FASS för allmänheten

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER FAKTA FÖR FÖRSKRIVARE ORDLISTA KLINISKA PRÖVNINGAR

• Bipacksedel
• Patient-FASS
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Cubicin 350 mg pulver till injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 350 mg daptomycin.

En ml ger 50 mg daptomycin efter rekonstituering med 7 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) eller vatten för injektionsvätskor.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning.

Svagt gult till ljust brunt frystorkat pulver.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Cubicin är indicerat för behandling av följande infektioner hos vuxna (se avsnitt 4.4 och 5.1).

- Komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner (cSSTI).

- Högersidig infektiös endokardit (RIE) orsakad av Staphylococcus aureus. Det rekommenderas att organismens antibakteriella känslighet tas i beaktande innan man beslutar om daptomycin ska användas. Beslutet ska vara baserat på råd från expert. Se avsnitt 4.4 och 5.1.

- Staphylococcus aureus-bakteriemi (SAB) i samband med RIE eller cSSTI.

Daptomycin är aktivt endast mot grampositiva bakterier (se avsnitt 5.1). Vid blandade infektioner där gramnegativa och/eller vissa typer av anaeroba bakterier misstänks, skall Cubicin administreras tillsammans med andra lämpliga antibakteriella medel.

Officiella riktlinjer om lämplig användning av antibakteriella medel skall beaktas.

4.2 Dosering och administreringssätt

I kliniska studier på patienter gavs daptomycin som en 30-minuters infusion. Klinisk erfarenhet av administrering av daptomycin som en 2-minuters injektion saknas. Detta administeringssätt har enbart studerats på friska frivilliga. Jämfört med samma dos av daptomycin givet som en 30-minuters intravenös infusion sågs däremot inga kliniskt viktiga skillnader avseende farmakokinetik eller säkerhetsprofil (se även avsnitt 4.8 och 5.2).

Dosering

- cSSTI utan samtidig Staphylococcus aureus-bakteriemi: Rekommenderad dos är 4 mg/kg administrerat en gång var 24:e timme i 7-14 dagar eller tills infektionen är utläkt (se avsnitt 5.1).

- cSSTI med samtidig Staphylococcus aureus-bakteriemi: Rekommenderad dos är 6 mg/kg administrerat en gång var 24:e timme. Se nedan för dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion. Behandlingen kan behöva pågå längre än 14 dagar beroende på hur man uppfattar risken för komplikationer hos den individuella patienten.

- Känd eller misstänkt högersidig infektiös endokardit orsakad av Staphylococcus aureus :

Rekommenderad dos är 6 mg/kg administrerat en gång var 24:e timme. Se nedan för dosjustering till patienter med nedsatt njurfunktion. Behandlingens längd bör överensstämma med tillgängliga officiella rekommendationer.

Nedsatt njurfunktion

Daptomycin utsöndras huvudsakligen genom njurarna.

På grund av begränsad klinisk erfarenhet (se tabell och fotnoter nedan) ska Cubicin användas till patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 ml/min) endast när den förväntade kliniska nyttan anses överväga den potentiella risken. Hos alla patienter med någon grad av nedsatt njurfunktion ska behandlingssvaret och njurfunktionen följas noga (se även avsnitt 4.4 och 5.2).

Dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion beroende på indikation och kreatininclearance

Indikation (1)	Kreatininclearance (1)	Doserings- rekommendation (1)	Kommentarer
cSSTI utan S-aureus-bakteriemi	≥ 30 ml/min	4 mg/kg en gång dagligen	Se avsnitt 5.1
	< 30 ml/min	4 mg/kg var 48:e timme	(1, 2)
RIE eller cSSTI i samband med S.aureus-bakteriemi	≥ 50 ml/min	6 mg/kg en gång dagligen	(3)

(1) Säkerheten och effekten av anpassning av dosintervallet har inte utvärderats kliniskt och rekommendationen baseras på farmakokinetiska modelleringsdata (se avsnitt 4.4 och 5.2).

(2) Samma dosjustering baserat endast på modellering rekommenderas till patienter som genomgår hemodialys eller kontinuerlig ambulant peritonealdialys (CAPD). Cubicin skall om möjligt administreras efter avslutad dialys på dialysdagar (se avsnitt 5.2).

(3) Data är otillräckliga för att kunna rekommendera en dos till patienter med RIE eller cSSTI i samband med Staphylococcus aureus-bakteriemi och som har ett kreatiniclearance < 50 ml/min. Det finns inga tillgängliga data som ger stöd för en effekt av 4 mg/kg dagligen hos patienter med RIE eller cSSTI i samband med Staphylococcus aureus-bakteriemi och som har ett kreatiniclearance mellan 30 – 49 ml/min. Det finns inte heller några data som ger stöd för användandet av 4 mg/kg var 48:e timme till patienter med RIE eller cSSTI i samband med Staphylococcus aureus-bakteriemi vars kreatiniclearance är < 30 ml/min

Nedsatt leverfunktion

Dosjustering är inte nödvändig vid administrering av Cubicin till patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) (se avsnitt 5.2). Data saknas beträffande patienter med svår leverinsufficiens (Child-Pugh klass C) och försiktighet skall iakttas när Cubicin ges till dessa patienter.

