FASS för förskrivare

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER KLINISKA PRÖVNINGAR

Gå tillMin Fass

• Bipacksedel
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningar
• Miljö

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Flukonazol Medartuum 50 mg hårda kapslar

Flukonazol Medartuum 150 mg hårda kapslar

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En kapsel innehåller: Flukonazol 50 mg respektive 150 mg.

Hjälpämne: laktosmonohydrat 48 mg respektive 145 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård

50 mg kapslar: vita/blå

150 mg kapslar: blå/blå

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vaginal candidiasis.

Direktmikroskopi och/eller odlingsverifierad svampinfektion i hud orsakad av dermatofyter, tinea corporis/cruris, då systembehandling anses lämplig.

Mukös candidainfektion vilket inkluderar orofaryngeal, esofageal, mukokutan och non-invasiv bronkopulmonell candidiasis samt candiduri hos patienter med nedsatt immunförsvar.

Systemiska candidainfektioner, inklusive candidemi hos icke neutropena patienter.

Profylax mot djupa candida-infektioner (speciellt Candida albicans) i samband med benmärgstransplantation.

Akut kryptokockmeningit hos vuxna, bl a patienter med AIDS, transplanterade eller patienter med andra orsaker till immunosuppression.

Underhållsbehandling för att förhindra återfall i kryptokockmeningit hos patienter med AIDS.

Officiella riktlinjer för användning av antimykotika skall tas i beaktande.

Alla indikationer är inte tillämpliga på barn, se avsnitt 4.2.

Flukonazol skall inte användas för behandling av tinea capitis.

4.2 Dosering och administreringssätt

Kapslarna bör sväljas hela, och kan tas oberoende av föda.

Dosen beror på infektionens typ och svårighetsgrad. Behandling av infektioner som kräver upprepad dosering måste fortgå tills kliniska eller laboratorieparametrar visar att infektionen har gått tillbaka. En för kort behandlingsperiod kan leda till att infektionen recidiverar.

Den dagliga dosen behöver inte ändras vid övergång från intravenös till oral tillförsel eller omvänt.

Dosering för vuxna

Vaginal candidiasis: 150 mg som engångsdos.

Tinea corporis/cruris: 150 mg en gång per vecka i 4-6 veckor. Effekten av denna dosering på barn är ej studerad..

Mukös candida: Orofaryngeal candidiasis: Normaldosen är 50 mg dagligen i 7-14 dagar. Vid behov kan behandlingen förlängas.

Esofageal, mukokutan, non-invasiv bronkopulmonell candidiasis samt candiduri: Normaldosen är 50mg dagligen i 14-30 dagar. Vid svåra fall kan dosen ökas till 100 mg.

Systemiska candidainfektioner: Vid candidemi och andra invasiva candidainfektioner är normaldos 800 mg första dagen, därefter 400 mg dagligen. Behandlingstidens längd, ofta upp till flera veckor, avgörs av det kliniska resultatet.

Profylax mot djupa candidainfektioner: 400 mg en gång dagligen. Profylax med flukonazol bör påbörjas i god tid före förväntad neutropeni och pågå 7 dagar efter värdet för neutrofila ökat till >1x109 /l.

Kryptokockmeningit: Normaldosen är 400 mg första dagen, därefter 200 mg-400 mg dagligen. Behandlingstiden för kryptokockinfektioner beror på det kliniska svaret, men för kryptokockmeningit, vanligen, minst 6-8 veckor.

Som underhållsbehandling för att förhindra återfall av kryptokock-meningit hos patienter med AIDS, rekommenderas 200 mg som daglig dos.

Durationen av underhållsbehandlingen av AIDS-patienter bör beaktas med hänsyn till ökad risk för resistens mot flukonazol.

Dosering för barn om dosering med kapslar är möjlig

Liksom vid liknande infektioner hos vuxna baseras behandlingstiden på kliniskt och mykologiskt svar.Flukonazol Medartuum ges en gång dagligen. En maximal, daglig dos av högst 400 mg skall ej överskridas till barn.

För barn med nedsatt njurfunktion, se ”Användning till patienter med nedsatt njurfunktion”.Barn äldre än 4 veckor: Rekommenderad dos av flukonazol för behandling av candidainfektion i slemhinnan är 3 mg/kg/dag. En laddningsdos av 6 mg/kg kan ges första dagen, för att snabbare uppnå steady state-nivåer.

