FASS för förskrivare

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER KLINISKA PRÖVNINGAR

• Bipacksedel
• Patient-FASS
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Exforge 5 mg/80 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat) och 80 mg valsartan.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Mörkgul, rund, filmdragerad tablett med fasade kanter, präglad med ”NVR” på ena sidan och ”NV” på andra sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av essentiell hypertoni.

Exforge är indicerat hos patienter vars blodtryck inte är adekvat kontrollerat med amlodipin eller valsartan i monoterapi.

4.2 Dosering och administreringssätt

Rekommenderad dos av Exforge är en tablett dagligen.

Exforge 5 mg/80 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte är adekvat kontrollerat med endast amlodipin 5 mg eller valsartan 80 mg.

Exforge kan intas oberoende av måltid. Det rekommenderas att Exforge tas tillsammans med ett glas vatten.

Individuell dostitrering med komponenterna (dvs amlodipin och valsartan) rekommenderas före byte till kombination med fast dos. När det är kliniskt lämpligt, kan direkt byte från monoterapi till en kombination med fast dos övervägas.

Av bekvämlighetsskäl kan patienter som får valsartan och amlodipin från separata tabletter/kapslar byta till Exforge, som innehåller samma komponenter.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Vid måttligt nedsatt njurfunktion rekommenderas kontroll av kaliumnivåer och kreatinin.

Nedsatt leverfunktion

Försiktighet skall iakttas då Exforge ges till patienter med nedsatt leverfunktion eller hinder i gallvägarna (se avsnitt 4.4). För patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion utan gallstas skall dosen valsartan inte överstiga 80 mg.

Äldre (≥65 år)

Hos äldre patienter krävs försiktighet vid ökning av dosen.

Barn och ungdomar

Exforge rekommenderas inte till patienter under 18 år, beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna, mot dihydropyridinderivat eller mot något hjälpämne.

Gravt nedsatt leverfunktion, biliär cirros eller gallstas.

Gravt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet <30 ml/min/1,73 m²) och patienter som genomgår dialys.

Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).

4.4 Varningar och försiktighet

Graviditet

Behandling med angiotensin II-antagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter

Svår hypotoni sågs hos 0,4 % av patienterna med okomplicerad hypertoni som behandlades med Exforge i placebokontrollerade studier. Hos patienter med aktiverat renin-angiotensinsystem (t ex dehydrerade patienter och/eller patienter med natriumförlust som får höga doser diuretika), som får angiotensinreceptorblockerare, kan symtomatisk hypotoni uppträda. Korrigering av detta tillstånd innan behandling med Exforge påbörjas eller noggrann medicinsk övervakning vid behandlingsstart rekommenderas.

Om hypotoni inträffar med Exforge skall patienten placeras i ryggläge och om nödvändigt ges intravenös infusion av vanlig saltlösning. Behandlingen kan fortsätta så snart blodtrycket stabiliserats.

Hyperkalemi

Samtidig behandling med kaliumtillägg, kaliumsparande diuretika, saltersättningar innehållande kalium eller andra läkemedel som kan höja kaliumnivåerna (t ex heparin) skall ske med försiktighet och med frekvent kontroll av kaliumnivåerna.

Njurartärstenos

Det finns inga data från användning av Exforge på patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure.

Njurtransplantation

Det finns ännu ingen erfarenhet avseende säkerheten hos Exforge hos patienter som nyligen har genomgått njurtransplantation.

Nedsatt leverfunktion

Valsartan elimineras oftast oförändrat via gallan, medan däremot amlodipin i stor utsträckning metaboliseras via levern. Särskild försiktighet skall iakttas vid administrering av Exforge till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion eller hinder i gallvägarna.

För patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion utan gallstas skall dosen valsartan inte överstiga 80 mg.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av Exforge är nödvändig till patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet >30 ml/min/1,73 m²). Vid måttligt nedsatt njurfunktion rekommenderas kontroll av kaliumnivåer och kreatinin.

Primär hyperaldosteronism

Patienter med primär hyperaldosteronism bör ej behandlas med angiotensin II-antagonisten valsartan, eftersom deras renin-angiotensinsystem är påverkat av grundsjukdomen.

