FASS för förskrivare

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER KLINISKA PRÖVNINGAR

• Bipacksedel
• Patient-FASS
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Sebivo 600 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 600 mg telbivudin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Vit till lätt gulaktig, oval, filmdragerad tablett, präglad med ”LDT” på ena sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Sebivo är indicerat för behandling av kronisk hepatit B hos vuxna med kompenserad leversjukdom och tecken på virusreplikation, kvarstående förhöjd alaninaminotransferasnivå (ALAT) i serum och histologiskt verifierad aktiv inflammation och/eller fibros. Se avsnitt 5.1 för närmare information om den studie och de specifika patientdata som denna indikation baseras på.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen skall inledas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit B-infektion.

Vuxna

Rekommenderad dos av Sebivo är 600 mg (en tablett) en gång dagligen. Tabletten intas oralt med eller utan föda.

För patienter med sväljsvårigheter kan Sebivo oral lösning övervägas.

Behandlingstid

Den optimala behandlingstiden är ej känd. Avbrytande av behandlingen bör övervägas enligt följande:

• Hos HBeAg-positiva patienter utan cirrhos bör behandlingen pågå under minst 6-12 månader efter att serokonversion av HBe har bekräftats (HBeAg- och HBV-DNA-förlust med detektion av anti-HBe) eller tills HBsAg-serokonversion uppnås eller behandlingssvikt konstaterats. Efter avslutad behandling ska serum-ALAT och HBV DNA-nivåer följas regelbundet för att möjliggöra upptäckt av sent virologiskt recidiv.

• Hos HBeAg-negativa patienter utan cirrhos bör behandlingen fortsätta åtminstone tills HBsAg-serokonversion uppnås eller tills behandlingssvikt konstaterats. Vid långvarig behandling på mer än 2 år rekommenderas regelbunden utvärdering för att avgöra om valet av behandling är fortsatt lämpligt för patienten.

Behandlingssvaret vid vecka 24 under pågående behandling har visats vara prediktivt för behandlingsssvaret på längre sikt och kan vara användbart som underlag för fortsatt handhavande av patienter som behandlas med telbivudin i monoterapi (se tabell 7 i avsnitt 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Justering av den rekommenderade dosen av telbivudin är inte nödvändig för patienter med kreatininclearance ≥50 ml/min. Dosen måste justeras för patienter med kreatininclearance <50 ml/min, inklusive hemodialyspatienter med terminal njursvikt (ESRD). En reduktion av den dagliga dosen så som beskrivs i Tabell 1 nedan rekommenderas. Sebivo oral lösning bör användas vid en sådan dosreduktion, men om användning av oral lösning inte är möjlig kan Sebivo filmdragerade tabletter användas. Doseringen ska då justeras genom att dosintervallet mellan doserna utökas så som beskrivs i Tabell 1.

Tabell 1 Dosjustering av Sebivo hos patienter med nedsatt njurfunktion

Kreatininclearance (ml/min)	Telbivudin 20 mg/ml oral lösning Daglig dosering	Telbivudin 600 mg filmdragerade tabletter Alternativ dosering med utökat dosintervall**
≥50	600 mg (30 ml) en gång dagligen	600 mg en gång dagligen
30- 49	400 mg (20 ml) en gång dagligen	600 mg en gång varannan dag
<30 (ej dialysberoende)	200 mg (10 ml) en gång dagligen	600 mg en gång var tredje dag
ESRD*	120 mg (6 ml) en gång dagligen	600 mg en gång var fjärde dag

*Terminal njursvikt

**Om användning av oral lösning inte är möjlig

De föreslagna dosjusteringarna baseras på extrapolering och är möjligen inte optimal. Säkerhet och effekt med dessa riktlinjer för dosjustering har inte utvärderats kliniskt. Därför rekommenderas noggrann klinisk uppföljning av dessa patienter.

Patienter med ESRD

Hos patienter med ESRD skall Sebivo administreras efter hemodialys (se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Justering av den rekommenderade dosen av Sebivo är inte nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Barn och ungdomar

Sebivo rekommenderas inte till barn och ungdomar under 16 år, beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.

Äldre patienter (över 65 år)

Det finns inga data som stöd för specifik dosrekommendation för patienter äldre än 65 år (se avsnitt 4.4).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

4.4 Varningar och försiktighet

Svår, akut exacerbation av kronisk hepatit B är relativt vanligt och kännetecknas av tillfälliga ökningar av ALAT i serum. Efter inledande av antiviral behandling kan serumnivåerna av ALAT stiga hos vissa patienter, allteftersom HBV-DNA-nivån i serum sjunker (se avsnitt 4.8). I genomsnitt förflöt 4-5 veckor innan exacerbation inträdde hos patienter som behandlades med telbivudin. På det hela taget inträffade ALAT-stegring oftare hos HBeAg-positiva patienter än hos HBeAg-negativa patienter. Hos patienter med kompenserad leversjukdom åtföljs vanligen inte denna ökning i serum-ALAT av förhöjda nivåer av serum bilirubin eller av andra tecken på lever dekompensation. Risken för lever dekompensation – och efterföljande exacerbation av hepatit – kan vara förhöjd hos patienter med cirrhos. Dessa patienter skall därför övervakas noggrant.

Exacerbation av hepatit har även rapporterats hos patienter efter utsättande av hepatit B-behandlingen. ALAT-stegringar efter behandlingen är vanligen förenade med ökningar av HBV-DNA nivåer i serum, och de flesta har visat sig vara självbegränsande. Allvarliga exacerbationer – ibland med dödlig utgång – har dock rapporterats efter avslutad sjukdomsbehandling. Leverfunktionen skall därför kontrolleras vid upprepade tillfällen med både klinisk uppföljning och laboratorieuppföljning under minst 6 månader efter avslutad hepatit B-behandling.

