FASS för allmänheten

FASS för förskrivare

• 
• 
• 

NYHETER FAKTA FÖR VETERINÄRER ORDLISTA

• Bipacksedel
• Produktresumé
• FASS VET
• Förpackningsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Xolair 150 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En injektionsflaska innehåller 150 mg omalizumab.

Omalizumab är en humaniserad, monoklonal antikropp, tillverkad genom rekombinant DNA-teknik i (CHO) (Chinese hamster ovary) -cellinje.

Efter beredning innehåller injektionsflaskan 125 mg/ml omalizumab (150 mg i 1,2 ml).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

Xolair är ett benvitt frystorkat pulver.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vuxna och ungdomar (från 12 års ålder)

Xolair är indicerat som tilläggsbehandling för bättre kontroll av astma hos patienter med svår, allergisk astma, som visat positivt hudtest eller in vitro-reaktion på perenn luftvägsallergen och som har nedsatt lungfunktion (FEV₁ <80 %) samt frekventa symtom dagtid eller nattliga uppvakningar och som upplevt flera svåra dokumenterade astmaexacerbationer, trots en daglig hög dos av inhalationssteroider plus en långverkande inhalations-beta2-agonist.

Barn (från 6 till <12 års ålder)

Xolair är indicerat som tilläggsbehandling för bättre kontroll av astma hos patienter med svår, allergisk astma, som visat positivt hudtest eller in vitro-reaktion på perenn luftvägsallergen samt frekventa symtom dagtid eller nattliga uppvakningar och som upplevt flera svåra dokumenterade astmaexacerbationer, trots en daglig hög dos av inhalationssteroider plus en långverkande inhalations-beta2-agonist.

Behandling med Xolair är endast avsedd för patienter med övertygande IgE (immunglobulin E)-medierad astma (se avsnitt 4.2).

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Xolair skall initieras av läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av svår astma.

Lämplig dos och doseringsintervall av Xolair bestäms utifrån utgångsvärdet för IgE (IE/ml), uppmätt före behandlingsstart, samt av kroppsvikten (kg). Innan den första dosen ges skall patienten få sitt IgE-värde uppmätt med någon kommersiellt tillgänglig analysmetod för total-IgE i serum för bestämning av dosbestämning. Baserat på dessa resultat kan 75–600 mg Xolair behöva ges i form av 1–4 injektioner vid varje administreringstillfälle.

Patienter som hade IgE under 76 IE/ml hade lägre sannolikhet att ha nytta av behandlingen (se avsnitt 5.1). Förskrivande läkare skall före behandling säkerställa att vuxna och ungdomar med IgE-värde under 76 IE/ml och barn (från 6 till <12 års ålder) med IgE-värde under 200 IE/ml visar en tydlig in vitro-reaktion (RAST eller motsvarande) mot ett perenn allergen.

Se Tabell 1 för omräkning och Tabell 2 och 3 för dosering till vuxna, ungdomar och barn (från 6 års ålder).

Patienter, vars utgångsvärde för IgE eller kroppsvikt i kilogram är utanför gränserna i doseringstabellen, skall inte behandlas med Xolair.

Den högsta rekommenderade dosen är 600 mg omalizumab varannan vecka.

Tabell 1: Omräkning från dos till antal injektionsflaskor, antal injektioner och total injektionsvolym för varje administreringstillfälle

Dos (mg)	Antal injektionsflaskor		Antal injektioner	Total injektionsvolym (ml)
	75 mg a	150 mg b
75	1c	0	1	0,6
150	0	1	1	1,2
225	1c	1	2	1,8
300	0	2	2	2,4
375	1c	2	3	3,0
450	0	3	3	3,6
525	1c	3	4	4,2
600	0	4	4	4,8

^a 0,6 ml = maximalt erhållen volym per injektionsflaska (Xolair 75 mg).

^b 1,2 ml = maximalt erhållen volym per injektionsflaska (Xolair 150 mg).

^c eller 0,6 ml från en 150 mg injektionsflaska.

Tabell 2: ADMINISTRERING VAR FJÄRDE VECKA. Dosering av Xolair (milligram per dos) som ges genom subkutan injektion var fjärde vecka

	Kroppsvikt (kg)
Utgångs- värde för IgE (IE/ml)	>20- 25	>25- 30	>30- 40	>40- 50	>50- 60	>60- 70	>70- 80	>80- 90	>90- 125	>125- 150
≥30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
>100-200	150	150	150	300	300	300	300	300
>200-300	150	150	225	300	300
>300-400	225	225	300
>400-500	225	300	ADMINISTRERING VARANNAN VECKA
>500-600	300	300	SE TABELL 3
>600-700	300

Tabell 3: ADMINISTRERING VARANN AN VECKA. Dosering av Xolair (milligram per dos) som ges genom subkutan injektion varannan vecka

