FASS för förskrivare

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER KLINISKA PRÖVNINGAR

• Bipacksedel
• Patient-FASS
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

IRESSA 250 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 250 mg gefitinib.

Hjälpämne: Varje tablett innehåller 163,5 mg laktos (som monohydrat)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett)

Tabletterna är bruna, runda, bikonvexa märkta med ”IRESSA 250” på ena sidan och släta på den andra.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

IRESSA är indicerat för behandling av vuxna patienter med lokalt avancerad eller metastaterad icke småcellig lungcancer (NSCLC) med aktiverande mutationer av EGFR-TK (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med gefitinib ska initieras och övervakas av en läkare som har erfarenhet av cancerbehandling.

Dosering

Den rekommenderade doseringen av IRESSA är en 250 mg tablett dagligen. Om en dos av IRESSA missas ska den tas så snart patienten upptäcker det. Om det är mindre än 12 timmar till nästa dos ska patienten inte ta den uteblivna dosen. Patienten ska inte ta en dubbel dos (två doser samtidigt) för att ersätta en missad dos.

Barn och ungdomar

Det finns ingen relevant indikation för användning av IRESSA till barn och ungdomar.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med måttligt till svårt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B eller C) på grund av cirrhos har ökade plasmanivåer av gefitinib. Dessa patienter ska följas upp noga med avseende på biverkningar. Plasmakoncentrationerna ökade inte hos patienter med förhöjt aspartattransaminas (ASAT), alkalisk fosfatas eller bilirubin på grund av levermetastaser (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion vid kreatininclearance >20 ml/min. Endast begränsade data är tillgängliga för patienter med keratininclearance ≤20 ml/min och försiktighet bör iakttas för dessa patienter (se avsnitt 5.2).

Äldre

Ingen dosjustering krävs med anledning av patientens ålder (se avsnitt 5.2)

Långsamma CYP2D6 metaboliserare

Ingen speciell dosjustering rekommenderas för patienter med känd långsam CYP2D6 metabolisering men dessa patienter ska följas upp noggrant med avseende på biverkningar (se avsnitt 5.2).

Dosjustering med anledning av toxicitet

Patienter som har svårt att tolerera biverkningar i form av diarré eller hudreaktioner kan behandlas framgångsrikt efter ett kort behandlingsuppehåll (upp till 14 dagar) följt av återinsättande av 250 mg dosen (se avsnitt 4.8). För patienter som inte kan tolerera behandling efter ett terapiuppehåll bör IRESSA-behandlingen avbrytas och en alternativ behandling övervägas.

Administreringssätt

Tabletterna kan tas med eller utan föda, vid samma tid varje dag. Tabletterna kan sväljas hela med lite vatten eller, om intag av en hel tablett inte är möjlig, kan de tas som en dispersion i vatten (icke kolsyrat). Inga andra vätskor ska användas. Lägg tabletten, utan att krossa den, i ett halvt glas dricksvatten. Sväng glaset då och då tills tabletten är dispergerad (det kan ta upp till 20 minuter). Dispersionen ska drickas genast när den har bildats (inom 60 minuter). Skölj glaset med ett halvt glas vatten som också ska drickas upp. Dispersionen kan även administreras genom en nasogastrisk sond eller gastrostomi-sond.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Amning (se avsnitt 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Utvärdering av EGFR-mutationsstatus

Vid utvärdering av EGFR-mutationsstatus hos patienten är det av vikt att välja en validerad och robust metod för att undvika falskt negativa eller falskt positiva resultat.

Interstitiell lungsjukdom (ILD)

ILD, som kan ha ett akut tillslag, har observerats hos 1,3 % av patienter som fått IRESSA och några fall har haft dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Om patienter upplever försämring av andningssymtom som andnöd, hosta och feber ska behandlingen med IRESSA avbrytas och patienten omedelbart undersökas. Om ILD bekräftas ska behandlingen med IRESSA avbrytas och patienten behandlas adekvat.

I en japansk farmakoepidemiologisk fallkontroll-studie på 3159 patienter med NSCLC som fick IRESSA eller kemoterapi och som följdes under 12 veckor identifierades följande riskfaktorer för utveckling av ILD (oberoende av om patienten fick IRESSA eller kemoterapi): rökning, sänkt funktionsklass (PS ≥ 2), reducerad normal lunga bekräftad med datortomografi (≤ 50 %), nyligen diagnosticerad NSCLC (< 6 månader), redan existerande ILD, hög ålder (≥ 55 år) och samtidig hjärtsjukdom. En ökad risk för ILD med gefitinib i förhållande till kemoterapi observerades främst under de första 4 veckorna av behandlingen (justerat OR 3,8; 95 % KI 1,9 till 7,7); därefter var den relativa risken lägre (justerat OR 2,5; 95 % KI 1,1 till 5,8). Risken att dö för patienter som utvecklade ILD var högre med båda behandlingarna för patienter med följande riskfaktorer: rökning, reducerad normal lunga bekräftad med datortomografi (≤ 50 %), redan existerande ILD, hög ålder (≥ 65 år) och utbredda områden med adherent pleura (≥ 50 %).