Förekomst av laktacidos (utan hypoxemi), ibland med dödlig utgång, och vanligen associerad med allvarlig hepatomegali och steatos, har rapporterats vid användning av nukleosid/nukleotid-analoger. Eftersom telbivudin är en nukleosidanalog kan denna risk inte uteslutas. Behandling med nukleosidanaloger skall utsättas när snabbt stigande aminotransferasnivåer, progressiv hepatomegali eller metabolisk acidos/laktacidos med okänd etiologi inträffar. Godartade gastrointestinala symtom, såsom illamående, kräkningar och buksmärta, kan tyda på utveckling av laktacidos. Svåra fall, ibland med dödlig utgång, har associerats med pankreatit, leversvikt/leversteatos, njursvikt och högre nivåer av serum laktat. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av nukleosidanaloger till varje patient (i synnerhet överviktiga kvinnor) med hepatomegali, hepatit eller andra kända riskfaktorer för leversjukdom. Dessa patienter skall följas noggrant.

Effekter på muskulaturen

Fall av myopati och myalgi har rapporterats flera veckor till månader efter påbörjad behandling med telbivudin (se avsnitt 4.8). Fall av rabdomyolys har rapporterats efter godkännandet för försäljning av telbivudin (se avsnitt 4.8).

Myopati, definierat som kvarstående, oförklarad muskelvärk och/eller muskelsvaghet, oavsett graden av ökning av kreatinkinasvärden, bör övervägas hos varje patient med diffus, oförklarlig myalgi, muskelömhet, muskelsvaghet eller myosit (definierat som myopati med histologiska bevis på muskelskada). Patienterna skall rådas att omedelbart rapportera ihållande oförklarlig muskelvärk, smärta, ömhet eller svaghet. Om något av dessa symtom rapporteras ska en detaljerad muskelundersökning utföras för att utreda muskelfunktion. Behandlingen med telbivudin skall utsättas om myopati diagnostiseras.

Det är inte känt om risken för myopati är förhöjd om telbivudin administreras i kombination med andra läkemedel som associeras med myopati (t.ex. statiner, fibrater eller ciklosporin). Läkare som överväger samtidig behandling med andra läkemedel som associeras med myopati bör göra en noggrann nytta/risk-bedömning samt övervaka patienterna avseende tecken eller symtom som tyder på myopati.

Perifer neuropati

Perifer neuropati har rapporterats som en mindre vanlig biverkan hos patienter behandlade med telbivudin. Vid misstanke om perifer neuropati ska beslutet att behandla med telbivudin omprövas (se avsnitt 4.8).

En ökad risk för perifer neuropati har observerats då telbivudin och pegylerat interferon alfa-2a ges i kombination (se avsnitt 4.5). En sådan förhöjd risk kan inte heller uteslutas för andra alfa interferoner (pegylerade eller standard). Dessutom är nyttan av behandling med telbivudin och interferon alfa (pegylerat eller standard) i kombination för närvarande ej säkerställd.

Njurfunktion

Telbivudin elimineras huvudsakligen via njurarna, och därför rekommenderas justering av dosintervallet hos patienter med kreatininclearance <50 ml/min, inklusive hemodialyspatienter. Effekten med justering av dosintervallet har inte utvärderats kliniskt. Det virologiska svaret skall därför noggrant kontrolleras hos patienter med ökat dosintervall (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Patienter med icke dekompenserad cirrhos

På grund av begränsade data (cirka 3 % av allokerade patienter hade cirrhos) ska telbivudin användas med speciell försiktighet till patienter med cirrhos. Dessa patienter ska monitoreras noggrant under och efter avslutad behandling med avseende på kliniska, biokemiska och virologiska parametrar associerade till hepatit B.

Patienter med dekompenserad cirrhos

Effekt- och säkerhetsdata från behandling av patienter med dekompenserad cirrhos saknas.

Patienter med tidigare exponering för nukleosid- och nukleotidanaloger

In vitro var telbivudin inte verksamt mot HBV-stammar innehållande mutationerna rtM204V/rtL180M eller rtM204I (se avsnitt 5.1). Telbivudin som monoterapi är inte ett alternativ för patienter med etablerad lamivudinresistent hepatit B-infektion. Patienter som inte har uppnått virologiskt svar efter mer än 24 veckors lamivudinbehandling kommer sannolikt inte ha nytta av behandling med telbivudin i monoterapi. För närvarande saknas kliniska data som är tillräckliga för att utvärdera nyttan och risken med ett byte till telbivudin hos lamivudinbehandlade patienter som har uppnått fullständig viral suppression med lamivudin.

Det finns inga data om telbivudinbehandling hos patienter med säkerställd adefovirresistent singel-mutation av rtN236T eller A181V hos hepatit B-virus. Preliminära resultat från en cellbaserad undersökning visar att substitutionen A18V, som associeras med adefovirresistens, hade en 3,7-faldigt minskad känslighet för telbivudin.

Levertransplanterade patienter

Säkerhet och effekt av telbivudin hos levertransplanterade patienter är okänd.

Äldre patienter

Kliniska studier med telbivudin omfattade inte tillräckligt stort antal patienter ≥65 år för att kunna fastställa eventuella skillnader i behandlingssvaret jämfört med yngre patienter. Försiktighet måste i allmänhet iakttas vid förskrivning av Sebivo till äldre, med tanke på den högre frekvensen av nedsatt njurfunktion på grund av annan samtidig sjukdom eller samtidig användning av andra läkemedel.