Äldre patienter

Rekommenderade doser skall användas till äldre patienter förutom till dem med svårt nedsatt njurfunktion (se ovan och avsnitt 4.4). Uppgifter saknas om daptomycins säkerhet och effekt till patienter > 65 år och försiktighet skall iakttas om Cubicin ges till dessa patienter.

Barn och ungdomar

Cubicin rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 års ålder beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

Cubicin ges som intravenös infusion (se avsnitt 6.6) administrerad under en 30-minutersperiod eller som intravenös injektion (se avsnitt 6.6) administrerad under en 2-minutersperiod.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

4.4 Varningar och försiktighet

Om en infektionshärd, annan än cSSTI eller RIE, identifieras efter det att behandling med Cubicin har inletts ska alternativ antibakteriell behandling som har visat sig effektiv för behandling av den eller de specifika infektioner som har identifierats övervägas.

Det har visats vid kliniska studier att Cubicin inte är effektivt vid behandling av pneumoni.

Kliniska data från användning av Cubicin vid behandling av RIE orsakad av Staphylococcus aureus är begränsad till 19 patienter (se ”Information från kliniska prövningar” i avsnitt 5.1).

Effekten av Cubicin har inte visats hos patienter med infektion på protesklaff eller vänstersidig infektiös endokardit på grund av Staphylococcus aureus.

Patienter med djupt liggande infektioner bör erhålla nödvändigt kirurgiskt ingrepp så fort som möjligt (t.ex. debridering, avlägsnande av protes, hjärtklaffskirurgi).

Data är otillräckliga för att någon slutsats ska kunna dras om möjlig klinisk effekt av Cubicin mot infektioner orsakade av enterokocker, inklusive Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium. Dessutom har ingen dosering av daptomycin fastställts som skulle kunna vara lämplig för behandling av enterokockinfektioner med eller utan bakteremi. Behandlingssvikt med daptomycin vid behandling av enterokockinfektioner, vanligen åtföljt av bakteremi, har rapporterats. I vissa fall har behandlingssvikt associerats med en selektion av organismer med nedsatt känslighet eller resistens mot daptomycin (se avsnitt 5.1).

Kreatinfosfokinas och myopati

Förhöjt kreatinfosfokinas (CK, MM-isoenzym) i plasma förknippat med muskelsmärta och/eller muskelsvaghet samt fall av myosit, myoglobinemi och rabdomyolys har rapporterats under behandling med Cubicin (se även avsnitt 4.5, 4.8 och 5.3). I kliniska studier inträffade märkbara ökningar av plasma-CK till > 5 x övre normalgräns (ULN) utan muskelsymtom. Detta skedde oftare hos Cubicin-behandlade patienter (1,9%) än hos dem som behandlades med jämförelsemedel (0,5%).

Det rekommenderas därför att:

• CK i plasma mäts i utgångsläget och med regelbundet intervall (minst en gång i veckan) för alla patienter under behandlingen.

• Det kan inte uteslutas att patienter, vars CK är högre än 5 gånger den övre normalgränsen i utgångsläget, har större risk för ytterligare ökningar under behandlingen med daptomycin. Detta skall tas i beaktande vid insättande av behandling med daptomycin och, om daptomycin administreras, skall dessa patienter kontrolleras oftare än en gång i veckan.

• CK mäts oftare än en gång i veckan hos patienter med större risk för myopati. Detta gäller patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min, se även avsnitt 4.2) och patienter som tar andra läkemedel kända för att vara förknippade med myopati (t.ex. HMG-CoA reduktashämmare, fibrater och ciklosporin).

• Cubicin administreras till patienter som tar andra läkemedel förknippade med myopati endast efter noggrant övervägande av risk mot nytta.

• patienter undersöks regelbundet under behandlingen beträffande tecken och symtom som kan tyda på myopati.

• CK-värdet kontrolleras varannan dag hos patienter som utvecklar oförklarlig muskelsmärta, -ömhet, -svaghet eller -kramp. Behandlingen med Cubicin skall utsättas vid oförklarliga muskelsymtom om CK-värdet blir högre än 5 gånger den övre normalgränsen.

Perifer neuropati

Patienter som uppvisar tecken eller symtom som kan tyda på perifer neuropati under behandlingen med Cubicin skall undersökas och utsättande av deras behandling med daptomycin skall övervägas (se avsnitt 4.8 och 5.3).

Nedsatt njurfunktion

Nedsatt njurfunktion har rapporterats under behandling med Cubicin. Svår njurinsufficiens kan i sig ge upphov till förhöjd daptomycinhalt vilket kan öka risken för att myopati uppstår (se ovan).

