Avastin®
Roche
Koncentrat till infusionsvätska, lösning
25 mg/ml
(Klar till lätt opalescent, färglös till svagt brun vätska)
Monoklonal antikropp
Mer informationLäkemedlet omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Skriv ut
Läs upp
1 LÄKEMEDLETS NAMN
Avastin 25 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En ml innehåller 25 mg bevacizumab.
Varje injektionsflaska innehåller 100 mg bevacizumab i 4 ml respektive 400 mg i 16 ml, vilket motsvarar 1,4 till 16,5 mg/ml då det späds enligt rekommendation.
Bevacizumab är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp framställd genom DNA-teknik i Chinese hamster ovary (CHO) celler.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3 LÄKEMEDELSFORM
Koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Klar till lätt opalescent, färglös till svagt brun vätska.
4 KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Läs mer på vår
hemsidaAvastin (bevacizumab) i kombination med fluoropyrimidin-baserad kemoterapi är indicerat för behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer.
Avastin i kombination med paklitaxel eller docetaxel är indicerat som första linjens behandling av patienter med metastaserad bröstcancer. För ytterligare information angående HER2-status, se avsnitt 5.1.
Avastin, i tillägg till platinabaserad kemoterapi, är indicerat som första linjens behandling av patienter med inoperabel avancerad, metastaserad eller recidiverad icke-småcellig lungcancer undantaget histologi som domineras av skivepitelcancer.
Avastin i kombination med interferon alfa-2a är indicerat som första linjens behandling av patienter med avancerad och/eller metastaserad njurcellscancer.
4.2 Dosering och administreringssätt
Avastin ska administreras under överinseende av en läkare som har erfarenhet av behandling med antineoplastiska läkemedel.
Det rekommenderas att behandling pågår till progression av den underliggande sjukdomen.
Dosreduktion på grund av att biverkningar uppstår rekommenderas inte. Om så är indicerat ska behandling antingen sättas ut helt eller tillfälligt avbrytas enligt beskrivning i avsnitt 4.4.
Metastaserad kolorektalcancer (mCRC)
Den rekommenderade dosen av Avastin givet som en intravenös infusion är antingen 5 mg/kg eller 10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka eller 7,5 mg/kg eller 15 mg/kg kroppsvikt var tredje vecka.
Metastaserad bröstcancer (mBC)
Den rekommenderade dosen av Avastin är 10 mg/kg kroppsvikt givet varannan vecka eller 15 mg/kg kroppsvikt givet var tredje vecka som en intravenös infusion.
Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
Avastin ges som tillägg till platinabaserad kemoterapi i upp till 6 behandlingscykler följt av Avastin som monoterapi tills sjukdomsprogress.
Den rekommenderade dosen av Avastin är 7,5 mg/kg eller 15 mg/kg kroppsvikt givet var tredje vecka som en intravenös infusion.
Klinisk nytta hos patienter med icke-småcellig lungcancer har visats med båda doserna 7,5 mg/kg respektive 15 mg/kg. För detaljer, se avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper, Icke-småcellig lungcancer.
Avancerad och/eller metastaserad njurcellscancer (mRCC)
Den rekommenderade dosen av Avastin är 10 mg/kg kroppsvikt givet varannan vecka som en intravenös infusion.
Särskilda patientgrupper
Barn och ungdomar: Säkerhet och effekt hos barn och ungdomar har inte fastställts. Avastin rekommenderas inte till barn eller ungdomar beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 5.3).
Äldre: Inga dosjusteringar krävs för äldre.
Nedsatt njurfunktion: Säkerhet och effekt har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Nedsatt leverfunktion: Säkerhet och effekt har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion.
Administreringssätt
Den första dosen ska ges som en intravenös infusion under 90 minuter. Om den första infusionen tolereras väl, kan den andra dosen ges under 60 minuter. Om 60-minutersinfusionen tolereras väl, kan alla påföljande doser ges under 30 minuter.
Skall ej ges som en intravenös injektion eller bolusinfusion.
Instruktioner för beredning av Avastin infusionslösning beskrivs i avsnitt 6.6. Infusioner med Avastin ska inte administreras eller blandas med glukoslösningar. Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.