Andra speciella patientgrupper

Sebivo har inte undersökts hos hepatit B-patienter med samtidiga infektioner med andra virus (t ex patienter med samtidig infektion med humant immunbristvirus [HIV], hepatit C-virus [HCV] eller hepatit D-virus [HDV]).

Allmänt

Patienterna bör upplysas om att behandling med Sebivo inte har visats minska risken för överföring av HBV till andra personer genom sexuell kontakt eller blodkontamination.

Telbuvidin rekommenderas inte att ges tillsammans med lamivudin då det i en fas II studie observerades att behandlingssvaret var lägre vid kombinationsbehandling med telbivudin och lamivudin än med telbivudin ensamt.

Det finns för närvarande inga effekt- eller säkerhetsdata vid kombinationsbehandling med telbivudin och andra antivirala läkemedel.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Eftersom telbivudin huvudsakligen utsöndras via njurarna kan administrering av Sebivo i kombination med substanser som påverkar njurfunktionen (såsom aminoglykosider, loopdiuretika, platina föreningar, vancomycin, amfotericin B) förändra plasmakoncentrationerna av telbivudin och/eller den samtidigt administrerade substansen. Försiktighet skall iakttas vid administrering av telbivudin i kombination med dessa läkemedel. Telbivudins farmakokinetik vid steady state var oförändrad efter administrering av multipla doser i kombination med lamivudin, adefovirdipivoxil, tenofovirdisoproxilfumarat, ciklosporin eller pegylerat interferon alfa-2a. Dessutom förändrar telbivudin inte farmakokinetiken för lamivudin, adefovirdipivoxil, tenofovirdisoproxilfumarat eller ciklosporin. Ingen definitiv slutsats kunde dras avseende telbivudins effekter på farmakokinetiken hos pegylerat interferon, på grund av stora, interindividuella variationer i koncentrationerna av pegylerat interferon alfa-2a. En klinisk studie där kombinationen telbivudin, 600 mg dagligen, och pegylerat interferon alfa-2a, 180 mikrogram en gång per vecka givet subkutant, studerades tyder på att kombinationen är förknippad med en ökad risk att utveckla perifer neuropati. Mekanismen bakom dessa händelser är inte känd (se avsnitt 4.4).

Telbivudin är inte ett substrat för, hämmare eller inducerare av cytokrom P450 (CYP450)-enzymsystemet (se avsnitt 5.2). Risken för CYP450-medierade läkemedelsinteraktioner med Sebivo är därför låg.

4.6 Graviditet och amning

För telbivudin saknas data från behandling av gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3). Studier på dräktiga råttor och kaniner visade att telbivudin går över till placenta. Studier på dräktiga kaniner visade på för tidig förlossning och/eller spontanabort, sekundärt till modertoxicitet. Sebivo skall användas under graviditet endast om nyttan för modern överväger den eventuella risken för fostret.

Data saknas på effekten av telbivudin på överföring av HBV från moder till barn. Lämpliga försiktighetsåtgärder skall därför vidtas för att förebygga neonatal överföring av HBV-infektion.

Telbivudin utsöndras i bröstmjölk hos råttor. Det är inte känt om telbivudin utsöndras i human bröstmjölk. Kvinnor skall inte amma under behandling med Sebivo.

Kliniska data saknas på effekten av telbivudin på fertiliteten hos män eller kvinnor. I reproduktionstoxikologiska studier på vuxna djur var fertiliteten något nedsatt då både han- och honråttor fick telbivudin. De ogynnsamma effekterna på fertiliteten var större i en separat studie på juvenila djur där båda kön fick telbivudin (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts.

4.8 Biverkningar

Bedömningen av biverkningarna baseras huvudsakligen på två studier (NV-02B-007 ”GLOBE” och NV-02B-015), i vilka 1 699 patienter med kronisk hepatit B fick dubbelblind behandling med telbivudin 600 mg/dag (n = 847) eller lamivudin (n = 852) i upp till 104 veckor.

I de kliniska studierna om 104 veckor klassificerades vanligen de rapporterade biverkningarna som lindriga eller måttliga i svårighetsgrad. De vanligast förekommande biverkningarna, med åtminstone möjligt samband med telbivudin, var förhöjt kreatinkinas (CK)-värde i blodet grad 3/4, (6,8 %), trötthet (4,4 %), huvudvärk (3,0 %) och illamående (2,6 %).

Av Tabell 2 framgår de biverkningar som observerats i de sammanslagna 104-veckorsstudierna NV-02B-007 GLOBE och NV-02B-015, vilka anges utifrån organsystemklass och frekvens. Frekvensen definieras som mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2 Kliniska biverkningar hos patienter med kronisk hepatit B, som behandlats med telbivudin 600 mg i de sammanslagna 104-veckorsstudierna NV-02B-007 GLOBE och NV-02B-015*

Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Yrsel, huvudvärk
Mindre vanliga	Perifer neuropati, smakförändring, nedsatt känsel, parestesier, ischias
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga	Hosta
Magtarmkanalen
Vanliga	Förhöjt amylasvärde, diarré, förhöjt lipasvärde, illamående, buksmärta
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	Hudutslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Vanliga	Förhöjt kreatinkinasvärde
Mindre vanliga	Artralgi, myalgi, myopati/myosit, smärta i extremiteterna, ryggsmärta, muskelspasm, nacksmärta, flanksmärta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga	Trötthet
Mindre vanliga	Sjukdomskänsla
Lever och gallvägar
Vanliga	Förhöjt alaninaminotransferasvärde
Mindre vanliga	Förhöjt aspartataminotransferas

* Patientunderlaget vid en sammanslagen analys (av NV-02B-007 [GLOBE] och NV-02B-015) är otillräckligt för att kunna detektera sällsynta och mycket sällsynta biverkningar avseende telbivudin.

