FASS för allmänheten

FASS för förskrivare

• 
• 
• 

NYHETER FAKTA FÖR VETERINÄRER ORDLISTA

• Bipacksedel
• Produktresumé
• FASS VET
• Förpackningsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Tasigna 200 mg hårda kapslar

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En hård kapsel innehåller 200 mg nilotinib (som hydrokloridmonohydrat).

Hjälpämne:

Laktosmonohydrat: 156,11 mg per kapsel.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel

Vitt till lätt gulaktigt pulver i ljusgula, ogenomskinliga, hårda gelatinkapslar, storlek 0, med röd axial prägling ”NVR/TKI”.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Tasigna är indicerat för behandling av vuxna med Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (KML) i kronisk och accelererad fas, med resistens eller intolerans mot tidigare behandling där imatinib ingått. Det finns inga effektdata tillgängliga för patienter med KML i blastkris.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör inledas av läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av patienter med KML.

Rekommenderad dos av Tasigna är 400 mg två gånger dagligen. Behandlingen bör fortsätta så länge som den är till nytta för patienten.

Tasigna bör tas två gånger dagligen med cirka 12 timmars mellanrum och skall inte tas tillsammans med måltid. Kapslarna bör sväljas hela tillsammans med ett glas vatten. Mat skall inte intas under 2 timmar närmast före och minst en timme efter dosintag.

Om kliniskt indicerat, kan Tasigna ges i kombination med hematopoetiska tillväxtfaktorer såsom erytropoetin eller granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF). Om kliniskt indicerat, kan Tasigna ges tillsammans med hydroxyurea eller anagrelid.

Dosjustering

Tasigna kan behöva utsättas temporärt och/eller dosen behöva minskas vid hematologisk toxicitet (neutropeni, trombocytopeni) som inte är relaterad till den bakomliggande leukemin (se Tabell 1).

Tabell 1 Dosjustering vid neutropeni och trombocytopeni

KML i kronisk fas vid dosen 400 mg två gånger dagligen	ANC* <1,0 x 109/l och/eller trombocyter <50 x 109/l	1. Sätt ut Tasigna och övervaka blodvärdena. 2. Återuppta behandlingen inom 2 veckor med tidigare dosering vid ANC >1,0 x 109/l och/eller trombocyter >50 x 109/l. 3. Om de låga blodvärdena kvarstår, kan minskning av dosen till 400 mg en gång dagligen vara nödvändig.
KML i accelererad fas vid dosen 400 mg två gånger dagligen	ANC* <0,5 x 109/l och/eller trombocyter <10 x 109/l	1. Sätt ut Tasigna och övervaka blodvärdena. 2. Återuppta behandlingen inom 2 veckor med tidigare dosering vid ANC >1,0 x 109/l och/eller trombocyter >20 x 109/l. 3. Om de låga blodvärdena kvarstår, kan minskning av dosen till 400 mg en gång dagligen vara nödvändig.

*ANC = absolut neutrofiltal

Om kliniskt signifikant, måttlig eller svår icke-hematologisk toxicitet utvecklas, bör behandlingen avbrytas och återupptas med 400 mg en gång dagligen så snart som toxiciteten försvunnit. Om kliniskt lämpligt bör återupptrappning av dosen till 400 mg två gånger dagligen övervägas.

Förhöjda serumlipaser: Vid förhöjda serumlipasvärden grad 3-4 skall dosen minskas till 400 mg en gång dagligen eller avbrytas. Serumlipasnivåer skall kontrolleras månatligen eller när kliniskt indicerat.

Förhöjda bilirubinvärden och levertransaminaser: Vid förhöjda bilirubinvärden grad 3-4, skall dosen minskas till 400 mg en gång dagligen eller avbrytas. Nivån på bilirubin och levertransaminaser skall kontrolleras månatligen eller när kliniskt indicerat.

Om en dos glöms bort bör patienten inte ta en extra dos utan endast ta nästa föreskrivna dos.

Barn och ungdomar

Tasigna rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år, beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 5.1).

Äldre patienter

Cirka 30 % av försökspersonerna i kliniska studier var 65 år eller äldre. Inga större skillnader sågs vad gäller säkerhet och effekt hos patienter ≥65 år, jämfört med vuxna i åldern 18-65 år.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Inga kliniska studier har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion.

Eftersom nilotinib och dess metaboliter inte utsöndras via njurarna, förväntas inte någon nedgång i totalt kroppsclearance hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på nilotinibs farmakokinetik. Dosjustering anses inte nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion. Dock skall försiktighet iakttas vid behandling av patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Hjärtat

I kliniska studier har patienter med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom (t ex nyligen inträffad hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, instabil angina eller kliniskt signifikant bradykardi) uteslutits.

Försiktighet skall iakttas vid behandling av patienter med relevanta hjärtsjukdomar (se avsnitt 4.4).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

4.4 Varningar och försiktighet

Benmärgshämning

Behandling med Tasigna förknippas med trombocytopeni, neutropeni och anemi (grad 3-4 enligt National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Detta inträffar oftare hos patienter med KML i accelererad fas. Fullständig blodbild skall tas varannan vecka under de första 2 månaderna och sedan varje månad, eller när det är kliniskt indicerat. Benmärgshämningen var i allmänhet reversibel och hanterades vanligen genom temporär utsättning av Tasigna eller genom dosminskning (se avsnitt 4.2).