Vid behandling av systemisk candidainfektion och kryptokockinfektioner rekommenderas en dos av 6-12 mg/kg/dag, beroende på sjukdomens svårighetsgrad.

Vid förebyggande behandling av svampinfektioner hos patienter med nedsatt immunförsvar, vilka bedömts som riskpatienter som följd av neutropeni efter cytotoxisk kemoterapi eller strålbehandling, skall dosen vara 3-12 mg/kg/dag, beroende på neutropenins omfattning och varaktighet (se under vuxendosering).

Äldre

Äldre patienter utan nedsatt njurfunktion kan erhålla normal dos. Dosering vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min) anges nedan..

Användning till patienter med nedsatt njurfunktion:

Dosen behöver inte justeras vid engångsdosering. Vid upprepad dosering ges normaldos dag 1 och 2 därefter justeras doseringsintervallen eller den dagliga dosen i förhållande till kreatininclearance enligt följande:

Kreatinin-clearance (ml/min)	Daglig dos
> 50	Normal doseringsregim (100%)
11-50	Halv normal daglig dos (50%)
Dialyspatienter	En dos varje dialystillfälle

Flukonazols farmakokinetik har inte studerats på barn med njurinsufficiens.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot flukonazol, närbesläktade azolföreningar eller mot något hjälpämne.Samtidig behandling med läkemedel som både har en potential att förlänga QT-intervallet och Samtidig behandling med läkemedel som både har en potential att förlänga QT-intervallet ochförlänga QT-intervallet ochförlänga QT-intervallet och metaboliseras via CYP3A4, såsom cisaprid, astemizol, terfenadin, pimozide och kinidin (se avsnitt 4.4 och 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Allvarlig levertoxicitet, inklusive dödsfall, har i sällsynta fall rapporterats vid behandling med flukonazol, främst hos patienter med allvarliga bakomliggande sjukdomar. Levertoxiciteten har oftast varit reversibel, efter utsättning av behandlingen. Patienter som utvecklar onormala levervärden eller signifikanta stegringar från redan onormala nivåer under behandling med flukonazol, bör monitoreras angående utveckling av allvarligare leverskada.

Man har ej funnit något tydligt samband mellan leverskada och dagsdos, behandlingstid, kön eller dagsdos, behandlingstid, kön eller ålder.

Vissa azolföreningar Vissa azolföreningar har associerats med förlängning av QT-intervallet. Enstaka fall av Torsade de Points under behandling med flukonazol har rapporterats Även om ett säkert samband mellan flukonazol och QT-förlängning inte har kunnat fastställas, bör flukonazol användas med försiktighet till patienter med en ökad risk för arytmi, på grund av t.ex.

- medfödd eller förvärvad förlängning av QTc-intervallet

- kardiomyopati, särskilt vid hjärtsvikt

- sinusbradykardi

- symptomatisk arytmi

- elektrolytrubbningar

- samtidig administrering av läkemedel som inte metaboliseras via CYP3A4 men som är kända att förorsaka QTc-förlängning (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Störningar i elektrolytbalansen, såsom hypokalemi, hypomagnesemi eller hypokalcemi måste korrigeras innan behandling med flukonazol påbörjas.

I sällsynta fall har patienter utvecklat exfoliativa hudreaktioner inklusive Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys vid behandling med flukonazol.

AIDS-patienter har större benägenhet att utveckla allvarliga hudreaktioner av olika läkemedel. Om patienter med ytliga svampinfektioner som behandlas med flukonazolkapslar utvecklar hudutslag, som bedöms ha samband med flukonazol, bör behandlingen avbrytas. Om patienter med invasiv infektion eller systeminfektion utvecklar hudutslag bör de övervakas noga. Behandlingen bör avbrytas vid bullösa utslag eller erythema multiformae.

Flukonazol är en potent hämmare av cytokrom P450 (CYP) isoenzym 2C9 och en måttlig hämmare av CYP3A4. Patienter som får samtidig behandling med flukonazol och läkemedel som har ett snävt terapeutiskt intervall (t.ex. warfarin och fenytoin) och som metaboliseras via CYP2C9 och/eller CYP3A4 bör monitoreras noggrant (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Flukonazol kan förlänga protrombintiden efter administrering av warfarin. Noggrann kontroll av protrombintiden rekommenderas.