4.3 Kontraindikationer
-
överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
-
överkänslighet mot cellprodukter från Chinese hamster ovary (CHO) celler eller rekombinanta humana eller humaniserade antikroppar.
-
Graviditet (se avsnitt 4.6).
4.4 Varningar och försiktighet
Gastrointestinala perforationer (se avsnitt 4.8)
Patienter kan vid behandling med Avastin ha en högre risk för att utveckla gastrointestinal perforation. Inflammatorisk process i buken kan vara en riskfaktor för gastrointestinala perforationer hos patienter med metastaserad kolorektalcancer och därför ska försiktighet iakttas vid behandling av dessa patienter. Behandling ska sättas ut hos patienter som utvecklar gastrointestinal perforation.
Fistlar (se avsnitt 4.8)
Patienter kan ha en ökad risk för utveckling av fistlar under behandling med Avastin. Avastin ska sättas ut permanent hos patienter med TE (trakeoesofageala) fistlar eller någon annan fistel av grad 4. Begränsad information finns tillgänglig avseende fortsatt användning av Avastin hos patienter med andra fistlar. Vid inre fistel, som inte uppstår i magtarmkanalen, bör utsättande av Avastin övervägas.
Sårläkningskomplikationer (se avsnitt 4.8):
Avastin kan påverka sårläkningsprocessen negativt. Behandling ska inte påbörjas förrän tidigast 28 dagar efter ett större kirurgiskt ingrepp eller då operationssåret helt har läkt. Hos patienter som under behandling upplever sårläkningskomplikationer ska behandling inte ges förrän såret helt har läkt. Behandling ska inte ges vid elektiv kirurgi.
Hypertension (se avsnitt 4.8):
En ökad förekomst av hypertension observerades hos patienter behandlade med Avastin. Kliniska säkerhetsdata tyder på att förekomsten av hypertension troligen är dosberoende. Känd hypertension ska behandlas adekvat innan behandling med Avastin inleds. Det finns ingen information om Avastins effekt på patienter som har okontrollerad hypertension då behandling inleds. Kontroll av blodtrycket rekommenderas under behandling.
I de flesta fall kunde hypertensionen hållas under kontroll på ett adekvat sätt genom gängse antihypertensiv behandling anpassad för patientens individuella situation. Användning av diuretika för att behandla hypertension rekommenderas inte för patienter som erhåller cisplatinbaserad kemoterapi. Avastin ska sättas ut permanent om medicinskt signifikant hypertension inte kan hållas under adekvat kontroll med antihypertensiv behandling, eller om patienten utvecklar hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
Reversibel posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS) (se avsnitt 4.8)
Avastinbehandlade patienter har i sällsynta fall utvecklat symtom som överensstämmer med Reversibel Posterior Leukoencefalopati Syndrom (RPLS), som är ett sällsynt neurologiskt tillstånd som kan manifesteras med bland andra följande symtom: kramper, huvudvärk, mentala förändringar, synrubbning, eller kortikal blindhet, med eller utan hypertension. En diagnos av RPLS kräver bekräftande datortomografi/magnetröntgen av hjärnan. Hos patienter som utvecklar RPLS rekommenderas behandling av specifika symtom inklusive kontroll av hypertension parallellt med utsättning av Avastin. Det är inte känt om det är säkert att återinsätta Avastin-behandling hos patienter som tidigare haft RPLS.
Proteinuri (se avsnitt 4.8)
Patienter med en tidigare anamnes av hypertension kan ha en förhöjd risk för att utveckla proteinuri vid behandling med Avastin. Det finns tecken som tyder på att proteinuri av grad 1 [US National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) version 2.0] kan vara relaterat till dosen. Kontroll av proteinuri med urinsticka rekommenderas innan start och under behandling. Behandling ska sättas ut permanent hos patienter som utvecklar proteinuri av grad 4 (nefrotiskt syndrom).
Arteriell tromboemboli (se avsnitt 4.8)
I fem randomiserade kliniska prövningar var förekomsten av arteriella tromboemboliska händelser, inkluderande cerebrovaskulär insult, transitoriska ischemiska attacker (TIA) och hjärtinfarkt, högre hos patienter som fick Avastin i kombination med kemoterapi jämfört med dem som enbart fick kemoterapi.
