FASS för allmänheten

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER FAKTA FÖR FÖRSKRIVARE ORDLISTA KLINISKA PRÖVNINGAR

• Bipacksedel
• Patient-FASS
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Galvus 50 mg tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 50 mg vildagliptin.

Hjälpämne: Varje tablett innehåller laktos, vattenfri 47,82 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Tablett

Vit till ljust gulaktig, rund (8 mm diameter), fasad, platt tablett. Ena sidan är präglad med ”NVR” och andra sidan med ”FB”.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vildagliptin är indicerat för behandling av diabetes mellitus typ 2.

Som peroral kombinationsbehandling med

• metformin, till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av metformin i monoterapi,

• en sulfonureid, till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll trots maximal tolererbar dos av en sulfonureid och för vilka metformin är olämpligt på grund av kontraindikationer eller intolerans,

• en tiazolidindion, till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll och för vilka tiazolidindion är lämpligt.

4.2 Dosering och administreringssätt

Vuxna

Vid användning i kombination med metformin eller tiazolidindion, är den rekommenderade dosen av vildagliptin 100 mg om dagen, som tas som en dos om 50 mg på morgonen och en dos om 50 mg på kvällen.

Vid användning i kombination med en sulfonureid är den rekommenderade dosen vildagliptin 50 mg, att tas en gång om dagen, på morgonen. Hos denna patientgrupp var 100 mg vildagliptin om dagen inte effektivare än 50 mg om dagen.

Högre doser än 100 mg rekommenderas inte.

Vildagliptins säkerhet och effekt vid peroral trippelbehandling i kombination med metformin och en tiazolidindion eller med metformin och en sulfonureid har inte fastställts.

Galvus kan tas med eller utan mat (se även avsnitt 5.2).

Ytterligare information om speciella patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearence ≥ 50 ml/min). Användning av Galvus rekommenderas inte till patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion eller till patienter med terminal njurinsufficiens (ESRD) som får hemodialys (se även avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Galvus skall inte användas till patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive patienter som inför behandling har alanintransferas (ALAT) eller aspartattransferas (ASAT) högre än 3 gånger övre normalgräns (ULN) (se även avsnitt 4.4 och 5.2).

Äldre (≥65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter. Erfarenhet från patienter ≥75 år är begränsad och försiktighet bör iakttas vid behandling av denna patientgrupp (se även avsnitt 5.1 och 5.2).

Barn (<18 år)

Galvus rekommenderas inte till barn och ungdomar, beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Galvus ersätter inte insulin hos patienter med behov av insulin. Galvus skall inte användas till patienter med typ 1-diabetes eller vid behandling av diabetesketoacidos.

Nedsatt njurfunktion

Erfarenheten från patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion eller patienter med terminal njurinsufficiens (ESRD) som får hemodialys är begränsad. Användning av Galvus rekommenderas därför inte till dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

Galvus skall inte användas till patienter med nedsatt leverfunktion, inklusive patienter som inför behandling har ALAT eller ASAT högre än 3 gånger ULN.

Kontroll av leverenzym

Sällsynta fall av leverdysfunktion (inklusive hepatit) har rapporterats. I dessa fall var patienterna generellt asymptomatiska utan kvarstående kliniska symptom och resultat av leverfunktionstest normaliserades efter avbrytande av behandlingen. Leverfunktionstest skall utföras före start av behandling med Galvus för att få kunskap om patientens utgångsvärden. Leverfunktionen skall kontrolleras under behandling med Galvus med tre månaders intervall under första året och periodvis därefter. Hos patienter som får förhöjda transaminasnivåer bör leverfunktionen kontrolleras ytterligare en gång, för att bekräfta resultaten, därefter följt av upprepade leverfunktionstester tills värdena åter blir normala. Om förhöjt ASAT- eller ALAT-värde om 3 gånger ULN eller mer kvarstår, rekommenderas utsättande av behandlingen med Galvus.

Patienter som utvecklar gulsot eller får andra tecken på leverdysfunktion skall avbryta behandling med Galvus.

Efter utsättande av behandling med Galvus och normalisering av leverfunktionsprover, skall behandling med Galvus inte återupptas.