Sällsynta fall av anafylaktiska reaktioner har rapporterats (se avsnitt 4.8).

Dosjustering bör göras vid nedsatt njurfunktion om kreatininclearance är lägre än 50 ml/min (se avsnitt 4.2).

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Fertila kvinnor under långtidsbehandling med flukonazol bör använda adekvat preventivmetod.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Följande kombinationer är kontraindicerade:

Flukonazol skall inte administreras tillsammans med läkemedel som både har en potential att förlänga QT-intervallet och som metaboliseras via CYP3A4. Exempel på sådana läkemedel är:

Cisaprid (CYP3A4-substrat): Det finns rapporter om hjärtpåverkan, inklusive Torsade de Pointes, hos patienter som fått samtidig behandling med flukonazol och cisaprid. Samtidig behandling med flukonazol och cisaprid är kontraindicerad.

Terfenadin (CYP3A4-substrat): Allvarliga hjärtarytmier, sekundära till förlängt QTc-intervall, har inträffat hos patienter som behandlats med azol-antimykotika och terfenadin. Samtidig behandling med 200 mg flukonazol dagligen visade ingen förlängning mg flukonazol dagligen ökade plasmakoncentrationen för terfenadin signifikant. Samtidig behandlingav QTc-intervallet. Med dosen 400 och 800 med terfenadin och flukonazol är kontraindicerat.

Astemizol (CYP3A4 substrat): Överdoser av astemizol har lett till förlängning av QTc-intervallet och allvarlig ventrikelarytmi, Torsade de Pointes och hjärtstillestånd. Eftersom flukonazol kan hämma metabolismen av astemizol är samtidig behandling med flukonazol och astemizol kontraindicerat.

Flukonazols inverkan på andra läkemedel:

Flukonazol är en potent hämmare av cytokrom P450 (CYP) isoenzym 2C9 och en måttlig hämmare av CYP3A4. Utöver de interaktioner som anges nedan, kan en risk för förhöjda serumkoncentrationer av andra läkemedel som metaboliseras via CYP2C9 eller CYP3A4 inte uteslutas vid samtidig läkemedel och patienten bör kontrolleras noggrant. Effekten kan kvarstå i flera dagar p.g.a.flukonazols långa halveringstid.

Alfentanil (CYP3A4 substrat): Vid samtidig behandling med flukonazol (400 mg) och intravenöst alfentanil (20 μg/kg) hos friska frivilliga fördubblades AUC10 och clearance minskade med 55 % för alfentanil, sannolikt genom hämning av CYP3A4. Kombinationen kan kräva dosanpassning.

Amitriptylin: Flera fall av ökade plasmakoncentrationer av amitriptylin och tecken på amitriptylininducerad toxicitet vid samtidig behandling med flukonazol har beskrivits. Samtidig administrering av flukonazol och nortriptylin har rapporterats resultera i ökade nivåer av nortriptylin Vid samtidig behandling med flukonazol och amitriptylin kan en dosjustering bli nödvändig.

Antikoagulantia (CYP2C9-substrat): Vid samtidig behandling med flukonazol och warfarin ökade protrombintiden upp till 2 gånger. Det beror sannolikt på en hämning av warfarins metabolism via CYP2C9. Protrombintiden bör monitoreras noga hos patienter som behandlas samtidigt med flukonazol och antikoagulantia av kumarintyp.

Bensodiazepiner (3A4-substrat): Flukonazol kan hämma metabolismen av bensodiazepiner som metaboliseras via CYP3A4, som t.ex. midazolam och triazolam. Vid samtidig oral singeldosbehandling med flukonazol (400 mg) och midazolam (7,5 mg) ökade AUC och halveringstiden 2,5 respektive 1,8 gångar för triazolam.Förlängda och förstärkta effekter av triazolam har setts. Kombinationen kan kräva dossänkning av triazolam.

Celecoxib (CYP2C9-substrat): Vid samtidig behandling med flukonazol (200 mg dagligen) och celecoxib (200 mg) ökade Cmax och AUC för celecoxib med 68 % respektive 134 %. Halvering av dosen celecoxib rekommenderas vid kombination med flukonazol.