	Kroppsvikt (kg)
Utgångs- värde för IgE (IE/ml)	>20- 25	>25- 30	>30- 40	>40- 50	>50- 60	>60- 70	>70- 80	>80- 90	>90- 125	>125- 150
≥30-100	ADMINISTRERING VAR FJÄRDE VECKA
>100-200	SE TABELL 2								225	300
>200-300						225	225	225	300	375
>300-400				225	225	225	300	300	450	525
>400-500			225	225	300	300	375	375	525	600
>500-600			225	300	300	375	450	450	600
>600-700		225	225	300	375	450	450	525
>700-800	225	225	300	375	450	450	525	600
>800-900	225	225	300	375	450	525	600
>900- 1000	225	300	375	450	525	600
>1000- 1100	225	300	375	450	600	GE INGEN DOS –
>1100- 1200	300	300	450	525	600	finns ej data tillgängligt för dos- rekommendation
>1200- 1300	300	375	450	525
>1300- 1500	300	375	525	600

Administrering

Enbart för subkutan administrering. Administrera inte intravenöst eller intramuskulärt.

Injektionerna ges subkutant i deltoideusregionen i överarmen. Alternativt kan injektionerna ges i låret om de av någon anledning inte kan ges i deltoideusregionen.

Erfarenhet från självadministrering med Xolair är begränsad. Behandlingen är därför avsedd att ges av vårdpersonal.

För information om beredning av Xolair, se avsnitt 6.6.

Behandlingslängd, monitorering och dosjusteringar

Utsättning av Xolair leder i allmänhet till återgång till förhöjda nivåer av fritt IgE och tillhörande symtom.

Kliniska prövningar har visat att det tar minst 12–16 veckor innan behandling med Xolair uppvisar effekt. Efter 16 veckors behandling med Xolair skall patienterna bedömas av sin läkare avseende behandlingseffekt, innan ytterligare injektioner ges. Ett beslut att fortsätta med Xolair skall baseras på om en markant förbättring av den totala astmakontrollen kan ses (se avsnitt 5.1, Prövarens totalbedömning av behandlingseffekten).

De totala IgE-nivåerna är förhöjda under behandlingen och är fortsatt förhöjda i upp till ett år efter avslutad behandling. Därför kan inte förnyade analyser av IgE-värdena under behandling med Xolair användas som vägledning för dosbestämning. Dosbestämning efter behandlingsavbrott under kortare tid än ett år skall baseras på de IgE-nivåer i serum som uppmättes vid den initiala dosbestämningen. Förnyad analys av totalnivåerna av serum-IgE kan utföras för dosbestämning i de fall behandlingen med Xolair har avbrutits i ett år eller längre.

Dosen skall justeras vid betydande förändringar av kroppsvikten (se Tabell 2 och 3).

Äldre (över 65 år)

Tillgängliga data avseende behandling av personer över 65 års ålder med Xolair är begränsade, men det finns inget som talar för att äldre patienter behöver annorlunda dosering än yngre vuxna patienter.

Barn (under 6 år)

Xolair rekommenderas inte till barn under 6 år beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Inga studier har genomförts för att studera farmakokinetiken av Xolair hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Eftersom omalizumabclearance vid kliniska doser domineras av det retikuloendoteliala systemet (RES) torde det inte påverkas av nedsatt njur- eller leversjukdom. Trots att ingen dosjustering rekommenderas för dessa patienter skall Xolair administreras med försiktighet (se avsnitt 4.4).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Xolair är inte indicerat för behandling av akuta astmaexacerbationer, akut bronkospasm eller status asthmaticus.

Xolair har inte studerats hos patienter med hyperimmunoglobulin E-syndrom eller allergisk bronkopulmonell aspergillos eller vid förebyggande behandling av anafylaktiska reaktioner, inkluderande sådana som framkallats av födoämnesallergi. Xolair är inte indicerat vid dessa tillstånd.

Xolair har inte studerats hos patienter med autoimmuna sjukdomar, immunkomplexmedierade tillstånd eller med redan existerande nedsatt njur- eller leverfunktion. Försiktighet skall iakttas när Xolair ges till dessa patientgrupper.

Plötsligt avbrytande av behandling med systemiska eller inhalerade steroider efter insättande av Xolair rekommenderas inte. Sänkning av steroiddosen skall göras under överinseende av läkare och kan behöva göras successivt.

Patienter med diabetes mellitus, glukos-galaktosmalabsorptionssyndrom, fruktosintolerans eller sackaras-isomaltasbrist skall informeras om att en dos av 150 mg Xolair innehåller 108 mg sackaros.