Hjärtsvikt

Som en följd av hämningen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan förändringar i njurfunktionen förväntas hos känsliga patienter. Hos patienter med svår hjärtsvikt, vars njurfunktion kan vara beroende av aktiviteten hos renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har behandling med angiotensinomvandlande enzymhämmare (ACE) och angiotensinreceptorantagonister orsakat oliguri och/eller progressiv azotemi samt (sällsynt) akut njursvikt och/eller dödsfall. Liknande utfall har rapporterats med valsartan.

I en placebokontrollerad långtidsstudie (PRAISE-2) av amlodipin på patienter med NYHA (New York Heart Association Classification) hjärtsvikt klass III och IV av icke-ischemisk etiologi rapporterades ökad förekomst av lungödem med amlodipin, trots att det inte var någon väsentlig skillnad i förekomsten av förvärrad hjärtsvikt, jämfört med placebo.

Aorta- och mitralisstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som vid alla andra kärlvidgande medel skall särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av aorta- eller mitralisstenos eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Exforge har inte studerats på någon annan patientpopulation än hypertoni.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktioner förknippade med amlodipin

Nödvändiga försiktighetsåtgärder vid samtidig användning:

CYP3A4-hämmare

En studie på äldre patienter har visat att diltiazem hämmar amlodipins metabolism, förmodligen via CYP3A4 (plasmakoncentrationen ökar med cirka 50 % och effekten av amlodipin är förhöjd). Möjligheten att mer potenta CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, itrakonazol och ritonavir) kan öka plasmakoncentrationen av amlodipin i större omfattning än diltiazem kan inte uteslutas.

CYP3A4-inducerare (antikonvulsiva, [t ex karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon], rifampicin och Hypericum perforatum (Johannesört))

Samtidig administrering kan leda till reducerade plasmakoncentrationer av amlodipin. Klinisk övervakning är indicerat, med eventuell dosjustering av amlodipin under behandlingen med inducerare samt efter utsättningen av den.

Att beakta vid samtidig användning:

Övrigt

I monoterapi har amlodipin visat sig säkert vid administrering tillsammans med tiaziddiuretika, betablockerare, ACE-hämmare, långtidsverkande nitrater, sublingualt nitroglycerin, digoxin, warfarin, atorvastatin, sildenafil, antacida (aluminiumhydroxidgel, magnesiumhydroxid och simetikon), cimetidin, icke-steroida antiinflammatoriska medel, antibiotika och orala hypoglykemiska medel.

Interaktioner förknippade med valsartan

Samtidig användning rekommenderas inte:

Litium

Reversibla ökningar av litiumkoncentrationerna i serum samt toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av ACE-hämmare. Trots bristande erfarenhet från samtidig användning av valsartan och litium rekommenderas inte denna kombination. Om kombinationen visar sig vara nödvändig rekommenderas noggrann kontroll av litiumnivåerna i serum (se avsnitt 4.4).

Kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som innehåller kalium och andra substanser som kan öka kaliumnivåerna

Om ett läkemedel som påverkar kaliumnivåerna skall förskrivas i kombination med valsartan är kontroll av kaliumnivåerna i plasma tillrådlig.

Nödvändiga försiktighetsåtgärder vid samtidig användning:

Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID), inklusive selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (>3 g/dag) och icke-selektiva NSAID-medel

När angiotensin II-antagonister ges samtidigt som NSAID-medel kan den blodtryckssänkande effekten dämpas. Samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAID-medel kan även leda till en ökad risk för förvärrad njurfunktion och ökade serumkaliumnivåer. Vid inledningen av sådan behandling rekommenderas därför kontroll av njurfunktionen, liksom adekvat hydrering av patienten.

Övrigt

I monoterapi med valsartan har inga interaktioner av klinisk betydelse observerats med följande substanser: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydroklortiazid, amlodipin och glibenklamid.

Vanliga interaktioner vid kombinationen

Inga interaktionsstudier har utförts med Exforge och andra läkemedel.

Att beakta vid samtidig användning:

Andra blodtryckssänkande medel

Vanliga blodtryckssänkande medel (t. ex. alfablockerare, diuretika) och andra läkemedel, som kan orsaka hypotona biverkningar (t. ex. tricykliska antidepressiva och alfablockerare för behandling av benign prostatahyperplasi) kan öka den blodtryckssänkande effekten av kombinationen.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Angiotensin II-antagonister bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Angiotensin II-antagonister är kontraindicerade under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.