Levertoxicitet och nedsatt leverfunktion

Även om avvikelser i leverfunktionstest (omfattande stegring av alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, bilirubin) har rapporterats som vanliga, beskrevs de i sällsynta fall som hepatit (se avsnitt 4.8). Regelbundna tester av leverfunktionen rekommenderas därför. IRESSA ska användas med försiktighet vid milda till måttliga förändringar av leverfunktionen. Om förändringarna blir svåra ska avbrytande av behandlingen övervägas.

Nedsatt leverfunktion på grund av levercirrhos har visat sig leda till ökade plasmakoncentrationer av gefitinib (se avsnitt 5.2)

Läkemedelsinteraktioner

CYP3A4-inducerare kan öka metabolismen av gefitinib och minska plasmanivåerna av gefitinib. Samtidig administrering av CYP3A4-inducerare (t ex fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturater och naturläkemedel innehållande johannesört - Hypericum perforatum) kan minska effekten av behandlingen och ska undvikas (se avsnitt 4.5).

Hos patienter som har genotyp för långsam metabolisering av CYP2D6 kan behandling med en potent CYP3A4 hämmare leda till ökade plasmanivåer av gefitinib. Vid initiering av behandling med en CYP3A4 hämmare bör patienten följas upp noggrant med avseende på gefitinib-biverkningar (se avsnitt 4.5).

Ökningar av International Normalised Ratio (INR) och/eller blödningar har rapporterats hos patienter som behandlas med warfarin tillsammans med gefitinib (se avsnitt 4.5). Patienter som behandlas med warfarin och gefitinib samtidigt ska kontrolleras regelbundet med avseende på förändringar i protrombintid (PT) eller INR.

Läkemedel som orsakar signifikant och varaktigt förhöjda pH-värden i magsäcken, som till exempel protonpumpshämmare och H2-antagonister, kan reducera biotillgängligheten och plasmanivåerna av gefitinib och därmed minska effekten. Antacida som tas regelbundet och nära tiden för intag av IRESSA kan förmodas ha liknande effekt (se avsnitt 4.5 och 5.2).

Data från fas II-studier, där gefitinib och vinorelbin har använts samtidigt, indikerar att gefitinib kan förvärra den neutropena effekten av vinorelbin.

Laktos

IRESSA innehåller laktos. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Ytterligare försiktighetsmått vid användning

Patienter ska uppmanas att omedelbart uppsöka läkare om de upplever:

• någon form av ögonsymtom.

• kraftig eller ihållande diarré, illamående, kräkningar eller anorexi, eftersom de indirekt kan leda till dehydrering.

Dessa symtom ska behandlas kliniskt adekvat (se avsnitt 4.8).

I en fas I-/II-studie där användning av gefitinib i kombination med strålning studerades hos barn-patienter med nyligen diagnostiserade hjärnstamsgliom eller ofullständigt avlägsnade supratentoriella maligna gliom, rapporterades fyra fall (ett med dödlig utgång) med blödningar i centrala nervsystemet (CNS) av 45 inkluderade patienter. I en studie med enbart gefitinib har ytterligare ett fall av CNS-blödning rapporterats hos ett barn med ependymom. En ökad risk för cerebral blödning hos vuxna patienter med NSCLC som får gefitinib har inte kunnat fastställas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Gefitinib metaboliseras via cytokrom P450 isoenzym CYP3A4 (huvudsakligen) och via CYP2D6.

Aktiva substanser som kan öka plasmakoncentrationen av gefitinib

In vitro studier har visat att gefitinib är ett substrat för p-glykoprotein (Pgp). Tillgängliga data visar inte på någon klinisk konsekvens av detta in vitro fynd.

Substanser som inhiberar CYP3A4 kan minska clearance av gefitinib. Samtidig administrering med potenta hämmare av CYP3A4 aktiviteten (tex ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, proteashämmare, klaritromycin, telitromycin) kan öka plasmakoncentrationerna av gefitinib. Ökningarna kan vara kliniskt relevanta eftersom biverkningar är relaterade till dos och exponering. Ökningen kan vara högre hos patienter som är långsamma CYP2D6 metaboliserare. Förbehandling med itrakonazol (en potent CYP3A4 hämmare) resulterade i en 80 %-ig ökning av medelvärdet för AUC för gefitinib hos friska frivilliga. I situationer när samtidig behandling med potenta CYP3A4 hämmare sker ska patienten följas upp noga med avseende på biverkningar av gefitinib.