Förhöjda kreatinkinasvärden grad 3/4 (>7x ULN) förekom hos 12,6 % av de telbivudinbehandlade patienterna och hos 4,0 % av de lamivudinbehandlade patienterna efter 104 veckors behandling vid en sammanslagen analys. De flesta kreatinkinasökningarna var asymtomatiska och kreatinkinasvärdena hade i allmänhet gått tillbaka vid nästa besök vid fortsatt behandling. I den pivotala studien, NV-02B-007 (GLOBE), identifierades i båda behandlingsarmarna högre CK-värden före behandling och kaukasisk etnicitet som prediktiva faktorer för grad 3/4 förhöjningar vid vecka 104.

Förekomsten av ALAT-stegringar (flares) under behandling i de två behandlingsarmarna enligt definition från AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) (ALAT-ökning > 2x baseline och > 10x ULN) framgår av Tabell 3 nedan.

Tabell 3 Sammanfattning av ALAT-stegringar under behandling (IE/l) – sammanslagning av NV-02B-007/NV-02B-015

ALAT-stegring: ALAT-ökning > 2x baseline och > 10x ULN	lamivudin n/N (%)	telbivudin n/N (%)
Totalt	67/852 (7,9)	41/847 (4,8)
Baseline till vecka 24	25/852 (2,9)	25/847 (3,0)
Vecka 24 till studiens slut	44/837 (5,3)	17/834 (2,0)

Upprepad kontroll av leverfunktionen rekommenderas under behandlingen (se avsnitt 4.4).

Exacerbationer av hepatit B efter avslutad behandling

Allvarliga akuta exacerbationer av hepatit B har rapporterats hos patienter som avbrutit anti-hepatit B behandling inklusive behandling med telbivudin (se avsnitt 4.4).

Incidensen av alaninaminotransferas (ALAT)-stegringar efter behandlingen i de två behandlingsarmarna beskrivs ytterligare i Tabell 4 nedan.

Tabell 4 Sammanfattning av ALAT-stegringar efter behandling – sammanslagning av NV-02B-007/NV-02B-015

	lamivudin	telbivudin
ALAT-stegring	n/N (%)	n/N (%)
ALAT-ökning > 2x baseline och > 10x ULN	10/180 (5,6)	9/154 (5,8)

Biverkningsrapportering efter godkännandet för försäljning

Följande biverkningar har anmälts efter godkännandet för försäljning som spontanrapporter och anges utifrån systemorganklass. Eftersom reaktionerna bygger på frivillig rapportering från en population med osäker storlek går det inte att med säkerhet beräkna frekvensen, och frekvensen anges därför som ”ingen känd frekvens”.

Metabolism och nutrition

Fall av laktacidos som en sekundär händelse ofta förknippad med allvarliga tillstånd (t ex multiorgansvikt eller sepsis) har rapporterats.

Muskuloskeletala systemet, ben och bindväv

Fall av rabdomyolys har rapporterats.

4.9 Överdosering

Det finns ingen information om avsiktlig överdosering av telbivudin, men en studiepatient fick oavsiktligt en överdos, som var asymtomatisk. Testade doser upp till 1 800 mg/dag, vilket är tre gånger högre dos än den rekommenderade dagliga dosen, har tolererats väl. En högsta tolererad dos av telbivudin har inte fastställts. Vid överdosering skall Sebivo utsättas, och lämplig, understödjande standardbehandling insättas vid behov.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Nukleosid- och nukleotidanaloger, ATC-kod: J05AF11

Telbivudin är en syntetisk tymidin nukleosidanalog med aktivitet mot HBV-DNA-polymeras. Den fosforyleras effektivt av cellulära kinaser till den aktiva trifosfatformen, som har en intracellulär halveringstid på 14 timmar. Genom att konkurrera med det naturliga substratet tymidin 5'-trifosfat hämmar telbivudin-5'-trifosfat HBV-DNA-polymeras (omvänt transkriptas). Inkorporering av telbivudin-5'-trifosfat i viralt DNA orsakar avbrott i DNA-kedjan, vilket resulterar i hämning av HBV-replikationen. Telbivudin hämmar både HBVs syntes av första strängen (EC₅₀ = 0,4-1,3 μM) och andra strängen (EC₅₀ = 0,12-0,24 μM) och visar en tydlig preferens för att hämma andrasträngsproduktion. Däremot hämmade inte telbivudin-5'-trifosfat cellulärt DNA-polymeras α, β eller γ vid koncentrationer upp till 100 μM. I analyser av mitokondriell struktur, funktion och DNA-innehåll visade inte telbivudin någon väsentlig toxisk effekt vid koncentrationer upp till 10 μM och ökade inte mjölksyraproduktionen in vitro.

Telbivudins antivirala aktivitet in vitro undersöktes i den HBV-uttryckande, humana hepatomcellinjen 2.2.15. Den koncentration av telbivudin som effektivt hämmade 50 % av virussyntesen (EC50) var cirka 0,2 μM. Telbivudins antivirala aktivitet är specifik för hepatit B-virus och besläktade hepadnavirus. Telbividin är inte aktivt mot HIV in vitro. Den avsaknade aktiviteten av telbivudin mot HIV har inte utvärderats i kliniska studier.

Klinisk erfarenhet

Säkerhet och effekt av långtidsbehandling (104 veckor) av Sebivo har utvärderats i två kontrollerade kliniska studier som inkluderade 1 699 patienter med kronisk hepatit B (NV-02B-007 GLOBE och NV-02B-015).

