FASS för allmänheten

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER FAKTA FÖR FÖRSKRIVARE ORDLISTA KLINISKA PRÖVNINGAR

Gå tillMin Fass

• Bipacksedel
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningar
• Miljö

Texten är baserad på produktresume: 12/2011.

 

Indikationer

Förebyggande av venös tromboembolism (VTE) hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Kliniskt signifikant aktiv blödning.

Leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk (se avsnitt Farmakokinetik).

Graviditet och amning (se respektive avsnitt).

Dosering

Dosering
Den rekommenderade dosen är 10 mg rivaroxaban som tas oralt en gång dagligen. Den inledande dosen ska tas 6 till 10 timmar efter operationen, förutsatt att hemostas har etablerats.

Behandlingens duration beror på patientens individuella risk för venös tromboembolism, vilket är beroende av typen av ortopedisk kirurgi.

• För patienter som genomgår större höftkirurgi rekommenderas en behandlingsduration på 5 veckor.

• För patienter som genomgår större knäkirurgi rekommenderas en behandlingsduration på 2 veckor.

Om en dos glöms ska patienten ta Xarelto omedelbart och därefter fortsätta följande dag som tidigare med en tablett dagligen.

Xarelto kan tas med eller utan föda.

Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt (kreatininclearance 50–80 ml/min) eller måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30–49 ml/min) (se avsnitt Farmakokinetiska egenskaper).
Begränsade kliniska data från patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min) tyder på att plasmakoncentrationen av rivaroxaban är signifikant förhöjd hos denna patientpopulation, därför ska Xarelto användas med försiktighet hos dessa patienter. Användning hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).

Nedsatt leverfunktion
Xarelto är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk (se avsnitt Kontraindikationer och Farmakokinetiska egenskaper). Xarelto ska användas med försiktighet hos cirrotiska patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) om den inte är förknippad med koagulopati (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetiska egenskaper).
Ingen dosjustering behövs hos patienter med andra leversjukdomar.

Äldre
Ingen dosjustering.

Kroppsvikt
Ingen dosjustering.

Kön
Ingen dosjustering.

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Xarelto för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Xarelto rekommenderas därför inte till barn under 18 års ålder.

Administreringssätt

För oralt bruk.

Varningar och försiktighet

Blödningsrisk: Hos flera undergrupper av patienter, som anges nedan, föreligger en ökad blödningsrisk. Dessa patienter ska övervakas noga för tecken på blödningskomplikationer efter att behandlingen inletts. Detta kan göras genom vanlig kroppsundersökning av patienten, noggrann observation av operationssåret och regelbundna kontroller av hemoglobin.
En oförklarlig sänkning av hemoglobinvärdet eller blodtrycket bör föranleda sökning efter ett blödningsställe.

Nedsatt njurfunktion: Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) kan plasmanivåerna av rivaroxaban öka signifikant vilket kan leda till en ökad blödningsrisk. Användning av Xarelto hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte. Xarelto ska användas med försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15 - 29 ml/min (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).
Xarelto ska användas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 - 49 ml/min) som samtidigt behandlas med andra läkemedel som ökar plasmakoncentrationen av rivaroxaban (se avsnitt Interaktioner).

Nedsatt leverfunktion: Hos cirrotiska patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (klassificerade som Child Pugh B), ökade plasmakoncentrationen signifikant för rivaroxaban vilket kan leda till en ökad blödningsrisk. Xarelto är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom som är förknippad med koagulopati och en kliniskt relevant blödningsrisk. Xarelto ska användas med försiktighet hos cirrotiska patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) om den inte är förknippad med koagulopati (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Interaktion med andra läkemedel : Användning av Xarelto hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azol-antimykotika (såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol) eller HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir) rekommenderas inte. Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp, och kan därför öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i kliniskt relevant grad vilket kan medföra en ökad risk för blödning (se avsnitt Interaktioner).

Flukonazol förväntas ha en mindre effekt på exponeringen av rivaroxaban och kan administreras samtidigt med försiktighet.

Försiktighet bör iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som påverkar hemostasen, till exempel icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), acetylsalicylsyra, trombocytaggregationshämmare eller andra antikoagulantia. För patienter i riskzonen för ulcerös gastrointestinal sjukdom kan en lämplig profylaktisk behandling övervägas (se avsnitt Interaktioner).

