FASS för förskrivare

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER KLINISKA PRÖVNINGAR

• Bipacksedel
• Patient-FASS
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

EXJADE 125 mg dispergerbara tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje dispergerbar tablett innehåller 125 mg deferasirox.

Denna produkt innehåller laktos. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Dispergerbar tablett

Benvit, rund, platt tablett med fasade kanter och märkta (NVR på ena sidan och J 125 på den andra).

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

EXJADE är indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring orsakad av frekventa blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat ≥7 ml/kg/månad) till patienter med betatalassemi major från 6 års ålder och äldre.

EXJADE är också indicerat för behandling av kroniskt ökad järninlagring när deferoxaminbehandling är kontraindicerad eller otillräcklig hos följande patientgrupper:

- patienter med övriga former av anemier,

- patienter i åldern 2-5 år,

- patienter med betatalassemi major med ökad järninlagring orsakad av blodtransfusioner (erytrocytkoncentrat <7 ml/kg/månad).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med EXJADE bör sättas in och handhas av läkare med erfarenhet av behandling av kroniskt ökad järninlagring orsakad av blodtransfusioner. Det rekommenderas att behandlingen sätts in efter transfusion av ungefär 20 enheter (omkring 100 ml/kg) erytrocytkoncentrat eller då det finns evidens från kliniska kontroller att kroniskt ökad järninlagring föreligger (t.ex. serumferritin >1 000 µg/l). Doseringen (uttryckt i mg/kg) skall beräknas och avrundas till närmaste hela tablettstorlek.

Målen för behandling med järnkelatkomplexbildare är att avlägsna den mängd järn som tillförs genom transfusioner samt att vid behov minska den redan befintliga järnbelastningen.

Startdos

Den rekommenderade initiala dygnsdosen av EXJADE är 20 mg/kg kroppsvikt.

En initial dygnsdos på 30 mg/kg kan övervägas för patienter som kräver reduktion av för höga järnnivåer och som också får erytrocytkoncentrat i en mängd som överstiger 14 ml/kg/månad (omkring 4 enheter/månad eller däröver för en vuxen).

En initial dygnsdos på 10 mg/kg kan övervägas för patienter som inte kräver reduktion av för höga järnnivåer och som också får erytrocytkoncentrat i en mängd som understiger 7 ml/kg/månad (omkring 2 enheter/månad eller därunder för en vuxen). Patientsvar måste kontrolleras och en dosökning skall övervägas om ej tillräcklig effekt har erhållits (se avsnitt 5.1).

För patienter som redan är välinställda på behandling med deferoxamin kan en startdos av EXJADE som är numeriskt hälften så stor som deferoxamindosen övervägas (exempelvis kan en patient som får 40 mg/kg/dag av deferoxamin 5 dagar per vecka (eller motsvarande) överföras till en initial dygnsdos på 20 mg/kg/dag av EXJADE). När detta resulterar i en daglig dos lägre än 20 mg/kg kroppsvikt måste patientsvar kontrolleras och en dosökning skall övervägas om ej tillräcklig effekt har erhållits (se avsnitt 5.1).

Underhållsdos

Det rekommenderas att serumferritin kontrolleras varje månad och att dosen av EXJADE, om så behövs, justeras var 3:e till var 6:e månad med ledning av hur serumferritinvärdet utvecklar sig. Dosjusteringar kan göras i steg om 5 till 10 mg/kg och skall skräddarsys utifrån den enskilda patientens svar och behandlingsmål (bibehållande eller minskning av järnbelastningen). Hos patienter som inte är tillräckligt kontrollerade med doser på 30 mg/kg (t ex. serumferritinnivåer persistent över 2 500 µg/l och ej sjunkande med tiden), kan doser upp till 40 mg/kg övervägas. Tillgången på långtids effekt- och säkerhetsdata för EXJADE vid doser över 30 mg/kg är begränsad (264 patienter har följts i genomsnitt 1 år efter dosupptrappning). Vid mycket dålig kontroll av hemosideros vid doser upp till 30 mg/kg kommer troligen inte en ytterligare ökning (till maximalt 40 mg/kg) uppnå tillfredsställande kontroll och alternativa behandlingsmöjligheter bör övervägas. Om tillfredsställande kontroll inte uppnås vid doser över 30 mg/kg ska behandling med dessa doser inte fortsätta utan alternativa behandlingsmöjligheter bör om möjligt övervägas. Doser på över 40 mg/kg rekommenderas inte på grund av att det endast finns begränsad erfarenhet av doser som överstiger denna nivå.