NV-02B-007 GLOBE-studien

NV-02B-007 GLOBE-studien är en randomiserad, dubbelblind, multinationell, fas III-studie där telbivudin jämfördes med lamivudin under en behandlingsperiod om 104 veckor med 1 367 nukleosidnaiva HBeAg-positiva och HBeAg-negativa patienter med kronisk hepatit B. Majoriteten av de rekryterade patienterna var asiater. De vanligaste HBV genotyperna var B (26 %) och C (51 %). Ett litet antal (totalt 98) kaukasiska patienter behandlades med telbivudin. Den primära datanalysen utfördes efter det att alla patienterna hade uppnått vecka 52.

HBeAg-positiva patienter: Genomsnittsåldern hos patienterna var 32 år; 74 % var män, 82 % asiater, 12 % kaukasier, och 6 % hade tidigare fått behandling med alfa-interferon.

HBeAg-negativa patienter: Genomsnittsåldern hos patienterna var 43 år; 79 % var män, 65 % asiater, 23 % kaukasier, och 11 % hade tidigare fått behandling med alfa-interferon.

Kliniska resultat vid vecka 52

Endpoint för klinisk och virologisk effekt undersöktes separat hos de HBeAg-positiva och HBeAg-negativa patientgrupperna. Primär endpoint för terapeutiskt svar var en sammansatt, serologisk endpoint som krävde suppression av HBV-DNA till <5 log₁₀ kopior/ml i förening med antingen förlust av serum-HBeAg eller normaliserat ALAT-värde. Sekundär endpoint inkluderade histologiskt svar, normalisering av ALAT och olika mätningar av den antivirala effekten.

Oavsett egenskaper vid baseline visade de flesta av patienterna som behandlades med Sebivo histologiskt, virologiskt, biokemiskt och serologiskt behandlingssvar. ALAT >2 x ULN och HBV-DNA <9 log₁₀ kopior/ml vid baseline var associerade med högre grad av eAg-serokonversion hos de HBeAg-positiva patienterna. Patienter som uppnådde HBV-DNA-nivåer om <3 log₁₀ kopior/ml vid 24 veckor svarade optimalt på behandling; omvänt visade patienter med HBV-DNA-nivåer om >4 log₁₀ kopior/ml vid 24 veckor mindre gynnsamt terapisvar vid vecka 52.

Hos HBeAg-positiva patienter var telbivudin överlägset lamivudin i terapisvar (75,3 % mot 67,0 % svarade på behandlingen; p = 0,0047). Hos HBeAg-negativa patienter var telbivudin inte sämre än lamivudin (75,2 % och 77,2 % svarade på behandlingen; p = 0,6187). Kaukasisk etnicitet var associerat med lägre behandlingssvar mot båda antivirala medlen som användes i GLOBE-studien; den kaukasiska patientpopulationen var dock mycket begränsad (n = 98).

Vid vecka 24 uppnådde 203 HBeAg-positiva och 178 HBeAg-negative studiepatienter icke-påvisbara HBV-DNA-nivåer. Av dessa HBeAg-positiva studiepatienter uppnådde 95 % icke-påvisbara HBV-DNA-nivåer, 39 % serokonversion av HBeAg och 90 % normaliserade ALAT-värden vid vecka 52; 0,5 % uppvisade resistens vid vecka 48. På samma sätt uppnådde 96 % av de HBeAg-negativa studiepatienterna icke-påvisbara HBV-DNA-nivåer och 79 % normaliserade ALAT-värden vid vecka 52; 0 % uppvisade resistens vid vecka 48.

Av Tabell 5 framgår utvalda virologiska, biokemiska och serologiska mätresultat och av Tabell 6 framgår histologiskt svar.

Tabell 5 Virologisk, biokemisk och serologisk endpoint vid vecka 52 (NV-02B-007; GLOBE-studien)

Svarsparameter	HBeAg-positiva (n=921)		HBeAg-negativa (n=446)
	Telbivudin 600 mg (n=458)	Lamivudin 100 mg (n=463)	Telbivudin 600 mg (n=222)	Lamivudin 100 mg (n=224)
Genomsnittlig HBV-DNA- reduktion från baseline (log10 kopior/ml) ± SEM1,2,3	- 6,45 (0,11) *	-5,54 (0,11)	-5,23 (0,13) *	-4,40 (0,13)
Antal patienter i % som är HBV-DNA- negativa med PCR	60 %*	40 %	88 %*	71 %
ALAT- normalisering4	77 %	75 %	74 %	79 %
HBeAg- serokonversion4	23 %	22 %	-	-
HBeAg-förlust5	26 %	23 %	-	-

¹ SEM: Standard error of mean

² Roche COBAS Amplicor^® PCR Assay (lägre kvantifieringsgräns ≤300 kopior/ml).

³ HBeAg-positiva n = 443 och 444, HBeAg-negativa n = 219 och 219, för telbivudin- respektive lamivudingruppen. Skillnaden i populationer orsakas av att patienter avslutade studien i förtid och att HBV-DNA värden saknades vid vecka 52.

⁴ HBeAg-positiva n = 440 och 446, HBeAg-negativa n = 203 och 207, för telbivudin- respektive lamivudingruppen. Normalisering av ALAT-värdena undersöktes endast hos patienter med ALAT > ULN vid baseline.

⁵ n = 432 och 442, för telbivudin- respektive lamivudingruppen. HBeAg-serokonversion och HBeAg-förlust undersöktes endast hos patienter positiva för HBeAg vid baseline.