Andra riskfaktorer för blödning: Rivaroxaban ska liksom andra antikoagulantia användas med försiktighet hos patienter som har en ökad blödningsrisk, exempelvis:

• medfödda eller förvärvade blödningsrubbningar

• okontrollerad svår arteriell hypertoni

• aktiv ulcerativ gastrointestinal sjukdom

• nyligen inträffade gastrointestinala ulcerationer

• vaskulär retinopati

• nyligen inträffad intrakranial eller intracerebral blödning

• intraspinala eller intracerebrala kärlmissbildningar

• nyligen genomgången hjärn-, spinal- eller oftalmologisk kirurgi

Höftfrakturkirurgi: Effektivitet och säkerhet har inte studerats hos rivaroxaban i kliniska prövningar på patienter som genomgått höftfrakturkirurgi. Användning av rivaroxaban rekommenderas därför inte hos dessa patienter.

Spinal/epiduralanestesi eller punktion: När neuroaxial anestesi (spinal/epiduralanestesi) eller spinal/epiduralpunktion används löper patienter som behandlas med antikoagulantia för förebyggande av tromboemboliska komplikationer en ökad risk att utveckla ett epidural- eller spinalhematom som kan resultera i långvarig eller permanent förlamning. Risken för dessa händelser kan öka genom postoperativ användning av kvarliggande epiduralkatetrar eller samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen. Risken kan också öka till följd av traumatisk eller upprepade epidural- eller spinalpunktioner. Patienten bör frekvent kontrolleras avseende tecken och symtom på neurologisk försämring (t.ex. domningar eller svaghet i benen, tarm- eller blåsdysfunktion). Om neurologisk försämring noteras är det nödvändigt med snabb diagnos och behandling. Innan en neuroaxial intervention påbörjas ska läkaren överväga fördelen kontra risken hos de patienter som har en pågående behandling med antikoagulantia liksom hos de patienter som kommer att ges antikoagulantia som trombosprofylax.
En epiduralkateter får inte avlägsnas tidigare än 18 timmar efter den sista tillförseln av rivaroxaban. Nästa rivaroxabandos får inte tillföras tidigare än 6 timmar efter att katetern avlägsnats.
Om traumatisk punktion förekommer ska tillförseln av rivaroxaban skjutas upp i 24 timmar.

Information om hjälpämnen: Xarelto innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

Interaktioner  (Läs mer om interaktioner)

CYP3A4 och P-gp-hämmare: Samtidig administrering av rivaroxaban och ketokonazol (400 mg en gång dagligen) eller ritonavir (600 mg två gånger dagligen) ledde till en 2,6-faldig/2,5-faldig genomsnittlig ökning av AUC för rivaroxaban och en 1,7-faldig/1,6-faldig genomsnittlig ökning av C_max för rivaroxaban med signifikanta ökningar av farmakodynamiska effekter, vilket kan leda till en ökad risk för blödning. Användning av Xarelto rekommenderas därför inte hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azol-antimykotika såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol eller HIV-proteashämmare. Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp. Flukonazol förväntas ha en mindre effekt på exponeringen av rivaroxaban och kan administreras samtidigt med försiktighet.

Aktiva substanser som kraftigt hämmar endast en av elimineringsvägarna för rivaroxaban, antingen CYP3A4 eller P-gp, förväntas kunna öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i mindre utsträckning. Exempelvis gav klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), ansedd som en kraftig hämmare av CYP3A4 och måttlig hämmare av P-gp, en 1,5-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,4-faldig ökning av C_max. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant.

Erytromycin (500 mg 3 gånger dagligen), som måttligt hämmar CYP3A4 och P-gp, ledde till en 1,3-faldig ökning av genomsnittligt AUC och C_max för rivaroxaban. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant.

Antikoagulantia: Efter kombinerad administrering av enoxaparin (40 mg enkeldos) och rivaroxaban (10 mg enkeldos) observerades en tilläggseffekt på anti-faktor Xa-aktiviteten utan några ytterligare effekter på koagulationstester (PT, aPTT). Enoxaparin påverkade inte farmakokinetiken för rivaroxaban.
På grund av den ökade blödningsrisken ska försiktighet iakttas om patienter samtidigt behandlas med andra antikoagulantia.

