunna rekommendera användning till patienter med lätt, måttlig eller svår nedsättning av leverfunktionen (se avsnitt 5.2).

Barn: Victoza rekommenderas inte till barn under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.

Administreringssätt

Victoza ska inte ges intravenöst eller intramuskulärt.

Victoza ges en gång dagligen vid valfri tid, oberoende av måltider, och kan injiceras subkutant i buken, låret eller överarmen. Injektionsställe och tidpunkt för injektion kan ändras utan att dosen behöver justeras. Dock rekommenderas att Victoza injiceras vid ungefär samma tid på dagen varje dag när en lämplig tid på dagen har valts. Ytterligare administreringsinformation finns i avsnitt 6.6.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

4.4 Varningar och försiktighet

Victoza ska inte användas till patienter med typ 1-diabetes mellitus eller vid behandling av diabetesketoacidos.

Erfarenheten från patienter med kronisk hjärtinsufficiens NYHA-klass I–II (New York Heart Association) är begränsad. Det finns ingen erfarenhet från patienter med kronisk hjärtinsufficiens NYHA-klass III–IV.

På grund av begränsad erfarenhet rekommenderas Victoza ej till patienter med inflammatorisk tarmsjukdom eller diabetesrelaterad gastropares. Användningen av Victoza förknippas med övergående biverkningar i magtarmkanalen, däribland illamående, kräkningar och diarré.

Användning av andra GLP-1-analoger har associerats med risk för pankreatit. Ett fåtal fall av akut pankreatit har rapporterats. Patienter bör informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit: ihållande, svår magsmärta. Vid misstänkt pankreatit ska behandlingen med Victoza och andra eventuellt misstänkta läkemedel sättas ut.

Sköldkörtelbiverkningar, såsom förhöjd kalcitoninnivå i blodet, struma och sköldkörteltumörer har rapporterats i kliniska prövningar, speciellt hos patienter med befintlig sköldkörtelsjukdom (se avsnitt 4.8).

Patienter som får Victoza i kombination med en sulfonureid kan löpa ökad risk för hypoglykemi (se avsnitt 4.8). Risken för hypoglykemi kan minskas genom att dosen sulfonureid sänks.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

In vitro har liraglutid visat sig ha mycket låg potential för att bidra till farmakokinetiska interaktioner med andra aktiva substanser relaterade till cytokrom P450 och plasmaproteinbindning.

Den korta fördröjningen av magsäckens tömning vid liraglutidbehandling kan påverka absorptionen av orala läkemedel som administreras samtidigt. Vid interaktionsstudier påvisades ingen kliniskt relevant fördröjning av absorptionen. Ett fåtal patienter som behandlades med liraglutid rapporterade minst en episod med kraftig diarré. Diarré kan påverka absorptionen av orala läkemedel som administreras samtidigt.

Paracetamol

Liraglutid ändrade inte den totala exponeringen för paracetamol efter en engångsdos om 1 000 mg. C_max för paracetamol minskade med 31% och medianen av t_max fördröjdes med upp till 15 min. Ingen dosjustering krävs för samtidig användning av paracetamol.

Atorvastatin

Liraglutid ändrade inte den totala exponeringen för atorvastatin i någon kliniskt relevant utsträckning efter administrering av en engångsdos om 40 mg atorvastatin. Ingen dosjustering krävs därför vid samtidig användning av atorvastatin och liraglutid. C_max för atorvastatin minskade med 38% och medianen av t_max fördröjdes från 1 till 3 timmar med liraglutid.

Griseofulvin:

Liraglutid ändrade inte den totala exponeringen för griseofulvin efter administrering av en engångsdos griseofulvin om 500 mg. C_max för griseofulvin ökade med 37% medan medianen för t_max förblev densamma. Ingen dosjustering krävs för griseofulvin och andra sammansättningar med låg löslighet och hög permeabilitet.