Hjärtsvikt

Erfarenheten från användning av vildagliptin till patienter med kronisk hjärtinsufficiens enligt New York Heart Association (NYHA)-funktionsklass I-II är begränsad, och försiktighet skall därför iakttas vid användning av vildagliptin till dessa patienter. Erfarenhet från användning av vildagliptin i kliniska prövningar på patienter i NYHA-funktionsklass III-IV saknas och användning av vildagliptin rekommenderas därför inte till dessa patienter.

Hudbesvär

Hudlesioner med blåsor och sår har rapporterats på extremiteter hos apor i prekliniska toxikologistudier (se avsnitt 5.3). Trots att hudlesioner inte kunde ses i någon ökad grad i kliniska studier var erfarenheten av hudkomplikationer hos diabetespatienter begränsad. Därför rekommenderas övervakning i samband med rutinvård för att upptäcka blåsor och sår hos diabetespatienten.

Hjälpämnen

Tabletterna innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vildagliptin har låg risk för interaktioner med läkemedel som ges samtidigt. Vildagliptin är inte ett cytokrom P (CYP) 450-enzymsubstrat och hämmar eller inducerar inte CYP 450-enzym. Det torde därför inte interagera med aktiva substanser som är substrat eller som hämmar eller inducerar dessa enzymer.

Kombinationsbehandling med pioglitazon, metformin och glyburid

Resultat från studier som utförts med dessa perorala diabetesmedel har inte visat några kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner.

Digoxin (Pgp-substrat), warfarin (CYP2C9-substrat)

Kliniska studier på friska försökspersoner har inte visat några kliniskt relevanta farmakokinetiska interaktioner. Detta har dock inte fastställts på målgruppen.

Kombinationsbehandling med amlodipin, ramipril, valsartan eller simvastatin

Läkemedelsinteraktionsstudier har utförts på friska försökspersoner med amlodipin, ramipril, valsartan och simvastatin. I dessa studier sågs inga kliniskt relevanta interaktioner vad gäller farmakokinetik vid samtidig administrering av vildagliptin.

Liksom andra perorala diabetesmedel kan vildagliptins hypoglykemiska effekt reduceras av vissa aktiva substanser, inklusive tiazider, kortikosteroider, tyroidealäkemedel och sympatomimetika.

4.6 Graviditet och amning

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med vildagliptin saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. På grund av brist på data från studier på människa, skall Galvus inte användas under graviditet.

Det är inte känt huruvida vildagliptin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Djurstudier har visat att vildagliptin utsöndras i mjölk. Galvus skall inte användas under amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Patienter som upplever yrsel som biverkning bör undvika att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Säkerhetsdata har erhållits från totalt 3 784 patienter som exponerats för en daglig dos om 50 mg vildagliptin (en gång om dagen) eller 100 mg (50 mg två gånger om dagen eller 100 mg en gång om dagen) i kontrollerade prövningar under minst 12 veckor. Av dessa patienter fick 2 264 vildagliptin i monoterapi och 1 520 patienter fick vildagliptin i kombination med annat läkemedel. 2 682 patienter behandlades med 100 mg vildagliptin om dagen (antingen 50 mg två gånger om dagen eller 100 mg en gång om dagen) och 1 102 patienter behandlades med 50 mg vildagliptin en gång om dagen.

De flesta biverkningarna i dessa prövningar var lätta och övergående, och krävde inte utsättande av behandlingen. Inget samband sågs mellan biverkningar och ålder, etnisk tillhörighet, exponeringstid eller daglig dos.

Sällsynta fall av leverdysfunktion (inklusive hepatit) har rapporterats. I dessa fall var patienterna generellt asymptomatiska utan kvarstående kliniska symptom och leverfunktionen normaliserades efter avbrytande av behandlingen. I data från kontrollerade monoterapi- och tilläggsbehandlings-studier som pågått i upp till 24 veckor var incidensen av förhöjda ALAT eller ASAT ≥ 3x ULN (klassificerad som förekommande vid minst 2 efter varandra följande mätningar eller vid det sista besöket på behandling) 0,2%, 0,3% och 0,2% för vildagliptin 50 mg en gång dagligen, vildagliptin 50 mg två gånger dagligen respektive alla jämförelseprodukter. Dessa höjningar i transaminaser var i allmänhet asymptomatiska, av icke-progressiv natur och inte förknippade med kolestas eller gulsot.