QT-förlängning

Tasigna har visat sig förlänga ventrikulär repolarisation i hjärtat på ett koncentrationsberoende sätt vid mätning av QT-intervall med EKG.

I fas II-studien på KML-patienter i den kroniska och accelererade fasen, som visat resistens och intolerans mot imatinib, var förändringen i det genomsnittliga, tidsberäknade QTcF-intervallet vid steady state 6 msek respektive 8 msek, jämfört med baslinjen. Ett QTcF-värde om >500 msek sågs hos <1 % av dessa patienter. Inga episoder av ”torsade de pointes” observerades i kliniska prövningar.

I en studie på friska frivilliga med exponeringar som var jämförbara med dem som setts hos patienter var den genomsnittliga tidsberäknade QTcF-förändringen, med avdrag för placebo, 7 msek (CI±4 msek), jämfört med baslinjen. Ingen försöksperson hade ett QTcF >450 msek. Inga kliniskt relevanta arytmier sågs heller under prövningens gång. Framförallt sågs inga episoder av ”torsade de pointes” (tillfälligt eller varaktigt).

Signifikant förlängning av QT-intervallet kan inträffa när nilotinib tas på ett olämpligt sätt med starka CYP3A4-hämmare och/eller läkemedel med känd potential för QT-förlängning, och/eller föda (se avsnitt 4.5). Hypokalemi och hypomagnesemi kan ytterligare förstärka denna effekt. Förlängning av QT-intervallet kan utsätta patienter för dödlig risk.

Tasigna skall användas med försiktighet till patienter som har eller löper signifikant risk att utveckla QTc-förlängning, som dem:

- med medfödd, lång QT-förlängning

- med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom inklusive nyligen inträffad hjärtinfarkt, kronisk hjärtsvikt, instabil angina eller klinisk signifikant bradykardi.

- som tar läkemedel mot arytmier eller andra substanser som leder till QT-förlängning.

Noggrann monitorering av effekt på QTc-intervallet är tillrådligt och ett EKG rekommenderas före inledande av behandling med Tasigna och när kliniskt indicerat. Hypokalemi eller hypomagnesemi måste åtgärdas före behandling med Tasigna och monitoreras tidvis under behandlingen.

Plötslig död

Plötslig död har i mindre vanliga fall (0,1 till 1 %) rapporterats hos patienter som fått Tasigna och med tidigare medicinsk historia av hjärtsjukdom eller signifikanta kardiella riskfaktorer. Komorbiditet utöver den underliggande maligniteten var också vanligt förekommande liksom annan samtidig medicinering. Avvikelser i ventrikulär repolarisation kan också ha varit en bidragande faktor.

Interaktioner med andra läkemedel

Administrering av Tasigna tillsammans med medel som är kraftiga hämmare av CYP3A4 (inklusive men inte begränsat till ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, ritonavir) bör undvikas. Om behandling med något av dessa medel skulle bli nödvändigt, rekommenderas att behandlingen med Tasigna om möjligt avbryts (se avsnitt 4.5). Om behandlingen med Tasigna inte kan avbrytas tillfälligt, skall patienten monitoreras noggrant vad avser förlängning av QT-intervallet (se avsnitten 4.2, 4.5 och 5.2).

Samtidig användning av Tasigna och läkemedel som är potenta inducerare av CYP3A4 (t ex fenytoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) minskar sannolikt exponeringen för nilotinib i kliniskt relevant utsträckning. För patienter som får Tasigna skall därför alternativt läkemedel med mindre risk för CYP3A4-inducering väljas vid samtidig administrering (se avsnitt 4.5).

Påverkan från föda

Nilotinibs biotillgänglighet ökar vid intag tillsammans med måltid. Tasigna skall inte tas tillsammans med måltid (se avsnitten 4.2 och 4.5), utan bör tas 2 timmar efter måltid. Måltid ska inte intas förrän tidigast minst en timme efter dosintag. Grapefruktjuice och annan föda som är känd för att hämma CYP3A4 skall undvikas.

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion har en måttlig effekt på nilotinibs farmakokinetik. Singeldosadministrering av 200 mg nilotinib resulterade i ökningar i AUC med 35 %, 35 % och 19 % hos försökspersoner med mild, måttlig respektive svårt nedsatt leverfunktion, jämfört med en kontrollgrupp bestående av försökspersoner med normal leverfunktion. Förutspådd C_max av nilotinib vid steady-state visade en ökning på 29 %, 18 % respektive 22 %. I kliniska studier har patienter med alanintransaminas (ALAT) och/eller aspartattransaminas (ASAT) >2,5 (eller >5 om relaterat till sjukdomen) gånger övre normalgränsen och/eller totalt bilirubin >1,5 gånger övre normalgränsen uteslutits. Nilotinib metaboliseras främst genom levern. Patienter med nedsatt leverfunktion kan därför ha ökad exponering för nilotinib och försiktighet bör iakttas vid behandling (se avsnitt 4.2).