Immunsystemet

• Allergiska typ I-reaktioner

Lokala eller systemiska allergiska typ I-reaktioner, inkluderande anafylaxi och anafylaktisk chock, kan uppträda vid behandling med omalizumab även efter en lång tids användning. De flesta av dessa reaktioner inträffade inom 2 timmar efter den första eller de efterföljande injektionerna av Xolair, men vissa inträffade efter 2 timmar, och till och med 24 timmar, efter injektion. Därför skall läkemedel för behandling av anafylaktiska reaktioner alltid finnas tillgängliga för omedelbar användning efter administrering av Xolair. Patienterna skall informeras om att sådana reaktioner kan uppträda och att man då omedelbart skall söka medicinsk hjälp.

Anafylaktiska reaktioner var sällsynta i kliniska prövningar (se avsnitt 4.8).

Liksom vid alla rekombinanta DNA-deriverade humaniserade, monoklonala antikroppar kan patienterna i sällsynta fall utveckla antikroppar mot omalizumab.

• Serumsjuka
Serumsjuka och serumsjukeliknande reaktioner, vilka är sena allergiska typ III-reaktioner, har i sällsynta fall setts hos patienter som behandlats med humaniserade monoklonala antikroppar inklusive omalizumab. Den föreslagna patofysiologiska mekanismen inkluderar immunkomplexbildning och depositon på grund av antikroppsbildning mot omalizumab. Reaktionen uppstår 1-5 dagar efter den första eller de efterföljande injektionerna och kan inträffa även efter en längre tids användning. Symtom som tyder på serumsjuka inkluderar artrit/artralgi, hudutslag (urtikaria eller annan typ), feber och lymfadenopati. Antihistaminer och kortikosteroider kan användas för att förebygga eller behandla detta tillstånd och patienter ska uppmanas att rapportera alla misstänkta symtom.

• Churg-Strauss syndrom och hypereosinofilt syndrom

Patienter med svår astma kan i sällsynta fall uppvisa systemiskt hypereosinofilt syndrom eller allergisk eosinofil granulomatös vaskulit (Churg-Strauss syndrom), vilka båda vanligtvis behandlas med systemiska kortikosteroider.

I sällsynta fall kan patienter som behandlas med antiastmatiska läkemedel, inklusive omalizumab, uppvisa eller utveckla systemisk eosinofili och vaskulit. Dessa händelser är ofta kopplade till minskning av oral kortikosteroidterapi.

Hos dessa patienter ska läkare vara uppmärksamma på uppkomst av uttalad eosinofili, utslag orsakade av vaskulit, försämrade pulmonella symtom, bihåleförändringar, kardiella komplikationer och/eller neuropati.

Vid alla svåra fall av immunsystempåverkan som nämnts ovan ska avbrytande av behandlingen med omalizumab övervägas.

Parasitinfektioner (helmint)

IgE kan involveras i den immunologiska reaktionen för vissa helmintinfektioner. Hos patienter med kronisk hög risk för helmintinfektion visade en placebokontrollerad studie en lätt ökning av antalet infektioner vid behandling med omalizumab, trots att förloppet, svårighetsgraden och svaret på infektionsbehandlingen var oförändrade. Antalet helmintinfektioner i det totala kliniska programmet, som inte var avsett för att upptäcka sådana infektioner, var mindre än 1 på 1 000 patienter. Försiktighet är emellertid berättigad hos patienter med hög risk att få helmintinfektion, i synnerhet vid resa i områden där helmintinfektion är en endemisk sjukdom. Om patienterna inte svarar på den rekommenderade antihelmintbehandlingen skall utsättning av Xolair övervägas.

Maligniteter

I kliniska prövningar på vuxna och ungdomar från 12 års ålder var det en numerär obalans vad avser cancerfall i behandlingsgruppen som fick Xolair (0,5 %; 25 cancerfall av 5 015 patienter), jämfört med kontrollgruppen (0,18 %; 5 cancerfall av 2 854 patienter). Maligniteter var mindre vanliga (<1/100) både i den aktiva gruppen och i kontrollgruppen. På grund av olikheterna i de cancertyper som observerades, den relativt korta exponeringstiden och de kliniska särdragen i de individuella fallen, är orsakssamband osannolikt. Den totala incidensen av malignitet som observerades i det kliniska prövningsprogrammet med Xolair var jämförbar med den som rapporterades hos befolkningen i stort.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Cytokrom P450-enzymer, effluxpumpar och proteinbindningsmekanismer är inte inblandade i clearance av omalizumab, och därmed finns liten potential för läkemedelsinteraktioner. Läkemedels- eller vaccininteraktionsstudier har inte utförts med Xolair. Det finns ingen farmakologisk anledning att förvänta sig att läkemedel som förskrivs ofta för behandling av astma skulle interagera med omalizumab.