Sällsynta fall av angioneurotiskt ödem har rapporterats för vildagliptin i samma utsträckning som för kontroller. Ett större antal fall rapporterades när vildagliptin gavs i kombination med angiotensin converting enzym-hämmare (ACE-hämmare). Majoriteten av dessa händelser var lindriga och avklingade utan behandling under pågående vildagliptinbehandling.

De biverkningar som rapporterats av patienter som fått Galvus i dubbelblinda studier som monoterapi och som tilläggsbehandling är listade nedan för varje indikation och efter organsystem och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Kombination med metformin

I kontrollerade kliniska studier med kombinationen vildagliptin 100 mg dagligen + metformin var det inga patienter som avbröt studien pga rapporterade biverkningar i någon av behandlingsgrupperna; vildagliptin 100 mg dagligen + metformin eller placebo + metformin.

I kliniska studier var hypoglykemi vanligt förekommande hos patienter som fick vildagliptin 100 mg i kombination med metformin (1 %) och mindre vanligt hos patienter som fick placebo + metformin (0,4 %). Inga svåra händelser av hypoglykemi rapporterades i vildagliptingrupperna.

I kliniska studier förändrades inte kroppsvikten från utgångsvärdet då vildaglipin 100 mg dagligen gavs som tillägg till metformin (+0,2 kg och -1,0 kg för vildaglipin respektive placebo).

Tabell 1. Biverkningar som rapporterats hos patienter som fått Galvus 100 mg dagligen i kombination med metformin i dubbelblinda studier (N=208)

Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Tremor
Vanliga	Huvudvärk
Vanliga	Yrsel
Mindre vanliga	Trötthet
Magtarmkanalen
Mindre vanliga	Illamående
Metabolism och nutrition
Vanliga	Hypoglykemi

Inga ytterligare säkerhetssignaler eller oförutsedda risker sågs i studier som pågått i upp till 2 år eller mer när vildagliptin gavs som tillägg till metformin.

Kombination med sulfonureid

I kontrollerade kliniska studier med kombinationen 50 mg vildagliptin + en sulfonureid var förekomsten av patienter som avbröt studien pga biverkningar 0,6 % i behandlingsgruppen vildagliptin 50 mg + sulfonureid jämförd med 0 % i behandlingsgruppen placebo + sulfonureid.

I kliniska studier var förekomsten av hypoglykemi när vildagliptin 50 mg gavs en gång dagligen som tillägg till glimepirid 1,2 % jämförd med 0,6 % för placebo + glimepirid. Inga svåra händelser av hypoglykemi rapporterades i vildagliptingrupperna.

I kliniska studier förändrades inte kroppsvikten från utgångsvärdet då vildagliptin 50 mg en gång dagligen gavs som tillägg till glimepirid (-0,1 kg och -0,4 kg för vildagliptin respektive placebo).

Tabell 2. Biverkningar som rapporterats hos patienter som fått Galvus 50 mg i kombination med sulfonureid i dubbelblinda studier (N=170)

Infektioner och infestationer
Mycket sällsynta	Nasofaryngit
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Tremor
Vanliga	Huvudvärk
Vanliga	Yrsel
Vanliga	Asteni
Magtarmkanalen
Mindre vanliga	Förstoppning
Metabolism och nutrition
Vanliga	Hypoglykemi

Kombination med tiazolidindion

I kontrollerade kliniska studier med kombinationen 100 mg vildagliptin + tiazolidindion rapporterades inga patienter som avbröt studien pga biverkningar i varken vildagliptin 100 mg dagligen + tiazolidindion eller i placebo + tiazolidindion behandlingsgruppen.

I kliniska studier var förekomsten av hypoglykemi mindre vanlig hos patienter som fick vildagliptin + pioglitazon (0,6 %) men vanlig hos patienter som fick placebo + pioglitazon (1,9 %). Inga svåra händelser av hypoglykemi rapporterades i vildagliptingrupperna.

I pioglitazon tilläggstudien var den absoluta viktuppgången för placebo och Galvus 100 mg dagligen, 1,4 kg respektive 2,7 kg.

Förekomsten av perifera ödem när vildagliptin 100 mg om dagen gavs som tillägg till maximal basdos av pioglitazon (45 mg en gång dagligen) var 7,0 %, jämfört med 2,5 % vid enbart basdosen pioglitazon.