Hos patienter som behandlats med doser över 30 mg/kg bör dosreduktion i steg om 5 till 10 mg/kg övervägas när kontroll uppnåtts (t ex serumferritinnivåer persistent under 2 500 µg/l och sjunkande med tiden). Hos patienter vilkas serumferritinnivå har nått målet (vanligtvis mellan 500 och 1 000 µg/l), bör stegvis dosminskning med 5 eller 10 mg/kg övervägas för att behålla serumferritinnivåer inom målintervallet. Om serumferritin genomgående ligger under 500 µg/l skall behandlingsavbrott övervägas (se avsnitt 4.4).

Beredning

EXJADE skall tas en gång per dag på fastande mage, minst 30 minuter före måltid och helst vid samma tid varje dag (se avsnitten 4.5 och 5.2). Tabletterna dispergeras under omrörning i ett glas med vatten, alternativt apelsin- eller äppeljuice (100 till 200 ml), tills man fått en homogen suspension. Efter det att suspensionen svalts ned måste en eventuell rest på nytt slammas upp i en liten mängd vatten eller juice och sväljas ned. Tabletterna får inte tuggas eller sväljas hela (se även avsnitt 6.2).

Äldre patienter (≥65 år)

Dosrekommendationerna för äldre patienter är desamma som beskrivits ovan. I kliniska prövningar var biverkningsfrekvensen högre hos äldre patienter än hos yngre patienter (särskilt diarré), varför de bör kontrolleras noggrant med avseende på biverkningar som kan kräva dosjustering.

Pediatriska patienter (2 till 17 år)

Dosrekommendationerna för barn är desamma som för vuxna. Viktförändringar hos barn över tid måste beaktas när man beräknar dosen. För barn i åldern mellan 2 och 5 år är exponeringen lägre än för vuxna (se avsnitt 5.2). Denna åldersgrupp kan därför behöva högre doser än vad som krävs för vuxna. Emellertid skall den initiala dosen vara samma som för vuxna, med efterföljande individuell titrering.

Patienter med nedsatt njurfunktion

EXJADE har inte studerats på patienter med nedsatt njurfunktion och är kontraindicerad för patienter med skattat kreatininclearance <60 ml/min (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Patienter med nedsatt leverfunktion

EXJADE har inte studerats på patienter med nedsatt leverfunktion och skall användas med försiktighet till sådana patienter. De initiala dosrekommendationerna för patienter med nedsatt leverfunktion är desamma som beskrivits ovan. Leverfunktionen hos alla patienter bör kontrolleras innan behandlingsstart, varannan vecka under den första månaden och därefter varje månad (se avsnitt 4.4).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Kombination med andra järnkelatkomplexbildare då säkerheten för sådana kombinationer inte har fastställts (se avsnitt 4.5).

Patienter med skattat kreatininclearance <60 ml/min.