Ciklosporin (3A4-substrat): Kliniskt signifikanta interaktioner mellan ciklosporin och flukonazol har visats vid flukonazoldoser på 200 mg och högre. Vid samtidig behandling med 200 mg flukonazol dagligen och ciklosporin (2,7 mg/kg/dag) ökade AUC för ciklosporin ca 1,8-faldigt och clearance minskade med ca 55 %. Plasmakoncentrationen för ciklosporin bör kontrolleras vid samtidig behandling med flukonazol.

Fenytoin (CYP2C9-substrat): Samtidig, upprepad behandling med 200 mg flukonazol och 250 mg fenytoin intravenöst ökade AUC24 för fenytoin med 75 % och Cmin med 128 %. Vid kombinationsbehandling bör fenytoinkoncentrationen i plasma kontrolleras och dosen justeras.

Halofantrin (CYP3A4-substrat): Läkemedel som hämmar CYP3A4 kan hämma metabolismen av halofantrin, vilket kan leda till ökade plasmakoncentrationer.

Kalciumantagonister (CYP3A4-substrat): En del kalciumantagonister av dihydropyridin-typ metaboliseras via CYP3A4, t.ex nifedipin, isradipin, amlodipin och felodipin. Det finns rapporter i litteraturen om perifert ödem och ökade koncentrationer av kalciumantagonisten vid samtidig behandling med itrakonazol och felodipin, isradipin eller nifedipin. En liknande interaktion med flukonazol kan inte uteslutas.

Losartan (CYP2C9 substrat): Flukonazol hämmar omvandlingen av losartan till dess aktiva metabolit, E-3174, som bidrar till stor del av effekten vid behandling med losartan. Samtidig behandling med flukonazol kan leda till ökad koncentration av losartan och minskad koncentration av den aktiva metaboliten. Patienten bör observeras så att adekvat kontroll av blodtrycket upprätthålls.

Orala antikonceptionella medel (CYP3A4-substrat): I en kinetikstudie med kombinerade ppiller och 50 mg flukonazol dagligen påverkades inte hormonnivåerna. Med 200 mg flukonazol dagligen ökade AUC för etinylöstradiol med 40 % och för levonorgestrel med 24 %. Flukonazolbehandling vid dessa doser har sannolikt inte någon effekt på kombinerade p-piller.

Prednison (CYP3A4 substrat): En levertransplanterad patient som fick prednison fick en addisonkris när en tremånaders behandling med flukonazol avslutades. Utsättandet av flukonazol ledde troligen till en ökad CYP3A4-aktivitet, med ökad metabolism av prednison som följd. Pateinter som fått långtidsbehandling med flukonazol och prednison bör övervakas med avseende på tecken på binjurebarksinsufficiens då flukonazol sätts ut.

Rifabutin (CYP3A4-substrat): Vid samtidig behandling med flukonazol och rifabutin ökade serumkoncentrationerna för rifabutin. Uveit har rapporterats. Patienter med samtidig behandling skall noggrant monitoreras.

Sulfonureider (CYP2C9-substrat): Flukonazol har visats förlänga halveringstiden i serum för samtidigt administrerade sulfonureider (glibenklamid, glipizid, klorpropamid och tolbutamid) hos friska frivilliga. Flukonazol kan ges tillsammans med sulfonureider till diabetiker, men man bör vara medveten om risken för hypoglykemi.

Takrolimus och sirolimus (3A4-substrat): Vid samtidig oral behandling med flukonazol och takrolimus (0,15 mg/kg 2 gånger dagligen) ökade plasmakoncentrationernas dalvärden 1,4 och 3,1 gånger för takrolimus vid en flukonazoldos på 100 respektive 200 mg dagligen. Nefrotoxicitet har rapporterats. Även om ingen interaktionsstudie har utförts med flukonazol och sirolimus kan en liknande interaktion förväntas. Vid samtidig behandling med flukonazol och takrolimus eller sirolimus skall patienterna noggrant monitoreras och en dosjustering övervägas.