Det är känt att behandling med angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för angiotensin II-antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Amning

Eftersom ingen information angående användning av Exforge under amning finns, rekommenderas inte Exforge utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner skall hänsyn tas till att tillfällig yrsel eller trötthet kan uppträda.

4.8 Biverkningar

Säkerheten hos Exforge har utvärderats i fem kontrollerade kliniska studier på 5 175 patienter, av vilka 2 613 fick valsartan i kombination med amlodipin.

Biverkningsfrekvenserna har angetts enligt följande konvention: mycket vanlig (≥1/10); vanlig (≥1/100, <1/10); mindre vanlig (≥1/1 000, <1/100); sällsynt (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynt (<1/10 000), inkluderande enstaka rapporter.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Hjärtat
Mindre vanlig:	Takykardi, hjärtklappning
Sällsynt:	Synkope
Centrala och perifera nervsystemet
Vanlig:	Huvudvärk
Mindre vanlig:	Yrsel, somnolens, postural yrsel, parestesier
Ögon
Sällsynt:	Synstörning
Öron och balansorgan
Mindre vanlig:	Vertigo
Sällsynt:	Tinnitus
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanlig:	Hosta, faryngolaryngeal smärta
Magtarmkanalen
Mindre vanlig:	Diarré, illamående, buksmärta, förstoppning, muntorrhet
Njurar och urinvägar
Sällsynt:	Pollakisuri, polyuri
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanlig:	Utslag, erytem
Sällsynt:	Hyperhidros, exantem, klåda
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanlig:	Svullna leder, ryggsmärta, ledvärk
Sällsynt:	Muskelkramp, tyngdkänsla
Infektioner och infestationer
Vanlig:	Nasofaryngit, influensa
Blodkärl
Mindre vanlig:	Ortostatisk hypotoni
Sällsynt:	Hypotoni
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanlig:	Ödem, pittingödem, ansiktsödem, perifert ödem, trötthet, rodnad, asteni, blodvallning
Immunsystemet
Sällsynt:	Överkänslighet
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Sällsynt:	Erektil dysfunktion
Psykiska störningar
Sällsynt:	Oro

Ytterligare information om kombinationen

Perifert ödem, en känd biverkan av amlodipin, förekom generellt med en lägre incidens hos de patienter som fick kombinationen amlodipin/valsartan än hos de som fick enbart amlodipin. I dubbelblinda, kontrollerade, kliniska studier, var incidensen för perifert ödem per dos enligt följande:

% av patienterna som upplevde perifert ödem		Valsartan (mg)
		0	40	80	160	320
Amlodipin (mg)	0	3,0	5,5	2,4	1,6	0,9
	2,5	8,0	2,3	5,4	2,4	3,9
	5	3,1	4,8	2,3	2,1	2,4
	10	10,3	NA	NA	9,0	9,5

Incidensen av perifert ödem i medeltal med en jämn avvägning för alla doser var 5,1 % för kombinationen amlodipin/valsartan.

Ytterligare information om de enskilda komponenterna

Biverkningar som tidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna (amlodipin eller valsartan) kan vara tänkbara biverkningar med Exforge likaså, även om de inte observerats i någon klinisk studie eller från erfarenhet efter lansering.

Amlodipin
Vanliga	Kräkning
Mindre vanliga	Alopeci, förändrade tarmvanor, dyspepsi, dyspné, rinit, gastrit, gingivalhyperplasi, gynekomasti, hyperglykemi, impotens, mer frekventa urintömningar, leukopeni, sjukdomskänsla, humörförändringar, myalgi, perifer neuropati, pankreatit, hepatit, trombocytopeni, vaskulit, angioödem och erythema multiforme.
Sällsynta	Arytmi, hjärtinfarkt. I sällsynta fall har patienter, särskilt de med svår obstruktiv koronarartärsjukdom, utvecklat ökad frekvens, duration eller svårighetsgrad av kärlkramp eller akut hjärtinfarkt vid insatt behandling med kalciumkanalblockerare eller vid tiden för dosökning. Arytmi (inklusive kammartakykardi och förmaksflimmer) har också rapporterats. Dessa biverkningar kan i vissa fall inte särskiljas från den underliggande sjukdomens naturliga förlopp.
Mycket sällsynta	Kolestatisk gulsot, ökade ASAT- och ALAT-värden, purpura, utslag och klåda. Undantagsfall av extrapyramidala syndrom har rapporterats.
Valsartan
Ingen känd frekvens	Minskning av hemoglobin, minskning av hematokrit, neutropeni, trombocytopeni, förhöjt serumkalium, förhöjda leverfunktionsvärden inkluderande ökning av serumbilirubin, njursvikt och nedsatt njurfunktion, förhöjt serumkreatinin, angioödem, myalgi, vaskulit, överkänslighet inklusive serumsjuka.