Tabell 3. Biverkningar som rapporterats hos patienter som fått Galvus 100 mg dagligen i kombination med tiazolidindion i dubbelblinda studier (N=158)

Centrala och perifera nervsystemet
Mindre vanliga	Huvudvärk
Mindre vanliga	Asteni
Metabolism och nutrition
Vanliga	Viktuppgång
Mindre vanliga	Hypoglykemi
Blodkärl
Vanliga	Perifert ödem

I kontrollerade monoterapistudier med vildaglipin var dessutom den totala incidensen av patienter som avbröt studien på grund av biverkningar inte större för patienter som behandlades med vildagliptin vid doser på 100 mg dagligen (0,3 %) än för placebo (0,6%) eller jämförelseläkemedel (0,5 %).

I jämförande kontrollerade monoterapistudier var hypoglykemi mindre vanligt, rapporterat hos 0,4 % (7 av 1 855) av patienterna som behandlades med vildagliptin 100 mg dagligen jämfört med 0,2 % (2 av 1 082) av patienterna som behandlades med aktivt jämförelseläkemedel eller placebo, utan att några allvarliga eller svåra händelser rapporterades.

I kliniska studier, förändrades inte kroppsvikten från ursprungsvärdet när vildagliptin 100 mg en gång dagligen gavs som monoterapi (-0.3 kg och -1.3 kg för vildagliptin respektive placebo).

Tabell 4 Biverkningar som rapporterats hos patienter som fått Galvus 100 mg dagligen som monoterapi i dubbelblinda studier (N=1 855)

Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Yrsel
Mindre vanliga	Huvudvärk
Magtarmkanalen
Mindre vanliga	Förstoppning
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanliga	Ledvärk
Metabolism och nutrition
Mindre vanliga	Hypoglykemi
Infektioner och infestationer
Mycket sällsynta	Övre luftvägsinfektion
Mycket sällsynta	Nasofaryngit
Blodkärl
Mindre vanliga	Perifert ödem

Inga ytterligare säkerhetssignaler eller oförutsedda risker sågs i studier som pågått i upp till 2 år med vildagliptin i monoterapi.

Erfarenheter efter att läkemedlet godkänts för försäljning

Följande biverkningar har dessutom rapporterats efter att läkemedlet godkänts för försäljning (ingen känd frekvens): urtikaria, pankreatit.

4.9 Överdosering

Information om överdosering med vildagliptin är begränsad.

Information om sannolika symtom på överdosering har hämtats från en tolerabilitetsstudie på friska försökspersoner som fått stigande doser av Galvus i 10 dagar. Vid 400 mg rapporterades tre fall av muskelsmärta och enstaka fall av lätt och övergående parestesi, feber och ödem samt en tillfällig ökning av lipasnivåerna. Vid 600 mg upplevde en försöksperson ödem i fötter och händer samt ökade nivåer av kreatinkinas (CK), aspartataminotransferas (ASAT), C-reaktivt protein (CRP) och myoglobin. Tre andra försökspersoner upplevde ödem i fötterna, med parestesi i två fall. Alla symtom och onormala laboratorievärden avklingade utan behandling efter utsättande av studieläkemedlet.

Behandling

I händelse av en överdos rekommenderas stödåtgärder. Vildagliptin kan inte avlägsnas med hemodialys. Den främsta hydrolysmetaboliten (LAY 151) kan dock avlägsnas med hemodialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Dipeptidylpeptidas 4 (DPP-4)-hämmare, ATC-kod A10BH02

Vildagliptin tillhör klassen inkretinförstärkare och är en potent och selektiv DPP-4 hämmare.

Administrering av vildagliptin leder till en snabb och fullständig hämning av DPP-4-aktiviteten som leder till ökade endogena nivåer vid fasta och efter måltid av inkretinhormonerna GLP-1 (glukagonlik peptid-1) och GIP (glukosberoende insulinotropisk peptid).

Genom att öka de endogena nivåerna av dessa inkretinhormoner förstärker vildagliptin betacellernas känslighet för glukos, vilket leder till förbättrad glukosberoende utsöndring av insulin. Behandling med vildagliptin 50-100 mg dagligen hos patienter med typ 2 diabetes gav en signifikant förbättring av markörer över betacellsfunktionen inklusive HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), förhållanet mellan proinsulin och insulin och mått på betacellernas respons från ofta tagna måltidstoleranstester. Hos icke-diabetiker (med normal glykemisk kontroll) stimulerar inte vildagliptin insulinutsöndringen och minskar inte glukosnivåerna.