4.4 Varningar och försiktighet

Njurfunktion: EXJADE har enbart studerats hos patienter med serumkreatininvärden vars baslinje ligger inom det ålders- och könsrelaterade normalområdet. Under kliniska prövningar höjdes serumkreatinin med >33% vid ≥2 på varandra tagna tillfällen, ibland över den övre gränsen för normalvärdet hos ca 36 % av patienterna. Detta var dosberoende. Hos ca 2/3 av patienterna där serumkreatinvärdena höjdes återgick dessa till under 33%-nivån utan dosjustering. Den återstående tredjedelen med förhöjda serumkreatininvärden svarade inte alltid vid dossänkning eller vid utsättande av läkemedlet. Fall med akut njursvikt har rapporterats efter att EXJADE börjat marknadsföras (se avsnitt 4.8). I vissa fall efter marknadsföring har försämring av njurfunktionen lett till njursvikt som krävt tillfällig eller bestående dialys. Orsakerna till ökningen av serumkreatinin har inte klargjorts. Särskild uppmärksamhet skall därför ges för kontroll av serumkreatinin hos patienter som samtidigt får läkemedel som sänker njurfunktionen, samt hos patienter med höga doser EXJADE och/eller långsam transfusion (<7 ml/kg/månad av erytrocytkoncentrat eller <2 enheter/månad för vuxen). Samtidigt som man i kliniska prövningar inte observerat någon ökning av renala biverkningar efter dosupptrappning till doser över 30 mg/kg kan en ökad risk för renala biverkningar med EXJADE vid doser över 30 mg/kg inte uteslutas. Det rekommenderas att man bestämmer serumkreatinin i dubbelprov före terapistart. Serumkreatinin, kreatinin clearance (beräknad med Cockcroft-Gault eller MDRD formeln hos vuxna och med Schwartz formeln hos barn) och/eller plasmacystatin C-nivåer skall kontrolleras varje vecka den första månaden efter terapistart eller efter ändrad behandling med EXJADE och därefter kontrolleras varje månad. Patienter med tidigare uppkomna njurbesvär och patienter som får läkemedel som hämmar njurfunktionen har större risk för komplikationer. För att vidhålla adekvat hydrering krävs övervakning av patienter som får diarré och kräkning. För vuxna kan dygnsdosen minskas med 10 mg/kg om serumkreatinin ökar med >33% över medelvärdet för mätningarna gjorda före behandlingsstart och om skattat kreatinin clearance sjunker under det lägsta normalvärdet (<90 ml/min) ses vid två på varandra följande besök och denna förändring inte kan tillskrivas andra orsaker (se avsnitt 4.2). För barn kan dosen minskas med 10 mg/kg om skattat kreatinin clearance sjunker under den lägsta gränsen för normalvärdet (<90 ml/min) och/eller serumkreatininnivåerna överskrider den åldersrelaterade övre normalgränsen vid två på varandra följande besök. Sker efter en dossänkning en ökning av serumkreatinin >33% över medelvärdet av mätningarna gjorda före behandlingsstart och/eller det beräknade kreatinin clearance sjunker under lägsta gränsen för normalvärdet skall behandlingen avbrytas. När behandlingen kan återupptas efter att ha avbrutits beror på de individuella kliniska omständigheterna. Renal tubulopati har främst rapporterats hos barn och ungdomar med betatalassemi som behandlats med EXJADE. Provtagning för kontroll av proteinuri skall göras varje månad. Vid behov kan ytterligare prover tas för kontroll av njurens tubulära funktion (t.ex. glykosuri hos icke-diabetiker och lågt serumkalium, serumfosfat, magnesium, fosfaturia, aminoaciduria och urat). Dosreduktion eller utsättning kan övervägas om avvikande prover på tubulär funktion föreligger och/eller om det är kliniskt indicerat. Provtagning för kontroll av proteinuri skall göras varje månad. Vid behov kan ytterligare prover tas för kontroll av njurens tubulära funktion (t.ex. glykosuri hos icke-diabetiker och lågt serumkalium, serumfosfat, magnesium, fosfaturia, aminoaciduria och urat). Dosreduktion eller utsättning kan övervägas om avvikande prover på tubulär funktion föreligger och/eller om det är kliniskt indicerat. Om serumkeratininet fortfarande kvarstår förhöjt trots dosreduktion eller utsättning och det även är ständigt förhöjda nivåer av någon annan markör för onormal njurfunktion (t.ex. proteinuri, Fanconis syndrom), skall patienten hänvisas till njurspecialist och ytterligare specialistundersökningar (som njurbiopsi) kan övervägas. Leverfunktion: Förhöjda leverfunktionsvärden har setts hos patienter behandlade med EXJADE. Leversviktsfall, ibland med dödlig utgång, har rapporterats efter marknadsföring hos patienter behandlade med EXJADE. De flesta rapporterna om leversvikt gällde patienter med signifikant morbiditet inklusive redan förekommande levercirrhos. Dock kan inte EXJADEs roll som bidragande eller försvårande faktor uteslutas (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att serumtransaminaser, bilirubin och alkaliskt fosfatas kontrolleras innan behandling påbörjas, varannan vecka under den första månaden och månatligen därefter. Om det föreligger en ihållande och progressiv ökning av serumtransaminasnivåerna som inte kan tillskrivas andra orsaker skall EXJADE sättas ut. Så snart orsaken till de avvikande leverfunktionsproverna har klarlagts eller efter att de återgått till normala nivåer, kan försiktigt återupptagande av behandlingen med en lägre dos, följd av en successiv dosupptrappning, övervägas. EXJADE rekommenderas inte för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion då det inte är studerat hos dessa patienter. Behandling har satts in endast till patienter med baseline-värden för levertransaminaser på upp till 5 gånger den övre gränsen för normalområdet (se avsnitt 5.2).

Hos patienter med kort förväntad livslängd (t.ex. högrisk myelodysplastiskt syndrom), särskilt när komorbiditet kan öka risken för biverkningar, kan nyttan med EXJADE vara begränsad och vara lägre än riskerna. Som följd rekommenderas inte behandling med EXJADE till dessa patienter.