4.9 Överdosering

Symtom

Erfarenhet från överdosering med Exforge saknas. Det främsta symtomet på överdosering med valsartan kan vara uttalad hypotoni med yrsel. Överdosering med amlodipin kan leda till omfattande perifer kärlvidgning och, eventuellt, reflextakykardi. Markant och eventuellt förlängd systemisk hypotoni upp till och inkluderande chock med dödlig utgång har rapporterats.

Behandling

Om intaget nyligen skett kan framkallande av kräkning eller ventrikelsköljning övervägas. Administrering av aktivt kol till friska frivilliga omedelbart eller upp till två timmar efter intaget av amlodipin har visat sig minska absorptionen av amlodipin väsentligt. Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av Exforge kräver aktiv kardiovaskulär support, inkluderande frekvent kontroll av hjärt- och andningsfunktionen, upphöjande av extremiteterna samt uppmärksamhet avseende volym av cirkulationsvätska och urinproduktion. Kärlsammandragande medel kan vara till hjälp vid återställande av vaskulär kondition och blodtryck, förutsatt att detta inte är kontraindicerat. Intravenöst kalciumglukonat kan vara till nytta för att reversera effekterna av kalciumkanalblockad.

Varken valsartan eller amlodipin torde kunna avlägsnas genom hemodialys.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Angiotensin II-antagonister, rena (valsartan) kombinationer med dihydropyridinderivat (amlodipin), ATC-kod: C09DB01

Exforge kombinerar två blodtryckssänkande substanser med kompletterande mekanismer för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni: Amlodipin tillhör kalciumantagonistklassen och valsartan angiotensin II-antagonistklassen av läkemedel. En kombination av dessa substanser har en extra blodtryckssänkande effekt och minskar blodtrycket i högre grad än behandling med endast en av komponenterna.

Amlodipin

Amlodipinkomponenten i Exforge hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner in i hjärta och glatt muskulatur. Amlodipins blodtryckssänkande verkningsmekanism beror på en direkt relaxerande effekt på den glatta muskulaturen, vilket minskar det perifera motståndet i blodkärlen och blodtrycket. Experimentella data tyder på att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke-dihydropyridina bindningsställen. De sammandragande processerna i hjärtmuskeln och kärlens glatta muskel är beroende av extracellulära kalciumjoners rörelser in i dessa celler genom speciella jonkanaler.

Efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni vidgar amlodipin kärlen, vilket leder till en sänkning av blodtrycket i ryggläge och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte av någon väsentlig förändring av hjärtfrekvensen eller av katekolaminnivåerna i plasma efter kronisk dosering.

Plasmakoncentrationerna står i relation till effekten hos både unga och äldre patienter.

Hos hypertoniker med normal njurfunktion ledde terapeutiska doser av amlodipin till minskat renalt kärlmotstånd samt ökad glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde, utan förändring i filtrationsfraktion eller proteinuri.

Liksom vid andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen vid vila och träning (eller gång) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex, utan väsentlig påverkan på dP/dt eller på vänsterkammarens diastoliska sluttryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte visat någon negativ inotrop effekt vid administrering inom det terapeutiska dosområdet på intakta djur och människa, inte heller vid samtidig administrering med betablockerare på människa.

Amlodipin förändrar inte sinusknutans funktion eller atrioventrikuläröverledning hos intakta djur eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på de elektrokardiografiska parametrarna.

Valsartan

Valsartan är en oralt aktiv, potent och specifik angiotensin II-receptorantagonist. Den verkar selektivt på receptorsubtypen AT₁, som ansvarar för de kända effekterna av angiotensin II. De ökade plasmanivåerna av angiotensin II efter AT₁-receptorblockad med valsartan kan stimulera den oblockerade receptorsubtypen AT₂, som tycks motväga effekten av AT₁-receptorn. Valsartan utövar ingen partiell agonistisk aktivitet på AT₁-receptorn och har mycket större (cirka 20 000 gånger) affinitet till AT₁-receptorn än till AT₂-receptorn.