NSAID/trombocytaggregationshämmare: Ingen kliniskt relevant förlängning av blödningstiden iakttogs efter samtidig administrering av rivaroxaban och 500 mg naproxen. Trots detta kan det finnas personer med ett mera uttalat farmakodynamiskt svar.
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när rivaroxaban administrerades samtidigt med 500 mg acetylsalicylsyra.
Klopidogrel (300 mg bolusdos följt av 75 mg underhållsdos) visade inte någon farmakokinetisk interaktion men en relevant ökning av blödningstiden observerades hos en subpopulation av patienterna, utan att samtidigt påverka trombocytaggregationen, eller nivåerna av P-selektin- eller GPIIb-/IIIa-receptorer.
Försiktighet ska iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med NSAID (inklusive acetylsalicylsyra) och trombocytaggregationshämmare eftersom dessa läkemedel vanligtvis ökar blödningsrisken.

CYP3A4-inducerare: Samtidig administrering av rivaroxaban och den kraftiga CYP3A4-induceraren rifampicin ledde till en genomsnittlig minskning av AUC på cirka 50 % för rivaroxaban och parallellt en minskning av den farmakodynamiska effekten. Samtidig användning av rivaroxaban och andra kraftiga CYP3A4-inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesört) kan också leda till reducerade plasmakoncentrationer av rivaroxaban. Samtidig administrering av kraftiga CYP3A4-inducerare ska ske med försiktighet.

Andra samtidigt pågående behandlingar: Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när rivaroxaban administrerades samtidigt med midazolam (substrat av CYP3A4), digoxin (substrat av P-gp) eller atorvastatin (substrat av CYP3A4 och P-gp). Rivaroxaban vare sig hämmar eller inducerar några viktiga CYP-isoformer såsom CYP3A4.
Ingen kliniskt relevant interaktion med föda iakttogs (se avsnitt Dosering).

Laboratorieparametrar: Koagulationsparametrar (t.ex. PT, aPTT, HepTest) påverkas som förväntat av rivaroxabans verkningsmekanism (se avsnitt Farmakodynamik).

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori B:3.

Fertilitet

Inga specifika studier med rivaroxaban har genomförts på människa för att utvärdera effekter på fertilitet. I en studie på manlig och kvinnlig fertilitet hos råtta sågs inga effekter (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter).

Graviditet
Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med rivaroxaban saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). På grund av den potentiella reproduktionstoxiciteten, risken för blödning och evidens för att rivaroxaban passerar placenta, är Xarelto kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).
Kvinnor i fertil ålder ska undvika att bli gravida under pågående behandling med rivaroxaban.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp IVa.

Data saknas om användning av rivaroxaban hos ammande kvinnor. Uppgifter från djur indikerar att rivaroxaban utsöndras i modersmjölk. Xarelto är därför kontraindicerat under amning (se avsnitt Kontraindikationer). Beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller sätta ut/avstå från behandling.

Trafik  (Läs mer om trafik)

Xarelto har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Biverkningar såsom synkope och yrsel har rapporterats som vanliga (se avsnitt Biverkningar). Patienter som upplever dessa biverkningar ska inte framföra fordon eller använda maskiner.

Biverkningar  (Läs mer om biverkningar)

Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten för rivaroxaban 10 mg har utvärderats i fyra fas III-studier (RECORD 1-4) med 6 097 rivaroxaban-exponerade patienter som genomgick större ortopedisk kirurgi av de nedre extremiteterna (total höftledsplastik eller total knäledsplastik) och behandlades i upp till 39 dagar.
Sammanlagt fick ungefär 14% av de behandlade patienterna biverkningar. Blödningar eller anemi förekom hos cirka 3,3% respektive 1% av patienterna. Andra vanliga biverkningar var illamående, förhöjt GGT och förhöjda transaminaser. Biverkningarna ska tolkas inom ramen för den kirurgiska situationen.