Det finns inga data från samtidig behandling med hämmare av CYP2D6, men potenta hämmare av detta enzym kan tänkas orsaka 2-faldigt ökade plasmakoncentrationer av gefitinib hos snabba CYP2D6 metaboliserare (se avsnitt 5.2). Om samtidig behandling med en potent CYP2D6-hämmare inleds ska patienten följas upp noga med avseende på biverkningar.

Aktiva substanser som kan reducera plasmakoncentrationen av gefitinib

Substanser som inducerar CYP3A4 aktviteten kan öka metabolismen och minska plasma-koncentrationen av gefitinib och därmed effekten av IRESSA. Samtidig behandling med läkemedel som inducerar CYP3A4 t. ex. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturater eller johannesört (Hypericum perforatum), ska undvikas. Hos friska frivilliga som förbehandlades med rifampicin (en potent CYP3A4 inducerare) reducerades genomsnittlig AUC för gefitinib med 83 % (se avsnitt 4.4).

Substanser som orsakar signifikant bestående höjning av gastriskt pH kan reducera plasma-koncentrationen av gefitinib och därigenom reducera effekten av IRESSA. Höga doser kortverkande antacida kan ha liknande effekt om de tas regelbundet och nära tiden för administering av gefitinib. Samtidig administrering av gefitinib med ranitidin vid doser som gav bestående höjning av gastriskt pH ≥5, resulterade i minskad genomsnittlig AUC hos friska frivilliga med 47 % (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Aktiva substanser vars plasmakoncentrationer kan förändras av gefitinib.

In vitro studier har visat att gefitinib har begränsad potential att hämma CYP2D6. I en klinisk studie på patienter administerades gefitinib tillsammans med metoprolol (ett CYP2D6 substrat). Detta resulterade i en 35 %-ig ökning i exponeringen av metoprolol. En sådan ökning kan potentiellt vara relevant för CYP2D6 substrat med snäva terapeutiska index. När CYP2D6 substrat avses att ges i kombination med gefitinib, bör dosmodifiering av CYP2D6 substratet övervägas särskilt för substanser med snävt terapeutiskt fönster.

Gefitinib hämmar transportproteinet BCRP in vitro, men den kliniska relevansen av denna iakttagelse är inte känd.

Andra potetiella interaktioner

INR höjningar och/eller blödningar har rapporterats hos några patienter som samtidigt behandlades med warfarin (se avsnitt 4.4).

4.6 Graviditet och amning

Data från behandling av gravida kvinnor med gefitinib saknas.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. IRESSA ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt och fertila kvinnor ska rådas att undvika graviditet under behandlingen.

Det är inte känt om gefitinib passerar över i bröstmjölk hos människa. Gefitinib och dess metaboliter ackumulerades i bröstmjölk hos råttor (se avsnitt 5.3). IRESSA är kontrindicerat under amning varför amning måste avbrytas under behandling med IRESSA (se avsnitt 4.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

IRESSA har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Dock har kraftlöshet rapporterats i samband med behandling med IRESSA. Patienter som upplever detta symtom ska därför vara försiktiga med att köra bil eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanslagna data från ISEL, INTEREST och IPASS fas III-studierna (2462 patienter behandlade med IRESSA) visar att de mest frekvent rapporterade biverkningarna som drabbar mer än 20 % av patienterna, är diarré och hudreaktioner (inklusive utslag, akne, torr hud och klåda). Biverkningarna uppträder vanligtvis inom den första behandlingsmånaden och är oftast reversibla. Ungefär 8 % av patienterna fick svåra biverkningar (common toxicity criteria, (CTC) grad 3 eller 4). Ungefär 3 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkning.

Interstitiell lungsjukdom (ILD) drabbade 1,3 % av patienterna och var ofta svår (CTC grad 3 – 4). Fall med dödlig utgång har rapporterats.

Säkerhetsprofilen som presenteras i Tabell 1 baseras på det kliniska utvecklingsprogrammet för gefitinib och på erfarenhet efter godkännande av försäljning. Biverkningarna i Tabell 1 har delats in i frekvenskategorier efter deras förekomst i en sammanslagen databas från de kliniska fas III-studierna ISEL, INTEREST och IPASS (2462 patienter behandlade med IRESSA).