Valsartan hämmar inte ACE, även kallat kininas II, som konverterar angiotensin I till angiotensin II och bryter ner bradykinin. Eftersom det inte är någon effekt på ACE och inte någon potentiering av bradykinin eller substans P, torde inte angiotensin II-antagonister orsaka hosta. I kliniska studier där valsartan jämfördes med ACE-hämmare var incidensen av torrhosta väsentligt lägre (p<0,05) hos patienter som fick valsartan än hos dem som fick ACE-hämmare (2,6 % respektive 7,9 %). I en klinisk studie på patienter med anamnes på torrhosta vid behandling med ACE-hämmare uppträdde hosta hos 19,5 % av patienterna på valsartan och hos 19 % av patienterna på tiaziddiuretika, jämfört med 68,5 % av dem som behandlades med en ACE-hämmare (p<0,05). Valsartan binds inte till och blockerar inte andra hormonreceptorer eller jonkanaler av betydelse för regleringen av kardiovaskulärsystemet.

Vid tillförsel av valsartan till patienter med hypertoni reduceras blodtrycket utan att hjärtfrekvensen påverkas.

Efter peroral administrering av en engångsdos ses hos de flesta patienter en blodtryckssänkande effekt inom 2 timmar och maximal blodtryckssänkande effekt uppnås inom 4-6 timmar. Den blodtryckssänkande effekten kvarstår i 24 timmar efter administreringen. Vid upprepad administrering uppnås maximal blodtryckssänkande effekt oavsett dos generellt inom 2-4 veckor och effekten bibehålls vid långtidsbehandling. Abrupt utsättning av valsartan har inte orsakat rebound-hypertoni eller andra negativa kliniska effekter.

Amlodipin/Valsartan

Över 1 400 hypertoniker fick Exforge en gång dagligen i två placebokontrollerade studier. Vuxna med lätt till måttlig, okomplicerad, essentiell hypertoni (genomsnittligt diastoliskt blodtrycksvärde i sittande ≥95 och <110 mmHg) enrollerades. Patienter med hög kardiovaskulär risk – hjärtsvikt, typ I-diabetes och otillräckligt kontrollerad typ II-diabetes och hjärtinfarkt eller stroke i anamnesen under det senaste året – exkluderades.

Kombinationen amlodipin och valsartan åstadkommer en dosrelaterad, ytterligare sänkning av blodtrycket tvärsöver det terapeutiska dosområdet. Den blodtryckssänkande effekten efter en engångsdos av kombinationen kvarstår i 24 timmar.

I en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie med parallella grupper har man visat en normalisering av blodtrycket (dalvärde för diastoliskt blodtryck i sittande <90 mmHg i slutet av studien) hos patienter med otillräcklig kontroll av valsartan 160 mg hos 75 % av patienterna som fick amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg och 62 % av patienterna som fick amlodipin/valsartan 5 mg/160 mg, jämfört med 53 % av patienterna som stod kvar på valsartan 160 mg. Genom tillägget av amlodipin 10 mg och 5 mg fick man en ytterligare sänkning av det systoliska/diastoliska blodtrycket om 6,0/4,8 mmHg respektive 3,9/2,9 mmHg, jämfört med patienter som stod kvar på endast valsartan 160 mg.

I en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie med parallella grupper har man visat en normalisering av blodtrycket (dalvärde för diastoliskt blodtryck i sittande <90 mmHg i slutet av studien) hos patienter med otillräcklig kontroll av amlodipin 10 mg hos 78 % av patienterna som fick amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, jämfört med 67 % av patienterna som stod kvar på amlodipin 10 mg. Genom tillägget av valsartan 160 mg fick man en ytterligare sänkning av det systoliska/diastoliska blodtrycket om 2,9/2,1 mmHg, jämfört med patienter som stod kvar på endast amlodipin 10 mg.

Exforge undersöktes också i en aktivt kontrollerad studie på 130 hypertoniker med diastoliskt blodtryck ≥110 mmHg och <120 mmHg. I denna studie (blodtryckets utgångsvärde 171/113 mmHg) sjönk blodtrycket i sittande med 36/29 mmHg efter en dos av Exforge 5 mg/160 mg, upptitrerat till 10 mg/160 mg, jämfört med 32/28 mmHg efter en dos lisinopril/hydroklortiazid 10 mg/12,5 mg, upptitrerat till 20 mg/12,5 mg.