Xolair har vanligtvis använts tillsammans med inhalations- och orala kortikosteroider, kort- och långverkande inhalations-beta-agonister, leukotrienmodifierare, teofylliner och orala antihistaminer i kliniska studier. Det fanns inga indikationer på att säkerheten hos Xolair förändrades vid användning tillsammans med dessa andra vanligen använda astmaläkemedel. Det finns begränsade data på samtidig användning av Xolair och specifik immunterapi (hyposensibiliseringsterapi).

Xolair kan möjligen indirekt minska effekten av läkemedel för behandling av helmint- eller andra parasitinfektioner (se avsnitt 4.4).

4.6 Graviditet och amning

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med omalizumab saknas. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3). Omalizumab passerar placentabarriären och den potentiella risken för skada på fostret är inte känd. Omalizumab har förknippats med en åldersberoende minskning av antalet trombocyter hos primater, där unga djur är mer känsliga än äldre djur (se avsnitt 5.3). Xolair skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Det är inte känt huruvida omalizumab utsöndras i bröstmjölk. Omalizumab utsöndras i bröstmjölken hos primater och en risk för den diande avkomman kan inte uteslutas. Ammande kvinnor skall inte amma under behandling med Xolair.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter som får Xolair skall förvarnas om att inte framföra fordon eller använda maskiner om de känner yrsel, trötthet, matthet eller dåsighet.

4.8 Biverkningar

Över 4 400 patienter med allergisk astma har randomiserats till kontrollerade effektstudier med Xolair.

Baserat på klinisk erfarenhet förväntas cirka 16 % av patienterna som behandlas med Xolair få biverkningar.

I kliniska prövningar på vuxna och ungdomar från 12 års ålder var de vanligast rapporterade biverkningarna reaktioner på injektionsstället, inklusive smärta på injektionsstället, svullnad, erytem och pruritus samt huvudvärk. I kliniska prövningar på barn från 6 till <12 år var de vanligast rapporterade biverkningarna som misstänks vara relaterade till läkemedlet huvudvärk, feber och smärta i övre buken. De flesta reaktionerna var lätta eller måttliga i svårighetsgrad.

Tabell 4 tar upp de biverkningar som rapporterats vid kliniska prövningar i den totala säkerhetspopulationen som behandlats med Xolair per organsystemklass och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvensen definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) och sällsynta (<1/1 000). Händelser rapporterade efter godkännande för försäljning anges med frekvensen ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 4: Biverkningar

Blodet och lymfsystemet
Ingen känd frekvens	Idiopatisk allvarlig trombocytopeni
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Huvudvärk*
Mindre vanliga	Synkope, parestesi, somnolens, yrsel
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga	Allergisk bronkospasm, hosta
Sällsynta	Larynxödem
Ingen känd frekvens	Allergisk granulomatös vaskulit (d v s Churg-Strauss syndrom)
Magtarmkanalen
Vanliga	Smärta i övre buken**
Mindre vanliga	Tecken och symtom på dyspepsi, diarré, illamående
Hud och subkutan vävnad
Mindre vanliga	Ljuskänslighet, urtikaria, hudutslag, pruritus
Sällsynta	Angioödem
Ingen känd frekvens	Alopeci
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Ingen känd frekvens	Artralgi, myalgi, ledsvullnad
Infektioner och infestationer
Mindre vanliga	Faryngit
Sällsynta	Parasitinfektion
Blodkärl
Mindre vanliga	Postural hypotension, rodnad
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga	Feber**
Vanliga	Reaktioner på injektionsstället, såsom svullnad, erytem, smärta, pruritus
Mindre vanliga	Influensaliknande sjukdom, svullna armar, viktökning, trötthet
Immunsystemet
Sällsynta	Anafylaktisk reaktion, andra allvarliga allergiska tillstånd
Ingen känd frekvens	Serumsjuka, kan inkludera feber och lymfadenopati

*: Mycket vanliga hos barn från 6 till <12 år

**: Hos barn från 6 till <12 år

Immunsystemet

För ytterligare information, se avsnitt 4.4.

Maligniteter

Den totala incidensen av malignitet som observerats i det kliniska prövningsprogrammet med Xolair hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder var jämförbar med den som rapporterats hos befolkningen i stort (se avsnitt 4.4).

Inga fall av malignitet rapporterades med omalizumab i kliniska prövningar hos barn från 6 till <12 år; ett fall av malignitet rapporterades i kontrollgruppen.

Trombocyter

I kliniska studier var det få patienter som hade trombocytvärden under den nedre gränsen av normalvärdet. Inga av dessa förändringar förknippades med blödningsepisoder eller sänkt hemoglobinvärde. Inget mönster av persisterande sänkta trombocytvärden har rapporterats hos människa (patienter över 6 års ålder), vilket observerats hos primater (se avsnitt 5.3), även om enstaka fall av idiopatisk trombocytopeni har rapporterats efter godkännande för försäljning.