*p <0,0001

Tabell 6 Histologisk förbättring och förändring i Ishak fibrosskala vid vecka 52 (NV-02B- 007; GLOBE-studien)

	HBeAg-positiva (n=921)		HBeAg-negativa (n=446)
	Telbivudin 600 mg (n=384)1	Lamivudin 100 mg (n=386)1	Telbivudin 600 mg (n=199)1	Lamivudin 100 mg (n=207)1
Histologiskt svar2
Förbättring	71 %*	61 %	71 %	70 %
Ingen förbättring	17 %	24 %	21 %	24 %
Ishak fibrosskala3
Förbättring	42 %	47 %	49 %	45 %
Ingen förändring	39 %	32 %	34 %	43 %
Försämring	8 %	7 %	9 %	5 %
Utebliven biopsi vid vecka 52	12 %	15 %	9 %	7 %
1 Patienter med ≥en dos av studieläkemedlet och med bedömningsbar leverbiopsi och Knodell Histological Activity Index (HAI) score >3 vid baseline. 2 Histologiskt svar definierat som en reduktion med ≥2 poäng enligt Knodell nekroinflammations-skala jämfört med ingångsvärdet, och utan försämring i Knodell fibrosskala. 3 För Ishak fibrosskala definierades förbättring, som en reduktion med ≥1 poäng vid vecka 52, jämfört med ingångsvärdet. *p = 0,0024

Kliniska resultat vid vecka 104

Sammantaget överensstämmer de kliniska resultaten vid vecka 104 med dem vid vecka 52 för telbivudinbehandlade patienter och en varaktig effekt visades för telbivudinbehandlade patienter med fortsatt behandling.

Hos HBeAg-positiva patienter uppvisades allt större skillnader mellan telbivudin och lamivudin vid vecka 104 avseende terapeutiskt svar (63 % mot 48 %; p < 0,0001) och sekundära endpoints (genomsnittlig HBV DNA-reduktion log₁₀: -5,74 mot -4,42; p < 0,0001, andelen PCR-negativa: 56 % mot 39 %; p < 0,0001 och ALAT-normalisering 70 % mot 62 %). En tendens till en högre grad av HBeAg-förlust (35 % mot 29 %) och serokonversion (30 % mot 25 %) observerades också för telbivudin. I den subgrupp patienter som hade ALAT-nivåer ≥ 2x ULN vid baseline (320), uppnådde dessutom en signifikant högre andel telbivudinbehandlade patienter HBeAg-serokonversion vid vecka 104 jämfört med lamivudinbehandlade (36 % mot 28 %).

Hos HBeAg-negativa patienter var skillnaderna för terapeutiskt svar (78 % mot 66 %) och sekundära endpoints (genomsnittlig HBV DNA-reduktion log₁₀: -5,00 mot -4,17 och andelen PCR-negativa: 82 % mot 57 %; p < 0,0001) högre för telbivudin upp till vecka 104. Graden av ALAT-normalisering var fortsatt högre vid vecka 104 (78 % mot 70 %).

Predikterbarhet vid vecka 24

Vid vecka 24 uppnådde 203 HBeAg-positiva (44 %) och 177 HBeAg-negativa (80 %) telbivudinbehandlade patienter icke-påvisbara HBV DNA-nivåer.

För både HBeAg-positiva och -negativa patienter var HBV DNA-resultaten vid vecka 24 en prediktor för positiv långtidseffekt. Telbivudinbehandlade patienter som var HBV DNA-negativa med PCR vid vecka 24 hade den högsta graden av PCR-negativa resultat och HBeAg-serokonversion (hos HBeAg-positiva patienter) och sammantaget den lägsta graden av virologiskt genombrott vid vecka 104.

Behandlingsresultaten vid vecka 104, baserat på HBV DNA-nivåer vid vecka 24, för både HBeAg-positiva och HBeAg-negativa patienter redovisas i Tabell 7.

Tabell 7 Huvudsakliga endpoints vid vecka 104 utifrån HBV DNA-nivåer i serum hos telbivudinpatienter vid vecka 24 (NV-02B-007 GLOBE)

HBV DNA-nivåer vid vecka 24	Resultat av huvudsakliga endpoints vid vecka 104 baserat på resultaten vid vecka 24
	Terapeutiskt svar n/N (%)	HBV DNA-negativa med PCR n/N (%)	HBeAg- serokonversion n/N (%)	ALAT- normalisering n/N (%)	Virologiskt genombrott* n/N (%)
HBeAg-positiva
< 300 kopior/ml	172/203 (85)	166/203 (82)	84/183 (46)	160/194 (82)	22/203 (11)
300 kopior /ml till < 3 log10 kopior /ml	36/57 (63)	35/57 (61)	21/54 (39)	40/54 (74)	18/57 (32)
≥ 3 log10 kopior /ml	82/190 (43)	54/190 (28)	23/188 (12)	106/184 (58)	90/190 (47)
HBeAg-negativa
< 300 kopior /ml	146/177 (82)	156/177 (88)	N/A	131/159 (82)	11/177 (6)
300 kopior /ml till < 3 log10 kopior /ml	13/18 (72)	14/18 (78)	N/A	13/17 (76)	4/18 (22)
≥ 3 log10 kopior /ml	13/26 (50)	12/26 (46)	N/A	14/26 (54)	12/26 (46)

N/A = not applicable

* Virologiskt genombrott: definierat som 1 log över det lägsta värdet vid vecka 104.

Studie NV-02B-015

Resultaten avseende effekt och säkerhet i 007 GLOBE-studien bekräftades i NV-02B-015-studien. Detta är en randomiserad, dubbelblind fas III-studie av telbivudin 600 mg en gång dagligen jämfört med lamivudin 100 mg en gång dagligen under en behandlingsperiod om 104 veckor hos 332 nukleosidnaiva, HBeAg-positiva och HBeAg-negativa kinesiska patienter med kronisk hepatit B.