I två uppföljande långtidsstudier bibehölls effekten av Exforge i mer än ett år. Abrupt utsättning av Exforge har inte orsakat någon snabb höjning av blodtrycket.

Hos patienter med otillräcklig kontroll av amlodipin 5 mg, kan man uppnå liknande blodtryckskontroll med amlodipin/valsartan 5 mg/80 mg som med amlodipin 10 mg med mindre ödem. Hos patienter med tillräcklig kontroll av amlodipin 10 mg, men som upplever oacceptabla ödem, kan man uppnå liknande blodtryckskontroll med amlodipin/valsartan 5 mg/80 mg med mindre ödem. Ålder, kön och ras påverkade inte svaret på Exforge.

Exforge har inte studerats på annan patientgrupp än hypertoniker. Valsartan har studerats på patienter med genomgången hjärtinfarkt och hjärtsvikt. Amlodipin har studerats på patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina och angiografiskt dokumenterad koronarartärsjukdom.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Linjäritet

Amlodipin och valsartan uppvisar linjär farmakokinetik.

Amlodipin

Absorption: Efter peroral administrering av terapeutiska doser av endast amlodipin, uppnås maximala plasmakoncentrationer av amlodipin inom 6-12 timmar. Absolut biotillgänglighet har beräknats till mellan 64 % och 80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av intag av föda.

Distribution: Distributionsvolymen är cirka 21 l/kg. In vitro-studier av amlodipin har visat att cirka 97,5 % av cirkulerande läkemedel binds till plasmaproteiner hos hypertoniker.

Biotransformering: Amlodipin metaboliseras i stor utsträckning (cirka 90 %) i levern till inaktiva metaboliter.

Utsöndring: Amlodipins elimination från plasma är bifasisk, med en terminal elimineringshalveringstid på 30-50 timmar. Plasmanivåerna vid steady-state uppnås efter kontinuerlig administrering i 7-8 dagar. 10 % av ursprungligt amlodipin och 60 % av amlodipinmetaboliterna utsöndras i urin.

Valsartan

Absorption: Efter peroral administrering av endast valsartan, uppnås maximala plasmakoncentrationer av valsartan inom 2-4 timmar. Genomsnittlig absolut biotillgänglighet är 23 %. Valsartan uppvisar multiexponentiell eliminationskinetik (t_½α<1 timme och t_½ß cirka 9 timmar). Intag av föda minskar exponeringen (uppmätt med AUC) för valsartan med cirka 40 % och den maximala plasmakoncentrationen (C_max) med cirka 50 %, även om plasmakoncentrationerna av valsartan cirka 8 timmar efter doseringen är likartade för de patientgrupper som intog föda och för dem som var fastande. Denna minskning av AUC-värdet leder emellertid inte till kliniskt väsentlig minskning av den terapeutiska effekten och valsartan kan därför ges både med och utan föda.

Distribution: Valsartans distributionsvolym vid steady-state efter intravenös administrering är cirka 17 liter, vilket tyder på att valsartan inte distribueras i vävnaderna i stor omfattning. Valsartan binds kraftigt till serumproteiner (94-97 %), huvudsakligen serumalbumin.

Biotransformering: Valsartan omvandlas inte i så stor utsträckning, eftersom endast cirka 20 % av dosen återvinns som metaboliter. En hydroximetabolit har identifierats i plasma vid låga koncentrationer (mindre än 10 % av valsartans AUC-värde). Denna metabolit är farmakologiskt inaktiv.

Utsöndring: Valsartan elimineras främst i faeces (cirka 83 % av dosen) och urin (cirka 13 % av dosen), huvudsakligen i oförändrad form. Efter intravenös administrering är valsartans plasmaclearance cirka 2 l/timme och njurclearance 0,62 l/timme (cirka 30 % av totala clearance). Valsartans halveringstid är 6 timmar.

Amlodipin/Valsartan

Efter peroral administrering av Exforge uppnås maximala plasmakoncentrationer av valsartan och amlodipin inom 3 respektive 6-8 timmar. Exforges absorptionshastighet och omfattning motsvarar valsartans och amlodipins biotillgänglighet vid administrering i form av olika tabletter.