Patienter, som behandlas med Avastin plus kemoterapi, med en tidigare anamnes av arteriell tromboemboli eller med en ålder som överstiger 65 år har en högre risk för att utveckla arteriella tromboemboliska händelser under behandling. Försiktighet ska iakttas vid behandling av dessa patienter med Avastin.
Behandling ska sättas ut hos patienter som utvecklar arteriella tromboemboliska händelser.
Venös tromboemboli (se avsnitt 4.8)
Patienter kan riskera att utveckla venös tromboemboli, inkluderande lungemboli, under behandling med Avastin. Avastin ska sättas ut hos patienter med livshotande (grad 4) lungemboli; patienter med ≤ grad 3 behöver noggrant följas upp.
Blödningar
Patienter som behandlas med Avastin har en förhöjd risk för blödning, särskilt tumörförknippad blödning. Avastin ska sättas ut hos patienter som får blödningar av grad 3 eller 4 under behandling med Avastin (se avsnitt 4.8).
Patienter med obehandlade metastaser i CNS exkluderades rutinmässigt från kliniska prövningar med Avastin, baserat på röntgenfynd eller tecken och symtom. Risken för CNS-blödning hos dessa patienter har därför inte utvärderats prospektivt i randomiserade kliniska studier (se avsnitt 4.8). Patienter ska kontrolleras avseende tecken och symtom på CNS-blödning och Avastin-behandling ska avbrytas vid intrakraniell blödning.
Det finns ingen information om Avastins säkerhetsprofil hos patienter med medfödd blödningsbenägenhet, förvärvad koagulopati eller hos patienter med antikoagulantiabehandling i terapeutiska doser för behandling av tromboemboli innan behandling med Avastin inleds, eftersom sådana patienter exkluderades från kliniska prövningar. Försiktighet ska därför iakttas innan behandling påbörjas hos dessa patienter. Patienter som utvecklade ventrombos under behandling verkade dock inte ha någon förhöjd risk för blödningar av grad 3 eller högre vid samtidig behandling med en inställd warfarindosering och Avastin.
Lungblödning/hemoptys
Patienter med icke-småcellig lungcancer som behandlas med Avastin kan ha en risk för allvarlig, och i vissa fall dödlig, lungblödning/hemoptys. Patienter som nyligen haft lungblödning/hemoptys (> 2,5 ml rött blod) ska inte behandlas med Avastin.
Kronisk hjärtinsufficiens (se avsnitt 4.8)
Biverkningar liknande kronisk hjärtinsufficiens rapporterades i kliniska prövningar. Symtomen varierade från asymtomatisk minskning av vänsterkammar-ejektionsfraktion till symtomatisk kronisk hjärtinsufficiens som krävde behandling eller sjukhusinläggning. De flesta patienter som fick kronisk hjärtinsufficiens hade metastaserad bröstcancer tidigare behandlad med antracykliner, tidigare strålbehandlade mot vänstra bröstkorgsväggen eller hade andra riskfaktorer för kronisk hjärtinsufficiens såsom kranskärlsjukdom i anamnesen eller samtidig behandling med hjärttoxiska läkemedel.
Försiktighet bör iakttas vid behandling med Avastin av patienter med kliniskt betydelsefull kardiovaskulär sjukdom eller med kronisk hjärtinsufficiens i anamnesen.
Neutropeni (se avsnitt 4.8)
Ökad förekomst av allvarlig neutropeni, febril neutropeni eller infektion med allvarlig neutropeni (inklusive några dödsfall) har observerats hos patienter som behandlats med myelotoxiska kemoterapiregimer plus Avastin i jämförelse med enbart kemoterapi.