Teofyllin: Samtidig behandling med flukonazol 200 mg dagligen under 14 dagar resulterade i en 18%-ig minskning i plasmaclearance för teofyllin. Patienter som behandlas med höga doser av teofyllin eller har en ökad risk för teofyllintoxicitet av andra orsaker bör observeras noga för tecken på teofyllintoxicitet vid samtidig behandling med flukonazol. Dosjustering av teofyllin bör göras vid tecken på toxicitet.

Trimetrexat: Flukonazol kan hämma metabolismen av trimetrexat, vilket ger ökade plasmakoncentrationer av trimetrexat. Om kombinationen inte kan undvikas, bör patienten monitoreras med avseende på trimetrexatkoncentrationer och toxicitet.

Zidovudin: I interaktionsstudier ökade AUC för zidovudin signifikant med ca 20 och 70 % vid samtidig behandling med flukonazol 200 respektive 400 mg per dag, troligen p.g.a. hämmad glukuronidering. Patienter som får kombinationen skall monitoreras noga med avseende på zidovudinrelaterade biverkningar.

Andra läkemedels inverkan på flukonazol:

Didanosin: Didanosin har rapporterats påverka absorptionen av ketokonazol och itrakonazol pga ett förhöjt pH i magsäcken. För att säkerställa effekt av flukonazol vid samtidig behandling med didanosin bör flukonazol administreras en tid före didanosin.

Hydroklortiazid: Koncentrationen av flukonazol i plasma ökade 40 % vid samtidigt intag av hydroklortiazid hos friska frivilliga. En ökning i denna storleksgrad föranleder inte dosjustering för flukonazolkapslar hos patienter som behandlas med diuretika, men den förskrivande läkaren bör vara medveten om förhållandet.

Rifampicin (CYP450-inducerare): Samtidig behandling med flukonazol (200 mg) och rifampicin (600 mg dagligen) minskade AUC för flukonazol med 23 % hos friska frivilliga. Vid kombinationsbehandling bör en ökning av flukonazoldosen övervägas.

Farmakodynamiska interaktioner

Läkemedel som kan orsaka förlängning av QTc-intervallet: Fallrapporter tyder på att flukonazol kan förlänga QTc-intervallet, vilket kan leda till allvarlig hjärtarytmi. Patienter som samtidigt behandlas med flukonazol och andra läkemedel med känd inverkan på QTc-intervallet bör övervakas noggrant, eftersom en additiv effekt inte kan uteslutas.

Amfotericin B: Studier in vitro och studier i djur tyder på en antagonism mellan amfotericin B och azol-föreningar. Inga kliniska effekter av antagonismen är kända. En liknande effekt kan förväntas med amfotericin B kolestyrsulfat-komplex.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Data från flera hundra gravida kvinnor som behandlats med standarddoser av flukonazol (mindre än 200 mg/dag) som engångsdos eller upprepad behandling under den första trimestern talar inte för några skadliga effekter på fostret.

Det finns rapporter om multipla medfödda missbildningar (bland annat brakycafali, örondysplasi, förstorad främre fontanell, bågformig femur och radiohumeral synostos) hos barn, vilkas mammor behandlats i 3 månader eller längre med höga doser (400-800 mg/dag) flukonazol för koccidioidomykos. Sambandet mellan dessa missbildningar och flukonazol är ej klarlagt.

Studier på djur har visat teratogena effekter (se avsnitt 5.3).

Flukonazol i standarddoser och som korttidsbehandling skall inte ges under graviditet, om det inte är absolut nödvändigt. Flukonazol i höga doser och/eller som långtidsbehandling skall inte ges under graviditet utom vid livshotande infektioner.

Amning

Flukonazol passerar över i modersmjölk i koncentrationer som är lägre än dem i plasma. Amning kan fortgå efter en engångsdos av flukonazol om 200 mg eller mindre. Flukonazol i upprepade och/eller höga doser rekommenderas inte vid amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Flukonazol förväntas inte ha några effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det bör dock tas i beaktande att yrsel och kramper kan uppkomma (se avsnitt 4.8).