Frekvenser för biverkningar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100 , <1/10); mindre vanliga (≥1/1000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1000); mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Biverkningar

Biverkningar efter organsystem och frekvens
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga	Anorexi, lätt eller måttlig (CTC grad 1 eller 2)
Ögon	Vanliga	Konjunktivit, blefarit och torra ögon*, huvudsakligen lätt (CTC grad 1)
	Mindre vanliga	Korneaerosion, reversibel och ibland i kombination med inåtväxande ögonfransar
Blodkärl	Vanliga	Blödning , såsom näsblod och blod i urinen
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Vanliga	Interstitiell lungsjukdom (1,3 %), ofta svår (CTC grad 3-4). Fall med dödlig utgång har rapporterats
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Diarré, huvudsakligen lätt eller måttlig (CTC grad 1 eller 2)
		Kräkningar, huvudsakligen lätta eller måttliga (CTC grad 1 eller 2)
		Illamående, huvudsakligen lätt (CTC grad 1).
		Stomatit, huvudsakligen lätt (CTC grad 1).
	Vanliga	Dehydrering, till följd av diarré, illamående, kräkningar eller anorexi. Muntorrhet *, huvudsakligen lätt (CTC grad 1).
	Mindre vanliga	Pankreatit
Lever och gallvägar	Mycket vanliga	Huvudsakligen lätta till måttliga stegringar i alaninaminotransferas
	Vanliga	Huvudsakligen lätta till måttliga stegringar i aspartataminotrans-feras Huvudsakligen lätta till måttliga stegringar i totalt bilirubin
	Sällsynta	Hepatit
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	Hudreaktioner huvudsakligen lätta till måttliga (CTC grad 1 eller 2) pustulära utslag, ibland klåda med torr hud, på erytematös bas
	Vanliga	Nagelproblem
		Håravfall
	Mindre vanliga	Allergiska reaktioner** inklusive angiödem och urtikaria
	Sällsynta	Toxisk epidermal nekrolys, Stevens Johnson syndrom och erythema multiforme
Njurar och urinvägar	Vanliga	Asymptomatiska höjningar av laboratorievärden för blod-kreatinin
		Proteinuri
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	Asteni, huvudsakligen lätt (CTC grad 1).
	Vanliga	Feber

Frekvensen av biverkningar relaterade till onormala laboratorievärden baseras på patienter med en ändrad baslinje på två eller fler CTC grader av de relevanta laboratorieparameterarna.

*Denna biverkan kan uppträda i samband med andra tillstånd av uttorkning (huvudsakligen hudreaktioner) som setts vid behandling med IRESSA.

**Den sammantagna incidensen av biverkningar i form av allergiska reaktioner som rapporterades i de sammanslagna analyserna av ISEL-, INTEREST- och IPASS-studierna var 1,5 % (36 patienter). Fjorton av de 36 patienterna är exkluderade från den angivna frekvensen eftersom rapporterna visade antingen att etiologin var icke-allergisk eller att den allergiska reaktionen orsakats av behandling med annat läkemedel.

Interstitiell lungsjukdom (ILD)

I INTEREST-studien var incidensen av fall av ILD-typ 1,4 %, 10 patienter, i gefitinib-gruppen jämfört med 1,1 %, 8 patienter, i docetaxel-gruppen. Ett fall av IDL-typ hade dödlig utgång och detta drabbade en patient som fick gefitinib.

I ISEL-studien var incidensen av fall av ILD-typ i hela populationen ca 1 % i båda behandlings-armarna. Majoriteten av de rapporterade fallen gällde patienter med asiatisk etnicitet och ILD-incidensen för patienter med asiatisk etnicitet som fick gefitinib och placebo var ungefär 3 % respektive 4 %. Ett fall av IDL-typ var dödligt och det inträffade i placebogruppen.

I en uppföljningsstudie efter godkännandet i Japan (3350 patienter) var frekvensen av biverkningar av ILD-typ hos patienter som fått gefitinib 5,8 %, varav 38,6 % med dödlig utgång.

I en öppen fas III-studie (IPASS) på 1217 patienter där man jämförde IRESSA med carboplatin/paclitaxel dubbel kemoterapi som första linjens behandling av utvalda patienter med avancerad NSCLC i Asien, var incidensen av biverkningar av ILD-typ 2,6 % för behandling med IRESSA mot 1,4 % för behandling med carboplatin/paclitaxel.

4.9 Överdosering

Det finns ingen specifik behandling tillgänglig om överdosering av gefitinib skulle inträffa och tänkbara symtom på överdosering har inte fastslagits. I kliniska fas I-studier behandlades emellertid ett begränsat antal patienter med dagliga doser upp till 1000 mg. Ökad frekvens och ökad svårighetsgrad av några biverkningar observerades, huvudsakligen när det gällde diarré och hudutslag. Biverkningar som orsakas av överdosering bör behandlas symtomatiskt, i synnerhet ska svår diarré behandlas adekvat.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Proteinkinashämmare; ATC-kod: L01XE02

Verkningsmekanism

Den epidermala tillväxtfaktorn (EGF) och dess receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) har identifierats som nyckelfaktorer i processerna för celltillväxt och proliferation av normala celler och cancerceller. EGFR-aktiverande mutation inom en cancercell är en viktig faktor som främjar tumörcelltillväxt, blockering av apoptos, ökad produktion av angiogena faktorer och metastasering.