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Frekvenserna av biverkningar rapporterade med Xarelto i fas III-studierna på patienter som genomgår kirurgisk elektiv höft- eller knäledsplastik sammanfattas i tabell 1 nedan enligt klassificering av organsystem (i MedDRA) och frekvens.

Frekvenser definieras som:

Vanliga:	≥1/100 till <1/10
Mindre vanliga:	≥1/1 000 till <1/100
Sällsynta:	≥1/10 000 till <1/1 000
Ingen känd frekvens:	(kan inte beräknas från tillgängliga data)

Tabell 1:Biverkningar som rapporterats i samband med behandling

Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Ingen känd frekvens*
Blodet och lymfsystemet
	Anemi (inkl. respektive laboratorieparameter), trombocytemi (inkl. förhöjt trombocytvärde)
Immunsystemet
		Allergisk dermatit	Överkänslighet
Centrala och perifera nervsystemet
	Yrsel, huvudvärk	Synkope (inkl. medvetslöshet)
Hjärtat
	Takykardi
Blodkärl
Blödning efter ingreppet (inkl. postoperativ anemi och sårblödning)	Hematom (inkl. sällsynta fall av muskelblödning), blödning i magtarmkanalen (inkl. gingivalblödning, rektalblödning, hematemes), blödning i urinvägar eller könsorgan, hypotoni (inkl. sänkt blodtryck, hypotoni under proceduren), näsblödning		Blödning i kritiska organ (t.ex. hjärnan), binjureblödning, bindhinne­blöd­ning, hemoptys, bildning av pseudoaneu­rysm efter perkutan intervention**
Magtarmkanalen
Illamående	Konstipation, diarré, buk- och gastrointestinal smärta (inkl. smärta i övre buken, magbesvär), dyspepsi (inkl. epigastriska besvär), muntorrhet, kräkning
Lever och gallvägar
		Onormal leverfunktion	Gulsot
Hud och subkutan vävnad
	Klåda (inkl. sällsynta fall av generaliserad klåda), hudutslag, kontusion	Urtikaria (inkl. sällsynta fall av generaliserad urtikaria)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
	Smärta i extremitet		Kompart­ment­syndrom sekundärt till blödning
Njurar och urinvägar
	Försämrad njurfunktion (inkl. förhöjning av blodkreatinin, förhöjning av blodurea)		Njursvikt/akut njursvikt sekundärt till blödning tillräcklig för att orsaka hypoperfusion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Feber, perifert ödem	Lokalt ödem, minskad allmän kraft och energi (inkl. trötthet, asteni)	Sjukdomskänsla (inkl. malaise)
Undersökningar
Förhöjt GGT, förhöjning av transaminaser (inkl. ALAT- förhöjning, ASAT-förhöjning)	Förhöjt lipas, förhöjt amylas, förhöjning av blod-bilirubin, förhöjt LDH, förhöjt alkaliskt fosfatas	Förhöjning av konjugerat bilirubin (med eller utan samtidig ALAT- förhöjning)
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
	Sårsekret

*) Biverkningar har rapporterats i andra kliniska prövningar än de fyra fas III-studierna med patienter som genomgått större ortopedisk kirurgi av de nedre extremiteterna, eller efter marknadsintroduktion, där frekvens inte kunnat beräknas.

**) Dessa biverkningar förekom i kliniska prövningar för andra indikationer än förebyggandet av venös tromboembolism (VTE) hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi.

Beskrivning av utvalda biverkningar

På grund av den farmakologiska verkningsmekanismen kan användningen av Xarelto medföra en ökad risk för ockult eller overt blödning från vilken vävnad eller vilket organ som helst, vilket kan resultera i posthemorragisk anemi. Tecken, symtom och svårighetsgrad (inkluderande eventuell dödlig utgång) varierar beroende på både lokalisering och graden eller omfattningen av blödningen och/eller anemin. Risken för blödningar kan vara förhöjd hos vissa patientgrupper, t.ex. patienter med okontrollerad, allvarlig arteriell hypertoni och/eller med samtidig behandling med andra läkemedel som påverkar hemostasen (se Blödningsrisk i avsnitt Varningar och försiktighet).