Det bör dock tas i beaktande att yrsel och kramper kan uppkomma (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Följande behandlingsrelaterade biverkningar inträffade bland 4048 patienter som fick flukonazol i 7 dagar eller mer i kliniska studier:

Organsystem	Vanliga (>1/100,<1/10)	Mindre vanliga (>1/1000, <1/100)	Sällsynta (>1/10000, <1/1000)
Blodet och lymfsystemet		anemi
Centrala och perifera nervsystemet	huvudvärk	krampanfall, yrsel, parestesi, tremor, vertigo, muntorrhet, ökad svettning, smakförändring
Mag-tarmkanalen	illamående och kräkning, magsmärta, diarrè	anorexi, konstipation, dyspepsi, flatulens
Hud och subkutan vävnad	hudutslag	pruritus	exfoliativ hudreaktion (Stevens-Johnsons syndrom)
Muskuoskeletala systemetoch bindväv		myalgi
Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället		trötthet, sjudomskänsla, asteni, feber
Immunesystemet			anafylaxi
Lever och gallväger	kliniskt signifikant ökning av A S A T, A L A T och alkalist fosfatas	kolestas, hepatocellulär skada, iketerus, kliniskt signinficant ökning av totalt bilirubin	hepatisk nekros
Pskiatriska störningar		sömnlöshet, sömnighet

Biverkningar rapporterades i högre frekvens hos HIV-infekterade patienter (21%) än icke-HIVinfekterade patienter (13%). Biverkningsmönstret var dock likartat hos patienter med och utan HIVinfektion.

Dessutom har följande biverkningar rapporterats efter marknadsintroduktion, men där sambandet med behandlingen inte kunnat fastställas:

Hjärtat

Förlängt QT-intervall, Torsade de Points (se avsnitt 4.4)

Blodet och lymfsystemet

Leukopeni inkluderande neutropeni och agranulocytos, trombocytopeni

Centrala och perifera nervsystemet

Kramper

Hud och subkutan vävnad

Alopeci, toxisk epidermal nekrolys

Metabolism och nutrition

Hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, hypokalemi

Lever och gallvägar

Leversvikt, hepatit

Immunsystemet

Angioödem, ansiktsödem och urtikaria

De biverkningar och onormala laboratorievärden som rapporterats under kliniska studier på barn är vad avser frekvens och typ jämförbara med dem som setts hos vuxna.

4.9 Överdosering

Erfarenheten av överdosering av flukonazol är begränsad. De symptom som kan förväntas är förstärkta biverkningar: huvudvärk, gastrointestinala besvär och eventuellt hallucinationer. CNS-symtom (bl. a. kramper) finns beskrivna i djurförsök. Behandlingen är symtomatisk. Ventrikeltömning bör övervägas vid behov.

Flukonazol utsöndras framför allt i urinen och forcerad diures kan troligen öka eliminationshastigheten. Hemodialys i 3 timmar minskar plasmanivåerna med ca 50 %.

.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk. ATC-kod: J02AC01

Flukonazol är ett triazolderivat med fungistatisk effekt, som specifikt hämmar svampens ergosterolsyntes vilket leder till defekter i cellmembranen. Flukonazol är i hög grad specifikt för svampens cytokrom P-450 beroende enzymer. Vid en dosering av 50 mg dagligen i 28 dagar har flukonazol inte visats påverka serumnivån av testosteron hos män eller steroidkoncentrationen hos fertila kvinnor.

.

Verkningsspektrum omfattar ett flertal patogena svampar inkluderande Candida albicans och andra candida-arter, cryptococcusus-arter samt dermatofyter. Candida krusei är resistent mot flukonazol. Candida glabrata har naturligt nedsatt känslighet mot flukonazol, ca 40 % av isolaten är resistenta mot flukonazol. PK/PD data tyder på att en dos av 800 mg dagligen kan vara ett alternativ vid behandling orsakade av C. glabrata hos stabila patienter. Infektioner orsakade av aspergillus-arter bör ej behandlas med flukonazol.