Dosen måste justeras för patienter med cSST utan bakteriemi vilkas kreatininclearance är < 30 ml/min (se avsnitt 4.2 och 5.2). Säkerheten och effekten enligt riktlinjerna för dosjustering som ges i avsnitt 4.2 baseras på farmakokinetisk modellering och har inte utvärderats kliniskt. Det finns dessutom inga data som ger stöd för användning av daptomycin 6 mg/kg en gång dagligen till patienter med RIE eller cSSTI i samband med bakteriemi och vilka har ett kreatiniclearance < 50 ml/min. Cubicin skall därför användas till dessa patienter endast efter noggrant övervägande av nytta/risk.

Försiktighet skall iakttas vid administrering av Cubicin till patienter vars njurfunktion redan är nedsatt i någon mån (kreatininclearance < 80 ml/min) innan behandlingen med Cubicin inleds. Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas (se även avsnitt 5.2).

Dessutom rekommenderas regelbunden kontroll av njurfunktionen vid samtidig administrering av potentiellt nefrotoxiska medel oavsett patientens njurstatus i utgångsläget (se även avsnitt 4.5).

Hos överviktiga patienter med BMI (Body Mass Index) > 40 kg/m² men med kreatininclearance > 70 ml/min var AUC_0-∞ för daptomycin betydligt högre (medelvärde 42% högre) än hos normalviktig matchad kontrollgrupp. Informationen om daptomycins säkerhet och effekt hos mycket överviktiga patienter är begränsad och försiktighet rekommenderas därför. För närvarande saknas emellertid belägg för att dosreducering är nödvändig (se avsnitt 5.2).

Användning av antibiotika kan främja överväxt av icke-känsliga mikroorganismer. Om superinfektion uppstår under behandlingen skall lämpliga åtgärder vidtas.

Antibiotikarelaterad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats i samband med nästan alla antibakteriella medel och svårighetsgraden kan variera från lindrig till livshotande. Det är därför viktigt att ta denna diagnos i beaktande beträffande patienter som får diarré under eller strax efter behandlingen.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Daptomycin undergår ringa eller ingen metabolism förmedlad av cytokrom P450 (CYP450). Studier in vitro har fastställt att daptomycin varken hämmar eller inducerar aktivitet hos kliniskt signifikanta humana CYP-isoformer (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Således förväntas inga CYP450-relaterade interaktioner med läkemedlet.

Erfarenhet är begränsad beträffande administrering av daptomycin samtidigt med andra läkemedel som kan utlösa myopati. Några fall av märkbar förhöjning av CK och fall av rabdomyolys har dock inträffat hos patienter som har behandlats med ett sådant läkemedel på samma gång som Cubicin. Det rekommenderas att andra läkemedel förknippade med myopati om möjligt utsätts tillfälligt under behandlingen med Cubicin om inte nyttan med samtidig administrering väger upp riskerna. Om samtidig administrering inte kan undvikas skall CK mätas oftare än en gång i veckan och patienterna skall följas noggrant beträffande tecken och symtom som kan tyda på myopati. Se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.3.

Daptomycin utsöndras huvudsakligen genom njurfiltration och halten i plasma kan därför stiga vid samtidig administrering av läkemedel som minskar sådan filtration (t.ex. NSAID och COX-2-hämmare). Dessutom kan en farmakodynamisk interaktion förekomma under samtidig administrering på grund av additiva njureffekter. Försiktighet skall därför iakttas när daptomycin administreras samtidigt med ett annat läkemedel, som är känt för att reducera njurfiltrationen.

Vid uppföljningsstudier efter att produkten godkänts för försäljning har fall rapporterats av interaktioner mellan daptomycin och vissa reagens som används i assayer för PT/INR (protrombintid/internationell normaliserad kvot). Denna interaktion ledde till skenbar förlängning av PT och förhöjning av INR. Om oförklarliga onormala PT/INR-värden observeras hos patienter, som får daptomycin, skall eventuell interaktion med laboratorieprovet in vitro beaktas. Risken att felaktiga resultat erhålls kan minimeras genom att prov för PT- eller INR-test tas vid tidpunkten för lägsta daptomycinkoncentration i plasma.

4.6 Graviditet och amning

För daptomycin saknas data från behandling av gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller fertilitet, graviditet, embryonal-/ fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3).

Cubicin skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt dvs. endast efter noggrant övervägande av nytta mot möjlig risk.

Det är inte känt huruvida daptomycin passerar över i modersmjölk. Amning skall därför upphöra under behandlingen med Cubicin.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts.

På basis av rapporterade ogynnsamma reaktioner mot läkemedlet betraktas det som osannolikt att Cubicin påverkar förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

I kliniska studier behandlades 2 011 patienter med Cubicin. I dessa studier erhöll 1 221 försökspersoner en daglig dos på 4 mg/kg, av vilka 1 108 var patienter och 113 friska försökspersoner; 460 försökspersoner erhöll en daglig dos på 6 mg/kg, av vilka 304 var patienter och 156 friska försökspersoner. Biverkningar (vilka ansvarig prövare i studien bedömde som möjligtvis, sannolikt eller definitivt relaterade till läkemedlet) observerades i liknande frekvens för Cubicin som för jämförelseprodukt.