Parasitinfektioner

Hos patienter med kronisk hög risk för helmintinfektion visades i en placebokontrollerad studie en lätt numerär ökning av antalet infektioner med omalizumab, som inte var statistiskt signifikant. Förloppet, svårighetsgraden och reaktionen på infektionsbehandlingen var oförändrade (se avsnitt 4.4).

4.9 Överdosering

Inget fall av överdosering har rapporterats. Högsta tolererbara dos av Xolair har inte fastställts. Enstaka intravenösa doser på upp till 4 000 mg har getts till patienter utan tecken på dosbegränsande toxicitet. Den högsta kumulativa dosen som getts till patient var 44 000 mg under en 20-veckorsperiod, och den dosen ledde inte till några akuta biverkningar.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antiastmatika för systemiskt bruk, ATC-kod: R03DX05

Omalizumab är en rekombinant DNA-deriverad humaniserad monoklonal antikropp, som selektivt binds till humant immunoglobulin E (IgE). Antikroppen är av IgG₁-kappatyp och innehåller humana, strukturella regioner med samma bindningsställekarakteristika som en murin moderantikropp som binder till IgE.

Omalizumab binds till IgE och förhindrar att IgE binds till FCεRI (högaffinitets-IgE-receptorn) och reducerar därigenom mängden fritt IgE som är tillgängligt för att utlösa den allergiska kaskaden. Behandling med omalizumab ledde till en markant nedreglering av antalet FCεRI-receptorer på de basofila cellerna hos atopiska individer.

Histaminfrisättningen in vitro från basofila celler som isolerats från personer som behandlats med Xolair minskade dessutom med cirka 90 % efter stimulering med ett allergen, jämfört med värdena före behandlingen.

I kliniska studier reducerades nivåerna av fritt IgE i serum på ett dosberoende sätt inom en timme efter den första dosen och dessa nivåer kvarstod mellan doserna. Ett år efter utsättningen av Xolair hade IgE-nivåerna återgått till samma nivåer som före behandlingen utan observerad rebound-effekt vad avser IgE-nivåerna efter utsättningen av läkemedlet.

Klinisk erfarenhet

Vuxna och ungdomar från 12 års ålder

Effekten och säkerheten av Xolair visades i en 28-veckors, dubbelblind, placebokontrollerad studie (studie 1) som inkluderade 419 svårt allergiska astmatiker i åldrarna 12–79 år, med nedsatt lungfunktion (FEV₁ 40–80 % av beräknat normalvärde) och dålig kontroll av astmasymtomen, trots högdos inhalationssteroider och långverkande beta-2-agonist. Patienterna hade haft multipla astmaexacerbationer som krävde behandling med systemiska steroider eller hade varit intagna på sjukhus eller sökt akutmottagning på grund av svår astmaexacerbation under det senaste året, trots kontinuerlig behandling med högdos inhalationssteroider och en långverkande beta-2-agonist. Subkutant Xolair eller placebo gavs i kombination med >1 000 mikrogram beklometasondipropionat (eller liknande) plus en långverkande beta-2-agonist. Underhållsbehandling med orala steroider, teofyllin och leukotrienmodifierare var tillåtet (22 %, 27 % respektive 35 % av patienterna).

Den primära effektvariablen var antalet astmaexacerbationer som krävde behandling med systemiska steroider. Omalizumab reducerade antalet astmaexacerbationer med 19 % (p = 0,153). Ytterligare utvärderingar som visade statistisk signifikans (p<0,05) till förmån för Xolair inkluderade minskning av antalet svåra exacerbationer (där patientens lungfunktion var reducerad till mindre än 60 % av personbästa och krävde behandling med systemiska steroider) och astmarelaterade akutbesök (inkluderande intagning på sjukhus, besök på akutmottagningen samt oplanerade läkarbesök) samt förbättringar enligt prövarens totalbedömning av behandlingseffekten, astmarelaterad livskvalitet (AQL), astmasymtom och lungfunktion.

I en subgruppanalys hade patienter med ett totalt IgE-värde om ≥76 IE/ml före behandling större sannolikhet att erhålla kliniskt betydelsefull effekt av Xolair. Hos dessa patienter i studie 1 minskade Xolair antalet astmaexacerbationer med 40 % (p = 0,002). Dessutom uppvisade fler patienter i populationen med totalt IgE-värde ≥76 IE/ml kliniskt betydelsefulla behandlingssvar genom hela Xolair-programmet för behandling av svår astma. Tabell 5 inkluderar resultaten från studie 1-populationen.