Hemorragiska komplikationer kan yttra sig som svaghet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad, dyspné och oförklarlig chock. I vissa fall, som konsekvens av anemi, kan symtom på kardiell ischemi som bröstsmärta eller angina pectoris förekomma. Dessutom kan kända sekundärkomplikationer till blödning, som kompartmentsyndrom eller njursvikt inträffa. Risken för en blödning ska därför övervägas vid utvärdering av tillståndet för alla antikoagulerade patienter.

Överdosering  (Läs mer om överdosering)

Överdosering av rivaroxaban kan leda till blödningskomplikationer till följd av dess farmakodynamiska egenskaper.
Det finns inte någon specifik antidot som reverserar den farmakodynamiska effekten av rivaroxaban.
Administrering av aktivt kol för att minska absorption kan övervägas vid fall av överdosering av rivaroxaban.
Om blödning inträffar kan behandlingen av blödningen omfatta följande steg:

• senareläggning av nästa tillförsel av rivaroxaban eller utsättning av behandlingen beroende på vad som är lämpligt. Rivaroxaban har genomsnittliga terminala halveringstider på mellan 7 och 11 timmar (se avsnitt Farmakokinetik).

• lämplig symtomatisk behandling, t.ex. mekanisk kompression, kirurgiska interventioner, vätskeersättning och hemodynamiskt stöd, transfusion av blodprodukt eller blodkomponent ska övervägas.

Om livshotande blödning inte kan kontrolleras med ovanstående åtgärder kan tillförsel av rekombinant faktor VIIa övervägas. Det finns dock för närvarande ingen erfarenhet av användning av rekombinant faktor VIIa hos personer som erhåller rivaroxaban. Rekommendationen är baserad på begränsade icke-kliniska data. På grundval av det kliniska förloppet får avgöras om upprepade doser av faktor VIIa bör ges.

Protaminsulfat och K-vitamin förväntas inte påverka antikoagulationsaktiviteten hos rivaroxaban. Det finns varken någon vetenskaplig grund för fördelar eller någon erfarenhet av användning av systemiska hemostatika (t.ex. desmopressin, aprotinin, tranexamsyra, aminokapronsyra) hos personer som erhåller rivaroxaban. På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas rivaroxaban inte vara dialyserbart.

Vid akut förgiftning kan Giftinformationscentralen rådfrågas tel 08-736 03 84 (endast för sjukvårdspersonal) eller 112.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism
Rivaroxaban är en ytterst selektiv direkt faktor Xa-hämmare med oral biotillgänglighet. Hämning av faktor Xa avbryter den inre och yttre vägen för blodkoagulationskaskaden, vilket hämmar både bildning av trombin och bildandet av trombi. Rivaroxaban hämmar inte trombin (aktiverad faktor II) och ingen effekt på trombocyterna har påvisats.

Farmakodynamiska effekter
Dosberoende hämning av faktor Xa-aktivitet har iakttagits hos människa. Protrombintiden (PT) påverkas av rivaroxaban på ett dosberoende sätt och har nära samband med plasmakoncentrationer (r-värde lika med 0,98) om Neoplastin används för analysen. Andra reagens ger andra resultat. PT-avläsningen ska göras i sekunder eftersom INR (internationellt normaliserat ratio) endast är kalibrerat och validerat för kumariner och inte kan användas för någon annan antikoagulant. Hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi varierade 5/95-percentilerna för PT (Neoplastin) 2–4 timmar efter tablettintag (dvs. vid tidpunkten för maximal effekt) från 13 till 25 sekunder (värdet före kirurgi var 12 till 15 sekunder).
Den aktiverade partiella tromboplastintiden (aPTT) och HepTest förlängs också dosberoende. De rekommenderas dock inte för bedömning av den farmakodynamiska effekten av rivaroxaban. Antifaktor Xa-aktiviteten påverkas också av rivaroxaban. Det finns dock ingen standard för kalibrering tillgänglig.
I klinisk praxis finns det inget behov av att monitorera koagulationsparametrar under behandling med rivaroxaban.