Försiktighet bör iakttagas hos äldre patienter på grund av högre frekvens av biverkningar (särskilt diarré).

Uppkomst av sår samt blödning i övre magtarm-kanalen har rapporterats hos patienter, inklusive barn och ungdomar, som får EXJADE. Multipla sår har observerats hos vissa patienter (se avsnitt 4.8). Fall av gastrointestinal blödning med dödlig utgång har rapporerats, speciellt hos äldre patienter som hade hematologisk malignitet och/eller lågt antal trombocyter. Läkare och patienter bör alltid vara uppmärksamma på tecken och symtom på sår och blödningar i mage och tarm under behandling med EXJADE och omgående starta ytterligare utredning och behandling om en allvarlig mag-tarmbiverkning misstänks. Försiktighet skall iakttas hos patienter som behandlas med Exjade i kombination med substanser som har en känd ulcerogen potential, så som NSAID, kortikosteroider, eller orala bisfosfonater, hos patienter som får antikoagulantia och hos patienter med trombocytantal under 50 000/mm³ (50x10⁹/l) (se avsnitt 4.5).

Hudutslag kan uppträda under EXJADE-behandling. I de flesta fall går utslaget över av sig självt. När behandlingsavbrott kan bli nödvändigt, kan behandlingen återupptas efter att utslaget har gått över, med en lägre dos följd av successiv dosupptrappning. I svåra fall kan detta återupptagande utföras i kombination med en kort period då oral steroid också ges.

Sällsynta fall av allvarliga överkänslighetsreaktioner (som anafylaxi och angioödem) har rapporterats hos patienter som får EXJADE, reaktionerna uppträdde i de flesta fallen inom den första månaden efter behandlingsstart (se avsnitt 4.8). Om sådana reaktioner inträffar skall EXJADE sättas ut och lämplig medicinsk behandling sättas in.

Påverkan på hörsel (hörselnedsättning) och syn (linsgrumling) har rapporterats (se avsnitt 4.8). Hörsel- och synprövning (inklusive ögonbottenundersökning) rekommenderas före behandlingsstart och med jämna mellanrum därefter (var 12:e månad). Om störningar konstateras under behandlingen kan dosminskning eller behandlingsavbrott övervägas.

Det har förekommit rapporter efter marknadsföring om leukopeni, trombocytopeni eller pancytopeni, eller förvärring av dessa cytopenier hos patienter som behandlas med EXJADE. Flertalet av dessa patienter hade sedan tidigare hematologiska störningar som ofta är förknippade med benmärgssvikt. Dock kan en bidragande eller förvärrande roll inte uteslutas. Utsättande av behandlingen skall övervägas hos patienter som utvecklar oförklarlig cytopeni.

Det rekommenderas att serumferritin kontrolleras varje månad i syfte att bedöma hur patienten svarar på terapin (se avsnitt 4.2). Om serumferritin genomgående ligger under 500 µg/l kan behandlingsavbrott övervägas.

Testresultaten för serumkreatinin, serumferritin och serumtransaminas skall sparas och bedömas regelbundet för att kunna se trender. Resultaten skall också föras in i den tillhandahållna patientdagboken.

I en klinisk studie var varken tillväxt eller den sexuella utvecklingen påverkad hos barn som behandlats med EXJADE i upp till 5 år. Som ett allmänt försiktighetsmått vid tillsyn av barn med transfusionsberoende järnöverskott skall kroppsvikt, längdtillväxt och sexuell utveckling kontrolleras med jämna mellanrum (var 12:e månad).

Dysfunktion i hjärtat är en känd komplikation vid svår järninlagring. Vid långtidsbehandling med EXJADE skall hjärtats funktion undersökas hos patienter med svår järninlagring.

Tabletterna innehåller laktos (1,1 mg laktos per mg deferasirox). Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Samtidig användning av deferasirox och aluminiuminnehållande antacidapreparat rekommenderas inte. Försiktighet skall iakttas när deferasirox kombineras med potenta UDP-glukuronosyltransferas (UGT)-hämmare, eller CYP2C8-substrat (se avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig administrering av EXJADE och aluminiuminnehållande antacidapreparat har inte formellt studerats. Även om deferasirox har lägre affinitet för aluminium än för järn rekommenderas det inte att EXJADE-tabletter tas tillsammans med aluminiumhaltiga antacidapreparat (se avsnitt 4.4).

Biotillgängligheten för deferasirox ökade i varierande omfattning vid intag tillsammans med föda. EXJADE skall därför intas på fastande mage, minst 30 minuter före måltid och helst vid samma tid varje dag (se avsnitten 4.2 och 5.2).