Tabell 5: Resultat från studie 1

	Hela studie 1-populationen
	Xolair N = 209	Placebo N =210
Astmaexacerbationer
Frekvens per 28-veckorsperiod	0,74	0,92
% minskning, p-värde för frekvenskvot	19,4 %, p = 0,153
Svåra astmaexacerbationer
Frekvens per 28-veckorsperiod	0,24	0,48
% minskning, p-värde för frekvenskvot	50,1 %, p = 0,002
Akutbesök
Frekvens per 28-veckorsperiod	0,24	0,43
% minskning, p-värde för frekvenskvot	43,9 %, p = 0,038
Prövarens totalbedömning
% respons*	60,5 %	42,8 %
p-värde**	<0,001
AQL-förbättring
% patienter ≥0,5 förbättring	60,8 %	47,8 %
p-värde	0,008

* Markant förbättring eller fullständig kontroll

** p-värde för total bedömning

Studie 2 bedömde effekten och säkerheten av Xolair i en population av 312 svårt allergiska astmatiker, som motsvarade populationen i studie 1. Behandlingen med Xolair i denna öppna studie resulterade i en minskning med 61 % av antalet kliniskt signifikanta astmaexacerbationer, jämfört med enbart gängse astmaterapi.

Ytterligare fyra stora, placebokontrollerade, stödjande studier under 28 till 52 veckors tid på 1 722 vuxna och ungdomar (studierna 3, 4, 5, 6) bedömde effekten och säkerheten av Xolair hos patienter med svår allergisk astma. De flesta patienterna kontrollerades otillräckligt men fick mindre samtidig astmabehandling än patienterna i studierna 1 eller 2. Studierna 3–5 använde exacerbation som primär effektvariabel, medan studie 6 primärt bedömde besparing av inhalationssteroider.

De patienter som behandlades med Xolair i studierna 3, 4 och 5 hade en minskning av antalet astmaexacerbationer med 37,5 % (p=0,027), 40,3 % (p<0,001) respektive 57,6 % (p<0,001), jämfört med placebo.

I studie 6, kunde signifikant fler patienter med svår allergisk astma, som behandlades med Xolair, minska sin flutikasondos till ≤500 mikrogram/dag utan att försämra astmakontrollen (60,3 %), jämfört med placebogruppen (45,8 %, p<0,05).

Livskvalitetspoängs uppmättes med hjälp av Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire. I alla sex studierna visades en statistiskt signifikant förbättring från utgångsvärdet i livskvalitetspoäng för Xolair-patienterna, jämfört med placebo eller kontrollgruppen.

Prövarens totalbedömning av behandlingseffekten:

En klinisk bedömning av behandlingseffekten utfördes av den behandlande läkaren i fem av studierna ovan såsom ett övergripande mått på astmakontroll. Läkarens bedömning inkluderade PEF (peak expiratory flow), dag- och nattsymtom, användning av hjälpmedicin, spirometri och exacerbationer. I alla fem studierna bedömdes en signifikant större andel Xolair-behandlade patienter ha uppnått antingen en markant förbättring eller fullständig kontroll av sin astma, jämfört med placebopatienter.

Barn från 6 till <12 års ålder

Underlaget för säkerhet och effekt av Xolair i åldersgruppen 6 till <12 år baseras på en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (studie 7).

Studie 7 var en placebokontrollerad studie som inkluderade en specifik subgrupp av patienter (N=235) definierade enligt nuvarande indikation, som behandlades med inhalationssteroid i hög dos (motsvarande en dygndos på ≥500 mikrogram flutikason) och långverkande beta-agonist.

En kliniskt signifikant exacerbation definierades som en försämring av astmasymtom som, enligt prövarens bedömning, krävde en fördubbling av utgångsdosen av inhalationssteroid under minst 3 dagar och/eller tillägg av systemiska kortikosteroider (oralt eller intravenöst) under minst 3 dagar.

I den specifika subgrupp av patienter med inhalationssteroid i hög dos hade gruppen som fick omalizumab en statistiskt signifikant lägre frekvens av kliniskt signifikanta astmaexacerbationer jämfört med placebogruppen. Vid 24 veckor motsvarade skillnaden i frekvens mellan behandlingsgrupperna en minskning med 34 % (frekvenskvot 0,662, p=0,047) för patienterna med omalizumab jämfört med placebo. I den andra dubbelblinda behandlingsperioden på 28-veckor var skillnaden i frekvens mellan behandlingsgrupperna en minskning med 63 % (frekvenskvot 0,37, p<0,001) för patienterna med omalizumab jämfört med placebo.

Under den 52 veckor dubbelblinda behandlingsperioden (som inkluderade en 24 veckorsperiod med fast steroiddos och en 28 veckorsperiod med justering av steroiddosen) motsvarade skillnaden i frekvens mellan behandlingsgrupperna en relativ minskning i exacerbationer med 50 % (frekvenskvot 0,504, p<0,001) för patienterna med omalizumab.