Hos patienter behandlade med Cubicin var de oftast rapporterade biverkningarna under själva behandlingen och tiden närmast därefter: huvudvärk, illamående, kräkningar, diarré, svampinfektioner, hudutslag, reaktioner på infusionsstället, förhöjt kreatinfosfokinas (CK), onormala leverenzymer: alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT) och alkaliskt fosfatas.

Följande biverkningar rapporterades under behandling och uppföljningsperiod med följande frekvens: vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000); mycket sällsynta (< 1/10 000).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Vanliga: Svampinfektioner

Mindre vanliga: Urinvägsinfektion

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga: Trombocytemi, anemi, eosinofili

Metabolism och nutrition

Mindre vanliga: Anorexi, hyperglykemi

Psykiska störningar

Mindre vanliga: Ångest, sömnlöshet

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Huvudvärk.

Mindre vanliga: Yrsel, parestesi, smakrubbningar

Hjärtat

Mindre vanliga: Supraventrikulär takykardi, extrasystole

Blodkärl

Mindre vanliga: Rodnad, hypertension, hypotension

Magtarmkanalen

Vanliga: Illamående, kräkningar, diarré

Mindre vanliga: Förstoppning, buksmärta, dyspepsi, glossit

Lever och gallvägar

Mindre vanliga: Gulsot

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Hudutslag

Mindre vanliga: Pruritus, urticaria

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga: Myosit, muskelsvaghet, muskelsmärta, atralgi

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga: Njurinsufficiens, inklusive nedsatt njurfunktion och njursvikt

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga: Vaginit

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: Reaktioner på infusionsstället

Mindre vanliga: Pyrexi, svaghet, trötthet, smärta

Undersökningar

Vanliga: Onormala leverfunktionstester (förhöjt ASAT, ALAT och alkaliskt fosfatas), förhöjt CK

Mindre vanliga: Elektrolytobalans, förhöjt kreatinin i serum, förhöjt myoglobin, ökad laktatdehydrogenas (LD)

Säkerhetsdata avseende administrering av daptomycin som en 2-minuters intravenös injektion har erhållits från två farmakokinetiska studier på friska frivilliga. Dessa studieresultat visar att bägge administreringssätten av daptomycin, 2-minuters intravenös injektion respektive 30-minuters intravenös infusion, har en jämförbar säkerhets- och tolerabilitetsprofil. Ingen relevant skillnad förelåg vad gäller lokal tolerabilitet eller biverkningstyp/biverkningsfrekvens.

Efter att produkten godkänts för försäljning

Biverkningar som har rapporterats efter att produkten godkänts för försäljning och som inte anges ovan:

Immunsystemet

Överkänslighet, nämnd i enstaka spontana rapporter, omfattade men var inte begränsad till pulmonär eosinofili, vesikobullösa utslag som påverkar slemhinnor och känsla av orofaryngeal svullnad.

Anafylaxi

Infusionsreaktioner omfattande följande symtom: takykardi, obstruktiv andning, pyrexi, rigor, systemisk rodnad, vertigo, synkope och metallsmak.

Muskuloskeletala systemet, ben och bindväv

Rabdomyolys

När klinisk information om patienterna blev tillgänglig för bedömning, fastställdes att ca 50% av fallen var patienter med tidigare njurinsufficiens eller patienter som samtidigt behandlades med läkemedel kända för att ge upphov till rabdomyolys.

Centrala och perifera nervsystemet

Perifer neuropati

Undersökningar

I vissa fall av myopati med förhöjt CK och muskelsymtom uppvisade patienterna även förhöjda transaminaser. Dessa transaminasökningar var sannolikt relaterade till skelettmuskeleffekterna. De flesta transaminasökningar var av toxicitetsgrad 1-3 och gick tillbaka när behandlingen utsattes.

4.9 Överdosering

I fall av överdosering rekommenderas stödbehandling. Daptomycin utsöndras långsamt ur kroppen genom hemodialys (ca 15% av den administrerade dosen elimineras på 4 timmar) eller genom peritonealdialys (ca 11% av den administrerade dosen elimineras på 48 timmar).

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella medel för systemisk användning, Övriga antibakteriella medel, ATC-kod: J01XX09

Verkningssätt

Daptomycin är en cyklisk, naturlig lipopeptid som är aktiv endast mot grampositiva bakterier.

Verkningsmekanismen omfattar bindning (i närvaro av kalciumjoner) till bakteriemembran hos både växande och stationära celler, vilket orsakar depolarisering och leder till snabb inhibition av protein-, DNA- och RNA-syntes. Resultatet är bakteriedöd med försumbar cellys.