Lisinopril och digoxin

Administrering av en engångsdos lisinopril om 20 mg eller digoxin om 1 mg med liraglutid gav en minskning av AUC-värdet för lisinopril och digoxin med 15% respektive 16%. C_max minskade med 27% respektive 31%. Medianen för t_max för lisinopril fördröjdes från 6 till 8 timmar med liraglutid. Medianen för t_max för digoxin fördröjdes från 1 till 1,5 timmar. Ingen dosjustering av lisinopril och digoxin krävs baserat på dessa resultat.

Orala preventivmedel

Liraglutid sänkte C_max för etinylestradiol och levonorgestrel med 12% respektive 13% efter administrering av en engångsdos av ett oralt preventivmedel. T_max fördröjdes med 1,5 timme med liraglutid för båda substanserna. Ingen kliniskt relevant effekt visades för den totala exponeringen för vare sig etinylestradiol eller levonorgestrel. Den antikonceptionella effekten förväntas därför vara oförändrad vid samtidig administrering av liraglutid.

Warfarin

Inga interaktionsstudier har utförts. Det går inte att utesluta en kliniskt relevant interaktion med aktiva substanser med dålig löslighet eller med snävt terapeutiskt index, såsom warfarin. Vid behandlingsstart med liraglutid rekommenderas utökad kontroll av INR-värde för patienter som får warfarin.

Insulin

Kombinationen liraglutid och insulin har inte utvärderats och rekommenderas därför inte.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med Victoza saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Victoza ska inte användas under graviditet och användning av insulin rekommenderas i stället. Om en patient önskar bli gravid eller en graviditet inträffar ska behandlingen med Victoza sättas ut.

Amning

Det är inte känt om liraglutid utsöndras i bröstmjölk hos människa. Djurstudier har visat att utsöndringen av liraglutid och metaboliter med liknande strukturförhållanden i mjölk är låg. Prekliniska studier har visat en behandlingsrelaterad minskning av den neonatala tillväxten hos diande råttungar (se avsnitt 5.3). Eftersom erfarenhet saknas ska Victoza inte användas av ammande mödrar.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Patienter bör rekommenderas att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika hypoglykemi när de framför fordon eller använder maskiner, i synnerhet om Victoza används i kombination med en sulfonureid.

4.8 Biverkningar

I fem stora långtidsstudier har över 2 500 patienter behandlats med Victoza, enbart eller i kombination med metformin, en sulfonureid (med eller utan metformin) eller metformin plus rosiglitazon.

Frekvenserna definieras som: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

De vanligast rapporterade biverkningarna i de kliniska studierna var gastrointestinala biverkningar: illamående och diarré var mycket vanliga och kräkningar, förstoppning, magsmärta och dyspepsi var vanliga. I början av behandlingen med Victoza kan gastrointestinala biverkningar förekomma oftare. Dessa biverkningar minskar vanligtvis efter några dagar eller veckor vid fortsatt behandling. Huvudvärk och nasofaryngit var också vanliga. Hypoglykemi var en vanlig biverkning och mycket vanlig när Victoza användes i kombination med en sulfonureid. Allvarlig hypoglykemi har främst rapporterats vid kombination med en sulfonureid.

Tabell 1 listar de biverkningar som identifierats i kombinationsstudier i fas III med Victoza. I tabellen visas de biverkningar som förekommit med en frekvens av >5%, om frekvensen var högre bland de patienter som behandlats med Victoza än de patienter som behandlats med ett jämförelseläkemedel. I tabellen visas även biverkningar med en frekvens av ≥2% om frekvensen var >2 gånger så hög som frekvensen för de patienter som behandlades med ett jämförelseläkemedel.