Överkänslighetsreaktioner/infusionsreaktioner (se avsnitt 4.8)
Det finns en risk att patienter kan utveckla infusions-/överkänslighetsreaktion. Noggrann övervakning av patienten rekommenderas under och efter administrering av bevacizumab, som vid alla infusioner av en terapeutisk, humaniserad monoklonal antikropp. Om en reaktion uppträder ska infusionen avbrytas och lämplig behandling ges. Ingen systematisk premedicinering krävs.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Antineoplastiska läkemedels effekt på bevacizumabs farmakokinetik
I en populationsbaserad farmakokinetisk analys av Avastin och samtidigt administrerad kemoterapi observerades ingen kliniskt betydelsefull farmakokinetisk interaktion. Ingen statistiskt signifikant eller kliniskt relevant skillnad i clearance av Avastin observerades vid jämförelse av patienter som behandlades med Avastin som enda läkemedel och patienter som fick Avastin i kombination med interferon alfa-2a eller annan kemoterapi (IFL, 5-FU/LV, karboplatin-paklitaxel, capecitabin, doxorubicin eller cisplatin/gemcitabin).
Bevacizumabs effekt på farmakokinetiken av andra antineoplastiska läkemedel
Resultat från en läkemedelsinteraktionsstudie påvisade ingen betydelsefull effekt av bevacizumab på farmakokinetiken av irinotekan och dess aktiva metabolit SN38.
Resultat från en studie på patienter med metastaserad kolorektalcancer påvisade ingen betydelsefull effekt av bevacizumab på farmakokinetiken av capecitabin och dess metaboliter, eller på farmakokinetiken av oxaliplatin genom mätning av fritt och total mängd platina.
Resultat från en studie på patienter med njurcancer påvisade ingen betydelsefull effekt av bevacizumab på farmakokinetiken av interferon alfa-2a.
Den eventuella effekten av bevacizumab på farmakokinetiken av cisplatin och gemcitabin undersöktes hos patienter med icke-småcellig lungcancer ej av skivepiteltyp. Studieresultat visade ingen betydelsefull effekt av bevacizumab på cisplatins farmakokinetik. På grund av stor variabilitet mellan patienter och begränsad provtagning kan man inte utifrån studieresultaten dra några bestämda slutsatser angående påverkan av bevacizumab på gemcitabins farmakokinetik.
Kombinationsbehandling med bevacizumab och sunitinibmalat
I två kliniska studier på patienter med metastaserad njurcellscancer rapporterades mikroangiopatisk hemolytisk anemi (MAHA) hos 7 av 19 patienter som behandlats med bevacizumab (10 mg/kg varannan vecka) i kombination med sunitinibmalat (50 mg dagligen).
MAHA är en hemolytisk sjukdom som kan uppvisa fragmentering av röda blodkroppar, anemi och trombocytopeni. Dessutom sågs hypertension (inklusive hypertensiv kris), förhöjt kreatininvärde och neurologiska symptom hos några av dessa patienter. Alla dessa fynd var reversibla vid utsättande av bevacizumab och sunitinibmalat (se Hypertension, Proteinuri och RPLS i avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet).
Strålbehandling
Säkerhet och effekt av samtidig strålbehandling och behandling med Avastin har inte fastställts.
4.6 Graviditet och amning
Graviditet
Data från behandling av gravida kvinnor med Avastin saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter inkluderande missbildningar (se avsnitt 5.3). Det är känt att immunglobuliner (IgG) passerar placenta och Avastin förväntas hämma angiogenesen hos fostret och misstänks därför orsaka allvarliga fosterskador vid användning under graviditet. Avastin är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt 4.3). Kvinnor i fertil ålder skall använda effektiv preventivmetod under (och upp till 6 månader efter avslutad) behandling.
Amning
Det är inte känt om bevacizumab utsöndras i bröstmjölk. Eftersom moderns IgG utsöndras i bröstmjölken och bevacizumab kan skada barnets tillväxt och utveckling (se avsnitt 5.3) måste kvinnor avbryta amningen under behandling och under minst 6 månader efter den sista dosen av Avastin.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Inga studier har utförts. Det finns dock inga belägg för att behandling med Avastin orsakar en ökning av biverkningar som kan leda till försämring av förmågan att framföra fordon eller använda maskiner eller till försämring av den mentala förmågan.
4.8 Biverkningar
Den övergripande säkerhetsprofilen för Avastin baseras på data från över 3 500 patienter med olika maligniteter och som framförallt behandlats med Avastin i kombination med kemoterapi i kliniska studier.
De allvarligaste biverkningarna var:
-
Gastrointestinala perforationer (se avsnitt 4.4).
-
Blödningar, inkluderande lungblödning/hemoptys, som är mer vanligt förekommande hos patienter med icke-småcellig lungcancer (se avsnitt 4.4).