Genom att öka de endogena GLP-1-nivåerna förstärker vildagliptin också alfacellernas känslighet för glukos, vilket leder till mer adekvat glukosberoende glukagonutsöndring.

Den förstärkta ökningen av insulin/glukagon-kvoten under hyperglykemi, på grund av ökade inkretinhormonnivåer, leder till nedgång av glukosproduktionen i levern vid fasta och efter måltid, med reducerad glukosnivå i blod som följd.

Den kända effekten att ökade GLP-1-nivåer ger fördröjning av ventrikeltömningen har inte observerats vid vildagliptinbehandling.

Fler än 15 000 patienter med typ 2-diabetes har deltagit i dubbelblinda, placebo- eller aktivt kontrollerade kliniska prövningar med behandlingstider på upp till 2 år. I dessa studier gavs vildagliptin till fler än 9 000 patienter i dagliga doser om 50 mg en gång dagligen, 50 mg två gånger dagligen eller 100 mg en gång dagligen. Fler än 5 000 män respektive 4 000 kvinnor fick vildagliptin 50 mg en gång dagligen eller 100 mg dagligen. Fler än 1 900 patienter som fick vildagliptin 50 mg en gång dagligen eller 100 mg dagligen var ≥65 år. I dessa prövningar gavs vildagliptin som monoterapi till tidigare ej läkemedelsbehandlade patienter med typ 2-diabetes eller som kombinationsbehandling till patienter med otillräcklig kontroll av andra diabetesläkemedel.

Totalt sett förbättrade vildagliptin den glykemiska kontrollen när det gavs som monoterapi eller i kombination med metformin, en sulfonureid eller en tiazolidindion, mätt som kliniskt relevanta minskningar av HbA_1c vid endpoint, jämfört med utgångsvärdet (se Tabell 5).

I kliniska studier var storleksordningen på HbA_1c-minskningarna med vildagliptin större hos patienter med högre utgångsvärde på HbA_1c.

I en 52-veckors, dubbelblind, kontrollerad prövning minskade HbA_1c med 1 % vid behandling med vildagliptin (50 mg två gånger om dagen), jämfört med en minskning om 1,6 % för metformin (upptitrerat till 2 g/dag). Det kunde inte statistiskt visas att vildagliptin inte var sämre än metformin. Patienter som behandlades med vildagliptin rapporterade signifikant lägre incidens av gastrointestinala biverkningar, jämfört med dem som fick metformin.

I en 24-veckors, dubbelblind, kontrollerad prövning jämfördes vildagliptin (50 mg två gånger om dagen) med rosiglitazon (8 mg en gång om dagen). De genomsnittliga minskningarna var 1,20 % med vildagliptin och 1,48 % med rosiglitazon hos patienter med ett genomsnittligt utgångsvärde för HbA_1c om 8,7 %. Patienter som fick rosiglitazon upplevde en viktökning om i genomsnitt 1,6 kg, medan de som fick vildagliptin inte hade någon viktökning (-0,3 kg). Förekomsten av perifert ödem var lägre i gruppen som fick vildagliptin jämfört med gruppen som fick rosiglitazon (2,1 % jämförd med 4,1 %).

I en studie som pågått i 2 år jämfördes vildagliptin (50 mg två gånger dagligen) med gliclazid (upp till 320 mg dagligen). Efter 2 år var den genomsnittliga minskningen av HbA_1c 0,5 % med vildagliptin och 0,6 % med gliclazid från ett genomsnittligt utgångsvärde för HbA_1c på 8,6 %. Statistisk non-inferiority uppnåddes inte. Vildagliptin var förenat med färre hypoglykemier (0,7 %) än gliclazid (1,7 %).

I en 24-veckors studie på patienter som var otillräckligt kontrollerade med metformin (genomsnittlig daglig dos: 2020 mg) jämfördes vildagliptin (50 mg två gånger dagligen) med pioglitazon (30 mg en gång dagligen). Med ett utgångsvärde för HbA_1c på 8,4 % var den genomsnittliga minskningen 0,9 % med vildagliptin som tillägg till metformin och 1,0 % med pioglitazon som tillägg till metformin. En genomsnittlig viktökning om +1,9 kg sågs hos patienter som fick pioglitazon som tillägg till metformin, jämfört med +0,3 kg för de som fick vildagliptin som tillägg till metformin.