PK/PD-förhållande

Daptomycin uppvisar snabb, koncentrationsberoende, baktericid aktivitet mot känsliga grampositiva organismer in vitro. I djurmodeller korrelerar AUC/MIC och C_max/MIC med effekt och predikterad bakteriedöd in vivo vid enkeldoser motsvarande humana doser om 4 mg/kg och 6 mg/kg en gång dagligen.

Resistensmekanismer

Stammar med nedsatt känslighet för daptomycin har påvisats, speciellt under behandling av patienter med svårbehandlade infektioner och/eller efter långvarig administrering. Behandlingssvikt har särskilt rapporterats hos patienter med infektioner orsakade av Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis eller Enterococcus faecium, inklusive bakteremiska patienter, och har under behandling associerats med en selektion av organismer med nedsatt känslighet eller resistens mot daptomycin.

Daptomycins resistensmekanism har hittills inte identifierats.

Brytpunkter

Brytpunkter för minsta hämmande koncentration (MIC) fastställda av EUCAST (European Committe on Antimicrobial Susceptibility Testing) för stafylokocker och streptokocker (utom S. pneumoniae) är Känslig ≤ 1 mg/l och Resistent > 1 mg/l.

Känslighet

Resistensens utbredning kan variera geografiskt och tidsmässigt för vissa arter och det är önskvärt att ha lokal information till hands i synnerhet vid behandling av svåra infektioner. Vid behov skall expert rådfrågas om lokal resistens är sådan att medlets nytta är ifrågasatt för vissa infektionstyper.

Vanligtvis känsliga arter

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus haemolyticus

Koagulansnegativa stafylokocker

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Grupp G streptokocker

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Naturligt resistenta organismer

Gramnegativa organismer

* anger arter mot vilka det anses att aktivitet har visats i kliniska studier i tillfredsställande utsträckning.

Information från kliniska prövningar

I två kliniska prövningar av komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner uppfyllde 36% av patienterna, som behandlades med Cubicin, kriterierna för systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS). Den vanligaste typen av behandlad infektion var sårinfektion (38% av patienterna) medan 21% hade större abscesser. Dessa begränsningar hos den behandlade patientpopulationen skall beaktas när man bestämmer sig för att använda Cubicin.

I en randomiserad, kontrollerad öppen studie på 235 patienter med Staphylococcus aureus-bakteriemi (dvs. minst en positiv blododling av Staphylococcus aureus innan erhållen första dos) uppfyllde 19 av de 120 patienterna behandlade med Cubicin kriteriet för RIE. Av dessa 19 patienter var 11 infekterade med meticillinkänslig och 8 med meticillinresistent Staphylococcus aureus. Frekvensen lyckade behandlingar för RIE-patienter presenteras i tabellen nedan.

Population	Daptomycin	Jämförelse­produkt	Skillnad i lyck­ad behandling
	n/N (%)	n/N (%)	Frekvens (95% CI)
ITT (intention to treat) population
RIE	8/19 (42,1%)	7/16 (43,8%)	-1,6% (-34,6, 31,3)
PP (per protocol) population
RIE	6/12 (50,0%)	4/8 (50,0%)	0,0% (-44,7, 44,7)

Behandlingssvikt på grund av recidiv eller ihållande Staphylococcus aureus-infektioner observerades hos 19/120 (15,8%) av patienterna behandlade med Cubicin, 9/53 (16,7%) av patienterna behandlade med vankomycin och 2/62 (3,2%) av patienterna behandlade med ett semisyntetiskt anti-stafylokockpenicillin. Bland dessa sviktande patienter var sex patienter behandlade med Cubicin och en patient behandlad med vankomycin infekterade med Staphylococcus aureus som utvecklade förhöjda MIC-värden av daptomycin under eller efter behandling (se ”Resistensmekanismer” ovan). De flesta patienter som sviktade på grund av ihållande eller recidiverande Staphylococcus aureus-infektioner hade djupt liggande infektioner och erhöll inte nödvändigt kirurgiskt ingrepp.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Daptomycins farmakokinetik är generellt linjär och oberoende av tid vid doser om 4 till 12 mg/kg administrerat som en daglig engångsdos via en 30-minuters intravenös infusion i upp till 14 dagar till friska försökspersoner. Steady-state-koncentrationer uppnås vid den tredje dagliga dosen.

Daptomycin uppvisar dosproportionell farmakokinetik i det godkända terapeutiska dosintervallet 4 till 6 mg/kg även efter administrering av en 2-minuters intravenös injektion. En jämförbar exponering (AUC och C_max) kunde visas hos friska frivilliga efter administering av daptomycin som en 30-minuters intravenös infusion eller en 2-minuters intravenös injektion.

Djurstudier har visat att daptomycin inte absorberas i signifikant utsträckning efter oral administrering.