-
Arteriell tromboemboli (se avsnitt 4.4).
De biverkningar som observerades mest frekvent hos patienter som fick Avastin i kliniska studier var hypertension, trötthet eller asteni, diarré och buksmärta.
Analyser av kliniska säkerhetsdata tyder på att förekomsten av hypertension och proteinuri vid behandling med Avastin troligtvis är dosberoende.
Tabell 1 listar biverkningar förknippade med användning av Avastin i kombination med olika kemoterapiregimer vid flera indikationer. Dessa biverkningar uppträdde också med antingen minst en 2 %-ig skillnad jämfört med kontrollgruppen (grad 3-5 biverkningar enligt US National Cancer Institute Common Toxicity Criteria: NCI-CTC) eller med minst en 10 %-ig skillnad jämfört med kontrollgruppen (NCI-CTC grad 1-5 biverkningar), i minst en av de större kliniska studierna.
Biverkningarna som listats i denna tabell ordnas inom följande kategorier: mycket vanlig (≥ 1/10) och vanlig (≥ 1/100 - < 1/10). Biverkningarna läggs till lämplig kategori i nedanstående tabell baserat på den högsta incidensen som setts i någon av de större kliniska studierna.
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Några av biverkningarna är reaktioner som vanligtvis observeras vid kemoterapibehandling, (t ex hand-fot-syndromet med capecitabin och perifer känselneuropati med paklitaxel eller oxaliplatin); dock kan inte en försämring på grund av Avastin-behandling uteslutas.
Tabell 1: Mycket vanliga och vanliga biverkningar
|
Biverkningar av NCI-CTC grad 3-5 (≥ 2 % skillnad mellan behandlingsgrupperna i minst en klinisk studie) |
Alla biverkningar (≥ 10 % skillnad mellan behandlingsgrupperna i minst en klinisk studie) |
||
|---|---|---|---|
|
Organsystem |
Mycket vanlig |
Vanlig |
Mycket vanlig |
|
Infektioner och infestationer |
Sepsis Abscess Infektion |
||
|
Blodet och lymfsystemet |
Febril neutropeni Trombocytopeni Neutropeni |
Anemi |
|
|
Metabolism och nutrition |
Dehydrering |
Anorexi |
|
|
Centrala nervsystemet |
Perifer känselneuropati |
Cerebrovaskulär insult Synkopé Somnolens Huvudvärk |
Dysgeusi (smakrubbning) Huvudvärk |
|
Ögon |
Ögonrubbning Ökad lakrimation |
||
|
Hjärtat |
Kronisk hjärtinsufficiens Supraventrikulär takykardi |
||
|
Blodkärl |
Hypertension |
Tromboemboli (arteriell)* Djup ventrombos Blödning |
Hypertension |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Lungemboli Dyspné Hypoxi Epistaxis |
Dyspné Epistaxis Rinit |
|
|
Magtarmkanalen |
Diarré Illamående Kräkning |
Tarmperforation Tarmobstruktion Buksmärta Gastrointestinal sjukdom Stomatit |
Förstoppning Stomatit |
|
Hud och subkutan vävnad |
Hand-fot- syndromet (palmar-plantar erytrodysestesi) |
Exfoliativ dermatit Torr hud Hudmissfärgning |
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Muskelsvaghet Myalgi |
Artralgi |
|
|
Njure och urinvägar |
Proteinuri Urinvägsinfektion |
Proteinuri |
|
|
Allmänna symtom och symtom vid administreringsställe |
Asteni Trötthet |
Smärta Letargi |
Pyrexi Asteni Smärta Slemhinneinflammation |
* Sammanslagna tromboemboliska händelser av arteriellt ursprung inklusive cerebrovaskulär insult, hjärtinfarkt, transitorisk ischemisk attack (TIA) och andra arteriella tromboemboliska händelser.
Data är inte justerade med avseende på olika behandlingslängd.
Ytterligare information för selekterade allvarliga biverkningar
Gastrointestinala perforationer (se avsnitt 4.4)
Avastin har förknippats med allvarliga fall av gastrointestinal perforation.