Gefitinib är en selektiv små-molekylhämmare av den epidermala tillväxtfaktorreceptorns tyrosinkinas och är en effektiv behandling för patienter med tumörer med aktiverande mutationer av EGFR-tyrosinkinasdomänen oavsett av val av terapi. Ingen klinisk relevant aktivitet har observerats hos patienter med kända EGFR mutationsnegativa tumörer.

Första linjens behandling

Den randomiserade fas III -IPASS-studien utfördes på behandlingsnaiva patienter i Asien1 med avancerad (stadium IIIB eller IV) NSCLC med adenocarcinom histologi som var före detta lätta rökare (slutade röka för ≥15 år sedan och rökte ≤10 förpackningar per år) eller aldrig hade rökt (se Tabell 2).

¹Kina, Hongkong, Indonesien, Japan, Malaysia, Filippinerna, Singapore, Taiwan och Thailand.

Tabell 2 Effektresultat för gefitinib jämfört med carboplatin/paclitaxel från IPASS-studien

Population	N	Objektiv svarsfrekvens och 95 % KI för skillnaden mellan behand-lingara	Primärt effektmått Progressionsfri överlevnadab	Total överlevnadabc
Hela populationen	1217	43,0 % vs 32,2 % [5,3 %, 16,1 %]	HR 0,74 [0,65; 0,85] 5,7m vs 5,8m p<0,0001	HR 0,91 [0,76; 1,10] 18,6m vs 17,3m
EGFR- mutationspositiva	261	71,2 % vs 47,3 % [12,0 %, 34,9 %]	HR 0,48 [0,36; 0,64] 9,5m vs 6,3m p<0,0001	HR 0,78 [0,50; 1,20] NR vs 19,5m
EGFR- mutationsnegativa	176	1,1 % vs 23,5 % [-35,5 %, -13,3 %]	HR 2,85 [2,05; 3,98] 1,5m vs 5,5m p<0,0001	HR 1,38 [0,92; 2,09] 12,1m vs 12,6m

^a Presenterade värden är för IRESSA jämfört med carboplatin/paclitaxel.

^b ”m” är medianvärdet i månader. Siffror inom hakparanteser är 95 % konfidensintervall för HR

^c Från tidig analys, uppföljning av total överlevnad pågår

NR Inte uppnådd

N Antal randomiserade patienter

HR Riskkvot (riskkvoter <1 till fördel för IRESSA)

Utfallet i livskvalitet varierade beroende på EGFR-mutationsstatus. Hos EGFR-mutationspositiva patienter var det signifikant fler IRESSA-behandlade patienter som upplevde förbättring av livskvalitet och lungcancersymtom jämfört med carboplatin/paclitaxel (se Tabell 3).

Tabell 3 Utfall i livskvalitet för gefitinib jämfört med carboplatin/paclitaxel från IPASS-studien

Population	N	FACT-L QoL förbättringsfrekvensa %	LCS symtom förbättringsfrekvensa %
Hela populationen	1151	(48,0 % vs 40,8 %) p=0,0148	(51,5 % vs 48,5 %) p=0,3037
EGFR- mutationspositiva	259	(70,2 % vs 44,5 %) p<0,0001	(75,6 % vs 53,9 %) p=0,0003
EGFR-mutationsnegativa	169	(14,6 % vs 36,3 %) p=0,0021	(20,2 % vs 47,5 %) p=0,0002

Trial outcome index-resultaten styrkte FACT-L- och LCS-resultaten

^a Presenterade värden är för IRESSA jämfört med carboplatin/paclitaxel.

N Antal patienter möjliga att utvärdera med livskvalitetanalyser

QoL Livskvalitet

FACT-L Functional assessment of cancer therapy-lung

LCS Lung cancer subscale

Tidigare behandlade patienter

Den randomiserade fas III INTEREST-studien utfördes på patienter med lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC som tidigare hade fått platinabaserad kemoterapi. I hela populationen observerades ingen statistiskt signifikant skillnad mellan gefitinib och docetaxel (75 mg/m2) för total överlevnad, progressionsfri överlevnad och objektiv svarsfrekvens (se Tabell 4).