Deferasirox metabolism är beroende av UGT enzymer. I en studie på friska frivilliga, resulterade samtidig administrering av EXJADE (engångsdos på 30 mg/kg) och den potenta UGT-induceraren, rifampicin, (upprepad dos på 600 mg/dag) i en minskning av deferasiroxexponeringen med 55 % (90 % konfidensintervall: 37 % - 51 %). Därför kan samtidig användning av EXJADE med potenta UGT-inducerare (t. ex. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) resultera i en minskning av effekten av EXJADE (se avsnitt 4.4). Patientens serumferritin skall kontrolleras under och efter en sådan kombination och EXJADE-dosen justeras om nödvändigt.

I en studie på friska frivilliga resulterade samtidig administrering av EXJADE och midazolam (ett CYP3A4-typsubstrat) i en minskning av midazolamexponeringen med 17% (90% konfidensintervall: 8% - 26%). Kliniskt kan denna effekt bli mer uttalad. Därför, på grund av en eventuell minskning av effekt, bör försiktighet iakttas när deferasirox kombineras med substanser som metaboliseras via CYP3A4 (t.ex. ciklosporin, simvastatin, hormonella antikonceptionsmedel, bepridil, ergotamin).

Säkerheten med EXJADE i kombination med andra järnkelatterapier har inte fastställts. Därför skall den inte kombineras med andra järnkelatterapier (se avsnitt 4.3).

Ingen interaktion observerades mellan EXJADE och digoxin hos friska frivilliga vuxna.

I en studie på friska frivilliga resulterade samtidig administrering av deferasirox som är en måttlig CYP2C8-hämmare (30 mg/kg/dag), med repaglinid, ett CYP2C8-substrat givet som engångsdos på 0,5 mg, i en ökning av repaglinids AUC och C_max cirka 2,3-faldigt (90 % konfidensintervall [2,03-2,63]) respektive 1,6-faldigt (90 % konfidensintervall [1,42-1,84]). Eftersom interaktionen inte har fastställts vid doser högre än 0,5 mg för repaglinid, bör samtidig användning av deferasirox med repaglinid undvikas. Om kombinationen är nödvändig, bör noggrann klinisk monitorering och blodglukos-monitorering utföras (se avsnitt 4.4). En interaktion mellan deferasirox och andra CYP2C8-substanser som paklitaxel kan inte uteslutas (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av EXJADE och C-vitamin har inte formellt studerats. C-vitamindoser på upp till 200 mg per dag har inte associerats med några ogynnsamma följder.

Samtidig användning av EXJADE med substanser som har känd ulcerogen potential, så som NSAID (inklusive acetylsalicylsyra vid hög dosering), kortikosteroider eller orala bisfosfonater kan öka risken för gastrointestinal toxicitet (se avsnitt 4.4). Samtidig användning av EXJADE med antikoagulantia kan också öka risken för gastrointestinal blödning. Noggrann klinisk monitorering krävs när deferasirox kombineras med dessa substanser.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

För deferasirox saknas data från behandling av gravida kvinnor. Djurstudier har visat vissa reproduktionstoxikologiska effekter i maternellt toxiska doser (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd.

Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas att EXJADE används under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

I djurstudier framkom att deferasirox snabbt och i stor omfattning passerar över i modersmjölk. Ingen effekt på avkomman kunde konstateras. Det är inte känt om deferasirox passerar över i bröstmjölk hos människa. Amning medan man behandlas med EXJADE rekommenderas inte.

Fertilitet

Fertilitetsdata för människa saknas. Hos djur fann man inga skadliga effekter avseende manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts avseende EXJADE:s effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som drabbas av den mindre vanliga biverkningen yrsel skall iaktta försiktighet i samband med framförande av fordon eller användning av maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

De vanligaste rapporterade biverkningarna under kronisk behandling med EXJADE hos vuxna och barn är gastrointestinala besvär hos omkring 26 % av patienterna (främst illamående, kräkningar, diarré eller buksmärtor) och hudutslag hos omkring 7 % av patienterna. Diarré rapporterades oftare hos barn i åldern 2 till 5 år än hos äldre patienter. Dessa biverkningar är dosberoende, mestadels lindriga till måttliga och i allmänhet övergående även om behandlingen fortsätter.