Tabell 1

Biverkningar från kontrollerade fas III långtidsstudier

Biverkning	Biverkningsfrekvens efter behandlingsgrupp
	Liraglutid med metformin	Liraglutid med glimepirid	Liraglutid med metformin och glimepirid	Liraglutid med metformin och rosiglitazon
Infektioner och infestationer
Nasofaryngit		Vanliga		Vanliga
Bronkit			Vanliga
Metabolism och nutrition
Hypoglykemi		Vanliga	Mycket vanliga	Vanliga
Aptitlöshet	Vanliga	Vanliga	Vanliga	Vanliga
Minskad aptit	Vanliga			Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk	Mycket vanliga		Vanliga	Vanliga
Yrsel	Vanliga
Magtarmkanalen
Illamående	Mycket vanliga	Vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Diarré	Mycket vanliga	Vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Kräkningar	Vanliga	Vanliga	Vanliga	Mycket vanliga
Dyspepsi	Vanliga	Vanliga	Vanliga	Vanliga
Smärta i övre delen av buken			Vanliga
Förstoppning		Vanliga	Vanliga	Vanliga
Gastrit	Vanliga
Flatulens				Vanliga
Spänd buk				Vanliga
Gastroesofageal reflux				Vanliga
Magbesvär		Vanliga
Tandvärk			Vanliga
Virusorsakad gastroenterit				Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings- stället
Trötthet				Vanliga
Feber				Vanliga

Vid en klinisk prövning med Victoza som monoterapi var frekvensen av hypoglykemi med Victoza lägre än för de patienter som behandlades med ett aktivt jämförelseläkemedel (glimepirid). De vanligast rapporterade biverkningarna gällde magtarmkanalen samt infektioner och infestationer.

Hypoglykemi

De flesta fall av bekräftad hypoglykemi vid kliniska studier var lindriga. Inga fall av allvarlig hypoglykemi rapporterades i studien där Victoza användes som monoterapi. Allvarlig hypoglykemi är mindre vanlig och har framför allt rapporterats vid användning av Victoza i kombination med en sulfonureid (0,02 fall/patientår). Mycket få fall (0,001 fall/patientår) rapporterades vid administrering av Victoza i kombination med andra orala diabetesläkemedel än sulfonureider.

Gastrointestinal biverkningar

Vid kombination av Victoza med metformin rapporterade 20,7% av patienterna minst en episod av illamående och 12,6% av patienterna rapporterade minst en episod av diarré. Vid kombination av Victoza med en sulfonureid rapporterade 9,1% av patienterna minst en episod av illamående och 7,9% av patienterna rapporterade minst en episod av diarré. De flesta episoderna var lätta till måttliga och dosberoende. Vid fortsatt behandling minskade frekvensen och svårighetsgraden för de flesta patienter som i början upplevde illamående.

Patienter >70 år kan uppleva mer biverkningar i magtarmkanalen vid behandling med liraglutid.

Patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 60–90 ml/min) kan uppleva mer biverkningar i magtarmkanalen vid behandling med liraglutid.

Avbruten behandling

Incidensen av avbruten behandling på grund av biverkningar var 7,8% för patienter som behandlades med Victoza och 3,4% för patienter som behandlades med ett jämförelseläkemedel i de kontrollerade långtidsstudierna (26 veckor eller längre). De vanligaste biverkningarna som ledde till avbruten behandling för patienter som behandlades med Victoza var illamående (2,8% av patienterna) och kräkningar (1,5%).

Immunogenicitet

Läkemedel som innehåller proteiner eller peptider har potentiellt immunogena egenskaper och därmed kan patienter utveckla antikroppar mot liraglutid efter behandling med Victoza. I genomsnitt utvecklade 8,6% av patienterna antikroppar. Bildandet av antikroppar har inte förknippats med försämrad effekt av Victoza.

Ett fåtal fall (0,05%) av angioödem har rapporterats i alla långtidsstudier med Victoza.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället har rapporterats hos cirka 2% av de patienter som behandlats med Victoza vid kontrollerade långtidsstudier (26 veckor eller längre). Dessa reaktioner har vanligtvis varit lindriga och har inte lett till avbruten behandling med Victoza.

Pankreatit

Ett fåtal fall (<0,2%) av akut pankreatit har rapporterats i långtidsstudier med Victoza. Ett orsakssamband mellan Victoza och pankreatit kan varken påvisas eller uteslutas.

Biverkningar relaterade till sköldkörteln

Den sammantagna incidensen av sköldkörtelbiverkningar i medellånga studier och långtidsstudier är 33,5, 30,0 och 21,7 biverkningar per 1 000 patientår för liraglutid, placebo resp. jämförelseläkemedel, varav 5,4, 2,1 resp. 0,8 utgör allvarliga biverkningar.