Omalizumabgruppen uppvisade en större minskning av akut medicinering med beta-agonist jämfört med placebogruppen i slutet av den 52 veckor långa behandlingsperioden, men skillnaden mellan behandlingsgrupperna var inte statistiskt signifikant. I den sammantagna utvärderingen av behandlingseffekten i slutet av den 52 veckor långa dubbelblinda behandlingsperioden i subgruppen svåra patienter med inhalationssteroider i hög dos och långverkande beta-agonister, var andelen patienter vars behandlingseffekt klassats som ”utmärkt” högre, och andelen med ”måttlig” eller ”dålig” behandlingseffekt lägre, i omalizumabgruppen jämfört med placebogruppen. Denna skillnad mellan grupperna var statistiskt signifikant (p<0,001), medan det inte förelåg någon skillnad mellan omalizumab- och placebogrupperna avseende patienternas subjektiva bedömning av livskvaliteten.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken av omalizumab har studerats hos vuxna och ungdomar med allergisk astma.

Absorption

Efter subkutan administrering absorberas omalizumab med en genomsnittlig absolut biotillgänglighet på 62 %. Efter en subkutan dos hos vuxna och ungdomar med astma absorberades omalizumab långsamt och maximala serumkoncentrationer uppnåddes efter i genomsnitt 7–8 dagar. Farmakokinetiken hos omalizumab är linjär vid doser större än 0,5 mg/kg. Efter multipla doser av omalizumab var AUC från dag 0 till dag 14 vid steady state upp till 6 gånger högre än efter den första dosen.

Distribution

In vitro bildar omalizumab komplex av begränsad storlek med IgE. Utfallande komplex och komplex med molekylvikt högre än en miljon Dalton har inte iakttagits in vitro eller in vivo. Skenbar distributionsvolym hos patienter efter subkutan administrering var 78 ± 32 ml/kg kroppsvikt.

Elimination

Omalizumabs clearance innefattar IgG-clearance-processer samt clearance via specifik bindning och komplexbildning med dess målligand, IgE. Eliminationen av IgG i levern innefattar nedbrytning i retikuloendotelsystemet och endotelcellerna. Intakt IgG utsöndras också i galla. Hos astmapatienter var eliminationshalveringstiden för omalizumab i serum i genomsnitt 26 dagar, med skenbart clearance av i genomsnitt 2,4 ± 1,1 ml/kg/dag. Fördubblad kroppsvikt gav ungefär en fördubbling av clearance.

Egenskaper hos patientpopulationer

Ålder, Ras/Etnisk tillhörighet, Kön, BMI (body mass index)

Effekterna av demografiska faktorer på Xolairs farmakokinetik utvärderades i populationsfarmakokinetisk analys. Analyserna av dessa begränsade data tyder på att dosjustering inte är nödvändig på grund av ålder (6–76 år), ras/etnisk tillhörighet, kön eller BMI (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njur- och leverfunktion

Det finns inga farmakokinetiska eller farmakodynamiska data från patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Omalizumabs säkerhet har studerats på cynomolgusapa, eftersom omalizumab binder till cynomolgus- och humant IgE med liknande affinitet. Antikroppar mot omalizumab upptäcktes hos några apor efter upprepad subkutan eller intravenös administrering. Ingen märkbar toxicitet, såsom immunkomplexmedierad sjukdom eller komplementberoende cytotoxicitet, har iakttagits. Det förelåg inga tecken på anafylaktisk reaktion på grund av mastcellsdegranulering hos cynomolgusapor.

Kronisk tillförsel av höga doser (upp till 250 mg/kg) omalizumab tolererades väl hos primater (både vuxna och juvenila), med undantag för en dosrelaterad och åldersberoende minskning av trombocyter, med en större känslighet hos unga djur. Den serumkoncentration som krävs för att uppnå trombocytfall med 50 % från utgångsvärdet hos vuxna cynomolgusapor var ungefär 4 till 20 gånger högre än förväntade maximala kliniska serumkoncentrationer. Dessutom iakttogs akut blödning och inflammation på injektionsstället hos cynomolgusapor.

Formella karcinogenicitetsstudier har inte genomförts med omalizumab.

I reproduktionsstudier på cynomolgusapor framkallades inte någon maternell toxicitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet efter subkutana doser upp till 75 mg/kg (cirka 12 gånger högre exponeringsmarginal baserat på 28 dagars AUC-värden vid 75 mg/kg jämfört med en klinisk maximal dos) när omalizumab gavs genom hela organogenesen. Omalizumab framkallade inte några biverkningar på fetal eller neonatal tillväxt när det gavs genom hela sena dräktighetsperioden, födelsen och diandet.