Distribution

Distributionsvolymen av daptomycin vid steady-state var ca 0,1 l/kg hos friska, vuxna försökspersoner vilket är förenligt med distribution främst inom det extracellulära utrymmet. Studier av distributionen i vävnad hos djur har visat att daptomycin framför allt sprids till rikt vaskulariserade vävnader och i mindre grad penetrerar blod-hjärnbarriären och placentabarriären både efter enkeldos och upprepade doser.

Daptomycin binds reversibelt till humana plasmaproteiner oberoende av koncentration. Hos friska försökspersoner och patienter behandlade med daptomycin var proteinbindningen i genomsnitt omkring 90% inklusive hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Metabolism

Studier in vitro har visat att ingen eller endast begränsad levermikrosomförmedlad metabolism av daptomycin förekommer hos människa och att CYP450 spelar en minimal roll i omsättningen av daptomycin. Analys av plasmaprov från patienter som behandlades med 6 mg/kg daptomycin uppvisade inga spår av metabolism vilket tyder på ringa eller ingen systemisk metabolism.

För övrigt har inga metaboliter observerats i plasma efter administrering av radioaktivt märkt läkemedel till människa baserat på totala märkta och mikrobiologiskt aktiva koncentrationer. Fyra mindre viktiga metaboliter har upptäckts i urin av vilka två var fas I-oxidativa metaboliter i låga koncentrationer.

Eliminering

Daptomycin utsöndras huvudsakligen via njurarna. Samtidig administrering av probenecid och daptomycin har ingen effekt på daptomycins farmakokinetik hos människa. Detta tyder på minimal eller ingen aktiv tubulär utsöndring av daptomycin.

Efter intravenös administrering är plasmaclearance av daptomycin cirka 7 till 9 ml/h/kg och njurclearance är 4 till 7 ml/h/kg.

Vid en massbalansstudie med radioaktivt märkt substans återfanns 78% av den administrerade dosen med avseende på total radioaktivitet i urin, medan oförändrat daptomycin i urinen var cirka 50% av dosen. Omkring 5% av administrerat radioaktivt märkt substans utsöndrades i feces.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Det krävs ingen dosjustering enbart efter ålder. Patientens njurstatus skall dock bedömas och dosen minskas vid tecken på svårt nedsatt njurfunktion.

Barn och ungdomar (< 18 år)

Farmakokinetiska profiler erhölls efter administrering av en intravenös dos daptomycin 4 mg/kg till barn och ungdomar, indelade i tre åldersgrupper (2- 6 år, 7-11 år och 12-17 år), med bevisad eller misstänkt gram-positiv infektion. Daptomycinets farmakokinetik hos ungdomar mellan 12-17 år var efter en dos om 4 mg/kg generellt samma som den hos vuxna, friska försökspersoner med en normal njurfunktion, men med en tendens till lägre AUC och C_max hos ungdomarna. I de yngre åldersgrupperna (2-6 år och 7-11 år) var exponeringen (C_max och AUC) samt halveringstiden för elimination vid samma dos i mg/kg reducerad jämfört med den hos ungdomarna.

Obesitet

I jämförelse med normalviktiga personer ökar systemisk exponering för daptomycin, uppmätt som AUC, med ca 28% hos måttligt överviktiga patienter (BMI 25-40 kg/m²) och med 42% hos mycket överviktiga patienter (BMI > 40 kg/m²). Dosanpassning betraktas dock inte som nödvändig baserat enbart på obesitet.

Kön

Inga kliniskt signifikanta könsrelaterade skillnader i daptomycins farmakokinetik har observerats.

Nedsatt njurfunktion

Efter administrering av en enkeldos daptomycin om 4 mg/kg eller 6 mg/kg till patienter med olika grad av njurinsufficiens, minskades clearance (CL) av daptomycin medan systemisk exponering (AUC) ökade. Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) och terminal njursvikt ökade exponeringen (AUC) och halveringstiden för elimination 2-3 gånger jämfört med hos friska försökspersoner. Se avsnitt 4.2 beträffande behovet av dosjustering.

Nedsatt leverfunktion

Daptomycins farmakokinetik förändras inte hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B vid nedsatt leverfunktion) i jämförelse med friska försökspersoner av samma kön, ålder och vikt efter en enkeldos på 4 mg/kg. Dosen behöver därför inte anpassas vid administrering av daptomycin till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Daptomycins farmakokinetik hos patienter med svår leverinsufficiens (Child Pugh klass C) har inte utvärderats.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Vid studier med kliniskt relevant längd (14-28 dagar) förknippades administrering av daptomycin med minimala till lindriga degenerativa/regenerativa förändringar i skelettmuskulatur hos råtta och hund. De mikroskopiska förändringarna i skelettmuskulaturen var minimala (ungefär 0,05% av myofibrerna var påverkade) och vid de högre doserna åtföljdes de av förhöjt CK. Ingen fibros eller rabdomyolys observerades. Alla muskeleffekter, inklusive mikroskopiska förändringar, var helt reversibla inom 1-3 månader efter behandlingens slut beroende på studiens längd. Inga funktionella eller patologiska förändringar observerades i glatt- eller hjärtmuskulatur.