De vanligaste sköldkörtelbiverkningarna för patienter behandlade med liraglutid är sköldkörtelneoplasier, förhöjd kalcitoninnivå i blodet och struma, vilket har rapporterats hos 0,5%, 1% resp. 0,8% av patienterna.

4.9 Överdosering

I en klinisk studie av Victoza upplevde en patient med typ 2-diabetes en överdosering med 17,4 mg subkutant (10 gånger maximal rekommenderad underhållsdos på 1,8 mg). Effekten av överdoseringen var svårt illamående och kräkningar, men inte hypoglykemi. Patienten återhämtade sig utan komplikationer.

Vid överdosering ska lämplig stödbehandling inledas i enlighet med patientens kliniska tecken och symtom.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga blodglukossänkande läkemedel, exklusive insuliner. ATC-kod: A10BX07

Verkningsmekanism

Liraglutid är en GLP-1-analog med 97% sekvenshomologi till human GLP-1 som binder till och aktiverar GLP-1-receptorn. GLP-1-receptorn är målet för kroppseget GLP-1, ett endogent inkretinhormon som förstärker den glukosberoende insulinutsöndringen från betacellerna i pankreas. Till skillnad från kroppseget GLP-1 har liraglutid en farmakokinetisk och farmakodynamisk profil för människa som gör det lämpligt att administrera en gång dagligen. Vid subkutan administrering bygger den fördröjda verkningsprofilen på tre mekanismer: självaggregering som leder till långsam absorption, bindning till albumin samt ökad enzymatisk stabilitet mot dipeptidylpeptidas IV (DPP-IV) och neutrala endopeptidasenzymer (NEP), vilket leder till lång halveringstid i plasma.

Verkan av liraglutid beror på en särskild interaktion med GLP-1-receptorer som leder till en ökning av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP). Liraglutid stimulerar insulinutsöndringen på ett glukosberoende sätt. Samtidigt minskar liraglutid olämpligt hög utsöndring av glukagon, också det på ett glukosberoende sätt. Det medför att vid höga blodglukosvärden stimuleras insulinutsöndringen och glukagonutsöndringen hämmas. Vid hypoglykemi fungerar det omvänt så att liraglutid minskar insulinutsöndringen och hämmar inte glukagonutsöndringen. I den blodglukossänkande mekanismen ingår även en mindre fördröjning av magsäckens tömning. Liraglutid ger minskad kroppsvikt och kroppsfettmassa genom mekanismer som ger minskad hunger och sänkt energiintag.

Farmakodynamiska effekter

Liraglutid har en effektduration på 24 timmar och förbättrar den glykemiska kontrollen genom att sänka nivåerna av fasteglukos och postprandial blodglukos för patienter med diabetes mellitus typ 2.

Klinisk effekt

Fem dubbelblinda, randomiserade, kontrollerade kliniska studier utfördes för att utvärdera effekterna av Victoza på den glykemiska kontrollen. Behandling med Victoza gav kliniskt och statistiskt signifikanta förbättringar av glykosylerat hemoglobin A_1c (HbA_1c), fasteplasmaglukos och postprandial glukos jämfört med placebo.

I studierna ingick 3 978 patienter med typ 2-diabetes (2 501 patienter behandlades med Victoza), 53,7% män och 46,3% kvinnor, 797 patienter (508 behandlades med Victoza) var ≥65 år och 113 patienter (66 behandlades med Victoza) var ≥75 år.

Ytterligare en studie utfördes, en öppen, randomiserad kontrollerad studie som jämförde liraglutid med exenatid.

Glykemisk kontroll

Behandling med Victoza under 26 veckor i kombination med metformin eller glimepirid eller metformin och rosiglitazon resulterade i statistiskt signifikanta (p<0,0001) och långvariga minskningar av HbA_1c i jämförelse med patienter som fick placebo (tabellerna 2 och 3).

Tabell 2

Resultat från två 26-veckorsstudier. Victoza i kombination med metformin och Victoza i kombination med glimepirid.