Serumlipas

Förhöjt serumlipasvärde har observerats. Försiktighet rekommenderas hos patienter med pankreatit i anamnesen.

Total gastrektomi

Biotillgängligheten av nilotinib kan vara reducerad hos patienter med total gastrektomi (se avsnitt 5.2). Mer frekvent uppföljning av dessa patienter bör övervägas.

Laktos

Tasigna kapslar innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Substanser som kan öka serumkoncentrationerna av nilotinib

Nilotinib metaboliseras främst i levern och är också ett substrat för multidrog-effluxpumpen, P-glykoprotein (Pgp). Absorption och åtföljande eliminering av systemiskt absorberat nilotinib kan därför påverkas av substanser som påverkar CYP3A4 och/eller Pgp. Samtidig administrering av nilotinib med imatinib (ett substrat och moderator av Pgp och CYP3A4) påvisade en svagt hämmande effekt på CYP3A4 och/eller Pgp. AUC för imatinib ökade med 18 % till 39 % och AUC för nilotinib ökade med 18 % till 40 %. Dessa förändringar saknar sannolikt klinisk betydelse.

Exponering för nilotinib hos friska försökspersoner ökade 3-faldigt vid samtidig behandling med den kraftiga CYP3A4-hämmaren ketokonazol. Samtidig behandling med kraftiga CYP3A4-hämmare, inklusive ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromycin och telitromycin bör därför undvikas (se avsnitten 4.2 och 4.4). Ökad exponering för nilotinib kan också förväntas med måttliga CYP3A4-hämmare. Alternativ samtidig behandling med medel med ingen eller minimal CYP3A4-hämning bör övervägas.

Substanser som kan minska serumkoncentrationerna av nilotinib

Rifampicin, en potent inducerare av CYP3A4, minskar C_max för nilotinib med 64 % och minskar nilotinibs AUC med 80 %. Rifampicin och nilotinib skall inte användas samtidigt.

Samtidig administrering av andra läkemedel som inducerar CYP3A4 (t ex fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och johannesört) minskar sannolikt på samma sätt exponeringen för nilotinib i kliniskt relevant utsträckning. Hos patienter där CYP3A4-inducerare är indicerat, skall alternativa läkemedel med mindre risk för enzyminduktion väljas.

Nilotinib har pH-beroende löslighet med lägre löslighet vid högre pH. Hos friska frivilliga som fått esomeprazol 40 mg en gång dagligen under 5 dagar var pH i magen påfallande förhöjt, men absorptionen av nilotinib var bara något minskad (27 % minskning av C_max och 34 % minskning av AUC0-∞). Tasigna kan användas tillsammans med esomeprazol eller andra protonpumpshämmare om det behövs.

Substanser som kan få förändrad systemisk koncentration på grund av nilotinib

Nilotinib är en relativt stark hämmare av CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 och UGT1A1 in vitro, med lägst K_i-värde för CYP2C9 (K_i = 0,13 mikroM).

En läkemedelsinteraktionsstudie på friska frivilliga med engångsdos 25 mg warfarin, ett känsligt CYP2C9 substrat, och 800 mg nilotinib resulterade inte i någon förändring av warfarins farmakokinetiska parametrar eller farmakodynamik mätt i protrombintid (PT) och international normalised ratio (INR). Steady-statedata saknas. Studien tyder på att en klinisk betydelsefull läkemedelsinteraktion mellan nilotinib och warfarin är mindre sannolik vid en dos upp till 25 mg warfarin. På grund av avsaknad av steady-statedata rekommenderas kontroll av farmakodynamiska markörer för warfarin (INR eller PT) vid påbörjad behandling med nilotinib (åtminstone under de två första veckorna).

Samtidig administrering av en engångsdos av Tasigna och oralt administrerat midazolam till friska försökspersoner ökade dessutom exponeringen för midazolam med 30 %. Det kan inte uteslutas att effekten av nilotinib är större vid steady state. Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av Tasigna och substrat för dessa enzymer med snävt terapeutiskt index [t ex astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil eller ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin)].

Antiarytmiska läkemedel och andra substanser som kan förlänga QT-intervallet

Nilotinib bör användas med försiktighet till patienter som har eller kan utveckla förlängning av QT-intervallet, inklusive de patienter som tar antiarytmiläkemedel, såsom amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin och sotalol eller andra läkemedel som kan leda till QT-förlängning, såsom klorokin, halofantrin, klaritromycin, haloperidol, metadon och moxifloxacin (se avsnitt 4.4).

Andra interaktioner som kan påverka serumkoncentrationerna

Absorptionen av Tasigna ökar om det tas tillsammans med måltid, vilket ger högre serumkoncentrationer (se avsnitten 4.2, 4.4 och 5.2). Grapefruktjuice och annan föda som är känd för att hämma CYP3A4 skall undvikas.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med Tasigna saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Tasigna skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Om det används under graviditet måste patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Kvinnor i fertil ålder måste rådas att använda ett effektivt antikonceptionsmedel under behandling med Tasigna.