Klinisk effekt och säkerhet
Det kliniska programmet för rivaroxaban utformades för att påvisa rivaroxabans effekt vid förebyggande av VTE, dvs. proximal och distal djup ventrombos (DVT) samt lungembolism (PE) hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi i nedre extremiteterna. Mer än 9 500 patienter (7 050 för total höftledsplastik och 2 531 för total knäplastik) studerades i kliniska kontrollerade, randomiserade, dubbelblinda fas III-studier, det s.k. RECORD-programmet.
Rivaroxaban 10 mg en gång dagligen påbörjades inte tidigare än 6 timmar postoperativt och jämfördes med enoxaparin 40 mg en gång dagligen som påbörjades 12 timmar preoperativt.
I alla tre fas III-studierna (se tabell 2) minskade rivaroxaban signifikant frekvensen för total VTE (alla venografiskt detekterbara eller symtomatiska DVT, icke-fatal PE och dödsfall) och större VTE (proximal DVT, icke-fatal PE och VTE-relaterat dödsfall), som var de i förväg specificerade primära och viktigaste sekundära endpoints för effekt. Vidare var i samtliga tre studier frekvensen av symtomatiska VTE (symtomatisk DVT, icke-fatal PE, VTE-relaterat dödsfall) lägre hos rivaroxabanbehandlade patienter i jämförelse med patienter som behandlades med enoxaparin.
Den huvudsakliga effektvariabeln för säkerhet, större blödning, visade jämförbara frekvenser för patienter som behandlades med rivaroxaban 10 mg jämfört med enoxaparin 40 mg.

Tabell 2: Effekt- och säkerhetsresultat från kliniska fas III-studier

	RECORD 1			RECORD 2			RECORD 3
Studie­popul­a­tion	4 541 patienter som genomgick total höftledsplastik			2 509 patienter som genomgick total höftledsplastik			2 531 patienter som genomgick total knäplastik
Be­handl­ings­dos och dura­tion efter kir­urgi	Rivaro­xaban 10 mg x 1 35 ±4 dagar	Enoxa­parin 40 mg x 1 35 ±4 dagar	p	Rivaro­xaban 10 mg x 1 35 ±4 dagar	Enoxa­parin 40 mg x 1 12 ±2 dagar	p	Rivaro­xaban 10 mg x 1 12 ±2 dagar	Enoxa­parin 40 mg x 1 12 ±2 dagar	p
Total VTE	18 (1,1 %)	58 (3,7 %)	<0,001	17 (2,0 %)	81 (9,3 %)	<0,001	79 (9,6 %)	166 (18,9 %)	<0,001
Större VTE	4 (0,2 %)	33 (2,0 %)	<0,001	6 (0,6 %)	49 (5,1 %)	<0,001	9 (1,0 %)	24 (2,6 %)	0,01
Symtomatisk VTE	6 (0,4 %)	11 (0,7 %)		3 (0,4 %)	15 (1,7 %)		8 (1,0 %)	24 (2,7 %)
Större blödningar	6 (0,3 %)	2 (0,1 %)		1 (0,1 %)	1 (0,1 %)		7 (0,6 %)	6 (0,5 %)

Analysen av de poolade resultaten av fas III-prövningarna bekräftade de uppgifter som erhölls i de enskilda studierna beträffande reduktion av total VTE, större VTE och symtomatisk VTE med rivaroxaban 10 mg en gång dagligen jämfört med enoxaparin 40 mg en gång dagligen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet på att skicka in studieresultat för behandling med Xarelto vid behandling av tromboemboliska händelser hos en eller flera subgrupper av den pediatriska populationen. Europeiska läkemedelsmyndigheten har tagit bort kravet på att skicka in studieresultat för Xarelto för alla subgrupper av den pediatriska populationen vid förebyggande av tromboemboliska händelser. Se avsnitt Dosering och administreringssätt för information om pediatrisk användning.

Farmakokinetik

Absorption
Den absoluta biotillgängligheten för rivaroxaban är hög (80% - 100%) för dosen på 10 mg. Rivaroxaban absorberas snabbt, varvid maximala koncentrationer (C_max) uppnås 2–4 timmar efter tablettintag. Intag tillsammans med föda påverkar inte AUC eller C_max för rivaroxaban vid dosen 10 mg. Rivaroxaban 10 mg-dos kan tas med eller utan föda. Rivaroxabans farmakokinetik är i det närmaste linjär upp till 15 mg en gång dagligen. Vid högre doser av rivaroxaban ses en upplösningsbegränsad absorption med minskad biotillgänglighet och minskad absorptionshastighet vid ökad dos. Detta är mer tydligt vid fastande tillstånd än tillståndet efter föda. Variabiliteten i farmakokinetiken för rivaroxaban är måttlig med en interindividuell variabilitet (CV%) som sträcker sig från 30% till 40%, med undantag för dagen då ingreppet görs och påföljande dag, då variabiliteten i exponering är hög (70%).