Metformin tilläggsterapi	1,8 mg liraglutid + metformin3	1,2 mg liraglutid + metformin3	placebo + metformin3	glimepirid2 + metformin3
N	242	240	121	242
Medel-HbA1c (%)
Studiestart	8,4	8,3	8,4	8,4
Ändring från studiestart	–1,00	–0,97	0,09	–0,98
Patienter (%) som uppnått HbA1c <7 %
Alla patienter	42,4	35,3	10,8	36,3
Tidigare monoterapi med orala antidiabetika	66,3	52,8	22,5	56,0
Medelkroppsvikt (kg)
Studiestart	88,0	88,5	91,0	89,0
Ändring från studiestart	–2,79	–2,58	–1,51	0,95

Glimepirid tilläggsterapi	1,8 mg liraglutid + glimepirid2	1,2 mg liraglutid + glimepirid2	placebo + glimepirid2	rosiglitazon1 + glimepirid2
N	234	228	114	231
Medel-HbA1c (%)
Studiestart	8,5	8,5	8,4	8,4
Ändring från studiestart	–1,13	–1,08	0,23	–0,44
Patienter (%) som uppnått HbA1c <7 %
Alla patienter	41,6	34,5	7,5	21,9
Tidigare monoterapi med orala antidiabetika	55,9	57,4	11,8	36,1
Medelkroppsvikt (kg)
Studiestart	83,0	80,0	81,9	80,6
Ändring från studiestart	–0,23	0,32	–0,10	2,11

¹ Rosiglitazon 4 mg/dag; ² glimepirid 4 mg/dag; ³ metformin 2 000 mg/dag

Tabell 3

Resultat från två 26-veckorsstudier. Victoza i kombination med metformin + rosiglitazon och Victoza i kombination med glimepirid + metformin.

Metformin + rosiglitazon tilläggsterapi	1,8 mg liraglutid + metformin2 + rosiglitazon3	1,2 mg liraglutid + metformin2 + rosiglitazon3	placebo + metformin2 + rosiglitazon3	Ej tillämpligt
N	178	177	175
Medel-HbA1c (%)
Studiestart	8,56	8,48	8,42
Ändring från studiestart	–1,48	–1,48	–0,54
Patienter (%) som uppnått HbA1c <7 %
Alla patienter	53,7	57,5	28,1
Medelkroppsvikt (kg)
Studiestart	94,9	95,3	98,5
Ändring från studiestart	–2,02	–1,02	–0,60

Metformin + glimepirid tilläggsterapi	1,8 mg liraglutid + metformin2 + glimepirid4	Ej tillämpligt	placebo + metformin2 + glimepirid4	insulin glargin1 +metformin2 + glimepirid4
N	230		114	232
Medel-HbA1c (%)
Studiestart	8,3		8,3	8,1
Ändring från studiestart	–1,33		–0,24	–1,09
Patienter (%) som uppnått HbA1c <7 %
Alla patienter	53,1		15,3	45,8
Medelkroppsvikt (kg)
Studiestart	85,8		85,4	85,2
Ändring från studiestart	–1,81		–0,42	1,62

¹ Doseringen av insulin glargin var öppen och följde nedanstående titreringsriktlinjer och utfördes av patienten efter instruktioner från prövaren.

Riktlinjer för titrering av insulin glargin

Fasteplasmaglukos (FPG) uppmätt av patienten	Ökning av insulin glargin dosen (IE)
≤5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) Målvärde	Ingen justering
>5,5 och <6,7 mmol/l (>100 och <120 mg/dl)	0 – 2 IEa
≥6,7 mmol/l (≥120 mg/dl)	2 IE

^a Enligt individuell rekommendation från prövare vid föregående besök beroende på t ex om patienten har haft hypoglykemi.

² metformin 2 000 mg/dag; ³ rosiglitazon 4 mg 2 gånger dagligen; ⁴ glimepirid 4 mg/dag.

Andel patienter som fick minskad HbA_1c

Victoza i kombination med metformin eller glimepirid eller metformin och rosiglitazon gav en statistiskt signifikant (p≤0,0001) större andel patienter som uppnådde HbA_1c≤6,5% vid 26 veckor jämfört med patienter som enbart behandlades med dessa läkemedel.