Tabell 4 Effektresultat för gefitinib jämfört med docetaxel från INTEREST-studien

Population	N	Objektiv svarsfrekvens och 95 % CI för skillnaden mellan behandlingara	Progressionsfri överlevnadab	Primärt effektmått Total överlevnadab
Hela populationen	1466	9,1 % vs 7,6 % [-1,5 %, 4,5 %]	HR 1,04 [0,93; 1,18] 2,2m vs 2,7m p=0,4658	HR 1,020 [0,905; 1,150]c 7,6m vs 8,0m p=0,7332
EGFR mutations-positiva	44	42,1 % vs 21,1 % [-8,2 %, 46,0 %]	HR 0,16 [0,05; 0,49] 7,0m vs 4,1m p=0,0012	HR 0,83 [0,41; 1,67] 14,2m vs 16,6m p=0,6043
EGFR mutations- negativa	253	6,6 % vs 9,8 % [-10,5 %, 4,4 %]	HR 1,24 [0,94; 1,64] 1,7m vs 2,6m p=0,1353	HR 1,02 [0,78; 1,33] 6,4m vs 6,0m p=0,9131
Asiater	323	19,7 % vs 8,7 % [3,1 %, 19,2 %]	HR 0,83 [0.64; 1,08] 2,9m vs 2,8m p=0,1746	HR 1,04 [0,80; 1,35] 10,4m vs 12,2m p=0,7711
Icke-Asiater	1143	6,2 % vs 7,3 % [-4,3 %, 2,0 %]	HR 1,12 [0,98; 1,28] 2,0m vs 2,7m p=0,1041	HR 1,01 [0,89; 1,14] 6,9m vs 6,9m p=0,9259

^aPresenterade värden är för IRESSA jämfört med docetaxel.

^b ”m” är medianvärdet i månader. Siffror inom hakparanteser är 96 % konfidensintervall för total överlevnad HR i hela populationen, annars 95 % konfidensintervall för HR

^c Hela konfidensintervallet är under fördefinierad non-inferiority gräns på 1,154

N Antal randomiserade patienter

HR Riskkvot (riskkvoter <1 till fördel för IRESSA)

Figur 1 och 2 Effektutfall i subgrupper av icke-asiatiska patienter i INTEREST studien

(N patienter=antalet randomiserade patienter)

Den randomiserade fas III ISEL-studien utfördes på patienter med avancerad NSCLC som fått en eller två kemoterapibehandlingar tidigare och som var behandlingsresistenta eller intoleranta till den senaste behandlingen. Gefitinib och BSC (Best Supportive Care) jämfördes med placebo och BSC. IRESSA förlängde inte överlevnaden i hela populationen. Utfallet i överlevnad varierade beroende på rökstatus och etnicitet (se Tabell 5).

Tabell 5 Effektutfall för gefitinib jämfört med placebo från ISEL-studien

Population	N	Objektiv svarsfrekvens och 95 % CI för skillnaden mellan behand-lingara	Tid till behandlingssvikt ab	Primärt effektmått Total överlevnadabc
Hela populationen	1692	8,0 % vs 1,3 % [4,7 %, 8,8 %]	HR 0,82 [0,73; 0,92] 3,0m vs 2,6m p=0,0006	HR 0,89 [0,77 ;1,02] 5,6m vs 5,1m p=0,0871
EGFR-mutationspositiva	26	37,5 % vs 0 % [-15,1 %, 61,4 %]	HR 0,79 [0,20: 3,12] 10,8m vs 3,8m p=0,7832	HR NC NR vs 4,3m
EGFR-mutationsnegativa	189	2,6 % vs 0 % [-5,6 %, 7,3 %]	HR 1,10 [0,78; 1,56] 2,0m vs 2,6m p=0,5771	HR 1,16 [0,79; 1,72] 3,7m vs 5,9m p=0,4449
Icke-rökare	375	18,1 % vs 0 % [12,3 %, 24,0 %]	HR 0,55 [0,42; 0,72] 5,6 m vs 2,8m p=<0,0001	HR 0,67 [0,49; 0,92] 8,9m vs 6,1m p=0,0124
Rökare	1317	5,3 % vs 1,6 % [1,4 %, 5,7 %]	HR 0,89 [0,78; 1,01] 2,7m vs 2,6m p=0,0707	HR 0,92 [0,79; 1,06] 5,0m vs 4,9m p=0,2420
Asiaterd	342	12,4 % vs 2,1 % [4,0 %, 15,8 %]	HR 0,69 [0,52; 0,91] 4,4m vs 2,2m p=0,0084	HR 0,66 [0,48; 0,91] 9,5m vs 5,5m p=0,0100
Icke-asiater	1350	6,8 % vs 1,0 % [3,5 %, 7,9 %]	HR 0,86 [0,76; 0,98] 2,9m vs 2,7m p=0,0197	HR 0,92 [0,80; 1,07] 5,2m vs 5,1m p=0,2942

^a Presenterade värden är för IRESSA jämfört med placebo.