Gastrointestinal perforation har rapporterats i kliniska studier med en incidens på mindre än 1 % av patienterna med metastaserad bröstcancer eller icke-småcellig lungcancer ej av skivepiteltyp, och hos upp till 2,0 % av patienterna med metastaserad kolorektalcancer. Dödlig utgång rapporterades hos ca en tredjedel av de allvarliga fallen av gastrointestinal perforation, vilket motsvarar mellan 0,2 % - 1 % av alla Avastin-behandlade patienter.
Perforationerna varierade i typ och svårighetsgrad, från fri luft som sågs på röntgenbilden av buken och som återställdes utan behandling, till en tarmperforation med bukabscesser och dödlig utgång. I vissa fall fanns en underliggande intra-abdominell inflammation, antingen från magsår, tumörnekros, divertikulit eller kolit förknippad med kemoterapi.
Fistlar (se avsnitt 4.4)
Användning av Avastin har förknippats med allvarliga fall av fistlar inkluderande dödsfall.
I kliniska studier har gastrointestinala fistlar rapporterats med en incidens av upp till 2 % hos patienter med metastaserad kolorektalcancer, men rapporterades också som mindre vanligt förekommande hos patienter med andra cancerformer. Andra typer av fistlar, som inbegriper delar av kroppen utanför magtarmkanalen (t ex bronkopleurala, urogenitala och biliära fistlar), observerades som mindre vanliga (≥ 0,1 % till < 1 %) vid flera olika indikationer. Fistlar har även rapporterats efter marknadsintroduktionen.
Händelser rapporterades vid olika tidpunkter under behandlingen, från en vecka till mer än 1 år efter påbörjad behandling med Avastin, varav de flesta inträffade inom de första 6 månaderna av behandling.
Sårläkning (se avsnitt 4.4)
Eftersom Avastin kan ha en negativ påverkan på sårläkning exkluderades patienter som hade genomgått större kirurgiskt ingrepp inom de senaste 28 dagarna från att delta i kliniska fas III-studier.
I kliniska studier på metastaserad kolorektalcancer observerades ingen ökad risk för post-operativ blödning eller sårläkningskomplikationer hos patienter som genomgick större kirurgiska ingrepp 28 till 60 dagar innan behandlingsstart med Avastin. En ökad förekomst av post-operativ blödning eller sårläkningskomplikationer som uppträdde inom 60 dagar efter större kirurgiskt ingrepp observerades om patienten behandlades med Avastin i samband med det kirurgiska ingreppet. Incidensen varierade mellan 10 % (4/40) och 20 % (3/15).
I studier med lokalt recidiverad och metastaserad bröstcancer observerades sårläkningskomplikationer av grad 3-5 hos upp till 1,1% av patienterna som behandlades med Avastin jämfört med upp till 0,9% av patienterna i kontrollgrupperna.
Hypertension (se avsnitt 4.4)
En ökad förekomst av hypertension (alla grader) på upp till 34 % har observerats hos patienter behandlade med Avastin i kliniska studier jämfört med upp till 14 % hos dem som behandlades med jämförelsepreparat. Hypertension av grad 3 och 4 (som kräver orala antihypertensiva läkemedel) hos patienter som behandlades med Avastin varierade från 0,4 % till 17,9 %. Hypertension av grad 4 (hypertensiv kris) uppträdde hos upp till 1,0 % av patienterna som behandlades med Avastin och kemoterapi jämfört med upp till 0,2 % av patienterna som behandlades med enbart kemoterapi.
Hypertension kunde i allmänhet behandlas adekvat med orala antihypertensiva läkemedel, såsom ACE-hämmare, diuretika och kalciumantagonister. Det var sällsynt med avbrytande av Avastin-behandling eller sjukhusvård.
Mycket sällsynta fall av hypertensiv encefalopati har rapporterats, av vilka några var dödliga.
Risken för Avastinförknippad hypertension var inte korrelerad till patientens karakteristika vid studiestart, bakomliggande sjukdom eller samtidig behandling.
Proteinuri (se avsnitt 4.4)
I kliniska studier har proteinuri rapporterats hos mellan 0,7 % till 38 % av patienterna som fick Avastin.