Fasteplasmaglukos (FPG)

Behandling med Victoza enbart eller i kombination med ett eller två orala diabetesläkemedel gav en minskning av FPG med 13–43,5 mg/dl (0,72–2,42 mmol/l). Minskningen inträffade inom de första två behandlingsveckorna.

Postprandial glukos

Victoza minskar det postprandiala glukosvärdet över alla dagens tre måltider med 31–49 mg/dl (1,68–2,71 mmol/l).

Betacellfunktion

Kliniska studier av Victoza indikerar förbättrad betacellfunktion baserat på mätningar, såsom homeostasmodellen för bedömning av betacellfunktionen (HOMA-B) och förhållandet mellan proinsulin och insulin. Förbättrad första- och andrafas av insulinutsöndringen efter 52 veckors behandling med Victoza sågs hos en undergrupp av patienter med typ 2-diabetes (N = 29).

Kroppsvikt

Victoza i kombination med metformin eller metformin och glimepirid eller metformin och rosiglitazon förknippades med bibehållen viktminskning under studiernas gång med mellan 1,0 kg och 2,8 kg.

Större viktminskningar sågs med ökat BMI-index vid studiestart.

Blodtryck

Under kliniska studier minskade Victoza det systoliska blodtrycket i förhållande till värden vid studiestart med i genomsnitt 2,3–6,7 mmHg samt i förhållande till jämförelseläkemedel med 1,9–4,5 mmHg.

5.2 Farmakokinetiska uppgifter

Absorption

Liraglutid absorberas långsamt efter subkutan administrering. Maximal koncentration uppnås 8–12 timmar efter administrering. Maximal koncentration uppskattades till 9,4 nmol/l efter en subkutan engångsdos av liraglutid om 0,6 mg. Vid dosen 1,8 mg liraglutid var den genomsnittliga steady state-koncentrationen av liraglutid (AUC_τ/24) cirka 34 nmol/l. Liraglutidexponeringen ökade proportionerligt med dosen. Den inomindividuella variationskoefficienten för AUC-värdet för liraglutid var 11% efter administrering av en engångsdos.

Den absoluta biotillgängligheten för liraglutid efter subkutan administrering är cirka 55%.

Distribution

Skenbar distributionsvolym efter subkutan administrering är 11–17 l. Den genomsnittliga distributionsvolymen efter intravenös administrering av liraglutid är 0,07 l/kg. Liraglutid binder i stor utsträckning till plasmaproteiner (>98%).

Metabolism

Under 24 timmar efter administrering av en engångsdos radioaktivt märkt [³H]-liraglutid till friska försökspersoner var intakt liraglutid huvudkomponenten i plasma. Två plasmametaboliter i mindre mängd påvisades (≤9% och ≤5% av total radioaktivitetsexponering i plasma). Liraglutid metaboliseras på liknande sätt som stora proteiner och inget specifikt organ har identifierats som huvudsaklig elimineringsväg.

Elimination

Efter en [³H]-liraglutiddos påvisades ingen intakt liraglutid i urin eller feces. Endast en liten del av den administrerade radioaktiviteten utsöndrades som liraglutidrelaterade metaboliter i urin och feces (6% respektive 5%). Radioaktiviteten i urin respektive feces utsöndrades i huvudsak under de första 6–8 dagarna och motsvarade tre metaboliter i mindre mängd.

Genomsnittlig clearance efter subkutan administrering av en engångsdos liraglutid är cirka 1,2 l/timme med en halveringstid för eliminationen på cirka 13 timmar.

Särskilda populationer

Äldre: Ålder hade ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för liraglutid baserat på resultaten av en farmakokinetisk studie av friska försökspersoner och en populationsfarmakokinetisk analys av data från patienter (18–80 år).

Kön: Kön hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för liraglutid baserat på resultaten av en populationsfarmakokinetisk analys av data från manliga och kvinnliga patienter och en farmakokinetisk studie på friska försökspersoner.