^b ”m” är medianvärdet i månader. Siffror inom hakparanteser är 95 % konfidensintervall för HR

^c Stratifierad log-rank test för hela populationen; annars cox proportionella riskmodell

^d Asiatiskt etnicitet exkluderar patienter av indiskt ursprung och refererar till ras hos en patientgrupp och inte nödvändigtvis deras födelseort

N Antal randomiserade patienter

NC Inte beräknad för Total överlevnad HR, eftersom antalet händelser är för få

NR Inte uppnådd

HR Riskkvot (riskkvoter <1 till fördel förIRESSA)

EGFR-mutationsstatus och kliniska karakteristika

Kliniska karakteristika som icke-rökare, adenocarcinom histologi och kvinnligt kön har visat sig vara oberoende prediktorer för positiv EGFR-mutationsstatus i en multivariatanalys av 786 kaukasiska patienter från gefitinibstudier* (se Tabell 6). Asiatiska patienter har ochså högre förekomst av EGFR-mutationspositiva tumörer (se Tabellerna 4 och 5).

Tabell 6 Sammanfattning av multivariatlogistisk regressionsanalys för att identifiera faktorer som oberoende kan indikera förekomst av EGFR-mutationer hos 786 kaukasiska patienter*

Faktorer som kan indikera förekomst av EGFR-mutation	p-värde	Odds för EGFR-mutation	Positivt prediktivt värde (9,5 % av hela populationen är EGFR mutationspositiv (M+))
Rökstatus	<0,0001	6,5 gånger högre hos icke-rökare än de som röker	28/70 (40 %) av icke-rökare är M+ 47/716 (7 %) av rökare är M+
Histologi	<0,0001	4,4 gånger högre i adenocarcinom än i icke-adenocarcinom	63/396 (16 %) av patienterna med adenocarcinomhistologi är M+ 12/390 (3 %) av patienterna med icke-adenocarcinomhistologi är M+
Kön	0,0397	1,7 gånger högre hos kvinnor än män	40/235 (17 %) av kvinnorna är M+ 35/551 (6 %) av männen är M+

* från följande studier: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Vid oral administrering av gefitinib är absorptionen måttligt långsam och maximal plasmakoncentration nås normalt 3 till 7 timmar efter administrering. Den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten är 59 % hos cancerpatienter. Exponeringen för gefinitib påverkas inte signifikant av föda. I en studie på friska frivilliga där gastriskt pH var högre än 5 reducerades gefitinibexponeringen med 47 %, troligen beroende på försämrad löslighet av gefitinib i magsäcken (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Distribution

Genomsnitttlig distributionsvolym för gefitinib vid steady state är 1400 liter, vilket tyder på en utbredd distribution till vävnad. Plasmaproteinbindningsgraden är ungefär 90 %. Gefitinib binds till serumalbumin och surt alfa-1-glycoprotein.

In vitro data indikerar att gefitinib är ett substrat för membrantransportörproteinet Pgp.

Metabolism

In vitro data visar att CYP3A4 och CYP2D6 är de huvudsakliga P450 isoenzymerna i den oxidativa metabolismen av gefitinib.

In vitro studier har visat att gefitinib har begränsad potential att hämma CYP2D6. I djurstudier visade gefitinib inte någon enzyminducerande effekt och ingen signifikant hämning (in vitro) av andra cytokrom P450 enzymer.

Gefitinib metaboliseras i hög grad hos människa. Fem metaboliter har identifierats fullständigt i exkret och åtta i plasma. Identifierad huvudmetabolit var O-desmetylgefitinib, vilken är 14 gånger mindre potent än gefitinib med avseende på hämmning av EGFR-stimulerad celltillväxt och den har ingen hämmande effekt på tumörcelltillväxt hos möss. Det anses därför osannolikt att den bidrar till den kliniska aktiviteten av gefitinib.

Bildandet av O-desmetylgefitinib har visats, in vitro, ske via CYP2D6. CYP2D6’s roll i metabolisk clearance av gefitinib har bedömts i en klinisk studie på friska frivilliga som kartlagts genetiskt med avseende på CYP2D6-status. Hos långsamma metaboliserare producerades inga mätbara nivåer av O-desmetylgefitinib. Nivåerna av exponering för gefitinib som uppnåddes i gruppen med snabba resp. långsamma metaboliserare visade stor och överlappande spridning, men den genomsnittliga exponeringen för gefitinib var 2-faldigt högre i gruppen med långsamma metaboliserare. Den högre genomsnittliga exponeringen hos individer utan aktivt CYP2D6 kan vara kliniskt relevant eftersom biverkningar är relaterade till dos och exponering.

Eliminering

Gefitinib utsödras huvudsakligen som metaboliter i faeces och utsöndring via njurarna av gefitinib och metaboliter utgör mindre än 4 % av administrerad dos.

Total plasmaclearance är ungefär 500 ml/min och den genomsnittliga terminala halveringstiden är 41 timmar hos cancerpatienter. Administrering av gefitinib en gång dagligen resulterar i en 2- till 8-faldig ackumulering och steady state uppnås efter 7 till 10 doser. Vid steady state, är plasmakoncentrationen vanligen bibehållen inom en 2- till 3-faldig variation över 24-timmars dosintervallet.