Flukonazols effekt på tinea capitis, i jämförelse med griseofulvin, har studerats i 2 randomiserade, kontrollerade studier på totalt 878 patienter. Flukonazol i dosen 6 mg/kg/dag i 6 veckor var inte överlägset griseofulvin som gavs i dosen 11 mg/kg/dag i 6 veckor. Det totala framgångsmåttet efter 6 veckor var lågt (flukonazol 6 veckor: 18,3 %; flukonazol 3 veckor: 14,7 %; griseofulvin: 17,7 %) i alla behandlingsgrupper. Dessa fynd strider inte mot naturligt förlopp av tinea capitis utan behandling.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Vuxna

Absorption: Flukonazol har efter peroral administrering en biotillgänglighet på mer än 90%.Absorptionsgraden påverkas inte nämnvärt av samtidigt födointag. Maximal serumkoncentration uppnås i regel efter ½ till 1½ timme. Vid dosering en gång/dag uppnås 90% av steady state-nivån inom 4-5 dagar. Om dosen dubblas första behandlingsdagen uppnås ca 90% av steady-statenivån dag

2. Serumkoncentrationen är proportionell mot dosen.

Distribution: Bindningen till plasmaproteiner är ca 12%. Distributionsvolymen motsvarar den totala kroppsvätskan 0,7 l/kg. Flukonazol har visat god penetration till olika kroppsvätskor. Koncentrationen i saliv och sputum är densamma som i plasma. Koncentrationen i cerebrospinalvätskan är 80% av plasmanivån hos patienter med meningit förorsakad av svamp. Höga koncentrationer av flukonazol i huden, väl över serumkoncentrationer, har påvisats i stratum corneum, epidermis-dermis och i ekkrint svett. Flukonazol ackumuleras i stratum corneum. Vid dosering 150 mg en gång per vecka var koncentrationen av flukonazol i stratum corneum efter två doseringstillfällen 23,4 μg/g och en vecka

Elimination: Clearance är 0,253 ml/min/kg. Halveringstiden är ca 30 timmar. Flukonazol utsöndras huvudsakligen via njurarna. 80 % av dosen återfinns i urinen i oförändrad form. Dessutom utsöndras i urinen ca 10% av dosen i form av metaboliter. Utsöndringen av flukonazol är proportionell mot kreatininclearance. Barn eliminerar flukonazol snabbare än vuxna

Barn

Farmakokinetiska data bedömdes hos 113 barn i 5 studier; 2 studier med engångsdoser, 2 studier med multipla doser och 1 studie på prematura nyfödda. Data från 1 studie var inte tolkningsbara, på grund av förändringar i formuleringen en bit in i studien. Ytterligare data fanns tillgängliga från en ”compassionate use”-studie.

Efter administrering av 2-8 mg/kg flukonazol på barn i åldrarna 9 månader till 15 år uppmättes ett AUC-värde av 38 μg*tim/ml per dosenhet av 1 mg/kg. Flukonazols genomsnittliga elimineringshalveringstid i plasma varierade mellan 15 och 18 timmar, och distributionsvolymen var cirka 880 ml/kg efter multipla doser. Längre elimineringshalveringstid, cirka 24 timmar, för cirka 880 ml/kg efter multipla doser. Längre elimineringshalveringstid, cirka 24 timmar, för elimineringshalveringstid i plasma efter en engångsadministrering av 3 mg/kg intravenöst till barn i åldrarna 11 dagar till 11 månader. Distributionsvolymen i denna åldersgrupp var cirka 950 ml/kg.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data från konventionella studier med upprepade doser avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet tyder inte på några särskilda risker för människa som inte redan beaktats i andra avsnitt av denna produktresumé.

Från reproduktionstoxikologiska studier på råtta har rapporterats en ökad incidens hydronefros och vidgning av njurbäckenet, samt förhöjd fosterdödlighet. Även en ökning av anatomiska variationer och fördröjd förbening rapporterades, liksom förlängd förlossning och dystoci. Vid reproduktionstoxikologiska studier i kanin registrerades sponatana aborter.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Pregelatiniserad majsstärkelse

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat

Kapselhöljet:

50 mg kapslar:

Gelatin

Titandioxid (E171)

Patentblått V (E131)

Azorubin (E122)

150 mg kapslar:

Gelatin

Titandioxid (E171)

Patentblått V (E131)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Kapslarna är förpackade i blister av PVC/Al, med undantag av – förpackningen med 1 kapsel á 150 mg som är förpackad i Al/Al-strip.

.

Förpackningsstorlekar

50 mg kapslar: 7, 28, och 100 kapslar

150 mg kapslar: 1, 4, 6 och 7 kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Medartuum Medical AB

Östra Larmgatan 1,

411 07 Göteborg

8 GODKÄNNANDENUMMER

21334

21335

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2008-01-25

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2008-01-25

UPP

Skriv ut T T