Amning

Det är inte känt om nilotinib utsöndras i human bröstmjölk. Studier på djur har visat att det utsöndras i mjölk. Kvinnor bör inte amma under behandling med Tasigna, eftersom en risk för spädbarnet inte kan uteslutas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts med nilotinib. Patienter som upplever yrsel, trötthet, försämrad syn eller andra negativa effekter som eventuellt kan påverka förmågan att säkert framföra fordon eller använda maskiner bör avstå från dessa aktiviteter så länge som effekten kvarstår (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

De data som beskrivs nedan speglar den exponering för Tasigna som 438 patienter utsatts för i en öppen multicenterstudie. Vid studiens slut hade 46 % av patienterna med KML i kronisk fas exponerats under 6-12 månader och 18 % av patienterna hade exponerats under mer än 12 månader. 62 % av patienterna med KML i accelererad fas hade exponerats under 3-12 månader och 10 % av patienterna hade exponerats under mer än 12 månader. Dosen var 400 mg två gånger dagligen. Exponeringsduration (median), i antal dagar, var 245 (1-502) för KML-patienterna i kronisk fas och 138 (2-503) för KML-patienterna i accelererad fas.

De vanligast förekommande, icke-hematologiska, läkemedelsrelaterade biverkningarna var utslag, klåda, illamående, trötthet och huvudvärk. De flesta av dessa biverkningar var lätta till måttligt svåra. Förstoppning, diarré, skelettsmärta, artralgi, muskelspasm och perifert ödem var mindre vanligt förekommande och lätta till måttligt svåra. Hos 16 % av patienterna i kronisk fas och hos 14 % av patienterna i accelererad fas utsattes behandlingen på grund av biverkningar, oavsett orsakssamband.

Utveckling av hematologisk toxicitet som en följd av behandlingen inkluderar myelosuppression: trombocytopeni (27 %), neutropeni (15 %) och anemi (13 %). Pleurautgjutning och perikardiell utgjutning, liksom komplikationer av vätskeretention, inträffade hos <1 % av patienterna som fick Tasigna. Kronisk hjärtinsufficiens observerades hos 1 % av patienterna. Gastrointestinal- och CNS-blödning rapporterades hos 3 % respektive 1 % av patienterna.

Ett QTcF-värde överstigande 500 msek sågs hos <1 % av patienterna. Inga episoder av ”torsade de pointes” (tillfälligt eller varaktigt) observerades.

De icke-hematologiska biverkningar (exklusive onormala laboratorievärden) som rapporterats hos minst 5 % av patienterna i kliniska studier av Tasigna framgår av Tabell 2. De är ordnade efter frekvens enligt följande definition: mycket vanlig (≥1/10) eller vanlig (≥1/100, <1/10). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Biverkningar (≥ 5 % av alla patienter, n=438)

Organ­system	Frekvens	Biverk­ningar	Alla grader	Grad 3-4	Kronisk fas Grad 3-4	Accelere­rad fas Grad 3-4
			%	%	%	%
Centrala och perifera nerv­systemet	Mycket vanlig	Huvudvärk	15	1	2	<1
Magtarm­kanalen	Mycket vanlig	Illamående	19	<1	<1	<1
	Mycket vanlig	Förstoppning	11	0	0	0
	Mycket vanlig	Diarré	10	2	2	<1
	Vanlig	Kräkningar	9	<1	<1	0
	Vanlig	Buksmärta	5	<1	<1	<1
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanlig	Utslag	26	1	<1	0
	Mycket vanlig	Pruritus	22	<1	<1	0
	Vanlig	Alopeci	7	0	0	0
Muskulo­skeletala systemet och bindväv	Vanlig	Myalgi	8	<1	<1	<1
	Vanlig	Artralgi	6	<1	<1	0
	Vanlig	Muskel­spasm	6	0	0	0
	Vanlig	Skelett­smärta	6	<1	<1	0
Metabolism och nutrition	Vanlig	Anorexi	5	0	0	0
Allmänna symtom och/eller symtom vid administre­rings­stället	Mycket vanlig	Trötthet	16	<1	<1	<1
	Vanlig	Asteni	6	0	0	0
	Vanlig	Ödem, perifert	5	0	0	0

Följande biverkningar har rapporterats hos patienter i kliniska studier av Tasigna i mindre frekvens än 5 % (vanlig ≥1/100; <1/10; mindre vanlig >1/1 000; <1/100; enstaka händelser tas upp under frekvens ej känd [kan inte beräknas från tillgängliga data]). Vad gäller onormala laboratorievärden har mycket vanliga händelser (≥1/10), som inte är upptagna i Tabell 2, också rapporterats. Dessa biverkningar är omnämnda med hänsyn till klinisk relevans och presenteras i fallande allvarlighetsgrad inom varje kategori.

Undersökningar:

Mycket vanlig: förhöjt lipasvärde.

Vanlig: ökat blodamylas, ökat alaninaminotransfereas, ökat aspartataminotransferas, ökat blodbilirubin, ökat alkaliskt fosfatas i blod, ökat gamma-glutamyltransferas, ökat blodkreatininfosfokinas och ökat blodglukos, viktnedgång, viktökning.