Varaktighet av HBeAg-serokonversion

Varaktigheten av HBeAg-serokonversion undersöktes utifrån sammanslagna data från studien NV-02B-007 och NV-02B-015. Beräkning enligt Kaplan-Meier av andelen patienter med bibehållen HBeAg-serokonversion under minst 52 veckor efter avslutad behandling var 86,2 % för telbivudin och 92,8 % för lamivudin. Patienterna som inkluderades i denna analys hade fullföljt ≥ 52 veckors läkemedelsbehandling och uppvisade en HBeAg-förlust vid ≥ 24 veckor med HBV DNA-nivåer < 5 log₁₀ kopior/ml vid sista besöket eller, om de var HBeAg-negativa vid inklusion, fullföljt ≥ 52 veckors läkemedelsbehandling OCH hade en dokumenterad HBsAg-förlust vid ≥ 2 på varandra följande studiebesök.

Klinisk resistens

Analysen av patienterna med virologiskt återfall (konfirmerad ökning ≥1 log₁₀ av HBV DNA- kopior/ml från lägsta värdet) i den pivotala studien (NV-02B-007) vid vecka 48, indikerade att 5 % (23 av 458) och 2 % (5 av 222) av de HBeAg-positiva respektive HBe-Ag-negativa patienterna som fick telbivudin hade återfall med påvisbara HBV-resistensmutationer. Den kumulativa nivån av genotypiskt konfirmerad telbivudinresistens vid vecka 104 var 25,1 % (115 av 458) hos HBeAg-positiva patienter och 10,8 % (24 av 222) hos HBeAg-negativa patienter.

Genotypisk analys av 203 utvärderbara prov med ≥ 1 000 HBV DNA-kopior/ml vid vecka 104, visade att telbivudinresistens framförallt var associerad med mutation av rtM204I. Mutation av rtL180M och rtL80I/V förekom ofta medan rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I och rtA200V var sällan förekommande. Faktorer vid baseline som associeras med utveckling av genotypisk läkemedelsresistens omfattar: behandling med lamivudin, höga HBV DNA-nivåer, låga serum-ALAT-nivåer och hög kroppsvikt/BMI. Parametrar som predikterade uppkomst av läkemedelsresistent virus vid vecka 104 var HBV DNA-nivåer > 300 kopior/ml och förhöjt serum-ALAT vid vecka 24 under pågående behandling.

Hos patienter med virologiskt genombrott vid vecka 104 var graden av resistens lägre hos patienter med HBV DNA-nivåer < 300 kopior/ml vid vecka 24 än hos patienter med HBV DNA-nivåer ≥ 300 kopior/ml. Hos HBeAg-positiva patienter med HBV DNA-nivåer < 300 kopior/ml vid vecka 24 var resistensen 1 % (3/203) vid vecka 48 och 9 % (18/203) vid vecka 104, medan resistensen hos patienter med HBV DNA-nivåer ≥ 300 kopior/ml var 8 % (20/247) vid vecka 48 och 39 % (97/247) vid vecka 104. Hos HBeAg-negativa patienter med HBV DNA-nivåer < 300 kopior/ml vid vecka 24 var resistensen 0 % (0/177) vid vecka 48 och 5 % (9/177) vid vecka 104, medan resistensen hos patienter med HBV DNA-nivåer ≥ 300 kopior/ml var11 % (5/44) vid vecka 48 och 34 % (15/44) vid vecka 104.

Korsresistens

Korsresistens har observerats bland HBV-nukleosidanaloger (se avsnitt 4.4). I cellbaserade analyser visade lamivudinresistenta HBV-stammar, som innehöll antingen rtM204I-mutation eller rtL180M/rtM204V dubbelmutation, en ≥1 000 faldigt minskad känslighet för telbivudin. HBV som kodar för adefovirresistenta mutationer vid antingen rtN236T eller rtA181V hade en 0,5- respektive 3,7-faldigt förändrad känslighet för telbivudin i cellkultur (se avsnitt 4.4).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Telbivudins farmakokinetik vid engångsdos och multipla doser studerades hos friska individer och hos patienter med kronisk hepatit B. Telbivudins farmakokinetik utvärderades inte med den rekommenderade dosen 600 mg hos patienter med kronisk hepatit B. Telbivudins farmakokinetik är dock likartad för båda patientgrupperna.

Absorption

Efter peroral administrering av en engångsdos om 600 mg telbivudin till friska individer (n = 42) var den maximala plasmakoncentrationen (C_max) av telbivudin 3,2 ± 1,1 μg/ml (medel ± SD), och den inträffade cirka 3,0 timmar efter doseringen. Arean under plasmakoncentrationstidskurvan för telbiduvin (AUC_0-∞) var 28,0 ±8,5 μg·tim/ml (medel-± SD). Den inter-individuella variabiliteten (CV%) för systemisk exponering (C_max, AUC) var i allmänhet cirka 30 %.

Effekten av föda på peroral absorption

Telbivudins absorption och exponering var opåverkade när en engångsdos om 600 mg administrerades tillsammans med föda.

Distribution

Telbivudins bindning in vitro till humana plasmaproteiner är låg (3,3 %).

Biotransformering

Inga metaboliter av telbivudin upptäcktes efter administrering av ¹⁴C-telbivudin till människa. Telbivudin är inte ett substrat för, hämmare eller inducerare av cytokrom-P450 (CYP450)-enzymsystemet.

Eliminering

Efter att ha uppnått maximal plasmakoncentrationen avklingade plasmakoncentrationen av telbivudin på ett biexponentiellt sätt med en terminal halveringstid (t_1/2) för elimination om 41,8 ± 11,8 timmar. Telbivudin elimineras primärt genom utsöndring i urinen av oförändrad substans. Telbivudins njurclearance närmar sig normal, glomerulär filtreringshastighet, vilket talar för att filtration är den huvudsakliga eliminationsvägen. Cirka 42 % av dosen återvinns i urinen under 7 dagar efter en peroral engångsdos av 600 mg telbivudin. Eftersom utsöndring via njurarna är den dominerande elimineringsvägen, krävs justering av dosintervallet för patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion och för dem som genomgår hemodialys (se avsnitt 4.2).