Omalizumab utsöndras i mjölken hos cynomolgusapor. Nivåerna av omalizumab i mjölken var 1,5 % av moderdjurets blodkoncentration.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Pulver:

Sackaros

Histidin

Histidinhydrokloridmonohydrat

Polysorbat 20

Lösningsmedel:

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

4 år.

Efter beredning: Den kemiska och fysikaliska stabiliteten hos den beredda produkten har visats under 8 timmar vid 2°C – 8°C och under 4 timmar vid 30°C.

Ur mikrobiologisk synpunkt skall produkten användas omedelbart efter beredningen. Om produkten inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstiden och förvaringsvillkoren före användningen, och de skall normalt inte vara längre än 8 timmar vid 2°C – 8°C eller 4 timmar vid 30°C.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C – 8°C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska med pulver: Klar, färglös injektionsflaska av typ I-glas med butylgummipropp och blå avrivningsförsegling.

Ampull med lösningsmedel: Klar, färglös ampull av typ I-glas innehållande 2 ml vatten för injektionsvätskor.

Xolair 150 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Tillhandahålls i förpackningar innehållande 1, 4 och 10 injektionsflaskor med pulver och 1, 4 och 10 injektionsflaskor med vatten för injektionsvätskor. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Det tar 15–20 minuter att lösa upp den frystorkade produkten, men det kan i vissa fall ta längre tid. Den helt upplösta produkten skall vara klar eller svagt ogenomskinlig och det kan finnas några små bubblor eller skum runt kanten på injektionsflaskan. På grund av viskositeten hos den upplösta produkten måste man se till att DRA UPP HELA INNEHÅLLET ur injektionsflaskan innan luft eller överflödig lösning sprutas ut ur sprutan, för att man skall erhålla 1,2 ml.

För att iordningställa Xolair 150 mg injektionsflaskor för subkutan administrering, följ nedanstående instruktioner:

1. Dra upp 1,4 ml vatten för injektionsvätskor från ampullen i en spruta med kanyl av grovlek 18.

2. Placera injektionsflaskan upprätt på en plan yta, för in kanylen och överför vattnet för injektionsvätskor till injektionsflaskan med frystorkat pulver med sedvanlig aseptisk teknik. Spruta vattnet för injektion direkt mot pulvret.

3. Håll injektionsflaskan i upprätt läge och snurra den kraftigt (skaka inte) i cirka 1 minut för att fukta pulvret jämnt.

4. För att underlätta upplösningen efter steg 3, snurra försiktigt injektionsflaskan i 5–10 sekunder cirka var femte minut för att lösa upp återstående torrsubstans.

Observera att det i vissa fall kan ta längre tid än 20 minuter för pulvret att lösas fullständigt. I så fall, upprepa steg 4 tills det inte finns några synliga gelliknande partiklar i lösningen.

När produkten är helt upplöst skall det inte finnas några synliga gelliknande partiklar i lösningen. Små bubblor eller skum runt omkring kanten på injektionsflaskan är vanligt förekommande. Den färdiga beredningen är färglös eller svagt ogenomskinlig. Använd inte produkten om det finns fasta partiklar i den.

5. Vänd injektionsflaskan upp och ned i minst 15 sekunder och låt lösningen rinna ned mot proppen. Använd en ny 3-ml spruta med en kanyl av grovlek 18 och för in kanylen i den uppochnedvända injektionsflaskan. Med injektionsflaskan i detta läge, placera kanylspetsen precis i botten av lösningen i injektionsflaskan och dra in lösningen i sprutan. Innan du tar bort kanylen från injektionsflaskan, dra kolven hela vägen tillbaka till slutet av sprutcylindern för att dra in all lösning från injektionsflaskan.

6. Byt ut kanylen med grovlek 18 mot en kanyl av grovlek 25 för subkutan injektion.

7. Spruta ut luft, stora bubblor och eventuell överflödig lösning för att erhålla den önskade dosen av 1,2 ml. Ett tunt lager av små bubblor kan finnas kvar längst upp i lösningen i sprutan. Eftersom lösningen är lätt viskös kan det ta 5–10 sekunder att ge en subkutan injektion av lösningen.

Injektionsflaskan ger 1,2 ml (150 mg) av Xolair. För att få en dos om 75 mg, dra in 0,6 ml i sprutan och kasta den överblivna lösningen.

8. Injektionerna ges subkutant i deltoideusregionen i överarmen eller i låret.

Xolair 150 mg pulver till injektionsvätska, lösning tillhandahålls i en injektionsflaska för engångsbruk och innehåller inga antibakteriella konserveringsmedel.

Ur mikrobiologisk synpunkt skall produkten användas omedelbart efter beredningen (se avsnitt 6.3).

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Storbritannien

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/05/319/002
EU/1/05/319/003
EU/1/05/319/004

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 25.10.2005

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

25.01.2010

UPP

Skriv ut T T