Mindre vanlig: ökat blodlaktathydrogenas, minskat blodglukos, ökat blodkreatinin, ökat blodurea.

Ej känd: ökat troponinvärde, minskat blodkalium, ökat okonjugerat blodbilirubin.

Hjärtat:

Vanlig: palpitationer, förlängt EKG-QT.

Mindre vanlig: hjärtsvikt, angina pectoris, förmaksflimmer, perikardiell utgjutning, koronarartärsjukdom, kardiomegali, hjärtblåsljud, bradykardi.

Ej känd: hjärtinfarkt, ventrikulär dysfunktion, perikardit, hjärtfladder, extrasystole.

Blodet och lymfsystemet:

Vanlig: febril neutropeni, pancytopeni.

Mindre vanlig: trombocytemi, leukocytos.

Centrala och perifera nervsystemet:

Vanlig: yrsel, parestesi.

Mindre vanlig: intrakraniell blödning, migrän, tremor, hypestesi, hyperestesi.

Ej känd: hjärnödem, medvetandeförlust, opticusneurit, perifer neuropati.

Ögon:

Mindre vanlig: ögonblödning, reducerad synskärpa, periorbitalt ödem, konjunktivit, ögonirritation, torra ögon.

Ej känd: papillödem, diplopi, dimsyn, fotofobi, ögonsvullnad, blefarit, ögonsmärta.

Öron och balansorgan:

Vanlig: vertigo.

Ej känd: försämrad hörsel, öronsmärta.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:

Vanlig: dyspné, ansträngningsdyspné, hosta, dysfoni.

Mindre vanlig: lungödem, pleurautgjutning, interstitiell lungsjukdom, pleurasmärta, pleurit, epistaxis, ont i svalg/strupe, halsirritation.

Ej känd: pulmonell hypertoni.

Magtarmkanalen:

Vanlig: magbesvär, dyspepsi, väderspänning.

Mindre vanlig: pankreatit, gastrointestinal blödning, melena, utspänd buk, munsår, gastroesofagal reflux, stomatit, muntorrhet.

Ej känd: gastrointestinalt sår med perforation, retroperitoneal blödning, hematemes, magsår, ulcerös esofagit, subileus.

Njurar och urinvägar:

Mindre vanlig: dysuri, urinträngningar, nykturi, pollakisuri.

Ej känd: njursvikt, hematuri, urininkontinens.

Hud och subkutan vävnad:

Vanlig: nattliga svettningar, eksem, urtikaria, erytem, hyperhidros, torr hud.

Mindre vanlig: exfoliativt utslag, ekkymos, ansiktssvullnad.

Ej känd: erytema nodosum, hudsår, petekier, ljuskänslighet.

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Vanlig: muskuloskeletal bröstsmärta, muskuloskeletal smärta.

Mindre vanlig: muskelsvaghet.

Ej känd: artrit, svullna leder.

Endokrina systemet:

Mindre vanlig: hypertyreos.

Ej känd: hypotyreos, tyreoidit.

Metabolism och nutrition:

Vanlig: hypomagnesemi, hyperkalemi, hyperglykemi.

Mindre vanlig: hypokalemi, hyponatremi, hypokalcemi, hypofosfatemi, dehydrering, minskad aptit, ökad aptit.

Ej känd: diabetes mellitus, hyperkalcemi, hyperfosfatemi.

Infektioner och infestationer:

Mindre vanlig: lunginflammation, urinvägsinfektion, gastroenterit, faryngit.

Ej känd: sepsis, bronkit, herpes simplex, candidainfektion.

Blodkärl:

Vanlig: hypertoni, flushing.

Mindre vanlig: hypertensiv kris, hematom.

Ej känd: hemorragisk chock, hypotoni, trombos.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:

Vanlig: pyrexi.

Mindre vanlig: bröstsmärta, ansiktsödem, gravitationsödem, influensaliknande sjukdom, förkylning, sjukdomskänsla.

Lever och gallvägar:

Mindre vanlig: hepatit.

Ej känd: hepatotoxicitet, hepatomegali, gulsot.

Reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Mindre vanlig: ont i brösten, gynekomasti, erektil dysfunktion.

Psykiska störningar:

Vanlig: insomnia.

Mindre vanlig: depression, oro.

Ej känd: desorientering, förvirringstillstånd.

Kliniskt relevanta eller allvarliga avvikelser från rutinvärdena vid hematologiska eller biokemiska laboratorietester framgår av Tabell 3.

Tabell 3 Onormala laboratorievärden grad 3/4

	KML kronisk fas n=318 %	KML accelererad fas n=120 %
	Grad 3-4	Grad 3-4
Hematologiska parametrar
Myelosuppression
Neutropeni	28	37
Trombocytopeni	28	37
Anemi	8	23
Biokemiska parametrar
Förhöjt kreatinin	<1	0
Förhöjt lipas	15	17
Förhöjt SGOT (ASAT)	1	<1
Förhöjt SGPT (ALAT)	4	2
Hypofosfatemi	10	10
Förhöjt totalbilirubin	9	10

Plötslig död

Plötslig död har i mindre vanliga fall (0,1 till 1 %) rapporterats i kliniska prövningar och/eller uppföljande studieprogram med Tasigna hos patienter med tidigare medicinsk historia av hjärtsjukdom eller signifikanta kardiella riskfaktorer (se avsnitt 4.4).