Speciella patientgrupper

Från analyser av populationsfarmakokinetiska data för cancerpatienter identifierades inga korrelationer mellan predikterade lägsta plasmanivåer vid steady state och patientens ålder, kroppsvikt, kön, etnicitet eller kreatininclearance (över 20 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

I en öppen fas I-studie med engångsdoser av gefitinib 250 mg till patienter med mild till måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning på grund av cirrhos (enligt Child-Pugh klassificering) var exponeringen ökad i alla grupper i förhållande till friska kontrollpersoner. I genomsnitt observerades en 3,1-faldig ökning av exponeringen för gefitinib hos patienter med måttlig och svår leverfunktionsnedsättning. Ingen av patienterna hade cancer, alla hade cirrhos och några hade hepatit. Den här exponeringsökningen kan ha klinisk relevans eftersom biverkningar är relaterade till dosen och exponeringen för gefitinib.

Gefitinib har studerats i en klinisk studie som genomförts på 41 patienter med solida tumörer och normal leverfunktion eller måttligt eller svår leverfunktionsnedsättning (klassificerad enligt baslinjen för ”Common Toxicity Criteria” för ASAT, akalisk fosfatas och bilirubin) till följd av levermetastaser. Efter daglig administrering av 250 mg gefitinib var tid till steady state, total plasmaclearance (C_maxss) och exponering vid steady state, (AUC_24ss) jämförbara för grupperna med normal och måttligt försämrad leverfunktion. Data från fyra patienter med svårt nedsatt leverfunktion på grund av levermetastaser tyder på att exponeringen vid steady state även för dessa patienter är jämförbar med exponeringen hos patienter med normal leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Biverkningar som inte har observerats i kliniska studier, men noterats hos djur vid exponering av nivåer motsvarande klinisk exponering och med möjlig relevans för den kliniska användningen är följande:

• Korneal epitelatrofi och korneal translucens

• Renal papillär nekros

• Hepatocellulär nekros och eosinofil sinusoidal makrofaginfiltration

Data från (in vitro-) studier tyder på att gefitinib kan hämma kardiell repolarisering (d v s QT-intervall). Den kliniska signifikansen av detta fynd är inte känd.

En reduktion av fertiliteten hos honråttor har observerats vid en dos på 20 mg/kg/dag.

Publicerade studier har visat att genetiskt modifierade möss, som saknar uttryck av EGFR, uppvisar utvecklingsdefekter relaterade till epiteliala omognader i en mängd organ inklusive hud, magtarmkanalen och lungan. Vid administrering under organogenesen såg man inga effekter på råtta med avseende på embryofetal utveckling efter den högsta dosen (30 mg/kg/dygn), men hos kanin reducerades fostervikten efter doser på 20 mg/kg/dag eller mera. Man fann dock inga missbildningar som inducerats av gefitinib i någondera av arterna. När gefitinib gavs till råtta under hela dräktigheten och under partus reducerades avkommans överlevnad vid dosen 20 mg/kg/dygn.

Efter oral administering av C-14-märkt gefitinib till digivande råtta 14 dagar efter partus var radioaktiviteten 11-19 gånger högre i mjölk än i blod.

Gefitinib visade ingen genotoxisk potential.

En karcinogenicitetsstudie som pågick under två år på råtta resulterade i en liten men statistiskt signifikant ökad incidens av hepatocellulära adenom hos både han- och honråttor och mesenteriska hemangiosarkom i lymfkörtlarna hos honråttor endast efter den högsta dosen (10 mg/kg/dygn). Hepatocellulära adenom sågs också i en två-årig karcinogenicitetsstudie på möss där man observerade en liten ökad incidens hos hanmöss som doserats med en medeldos, samt hos både han- och honmöss vid den högsta dosen Effekterna var statistiskt signifikanta för honmöss men inte för hanmöss. Vid icke-effektnivåer hos både möss och råttor var det ingen marginal till den kliniska exponeringen. Den kliniska relevansen av dessa fynd är inte känd.

Resultaten av en in vitro fototoxicitetsstudie visade att gefitinib kan ha fototoxisk potential.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Laktosmonohydrat

Microkristallin cellulosa (E460)

Kroskarmellosnatrium

Povidon (K29-32) (E1201)

Natriumlaurylsulfat

Magnesiumstearat

Tabletthölje:

Hypromellos (E464)

Makrogol 300

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

4 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/aluminiumblister, innehållande 10 tabletter

3 blister är sampackade i aluminiumfolielaminat och i en kartong.

Förpackningsstorlek, 30 filmdragerade tabletter

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AstraZeneca AB

151 85 Södertälje

Sverige

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

27062

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2009–06–24

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2009–06–24

UPP

Skriv ut T T