Distribution
Plasmaproteinbindningen hos människa är hög, cirka 92% till 95% med huvudsaklig bindning till serumalbumin. Distributionsvolymen är måttlig, varvid V_ss är cirka 50 liter.

Metabolism och elimination
Av tillförd dos rivaroxaban undergår ca två tredjedelar metabolisk nedbrytning, varav hälften därefter elimineras renalt och hälften via faeces. Den sista tredjedelen av tillförd dos utsöndras direkt via njurarna som oförändrad aktiv substans i urinen, huvudsakligen genom aktiv renal sekretion.
Rivaroxaban metaboliseras via CYP3A4, CYP2J2 och CYP-oberoende mekanismer. Oxidativ nedbrytning av morfolinondelen och hydrolys av amidbindningarna är de huvudsakliga ställena för biotransformation. Baserat på in vitro-undersökningar är rivaroxaban ett substrat för transportproteinerna P-gp (P-glycoprotein) och Bcrp (breast cancer resistance protein).
Oförändrat rivaroxaban är den viktigaste föreningen i human plasma utan att några viktigare eller aktiva cirkulerande metaboliter förekommer. Med ett systemiskt clearance på omkring 10 l/h kan rivaroxaban klassificeras som ett läkemedel med lågt clearance. Efter intravenös administrering av 1 mg är eliminationshalveringstiden ungefär 4,5 timmar. Efter oral administrering av 10 mg begränsas eliminationen av absorptionshastigheten med genomsnittliga terminala halveringstider på 7 till 11 timmar.

Särskilda populationer
Kön
Det fanns inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetik och farmakodynamik mellan manliga och kvinnliga patienter.

Äldre
Äldre patienter visade högre plasmakoncentrationer än yngre patienter med genomsnittliga AUC-värden omkring 1,5-faldigt högre, huvudsakligen på grund av reducerad total clearance och njurclearance. Ingen dosjustering är nödvändig.

Olika viktkategorier
Extrema kroppsvikter (<50 kg eller >120 kg) hade endast en liten inverkan på plasmakoncentrationer av rivaroxaban (mindre än 25 %). Ingen dosjustering är nödvändig.

Interetniska skillnader
Inga kliniskt relevanta interetniska skillnader bland kaukasiska, afroamerikanska, latinamerikanska, japanska eller kinesiska patienter iakttogs beträffande farmakokinetiken och farmakodynamiken för rivaroxaban.