4.9 Överdosering

Enstaka rapporter med avsiktlig överdosering med nilotinib har rapporterats där ett okänt antal Tasigna kapslar har intagits i kombination med alkohol och andra medicinska produkter. Händelser inkluderade neutropeni, kräkningar och dåsighet. Inga förändringar av EKG eller hepatotoxicitet rapporterades. Utfallet rapporterades som återhämtande.

Vid överdosering bör patienten övervakas och lämplig understödjande behandling insättas.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Proteinkinashämmare, ATC-kod L01XE08

Tasigna är en potent hämmare av Abl-tyrosinkinasaktiviteten hos BCR-ABL-onkoprotein, både i cellinjer och i primära Philadelphiakromosompositiva leukemiceller. Substansen binds med hög affinitet till ATP-bindningsstället på ett sådant sätt att den kraftigt hämmar vildtyps-BCR-ABL och bibehåller aktiviteten mot 32/33 imatinibresistenta, mutanta former av BCR-ABL. Som en följd av denna biokemiska aktivitet hämmar nilotinib proliferationen selektivt och inducerar apoptos i cellinjer och primära leukemiceller från patienter med Philadelphiakromosompositiv KML. I musmodeller av KML minskar nilotinib, givet som enda medel, tumörbördan och förlänger överlevnaden efter peroral administrering.

Tasigna har liten eller ingen effekt på majoriteten av andra proteinkinaser som undersökts, inklusive Src, utom på PDGF, kit- och efrinreceptorkinaser, som hämmas vid koncentrationer inom det område som uppnås efter peroral administrering av de terapeutiska doser som rekommenderas vid behandling av KML (se Tabell 4).

Tabell 4 Nilotinibs kinasprofil (fosforylering IC₅₀ nM)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Kliniska studier

En öppen, okontrollerad, multicenterstudie i fas II har utförts för att utvärdera Tasignas effekt hos patienter med KML med resistens eller intolerans mot imatinib med separata behandlingsarmar för kronisk och accelererad sjukdomsfas. Studien pågår för närvarande. Effekten baserades på de 320 patienter i kronisk fas och 119 patienter i accelererad fas som tagits in i studien. Medianduration för behandlingen var 341 dagar för patienter i kronisk fas och 202 dagar för patienter i accelererad fas (se Tabell 5). Tasigna gavs kontinuerligt (två gånger dagligen, 2 timmar efter måltid, samt utan måltid under minst en timme efter administreringen), såvida det inte fanns tecken på otillräckligt svar eller sjukdomsprogression. Dosupptrappning till 600 mg två gånger dagligen var tillåtet.

Tabell 5 Exponeringsduration för Tasigna

	Kronisk fas n=320	Accelererad fas n=119
Medianduration för behandling, antal dagar (25:e-75:e percentilen)	341 (196-437)	202 (103-359)

Resistens mot imatinib inkluderade misslyckat försök att uppnå komplett hematologiskt svar på behandlingen (efter 3 månader), cytogenetiskt svar (efter 6 månader) eller betydande cytogenetiskt svar (efter 12 månader), eller sjukdomsprogression efter tidigare cytogenetiskt eller hematologiskt svar. Imatinibintolerans inkluderade patienter hos vilka behandlingen med imatinib utsattes på grund av toxicitet och som inte visat betydande cytogenetiskt svar vid tiden för inträde i studien.

Totalt sett var 73 % av patienterna resistenta mot imatinib, medan 27 % var intoleranta mot imatinib. Majoriteten av patienterna hade en lång sjukdomshistoria av KML, med omfattande behandlingar med andra antineoplastiska medel, inkluderande imatinib, hydroxyurea och interferon, och vissa patienter hade även misslyckat utfall av organtransplantation (Tabell 6). Medianvärdet för högsta dos som tidigare getts av imatinib var 600 mg/dag för patienter i kronisk fas och 800 mg/dag för patienter i accelererad fas. Högsta imatinibdos som getts tidigare var ≥600 mg/dag hos 75 % av alla patienter; 41 % av patienterna hade fått imatinibdoser om ≥800 mg/dag.

Tabell 6 Karakteristika för KMLs sjukdomshistoria

	Kronisk fas (n=320)	Accelererad fas (n=119)
Mediantid sedan diagnos, antal månader (variationsbredd)	57 (5-275)	71 (2-298)
Imatinib Resistens Intolerans utan MCyR	226 (71 %) 94 (29 %)	96 (81 %) 23 (19 %)
Mediantid för behandling med imatinib, antal dagar (25:e-75:e percentilen)	973 (515-1 485)	976 (488-1 543)
Tidigare hydroxiurea	83 %	92 %
Tidigare interferon	64 %	58 %
Tidigare benmärgs- transplantation	8 %	8 %

Det primära effektmåttet för patienterna i kronisk fas var betydande cytogenetiskt svar (MCyR), definierat som elimination (CCyR, fullständigt cytogenetiskt svar) eller signifikant reduktion till <35 % Ph+-metafaser (partiellt cytogenetiskt svar) av de Ph+-hematopoetiska cellerna. Fullständigt hematologiskt svar (CHR) hos patienterna i kronisk fas bedömdes som ett sekundärt effektmått. Det primära effektmåttet hos patienterna i accelererad fas var bekräftat totalt hematologiskt svar (HR), definierat som antingen fullständigt hematologiskt svar, inga tecken på leukemi eller återgång till kronisk fas.