I en studie som pågått i 2 år jämfördes vildagliptin (50 mg två gånger dagligen) med glimepirid (upp till 6 mg dagligen – genomsnittlig dos efter 2 år: 4,6 mg) hos patienter behandlade med metformin (genomsnittlig daglig dos: 1894 mg). Efter 1 år var den genomsnittliga minskningen av HbA_1c 0,4 % med vildagliptin som tillägg till metformin och 0,5 % med glimepirid som tillägg till metformin från ett genomsnittligt utgångsvärde för HbA_1c på 7,3 %. Förändringen av kroppsvikten var -0,2 kg med vildagliptin och +1,6 kg med glimepirid. Incidensen av hypoglykemier var signifikant lägre i vildagliptingruppen (1,7 %) jämfört med glimepiridgruppen (16,2 %). Vid studiens slut (efter 2 år) var HbA_1c för båda behandlingsgrupperna jämförbara med utgångsvärdena, medan förändringen av kroppsvikten och skillnaderna i hypoglykemifrekvensen mellan behandlingsgrupperna kvarstod.

I en 52-veckors studie på patienter som var otillräckligt kontrollerade med metformin (metformin-dosen vid baseline var 1928 mg/dag) jämfördes vildagliptin (50 mg två gånger dagligen) med gliclazid (genomsnittlig daglig dos: 229,5 mg). Efter ett år var den genomsnittliga minskningen av HbA_1c -0,81 % med vildagliptin som tillägg till metformin (genomsnittligt utgångsvärde för HbA_1c var 8,4 %) och -0,85 % med gliclazid som tillägg till metformin (genomsnittligt utgångsvärde för HbA_1c var 8,5 %), statistisk non-inferiority uppnåddes (95 % CI -0,11 – 0,20). Förändringen av kroppsvikten var +0,1 kg med vildagliptin jämfört med en viktuppgång på +1,4 kg med gliclazid.

I en 24-veckors studie utvärderades effekten av en fast doskombination med vildagliptin och metformin (gradvist titrerat till en dos av 50 mg/500 mg två gånger dagligen eller 50 mg/1000 mg två gånger dagligen) som initial behandling hos tidigare icke läkemedelsbehandlade patienter. Med ett utgångsvärde av HbA_1c på 8,6 %, gav vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg två gånger dagligen en minskning av HbA_1c på -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg två gånger dagligen gav en minskning på -1,61 %, metformin 1000 mg två gånger dagligen gav en minskning på -1,36 % och vildagliptin 50 mg två gånger dagligen gav en minskning på -1.09 %. Hos patienter med ett utgångsvärde som var ≥10,0 % observerades en större minskning av HbA_1c.

Tabell 5. Viktigaste effektresultat för vildagliptin som getts som monoterapi i placebokontrollerade prövningar och i tilläggsstudier med kombinationsbehandling (primär effekt på ITT-population)

Monoterapi i placebokontrollerade studier	Genomsnittligt utgångsvärde HbA1c (%)	Genomsnittlig förändring vid vecka 24 av HbA1c (%) jämfört med utgångsvärdet	Placebokorrigerad genomsnittlig förändring av HbA1c (%) vid vecka 24 (95 %CI)
Studie 2301: Vildagliptin 50 mg två gånger om dagen (N=90)	8,6	-0,8	-0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin 50 mg två gånger om dagen (N=79)	8,4	-0,7	-0,7* (-1,1, -0,4)
		* p<0,05 jämfört med placebo
Tilläggs-/Kombinationsstudier
Vildagliptin 50 mg två gånger om dagen + metformin (N=143)	8,4	-0,9	-1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg om dagen + glimepirid (N=132)	8,5	-0,6	-0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg två gånger om dagen + pioglitazon (N=136)	8,7	-1,0	-0,7* (-0,9, -0,4)
		* p<0,05 jämfört med placebo + jämförelseprodukt

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter peroral administrering vid fasta absorberas vildagliptin snabbt och maximala plasmakoncentrationer har observerats efter 1,7 timmar. Intag av föda fördröjer tiden till maximala plasmakoncentrationer något, till 2,5 timmar, men förändrar inte den totala exponeringen (AUC). Administrering av vildagliptin tillsammans med föda resulterade i minskat C_max (19 %). Förändringens storlek är dock inte kliniskt signifikant, och Galvus kan därför ges med eller utan föda. Den absoluta biotillgängligheten är 85 %.