Under kliniska prövningar höjdes serumkreatinin med >33 % vid ≥2 på varandra tagna tillfällen, ibland över den övre gränsen för normalvärdet hos ca 36 % av patienterna. Detta var dosberoende. Hos ca 2/3 av patienterna där serumkreatinvärdena höjdes återgick dessa till under 33 %-nivån utan dosjustering. Den återstående tredjedelen med förhöjda serumkreatininvärdena svarade inte alltid vid dossänkning eller vid utsättande av läkemedlet. I vissa fall sågs endast en stabilisering av serumkreatinvärdena efter att dosen hade sänkts (se avsnitt 4.4).

Gallstenar och liknande gallsjukdomar rapporterades hos omkring 2 % av patienterna. Förhöjda levertransaminaser rapporterades som en läkemedelsbiverkning hos 2 % av patienterna. Förhöjda transaminasvärden mer än 10 gånger den övre gränsen för normalområdet, tydande på hepatit, var mindre vanliga (0,3 %). Leversviktsfall, ibland med dödlig utgång, har rapporterats efter marknadsföring hos patienter behandlade med EXJADE, särskilt hos patienter med redan förekommande levercirrhos (se avsnitt 4.4). Liksom vid behandling med andra järnkelatkomplexbildare har hörselnedsättning på höga frekvenser och linsgrumling (tidig katarakt) i sällsynta fall observerats hos patienter behandlade med EXJADE (se avsnitt 4.4).

Biverkningar rangordnas nedan utifrån följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1

Blodet och lymfsystemet
Ingen känd frekvens:	Pancytopeni1, trombocytopeni1
Immunsystemet
Ingen känd frekvens:	Överkänslighetsreaktioner (inklusive anafylaxi och angioödem)1
Psykiska störningar
Mindre vanliga:	Ångest, sömnbesvär
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga:	Huvudvärk
Mindre vanliga:	Yrsel
Ögon
Mindre vanliga:	Tidig katarakt, makulopati
Öron och balansorgan
Mindre vanliga:	Hörselnedsättning
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga:	Faryngolaryngeal smärta
Magtarmkanalen
Vanliga:	Diarré, förstoppning, kräkningar, illamående, buksmärtor, utspänd buk, dyspepsi
Mindre vanliga:	Gastrointestinal blödning, magsår (inklusive multipla sår), duodenalsår, gastrit
Sällsynta:	Esofagit
Lever och gallvägar
Vanliga:	Transaminasstegring
Mindre vanliga:	Hepatit, gallstenslidande
Ingen känd frekvens:	Leversvikt1
Hud och subkutan vävnad
Vanliga:	Utslag, klåda
Mindre vanliga:	Pigmenteringsrubbning
Ingen känd frekvens:	Leukocytoklastisk vaskulit1, urtikaria1, erythema multiforme1, alopeci1
Njurar och urinvägar
Mycket vanliga:	Ökning av blodkreatinin
Vanliga:	Proteinuri
Mindre vanliga:	Tubulär njursjukdom (förvärvat Fanconis syndrom), glykosuri
Ingen känd frekvens:	Akut njursvikt1
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mindre vanliga:	Feber, ödem, trötthet

1 Biverkningar rapporterade efter marknadsföring. Dessa kommer från spontana rapporter för vilka det inte alltid är möjligt att beräkna tillförlitliga frekvenser eller fastsälla orsakssamband med läkemedlet.

4.9 Överdosering

Fall av överdosering (2-3 gånger den föreskrivna dosen i flera veckor) har rapporterats. I ett fall resulterade detta i subklinisk hepatit som avlöpte utan konsekvenser efter att behandlingen avbrutits. Engångsdoser på 80 mg/kg hos talassemipatienter med ökad järninlagring orsakade lätt illamående och diarré.

Akuta tecken på överdosering kan vara illamående, kräkningar, huvudvärk och diarré. Överdosering kan behandlas genom framkallande av kräkning eller magsköljning, liksom med symtomatisk behandling.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid järnförgiftning, ATC-kod V03AC03

Deferasirox är en oralt aktiv kelatkomplexbildare med hög selektivitet för järn (III). Det är en tridentat ligand som binder järn med hög affinitet i förhållandet 2:1. Deferasirox främjar utsöndringen av järn, huvudsakligen i feces. Deferasirox har låg affinitet för zink och koppar och orsakar inte konstant låga serumnivåer av dessa metaller.

I en metabolismstudie avseende järnbalansen hos vuxna talassemipatienter med ökad järninlagring ledde EXJADE i en dygnsdosering av 10, 20 och 40 mg/kg till en genomsnittlig nettoutsöndring av 0,119; 0,329 respektive 0,445 mg Fe/kg kroppsvikt/dag.