Den lägsta nivån för observerbar effekt (LOEL) för myopati hos råtta och hund inträffade vid exponering vid 0,8 till 2,3 gånger den humana behandlingsdosen 6 mg/kg (30-minuters intravenös infusion) hos patienter med normal njurfunktion. Eftersom farmakokinetiken (se avsnitt 5.2) är jämförbar är säkerhetsmarginalerna för de båda administreringssätten mycket likartade.

En studie på hundar visade att myopati i skelettmuskel reducerades vid administrering en gång dagligen jämfört med uppdelad dosering med samma totala dagliga dos, vilket antyder att de myopatiska effekterna hos djur främst var relaterade till tid mellan doser.

Effekter på perifera nerver observerades vid högre doser än dem som förknippas med effekter på skelettmuskulatur hos adult råtta och hund och var huvudsakligen relaterade till C_max i plasma. Förändringar i perifera nerver kännetecknades av minimal till lätt axonal degeneration och åtföljdes ofta av funktionsförändringar. Både de mikroskopiska och funktionella effekterna hade helt försvunnit inom 6 månader efter behandlingens slut. Säkerhetsmarginalen för perifer nervpåverkan hos råttor och hundar är 8 respektive 6, gånger baserat på jämförelse av C_max värden för icke-observerbara oönskade effekter (NOAEL) med det C_max som åstadkoms vid dosering med dosen 6 mg/kg som en 30-minuters intravenös infusion en gång dagligen till patienter med normal njurfunktion.

Resultaten från in vitro- och ett antal in vivo-studier, med målsättning att undersöka mekanismen för muskeltoxicitet av daptomycin, tyder på att plasmamembranet på differentierade, spontant kontraherande muskelceller är angreppspunkten för toxicitet. Den specifika komponent på cellytan som är det direkta målet har inte identifierats. Mitokondriell förlust/skada observerades också, men vilken roll eller betydelse detta har för patofysiologin är emellertid okänd. Detta fynd var inte associerat med några effekter på muskelkontraktion.

Icke färdigutvecklade hundar, i motsats till fullvuxna hundar, tycks vara känsligare för skador på perifera nerver än på skelettmuskel. Icke färdigutvecklade hundar utvecklade skador på perifera nerver och spinalnerver vid lägre doser än de som förknippas med toxicitet i skelettmuskulatur.

Reproduktionstoxikologiska prov visade inga tecken på effekter på fertilitet, embryonal-/fosterutveckling eller postnatal utveckling. Daptomycin kan emellertid passera placenta hos dräktig råtta (se avsnitt 5.2). Utsöndring av daptomycin i mjölk hos digivande djur har inte studerats.

Långtidsstudier av carcinogenicitet har inte utförts på gnagare. Daptomycin befanns inte vara mutagent eller klastogent i en serie tester av genotoxicitet in vivo och in vitro.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumhydroxid

6.2 Inkompatibiliteter

Cubicin är inte fysikaliskt eller kemiskt kompatibelt med lösningar som innehåller glukos.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

3 år

Efter beredning: Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning hos den rekonstituerade lösningen i injektionsflaskan har visats för 12 timmar vid 25°C och upp till 48 timmar vid 2°C - 8°C. Kemisk och fysikalisk stabilitet hos den utspädda lösningen i infusionspåsar har fastställts till 12 timmar vid 25°C eller 24 timmar vid 2°C - 8°C.

För en 30-minuters intravenös infusion ska den totala förvaringstiden (beredd lösning i injektionsflaska och utspädd lösning i infusionspåse, se avsnitt 6.6) vid 25°C inte överskrida 12 timmar (eller 24 timmar vid 2°C – 8°C).

För en 2-minuters intravenös injektion ska förvaringstiden för den rekonstituerade lösningen i injektionsflaska (se avsnitt 6.6) vid 25°C inte överskrida 12 timmar (eller 48 timmar vid 2°C – 8°C).

Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstiden före administrering användarens ansvar och ska normalt inte vara mer än 24 timmar vid 2°C – 8°C, såvida inte upplösning/utspädning har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C - 8°C).

För förvaringsanvisningar för rekonstituerad eller rekonstituerad och därefter utspädd produkt se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

10 ml injektionsflaska för engångsbruk i klart glas av typ I med gummipropp av typ I och aluminiumkapsyl med gult snäpp-lock av plast.

Tillhandahålls i förpackningar om 1 injektionskflaska.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Daptomycin kan administreras intravenöst som en infusion under 30 minuter eller som en injektion under 2 minuter (se avsnitt 4.2 och 5.2). Beredningen av lösningen för infusion kräver ett extra utspädningssteg, vilket beskrivs nedan.

Cubicin som en 30-minuters intravenös infusion

En koncentration om 50 mg/ml Cubicin infusionsvätska erhålls genom beredning av den frystorkade produkten med 7 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9%) eller med vatten för injektionsvätskor.