Speciella patientgrupper

Barn (yngre än 18 år)

Det finns inga farmakokinetiska data från behandling av barn.

Äldre (≥65 år)

Tiden till maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos unga och äldre patienter. Hos äldre patienter tenderar amlodipins clearance att avta, vilket medför ökade värden för ytan under kurvan (AUC) och elimineringshalveringstiden. Systemiskt AUC i medeltal för valsartan är 70 % högre hos äldre än hos yngre. Därför krävs försiktighet vid dosökning.

Nedsatt njurfunktion

Amlodipins farmakokinetik påverkas inte väsentligt av nedsatt njurfunktion. Som kan förväntas för en substans vars njurclearance endast uppgår till 30 % av totala plasmaclearance, har ingen korrelation observerats mellan njurfunktion och systemisk exponering för valsartan.

Nedsatt leverfunktion

Patienter med leverinsufficiens har minskat clearance av amlodipin, med åtföljande ökning av AUC med 40-60 %. Hos patienter med lätt till måttlig, kronisk leversjukdom är exponeringen för valsartan (uppmätt med AUC-värdena) i genomsnitt dubbelt så stor som hos friska frivilliga (anpassat efter ålder, kön och vikt). Försiktighet skall iakttas hos patienter med leversjukdom (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Följande biverkningar med eventuell klinisk relevans har observerats i djurstudier:

Histopatologiska tecken på inflammation i glandulärmagen sågs hos hanråttor som exponerades för cirka 1,9 (valsartan) och 2,6 (amlodipin) gånger högre doser än de kliniska doserna 160 mg valsartan och 10 mg amlodipin. Vid högre exponeringar sågs sår och frätskador i magslemhinnan hos både han- och hondjur. Liknande förändringar sågs också i den grupp som fick endast valsartan (exponering för 8,5-11,0 gånger högre doser än den kliniska dosen 160 mg valsartan).

Ökad incidens och allvarlighetsgrad av renal tubulär basofili/hyalinisering, dilatation och cylindrar, liksom interstitiell lymfocytinflammation och arteriolär medial hypertrofi sågs vid exponering för 8-13 (valsartan) och 7-8 (amlodipin) gånger högre doser än de kliniska doserna 160 mg valsartan och 10 mg amlodipin. Liknande förändringar sågs i den grupp som fick endast valsartan (exponering för 8,5-11,0 gånger högre doser än den kliniska dosen 160 mg valsartan).

I en utvecklingsstudie på embryofoster av råtta observerades ökade förekomster av dilaterade urinledare, missbildade bröstben och icke-förbenade tår på framtassarna vid exponering för cirka 12 (valsartan) och 10 (amlodipin) gånger högre doser än de kliniska doserna 160 mg valsartan och 10 mg amlodipin. Dilaterade urinledare sågs också i den grupp som fick endast valsartan (exponering för 12 gånger högre doser än den kliniska dosen 160 mg valsartan). Det fanns endast ringa tecken på maternell toxicitet (måttlig minskning av kroppsvikten) i denna studie. Nivån för icke-observerad effekt avseende utvecklingseffekter sågs vid 3 (valsartan) och 4 (amlodipin) gånger högre exponering än den kliniska (baserat på AUC).

För de enskilda substanserna finns inga hållpunkter för mutagenicitet, klastogenicitet eller karcinogenicitet.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon typ A

Kolloidal vattenfri kiseloxid

Magnesiumstearat

Hölje:

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Makrogol 4000

Talk

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30°C.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVDC-blister. En blister innehåller 7, 10 eller 14 filmdragerade tabletter.

Förpackningsstorlekar: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 eller 280 filmdragerade tabletter.

Perforerade PVC/PVDC-endosblister. En blister innehåller 7, 10 eller 14 filmdragerade tabletter.

Förpackningsstorlekar: 56, 98 eller 280 filmdragerade tabletter och multipelförpackningar med 280 (4x70 eller 20x14) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/06/370/001
EU/1/06/370/002
EU/1/06/370/003
EU/1/06/370/004
EU/1/06/370/005
EU/1/06/370/006
EU/1/06/370/007
EU/1/06/370/008
EU/1/06/370/025
EU/1/06/370/026
EU/1/06/370/027
EU/1/06/370/034
EU/1/06/370/037

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 17.01.2007

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

25.05.2010

UPP

Skriv ut T T