EXJADE har undersökts på 411 vuxna (ålder ≥16 år) och 292 barn (ålder 2 till <16 år) med kroniskt ökad järninlagring på grund av blodtransfusioner. Av de pediatriska patienterna var 52 i åldern 2 till 5 år. Till de bakomliggande tillstånden som krävde transfusionsbehandling hörde betatalassemi, sicklecellanemi och andra medfödda och förvärvade anemier (myelodysplastiska syndrom, Blackfan–Diamonds syndrom, aplastisk anemi och andra mycket sällsynta anemier).

Daglig behandling i doser på 20 och 30 mg/kg i ett år hos vuxna och barn med frekventa transfusioner och med betatalassemi ledde till att indikatorer på totalt kroppsjärn gick ned. Sålunda minskade järnkoncentrationen i levern med omkring -0,4 respektive -8,9 mg Fe/g lever (biopsi, torrvikt (dw)) i genomsnitt, och serumferritin minskade med omkring -36 respektive -926 µg/l i genomsnitt. Vid samma doser var kvoterna för järnutsöndringen: järnintaget 1,02 (vilket indikerar nettobalans för järn) respektive 1,67 (vilket indikerar nettobortskaffande av järn). EXJADE medförde liknande behandlingssvar hos patienter med ökad järninlagring på grund av andra anemier. Dygnsdoser på 10 mg/kg i ett år kunde bibehålla nivåerna för leverjärn och serumferritin och leda till nettobalans av järn hos patienter som får oregelbundna transfusioner eller som får utbytestransfusioner. Serumferritin som bestämdes vid månatliga kontroller återspeglade förändringar i järnkoncentrationen i levern, vilket tyder på att trender i serumferritinnivån kan användas för att följa terapisvaret. Begränsade kliniska data (29 patienter med normal hjärtfunktion vid studiestart) från undersökning med MRT tyder på att behandling med EXJADE 10-30 mg/kg/dag i 1 år också kan minska järnnivåerna i hjärtat (i genomsnitt ökade MRT T2* från 18,3 till 23,0 millisekunder).

I den primära analysen av den jämförande pivotala studien hos 586 patienter med betatalassemi och transfusionsberoende järninlagring kunde man ej visa att EXJADE inte var sämre än (non-inferiority) deferoxamin vid analys av hela patientgruppen. Det föreföll utifrån en post-hoc analys av studien att subgruppen med patienter som hade leverjärnkoncentration ≥7 mg Fe/g torrvikt behandlade med EXJADE (20 och 30 mg/kg) eller deferoxamin (35 - ≥50 mg/kg), att kriterierna för non-inferiority uppnåddes. Däremot kunde hos patienter med järnkoncentration <7 mg Fe/g torrvikt i levern behandlande med EXJADE (5 och 10 mg/kg) eller deferoxamin (20 - ≥35 g/kg), inte non-inferiority fastställas beroende på oproportionerlig dosering av de två kelatkomplexbildarna. Denna obalans inträffade därför att patienter behandlade med deferoxamin tilläts kvarstå på den dos de hade innan studiestart även om den var högre än den i protokollet specificerade dosen. I denna pivotala studie deltog 56 patienter under 6 år, 28 av dem fick EXJADE.

Det föreföll utifrån prekliniska och kliniska studier att EXJADE var lika verksamt som deferoxamin när det gavs i doser om 2:1 (d.v.s. en EXJADE-dos som är numeriskt hälften av deferoxamindosen). Emellertid var inte denna dosrekommendation prospektivt utvärderad i den kliniska studien.

Hos patienter med olika typer av svår anemi eller sickelcellanemi, med leverjärnkoncentration ≥7 mg Fe/g torrvikt, gavs EXJADE i doser på upp till 20 och 30 mg/kg som ledde till en sänkning av leverjärnkoncentration och serumferritin som var jämförbar med vad som erhölls hos patienter med betatalassemi.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Deferasirox absorberas efter oral administrering med en mediantid till maximal plasmakoncentration (t_max) på omkring 1,5 till 4 timmar. Den absoluta biotillgängligheten (AUC) för deferasirox från EXJADE-tabletter är omkring 70 % jämfört med en intravenös dos. Den totala exponeringen (AUC) fördubblades i det närmaste vid intag tillsammans med en fettrik frukost (fettinnehåll >50 % av kalorierna) och steg med omkring 50 % vid intag tillsammans med en standardfrukost. Biotillgängligheten (AUC) för deferasirox ökade måttligt (ungefär 13-25 %) vid intag 30 minuter före måltid med normalt eller högt fettinnehåll.