Nedsatt leverfunktion
Cirrotiska patienter med lätt nedsatt leverfunktion (klassificerade som Child Pugh A) uppvisade endast mindre förändringar i farmakokinetiken för rivaroxaban (1,2-faldig ökning av rivaroxaban AUC i genomsnitt), nästan jämförbara med deras matchade friska kontrollgrupp. Hos cirrotiska patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (klassificerad som Child Pugh B) ökade genomsnittligt AUC för rivaroxaban signifikant 2,3-faldigt i jämförelse med friska frivilliga. Obundet AUC ökade 2,6-faldigt. Dessa patienter hade även en minskad renal elimination av rivaroxaban, i likhet med patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Det finns inga data på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.
Hämningen av faktor Xa-aktivitet ökade med en faktor på 2,6 hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion i jämförelse med friska frivilliga. Förlängning av PT ökade på samma sätt med en faktor på 2,1. Patienter med måttligt nedsatt leverfunktion var känsligare för rivaroxaban vilket resulterade i ett brantare PK/PD-förhållande mellan koncentration och PT.
Xarelto är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och en kliniskt relevant blödningsrisk. Xarelto ska användas med försiktighet hos cirrotiska patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) om den inte är förknippad med koagulopati (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion
Det fanns en ökning av rivaroxabanexponeringen som motsvaras av minskningen i njurfunktion vid bedömning genom mätningar av kreatininclearance. Hos personer med lätt (kreatininclearance 50–80 ml/min), måttligt (kreatininclearance 30–49 ml/min) och svårt (kreatininclearance 15-29 ml/min) nedsatt njurfunktion var plasmakoncentrationerna för rivaroxaban (AUC) 1,4-, 1,5- respektive 1,6-faldigt förhöjda. Motsvarande ökningar av de farmakodynamiska effekterna var mera uttalade. Hos personer med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion var den totala inhibitionen av faktor Xa-aktiviteten förhöjd med en faktor 1,5, 1,9 respektive 2,0 jämfört med friska frivilliga. Förlängningen av PT ökade på liknande sätt med en faktor 1,3, 2,2 respektive 2,4. Det finns inga tillgängliga data från patienter med kreatininclearance <15 ml/min.
På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas rivaroxaban inte vara dialyserbart.
Användning hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte. Xarelto bör användas med försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15–29 ml/min (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt samband
Det farmakokinetiska/farmakodynamiska (PK/PD) sambandet mellan plasmakoncentrationen för rivaroxaban och flera farmakodynamiska parametrar (hämning av faktor Xa, PT, aPTT, Heptest) har utvärderats efter administrering av varierande doser (5-30 mg två gånger dagligen). Rivaroxaban 10 mg en gång dagligen resulterar i C_max vid steady state på ungefär 125 µg/l. Sambandet mellan rivaroxabankoncentrationen och faktor Xa-aktiviteten beskrevs bäst av en E_max –modell. För PT beskrevs data generellt bättre av den linjära intercept-modellen. Beroende på de olika PT-reagens som använts varierade lutningen avsevärt. När Neoplastin PT användes var baslinjen för PT ungefär 13 s och lutningen var omkring 3 till 4 s/(100 µg/l). Resultaten från PK/PD-analyserna från fas II överensstämde med de data som fastställts hos friska frivilliga. Baslinjen för faktor Xa och PT påverkades hos patienter av kirurgin, vilket resulterade i en skillnad i lutningen för koncentration-PT mellan dagen efter kirurgi och steady state.

Prekliniska uppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet (enstaka dosering) fototoxicitet och genotoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.
Effekten som observerats vid allmäntoxicitetsstudier (upprepad dosering) förklaras huvudsakligen av den uttalade farmakodynamiska aktiviteten hos rivaroxaban. Hos råtta har man vid kliniskt relevanta exponeringsnivåer sett en ökning av plasmanivåerna IgG och IgA.
Hos råtta sågs inte några effekter på manlig och kvinnlig fertilitet. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet relaterad till den farmakologiska verkningsmekanismen hos rivaroxaban (t.ex. blödningskomplikationer). Embryo-fetal toxicitet (post-implantal förlust, fördröjd/progressiv benbildning, multipla svagt färgade hepatiska fläckar) och en ökad förekomst av vanliga missbildningar och placentala förändringar har observerats vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer. I pre- och postnatala studier på råtta sågs minskad livsduglighet hos avkomman vid doser som var toxiska för mödrarna.

Innehåll  (Läs mer om innehåll)

1 filmdragerad tablett innehåller 10 mg rivaroxaban, 27,9 mg laktosmonohydrat, mikrokristallin cellulosa, kroskarmellosnatrium, hypromellos, natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat, makrogol 3350, hypromellos, titandioxid (E171), röd järnoxid (E172).

Miljöpåverkan  (Läs mer om miljöpåverkan)

Rivaroxaban

Miljörisk: Användning av rivaroxaban har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Substansen bryts ner långsamt i miljön.
Bioackumulering: Substansen har potential att lagras i vattenlevande organismer.
Läs mer>>
Stäng>>

 

Förpackningsinformation

Filmdragerad tablett 10 mg (ljust röd, rund tablett märkt med BAYER-korset på en sida och "10" och en triangel på andra sidan)
10 tablett(er) blister, 249:50, (F)
30 tablett(er) blister, 657:50, (F)
100 tablett(er) blister (fri prissättning), EF

UPP

Skriv ut T T