Den frystorkade produkten tar cirka 15 minuter att lösa upp. Den rekonstituerade produkten är en klar lösning. Det kan finnas några små bubblor eller skum runt kanten på injektionsflaskan.

För beredning av Cubicin som intravenös infusion, följ nedanstående instruktioner:

Aseptisk teknik ska genomgående användas vid rekonstituering av frystorkat Cubicin.

1. Ta av snäpp-locket i polypropen så att gummiproppens centrala delar blir synliga. Dra upp 7 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9%) eller vatten för injektionsvätskor i en injektionsspruta och injicera sedan långsamt i injektionsflaskan genom mittpunkten i gummiproppen. Nålen ska riktas mot flaskans vägg.

2. Rotera flaskan varsamt så att pulvret väts fullständigt och låt därefter stå i 10 minuter.

3. Rotera/snurra slutligen flaskan försiktigt några minuter tills en klar rekonstituerad lösning erhålls. För att undvika skumning av produkten ska flaskan inte skakas kraftigt.

4. Före användning ska den rekonstituerade lösningen kontrolleras visuellt för att säkerställa att produkten har lösts upp och att inga partiklar är kvar. Rekonstituerade lösningar med Cubicin kan variera i färg från svagt gul till ljust brun.

5. Den rekonstituerade lösningen ska därefter spädas med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%) (normal volym 50 ml).

6. Vänd injektionsflaskan upp och ner så att lösningen rinner ner mot gummiproppen. Använd en ny injektionsspruta och för in nålen i den upp och nervända flaskan. Fortsätt hålla flaskan upp och ner och dra upp lösningen i sprutan medan nålen hålls längst ner i lösningen. Innan nålen tas ur, dra ut kolven så långt det går så att all lösning dras upp från den upp och nervända injektionsflaskan.

7. Byt till en ny nål inför den intravenösa infusionen.

8. Avlägsna luft, stora bubblor och eventuellt överskott av lösning så att korrekt dos erhålls.

9. Den rekonstituerade och utspädda lösningen ska därefter infunderas intravenöst under 30 minuter enligt anvisning i avsnitt 4.2.

Följande har visats vara kompatibla vid tillsats till infusionslösningar som innehåller Cubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin och lidokain.

Cubicin som en 2-minuters intravenös injektion

Använd ej vatten för rekonstituering av Cubicin för intravenös injektion. Cubicin ska enbart rekonstitueras med natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9%).

En koncentration om 50 mg/ml Cubicin injektionsvätska erhålls genom beredning av den frystorkade produkten med 7 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9%).

Den frystorkade produkten tar cirka 15 minuter att lösa upp. Den rekonstituerade produkten är en klar lösning. Det kan finnas några små bubblor eller skum runt kanten på injektionsflaskan.

För beredning av Cubicin som intravenös injektion, följ nedanstående instruktioner:

Aseptisk teknik ska genomgående användas vid rekonstituering av frystorkat Cubicin.

1. Ta av snäpp-locket i polypropen så att gummiproppens centrala delar blir synliga. Dra upp 7 ml natriumkloridlösning för injektion 9 mg/ml (0,9%) i en injektionsspruta och injicera sedan långsamt i injektionsflaskan genom mittpunkten i gummiproppen. Nålen ska riktas mot flaskans vägg.

2. Rotera flaskan varsamt så att pulvret väts fullständigt och låt därefter stå i 10 minuter.

3. Rotera/snurra slutligen flaskan försiktigt några minuter tills en klar rekonstituerad lösning erhålls. För att undvika skumning av produkten ska flaskan inte skakas kraftigt.

4. Före användning ska den rekonstituerade lösningen kontrolleras visuellt för att säkerställa att produkten har lösts upp och att inga partiklar är kvar. Rekonstituerade lösningar med Cubicin kan variera i färg från svagt gul till ljust brun.

5. Vänd injektionsflaskan upp och ner så att lösningen rinner ner mot gummiproppen. Använd en ny injektionsspruta och för in nålen i den upp och nervända flaskan. Fortsätt hålla flaskan upp och ner och dra upp lösningen i sprutan medan nålen hålls längst ner i lösningen. Innan nålen tas ur, dra ut kolven så långt det går så att all lösning dras upp från den upp och nervända injektionsflaskan.

6. Byt till en ny nål inför den intravenösa injektionen.

7. Avlägsna luft, stora bubblor och eventuellt överskott av lösning så att korrekt dos erhålls.

8. Den rekonstituerade lösningen ska därefter administerars som en långsam intravenös injektion under 2 minuter enligt anvisning i avsnitt 4.2.

Injektionsflaskor med Cubicin är endast avsedda för engångsbruk.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör produkten användas omedelbart efter rekonstituering (se avsnitt 6.3).

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/05/328/001

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 19 januari 2006

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2010–03–15

UPP

Skriv ut T T