MCyR-frekvensen hos 320 patienter i kronisk fas var 49 %. De flesta som svarade på behandlingen uppnådde MCyR snabbt inom 3 månader (median 2,8 månader) efter start av behandling med Tasigna, och detta upprätthölls (medianduration kan ej fastställas ännu (på grund av för kort uppföljningstid)). Bland 156 patienter med MCyR förlorade 43 patienter (27,6 %) sitt MCyR. Patienter med ett CHR vid baslinjen uppnådde MCyR snabbare (1 månad jämfört med 2,8 månader). Av patienterna i kronisk fas utan CHR vid baslinjen, uppnådde 70 % CHR, och mediantiden till CHR var 1 månad. Mediandurationen för CHR kan inte fastställas ännu.

Bekräftad total HR-frekvens hos 119 patienter i accelererad fas var 42 %. De flesta som svarade på behandlingen uppnådde HR tidigt med Tasigna (median 1 månad), och detta har varit bestående (mediandurationen kan inte fastställas ännu). Inga patienter har uppvisat CHR-förlust. MCyR-frekvensen var 27 % med en mediantid till svar om 2 månader.

Svarsfrekvenserna för de två behandlingsarmarna framgår av Tabell 7.

Tabell 7 Svar hos KML-patienter

(Bästa svars­frekvens)	Kronisk fas			Accelererad fas
	Intolerans (n=94)	Resistens (n=226)	Totalt (n=320)	Totalt (n=119)
Hematologiskt svar (%)
Totalt (95 % CI)	-	-	-	42 (33-51)
Fullständigt	86 (74-94)	64 (56-72)	701(63-76)	25
NEL	-	-	-	7
Återgång till kronisk fas	-	-	-	10
Cytogenetiskt svar (%)
Betydande (95 % CI)	52 (42-62)	47 (41-54)	49 (43-54)	27 (19-35)
Fullständigt	39	32	34	15
Partiellt	13	15	14	12

NEL = inga tecken på leukemi/märg-svar

¹ 114 patienter i kronisk fas hade CHR vid baslinjen och kunde därför inte bedömas vad gäller fullständigt hematologiskt svar.

Effektdata för patienter med KML i blastkris är ännu inte tillgängliga. Separata behandlingsarmar var också inkluderade i fas II-studien för att undersöka Tasigna på en grupp patienter i kronisk och accelererad fas, som tidigare fått omfattande behandlingar med ett flertal läkemedel, inkluderande tyrosinkinashämmare, i kombination med imatinib. Studien pågår för närvarande. Av dessa patienter var 30/36 (83 %) behandlingsresistenta, ej intoleranta. Hos 22 patienter i kronisk fas, som utvärderats vad avser effekt, medförde Tasigna en MCyR-frekvens om 32 % och en CHR-frekvens om 50 %. Hos 11 patienter i accelererad fas som utvärderats vad avser effekt medförde behandlingen en total HR-frekvens om 36 %.

Efter sviktande behandling med imatinib noterades 24 olika Bcr-Abl-mutationer hos 45 % av patienterna i kronisk fas och hos 57 % av patienterna i accelererad fas av KML, som utvärderats vad gäller mutationer. Tasigna visades vara effektivt hos patienter som hade en mångfald av Bcr-Abl-mutationer, förknippade med imatinibresistens, utom T315I.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Maximala koncentrationer av nilotinib uppnås 3 timmar efter peroral administrering. Nilotinibs absorption efter peroral administrering var cirka 30 %. Hos friska frivilliga ökar nilotinibs C_max och AUC i serum med 112 % respektive 82 %, då Tasigna ges tillsammans med måltid, jämfört med vid fasta. Administrering av Tasigna 30 minuter eller 2 timmar efter måltid ökade nilotinibs biotillgänglighet med 29 % respektive 15 % (se avsnitten 4.2, 4.4 och 4.5). Absorptionen av nilotinib (relativ biotillgänglighet) kan reduceras med ca 48 % och 22 % hos patienter med total gastrektomi respektive partiell gastrektomi.

Distribution

Nilotinibs blod-plasma-kvot är 0,71. Baserat på in vitro-studier är plasmaproteinbindningen cirka 98 %.

Metabolism

De främsta metaboliseringsvägarna som identifierats hos friska försökspersoner är oxidering och hydroxylering. Nilotinib är den största cirkulerande komponenten i serum. Ingen av metaboliterna bidrar signifikant till nilotinibs farmakologiska aktivitet. Nilotinib metaboliseras primärt av CYP3A4, med eventuellt mindre bidrag från CYP2C8.