Distribution

Vildagliptins plasmaproteinbindning är låg (9,3 %) och vildagliptin fördelas jämnt mellan plasma och röda blodkroppar. Vildagliptins genomsnittliga distributionsvolym vid steady state efter intravenös administrering (V_ss) är 71 liter, vilket tyder på extravaskulär distribution.

Biotransformering

Metabolism är den främsta eliminationsvägen för vildagliptin hos människa och svarar för 69 % av dosen. Den främsta metaboliten (LAY 151) är farmakologiskt inaktiv och är cyanodelens hydrolysprodukt, svarar för 57 % av dosen, följt av amidens hydrolysprodukt (4 % av dosen). In vitro-data på humana njurmikrosomer tyder på att njuren kan vara ett av de större organ som bidrar till hydrolysen av vildagliptin till dess inaktiva metabolit, LAY151. DPP-4 bidrar delvis till vildagliptins hydrolys, baserat på en in vivo-studie på råtta med DPP-4-brist. Vildagliptin metaboliseras inte av CYP 450-enzymer i någon kvantifierbar utsträckning. Således förväntas inte vildagliptins metaboliska clearance påverkas av samtidig behandling med läkemedel som hämmar och/eller inducerar CYP 450. In vitro-studier har visat att vildagliptin inte hämmar/inducerar CYP 450-enzymer. Vildagliptin torde därför inte påverka metaboliskt clearance för läkemedel som ges samtidigt och som metaboliseras av CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 eller CYP 3A4/5.

Eliminering

Efter peroral administrering av [¹⁴C] vildagliptin utsöndrades cirka 85 % av dosen i urin, och 15 % av dosen återfanns i feces. Efter peroral administrering utsöndrades 23 % av vildagliptindosen via njurarna som oförändrat läkemedel. Efter intravenös administrering på friska försökspersoner är vildagliptins totala plasma- och njurclearance 41 liter/timme respektive 13 liter/timme. Den genomsnittliga elimineringshalveringstiden är cirka 2 timmar efter intravenös administering. Elimineringshalveringstiden är cirka 3 timmar efter peroral administrering.

Linjäritet/Icke-linjäritet

Vildagliptins C_max och området under plasma­koncentrationerna kontra tidskurvorna (AUC) ökade på ett i huvudsak dosproportionerligt sätt över det terapeutiska dosområdet.

Egenskaper hos patienterna

Kön

Inga kliniskt relevanta skillnader sågs i vildagliptins farmakokinetik mellan friska manliga och kvinnliga studiepatienter med stor spännvidd vad avser ålder och kroppsmasseindex (BMI). Vildagliptins hämning av DPP-4 påverkas inte av kön.

Ålder

Hos friska äldre försökspersoner (≥70 år) ökade den totala exponeringen för vildagliptin (100 mg en gång om dagen) med 32 %, med en ökning av den maximala plasmakoncentrationen om 18 %, jämfört med unga friska försökspersoner (18-40 år). Dessa förändringar anses dock inte kliniskt relevanta. Vildagliptins hämning av DPP-4 påverkas inte av ålder.

Nedsatt leverfunktion

Effekten av försämrad leverfunktion på vildagliptins farmakokinetik har studerats på patienter med lätt, måttligt och gravt nedsatt leverfunktion, baserat på Child-Pugh-poäng (från 6 för lätt nedsatt till 12 för gravt nedsatt), jämfört med friska försökspersoner. Exponeringen för vildagliptin efter en engångsdos till patienter med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion minskade (20 % respektive 8 %), medan exponeringen för vildagliptin hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion ökade med 22 %. Den maximala förändringen (ökning eller minskning) i exponeringen för vildagliptin är cirka 30 %, vilket inte anses kliniskt relevant. Det fanns ingen korrelation mellan leversjukdomens svårighetsgrad och förändringarna i exponeringen för vildagliptin.