Linjäritet/Icke-linjäritet

Telbivudins farmakokinetik är dosproportionell inom området 25-1 800 mg. Steady state uppnåddes 5-7 dagar efter administrering en gång dagligen, med en cirka 1,5-faldig ackumulering av den systemiska exponeringen, vilket talar för en effektiv ackumuleringshalveringstid om cirka 15 timmar. Efter administrering en gång dagligen av 600 mg telbivudin var dalkoncentrationerna i plasma vid steady state cirka 0,2-0,3 µg/ml.

Speciella patientgrupper

Kön

Det finns inga väsentliga, könsrelaterade skillnader i telbivudins farmakokinetik.

Ras

Det finns inga väsentliga, rasrelaterade skillnader i telbivudins farmakokinetik.

Barn och äldre

Inga farmakokinetikstudier har utförts på barn eller äldre.

Nedsatt njurfunktion

Telbivudins farmakokinetik efter en engångsdos (200, 400 och 600 mg) har studerats hos patienter (med kronisk hepatit B) med olika grader av nedsatt njurfunktion (med avseende på kreatininclearance). Baserat på resultaten i Tabell 8, rekommenderas justering av dosintervallet för telbivudin hos patienter med kreatininclearance <50 ml/min (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Tabell 8 Telbivudins farmakokinetikparametrar (mean± SD) hos studiepatienter med olika grader av njurfunktion

	Njurfunktion (kreatininclearance i ml/min)
	Normal (>80) (n=8) 600 mg	Lätt nedsatt (50-80) (n=8) 600 mg	Måttligt nedsatt (30-49) (n=8) 400 mg	Gravt nedsatt (<30) (n=6) 200 mg	ESRD/ Hemodialys (n=6) 200 mg
Cmax (μg/ml)	3,4 ± 0,9	3,2 ± 0,9	2,8 ± 1,3	1,6 ± 0,8	2,1 ± 0,9
AUC0-∞ (μg•tim/ml)	28,5 ± 9,6	32,5 ± 10,1	36,0 ± 13,2	32,5 ± 13,2	67,4 ± 36,9
CLRENAL (ml/min)	126,7 ± 48,3	83,3 ± 20,0	43,3 ± 20,0	11,7 ± 6,7	-

Hemodialyspatienter med nedsatt njurfunktion

Hemodialys (upp till 4 timmar) minskar den systemiska exponeringen för telbivudin med cirka 23 %. Efter justering av dosintervallet för kreatininclearance är ytterligare dosförändring inte nödvändig vid rutinmässig hemodialys (se avsnitt 4.2). Telbivudin bör administreras efter hemodialys.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för telbivudin har studerats hos patienter (utan kronisk hepatit B) med olika grad av nedsatt leverfunktion och hos ett antal patienter med dekompenserad leversjukdom. Inga signifikanta förändringar i farmakokinetiken för telbivudin sågs hos personer med nedsatt leverfunktion, jämfört med personer med normal leverfunktion. Resultaten från dessa studier tyder på att dosjustering inte är nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och gentoxicitet visade inte på några särskilda risker för människa. Studier visade inte på någon karcinogen potential av telbivudin. Ingen antydan till direkt toxisk effekt av telbivudin sågs i reproduktionstoxikologiska standardstudier. Doser av telbivudin till kanin, som medförde 37 gånger högre exponering än hos människa vid den terapeutiska dosen (600 mg) orsakade en ökad incidens av spontanabort och för tidig förlossning. Denna effekt betraktades som sekundär till modertoxicitet.

Fertiliteten utvärderades i konventionella studier på råtta och som del i en toxikologisk studie på juvenila djur.

Hos vuxna råttor minskade fertiliteten då både han- och honråttor behandlades med telbivudin i doser om 500 och 1000 mg/kg/dag (lägre fertilitetsindex jämfört med samtidiga kontroller). Det var inga avvikelser avseende spermans morfologi eller funktion och testiklar och ovarier var histologiskt utan anmärkning.

Inga belägg för nedsatt fertilitet kunde ses i andra studier där antingen han- eller honråttor som behandlades med doser på upp till 2000 mg/kg/dag parade sig med obehandlade råttor (systemisk exponering var cirka 6–14 gånger högre än de som uppnås hos människa).

I den toxikologiska studien på juvenila djur behandlades råttor från dag 14 till dag 70 postpartum och parning skedde med råttor som fick samma behandling (ingen parning mellan syskon). Fertiliteten minskade hos par som fick ≥ 1000 mg/kg/dag, visat som minskat fertilitets- och parningsindex liksom minskad konceptionsgrad. Ovarie- och uterusparametrarna var emellertid opåverkade hos honor som parade sig framgångsrikt.

För effekter på fertilitets- och parningsparametrar uppgick NOAEL (no observed adverse effect level) till 250 mg/kg/dag, vilket ledde till exponeringsnivåer som är 2,5 till 2,8 gånger högre än de som uppnås vid terapeutiska doser hos människa med normal njurfunktion.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Povidon

Natriumstärkelseglykolat

Kolloidal vattenfri kiseloxid

Magnesiumstearat

Filmdragering

Titandioxid (E171)

Makrogol

Talk

Hypromellos

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/aluminium-blister

Förpackningsstorlekar: 28 eller 98 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/07/388/001
EU/1/07/388/002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 24.04.2007

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2010–07–13

UPP

Skriv ut T T