Elimination

Efter en engångsdos av radioaktivt märkt nilotinib till friska försökspersoner eliminerades mer än 90 % av dosen inom 7 dagar, huvudsakligen i feces (94 % av dosen). Moderläkemedlet svarade för 69 % av dosen.

Linjäritet/Icke-linjäritet

Exponeringen för nilotinib vid steady state var dosberoende, med mindre än dosproportionerliga ökningar av den systemiska exponeringen vid högre dosnivåer än 400 mg, givet en gång dagligen. Daglig exponering för nilotinib i serum med 400 mg två gånger dagligen vid steady state var 35 % högre än med 800 mg en gång dagligen. Exponeringen för nilotinib ökade inte relevant när dosen ökades från 400 mg två gånger dagligen till 600 mg två gånger dagligen.

Karakteristika för patienterna

Steady state uppnåddes i huvudsak efter 8 dagar. Vid dosering en gång dagligen sågs en 2-faldig ökning av serumexponeringen för nilotinib mellan den första dosen och steady state. Vid dosering två gånger dagligen var ökningen 3,8-faldig. Apparent eliminationshalveringstid, som fastställts från farmakokinetiken vid multipla doser som doserats en gång dagligen var cirka 17 timmar. De interindividuella variationerna hos nilotinibs farmakokinetik var måttliga till höga.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Nilotinib har utvärderats i studier av säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, genotoxicitet, reproduktionstoxicitet och fototoxicitet.

Nilotinib påverkade inte det centrala nervsystemet eller andningsfunktionen. Kardiella säkerhetsstudier in vitro har visat prekliniska tecken på QT-förlängning, baserat på blockad av hERG-strömmarna och förlängning av aktionspotentialens duration i isolerade kaninhjärtan, på grund av nilotinib. Ingen effekt sågs vid EKG-mätningar på hund eller apa, som fick behandling i upp till 39 veckor, eller i en särskild telemetristudie på hund.

I toxicitetsstudier vid upprepad dosering på hund i upp till 4 veckor och på cynomolgusapa i upp till 9 månader visades att levern var främsta målorgan för toxicitet på grund av nilotinib. Förändringarna inkluderade ökning av alaninaminotransferas- och alkaliskt fosfatasaktiviteten samt histopatologiska fynd (huvudsakligen sinusoidalcell- eller Kupffer-cellhyperplasi/hypertrofi, gallvägshyperplasi och periportal fibros). I allmänhet var förändringarna i den kliniska kemin helt reversibla efter en 4-veckors återhämtningsperiod, och de histologiska förändringarna visade partiell reversibilitet. Exponeringar för de lägsta dosnivåerna, då levereffekterna sågs, var lägre än exponeringen hos människa vid en dos om 800 mg/dag. Endast mindre leverförändringar sågs hos mus eller råtta som behandlades i upp till 26 veckor. Huvudsakligen reversibla ökningar i kolesterolnivåerna sågs hos råtta, hund och apa.

Genotoxicitetsstudier på bakteriesystem in vitro och på mammaliesystem in vitro och in vivo, med och utan metabolisk aktivering, visade inga tecken på mutagen potential hos nilotinib.

Nilotinib inducerade inte teratogenicitet, men visade embryo- och fostertoxicitet vid doser som också visade maternell toxicitet. Ökad förlust efter implantation observerades i såväl fertilitetsstudien, som inkluderade behandling av både hon- och handjur, som embryotoxicitetsstudien, som inkluderade behandling av hondjur. Embryodödlighet och fostereffekter (huvudsakligen minskad fostervikt, skelettmissbildningar (sammansmält maxilla/zygomaticus) viscerala och skeletala variationer) hos råtta samt ökad resorption av foster och skeletala variationer hos kanin har setts i embryotoxicitetsstudier. Exponeringen för nilotinib hos hondjur vid NOAEL (nivån för ingen observerad toxisk effekt) var i allmänhet mindre eller likvärdig den hos människa vid 800 mg/dag.

Inga effekter noterades på spermieantal/motilitet eller på fertilitet hos han- och honråttor upp till högsta testade dos, ungefär 5 gånger den rekommenderade dosen hos människa.

Nilotinib visades kunna absorbera ljuset inom UV-B- och UV-A-området och distribueras in i huden. Fototoxisk potential har påvisats in vitro, men inga effekter in vivo. Risken för fotosensibilisering hos patienter på grund av nilotinib anses därför mycket låg.

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts med nilotinib.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

Laktosmonohydrat

Krospovidon

Poloxamer 188

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

Kapselskal:

Gelatin

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Trycksvärta:

Shellac

Röd järnoxid (E172)

Sojalecitin (E322)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister av PVC/PVDC/Al och PA/Al/PVC/Al.

Tasigna tillhandahålls i vecko- och månadsförpackningar:

• Veckoförpackningen innehåller 28 kapslar.

• Månadsförpackningen innehåller 112 kapslar (4x28). En månadsförpackning består av 4 individuella veckoplånboksförpackningar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/422/001-004

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 19.11.2007

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2009-12-22

UPP

Skriv ut T T