Nedsatt njurfunktion

Hos försökspersoner med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion ökade den systemiska exponeringen för vildagliptin (C_max 8-66 %; AUC 32-134 %) och totalt kroppsclearance minskade, jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion.

Etnisk grupp

Begränsade data visar inte att ras har någon större påverkan på vildagliptins farmakokinetik.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Intrakardiella fördröjningar i impulsöverledningen har observerats hos hund med en icke-effekt dosnivå (”no effect level”) på 15 mg/kg (7-faldigt högre exponering än hos människa baserat på C_max).

Ansamling av skummiga alveolära makrofager i lungan sågs hos råtta och mus. Icke-effekt dosnivån på råtta var 25 mg/kg (5-faldigt högre exponering än hos människa baserat på AUC) och på mus 750 mg/kg (142-faldigt högre exponering än hos människa).

Gastrointestinala symtom, särskilt mjuk avföring, slemmig avföring, diarré och, vid högre doser, blod i avföringen sågs hos hund. Icke-effekt dosnivån har inte fastställts.

Vildagliptin var inte mutagent i traditionella in vitro och in vivo genotoxicitetsstudier.

En studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling som utförts på råtta har inte visat några tecken på försämring vad gäller fertilitet, reproduktion eller tidig embyonal utveckling på grund av vildagliptin. Embryofoetal toxicitet har utvärderats hos råtta och kanin. Ökad incidens av vågformade revben har observerats hos råtta i samband med reducerad kroppsvikt hos modern med en icke-effekt dosnivå på 75 mg/kg (10-faldigt högre exponering än hos människa). Minskad fostervikt och skeletala variationer, vilket tyder på fördröjning i utvecklingen, sågs hos kanin endast i samband med svår maternell toxicitet, med en icke-effekt dosnivå på 50 mg/kg gavs (9-faldigt högre exponering än hos människa). En pre- och postnatal utvecklingsstudie har utförts på råtta. Fynd har endast observerats i samband med maternell toxicitet vid ≥150 mg/kg och inkluderade en tillfällig minskning i kroppsvikten och reducerad motorisk aktivitet i F1-generationen.

En karcinogenicitetsstudie har utförts under 2 år på råtta med perorala doser upp till 900 mg/kg (cirka 200 gånger högre exponering än hos människa med maximalt rekommenderad dos). Ingen ökad tumörförekomst sågs, som kunde hänföras till vildagliptin. En annan karcinogenicitetsstudie har utförts under 2 år på mus med perorala doser upp till 1 000 mg/kg. Ökad förekomst av adenokarcinom i bröst samt hemangiosarkom observerades, med icke-effekt dosnivåer på 500 mg/kg (59-faldigt högre exponering än hos människa) respektive 100 mg/kg (16-faldigt högre exponering än hos människa). Den ökade incidensen av dessa tumörer hos mus anses inte utgöra någon signifikant risk hos människa, baserat på: avsaknad av gentoxisk potential hos vildagliptin och dess huvudmetabolit, uppträdande av tumörer endast hos en art samt höga systemiska exponeringskvoter när tumörerna observerades.

I en 13-veckors toxikologistudie på cynomolgusapa har hudskador rapporterats vid doser ≥5 mg/kg/dag. Dessa var konsekvent lokaliserade till extremiteterna (händer, fötter, öron och svans). Vid en dos om 5 mg/kg/dag (ungefär motsvarande AUC-exponeringen hos människa vid en dos om 100 mg) observerades endast blåsor. Dessa var reversibla trots fortsatt behandling och förknippades inte med onormal histopatologi. Flagnande och avskalad hud, skorpor och sår på svansen med motsvarande histopatologiska förändringar observerades vid doser ≥20 mg/kg/dag (cirka 3 gånger högre AUC-exponering än hos människa vid en dos om 100 mg). Nekrotiska skador på svansen observerades vid ≥80 mg/kg/dag. Hudskadorna var inte reversibla under en återhämtningsperiod om 4 veckor hos apor som behandlats med 160 mg/kg/dag.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktos, vattenfri

Cellulosa, mikrokristallin

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Aluminium/Aluminium (PA/Al/PVC//Al) blister

Finns i förpackningar med 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 eller 336 tabletter och i multipelförpackningar med 336 (3x112) tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/414/001- 010
EU/1/07/414/018

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 26.09.2007

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

02.07.2010

UPP

Skriv ut T T