Etniskt ursprung: Etniskt ursprung hade ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för liraglutid baserat på resultaten av en populationsfarmakokinetisk analys med försökspersoner från grupperingarna vit, svart, asiatisk och latinamerikansk.

Obesitas: Populationsfarmakokinetisk analys tyder på att BMI inte har någon signifikant effekt på farmakokinetiken för liraglutid.

Nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken för liraglutid utvärderades för patienter med varierande grad av nedsatt leverfunktion i en studie med engångsdoser. Liraglutidexponeringen minskades med 13–23% hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion i jämförelse med friska försökspersoner.

Exponeringen var signifikant lägre (44%) hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass >9).

Nedsatt njurfunktion: Liraglutidexponeringen minskades hos patienter med nedsatt njurfunktion i jämförelse med personer med normal njurfunktion. Liraglutidexponeringen minskade med 33%, 14%, 27% respektive 28% hos patienter med lindrigt (kreatininclearance, CrCL 50–80 ml/min), måttligt (CrCL 30–50 ml/min), svårt (CrCL <30 ml/min) nedsatt njurfunktion respektive vid terminal njursvikt som kräver dialys.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet eller gentoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Icke-letala tumörer i sköldkörtelns C-celler påträffades vid 2-års karcinogenicitetsstudier på råttor och möss. Hos råttor sågs ingen NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). Sådana tumörer påträffades inte hos apor som behandlades under 20 månader. Förekomsten hos gnagare beror på en icke-gentoxisk, specifik GLP-1-receptormedierad mekanism som gnagare är särskilt känsliga för. Sannolikt är relevansen för människa låg, men kan inte helt uteslutas. Inga andra behandlingsrelaterade tumörer har påträffats.

Djurstudier indikerade inga direkt skadliga effekter på fertiliteten men vid de högsta doserna ökade antalet förekomster av tidig embryodöd. Behandling med Victoza under mellersta delen av dräktigheten resulterade i minskad vikt för modern och minskad tillväxt för fostret med obestämda effekter på revbenen hos råttor och missbildningar i skelettet hos kaniner. Den neonatala tillväxten var reducerad hos råttor under den tid de exponerades för Victoza och kvarstod efter avvänjningsperioden vid de högsta doserna. Det är okänt om den reducerade tillväxten hos ungarna orsakades av minskat diande på grund av en direkt GLP-1-effekt eller av reducerad mjölkproduktion på grund av minskat kaloriintag.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumfosfatdihydrat

Propylenglykol

Fenol

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Substanser som tillsätts Victoza kan orsaka nedbrytning av liraglutid. Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

30 månader.

Efter påbörjad användning: 1 månad

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C–8°C).

Får ej frysas.

Förvaras ej intill kylskåpets frysfack.

Efter påbörjad användning: Förvaras vid högst 30°C eller i kylskåp (2°C–8°C). Får ej frysas.

Förvaras med pennhuven påsatt. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Cylinderampull (typ 1-glas) med kolv (bromobutyl) och förslutning (bromobutyl/polyisopren) i en förfylld engångspenna av flerdostyp, tillverkad av polyolefin och polyacetal.

Varje penna innehåller 3 ml lösning, vilket ger 30 doser på 0,6 mg, 15 doser på 1,2 mg eller 10 doser på 1,8 mg.

Förpackningsstorlekar: 1, 2, 3, 5 eller 10 förfyllda injektionspennor. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Victoza får endast användas om injektionsvätskan är klar och färglös.

Victoza som varit fryst får ej användas.

Nålen för injektion av Victoza kan vara upp till 8 mm lång och så tunna som ner till 32 G. Injektionspennan är utformad för att användas med engångsnålarna NovoFine eller NovoTwist.

Injektionsnålar medföljer inte.

Patienten ska instrueras att kassera injektionsnålen efter varje injektion enligt lokala föreskrifter och förvara Victoza pennan utan fastsatt injektionsnål. På så sätt minimeras risken för kontaminering, infektioner och läckage. Det säkerställer även att dosen blir korrekt.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danmark

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

01/2010





Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEA:s) hemsida http://www.emea.europa.eu/.

UPP

Skriv ut T T