Distribution

Deferasirox är i mycket hög grad (99 %) bundet till plasmaproteiner, nästan uteslutande till serumalbumin, och har en liten distributionsvolym på ungefär 14 liter hos vuxna.

Biotransformation

Glukuronidering är den främsta metaboliseringsvägen för deferasirox, med efterföljande utsöndring via gallan. Dekonjugering av glukuronider i tarmen och efterföljande återupptag (enterohepatisk recirkulation) är ett sannolikt förlopp: i en studie på friska frivilliga resulterade administrering av kolestyramin efter en enkeldos deferasirox i en 45 % minskning i exponering (AUC) av deferasirox.

Deferasirox genomgår huvudsakligen glukuronidering med UGT1A1 och i mindre utsträckning med UGT1A3. CYP450-katalyserad (oxidativ) metabolism av deferasirox förefaller vara av mindre betydelse hos människa (omkring 8 %). Ingen inhibition av deferasiroxmetabolismen av hydroxiurea observerades in vitro.

Elimination

Deferasirox och dess metaboliter utsöndras främst i feces (84 % av dosen). Den renala utsöndringen av deferasirox och dess metaboliter är mycket liten (8 % av dosen). Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden (t_1/2) varierade mellan 8 och 16 timmar. Transportproteinerna MRP2 och MXR (BCRP) är involverade i utsöndringen av deferasirox via gallan.

Linjäritet/icke-linjäritet

C_max och AUC_0-24h för deferasirox ökar i det närmaste linjärt med dosen under steady-stateförhållanden. Vid upprepad dosering ökade exponeringen med en ackumuleringsfaktor av 1,3 till 2,3.

Patientkarakteristika

Barn

Den totala exponeringen hos ungdomar (12 till ≤17 år) och barn (2 till <12 år) för deferasirox efter en- och flera doser var lägre än för vuxna patienter. Hos barn yngre än 6 år var exponeringen omkring 50 % lägre än för vuxna. Eftersom doseringen är individuellt anpassad mot bakgrund av behandlingssvaret förväntas detta inte ha några kliniska konsekvenser.

Kön

Kvinnor har något lägre clearance (med 17,5 %) för deferasirox jämfört med män. Eftersom doseringen är individuellt anpassad mot bakgrund av behandlingssvaret förväntas detta inte ha några kliniska konsekvenser.

Äldre patienter

Farmakokinetiken för deferasirox har inte studerats hos äldre patienter (65 år eller äldre).

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Farmakokinetiken för deferasirox har inte studerats hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Farmakokinetiken för deferasirox påverkades inte av levertransaminasnivåer på upp till 5 gånger den övre gränsen för normalområdet.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data visade inte några särskilda risker för patienter med ökad järninlagring baserat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet eller karcinogenicitet. De huvudsakliga fynden var njurtoxicitet och linsgrumling (katarakt). Liknande resultat observerades hos nyfödda och unga djur. Njurtoxiciteten anses främst bero på järndeprivation hos djur som inte sedan tidigare hade ökad järninlagring.

Test av gentoxicitet in vitro var antingen negativa (Ames test, kromosomavvikelsetest) eller positiva (V79-screening). Deferasirox i letala doser orsakade bildning av mikrokärnor in vivo i benmärgen men inte i levern hos råttor utan ökad järninlagring. Inga sådana effekter observerades hos råttor som i förväg fått ökad järninlagring. Deferasirox var inte karcinogent när det gavs till råttor i en 2-årsstudie och transgena p53+/- heterozygota möss i en 6-månaders studie.

Potentialen för reproduktionstoxicitet bedömdes hos råttor och kaniner. Deferasirox var inte teratogent men gav upphov till ökad frekvens av skelettvariationer och dödfödda ungar hos råttor i höga doser, vilka var starkt toxiska för moderdjur utan ökad järninlagring. Deferasirox hade inga andra effekter på fertilitet eller reproduktion.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Krospovidon typ A

Cellulosa, mikrokristallin

Povidon

Natriumlaurilsulfat

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Dispergering i kolsyrad dryck eller mjölk rekommenderas inte på grund av skumbildning respektive långsam dispergering.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PE/PVDC/Aluminium blister.

Förpackningarna innehåller 28 eller 84 dispergerbara tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/06/356/001-002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2006-08-28

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2009–11–23

UPP

Skriv ut T T