Proteinurin varierade i svårighetsgrad från kliniskt asymtomatiskt, övergående, spår av proteinuri till nefrotiskt syndrom, med den största delen som proteinuri av grad 1. Proteinuri av grad 3 rapporterades hos < 3 % av behandlade patienter; dock hos patienter som behandlades för avancerad och/eller metastaserad njurcellscancer var rapporteringen upp till 7 %. Proteinuri av grad 4 (nefrotiskt syndrom) sågs hos upp till 1,4 % av behandlade patienter. Den proteinuri som sågs i de kliniska studierna förknippades inte med njurfunktionsnedsättning och krävde endast i sällsynta fall utsättande av behandlingen. Det rekommenderas att testning av proteinuri görs innan Avastin-behandling sätts in. I de flesta kliniska studier ledde proteinnivåer på ≥ 2g/24 timmar till att Avastin-behandling avbröts till dess att nivån återgick till < 2g/24 timmar.
Blödningar (se avsnitt 4.4)
I kliniska studier oavsett indikation varierade den totala förekomsten av blödningar av NCI-CTC grad 3-5 mellan 0,4 % till 5 % hos Avastin-behandlade patienter, jämfört med upp till 2,9 % av patienterna i kontrollgruppen med kemoterapi.
De blödningar som har observerats i kliniska studier var framförallt blödningar förknippade med tumörer (se nedan) och mindre blödningar i hud och slemhinna (t ex epistaxis).
Tumörförknippad blödning (se avsnitt 4.4)
Större eller massiv lungblödning/hemoptys har framförallt observerats i studier hos patienter med icke-småcellig lungcancer. Möjliga riskfaktorer inkluderar skivepitelcancer, behandling med antireumatiska/antiinflammatoriska läkemedel, behandling med antikoagulantia, tidigare strålbehandling, Avastin-behandling, ateroskleros i anamnesen, tumör med central placering och kaviterande tumörer innan eller under behandling. De enda variablerna som visade statistiskt signifikanta korrelationer med blödning var Avastin-behandling och skivepitelcancer. Patienter med icke-småcellig lungcancer med skivepitelcancer eller blandad histologi som dominerades av skivepitelcancer exkluderades från efterföljande fas III-studier, medan patienter med okänd tumörhistologi inkluderades.
Hos patienter med icke-småcellig lungcancer med en histologi som inte dominerades av skivepitelcancer uppträdde blödningar av alla grader med en frekvens av upp till 9 % när de behandlades med Avastin plus kemoterapi jämfört med 5 % hos de patienter som behandlades med enbart kemoterapi. Blödningar av grad 3-5 har observerats hos upp till 2,3 % av patienterna som behandlades med Avastin plus kemoterapi jämför med < 1 % med enbart kemoterapi. Större eller massiv lungblödning/hemoptys kan uppträda plötsligt och upp till två tredjedelar av de allvarligaste lungblödningarna hade dödlig utgång.
Gastrointestinala blödningar, inklusive rektalblödning och melena, har rapporterats hos patienter med kolorektalcancer, och har utvärderats som tumörförknippade blödningar.
Tumörförknippad blödning sågs också i sällsynta fall i andra tumörtyper och lokalisationer, inklusive fall av blödning i det centrala nervsystemet (CNS) hos patienter med metastaser i CNS (se avsnitt 4.4).
Incidensen av blödning i CNS hos patienter med obehandlade metastaser i CNS som behandlas med bevacizumab har inte utvärderats prospektivt i randomiserade kliniska studier. I en explorativ retrospektiv analys av data från 13 avslutade randomiserade prövningar hos patienter med olika tumörtyper fick 3 av 91 patienter (3,3%) med hjärnmetastaser blödning i CNS (samtliga grad 4) när de behandlades med bevacizumab, jämfört med 1 fall (grad 5) av 96 patienter (1%) som inte exponerades för bevacizumab. I två pågående studier på patienter med behandlade hjärnmetastaser rapporterades ett fall av CNS-blödning av grad 2 hos 83 försökspersoner behandlade med bevacizumab (1,2%) vid tidpunkten för interimsanalys av säkerheten.
Genom alla kliniska prövningar har hud- och slemhinneblödningar setts hos upp till 50 av patienterna behandlade med Avastin. Vanligast förekommande var epistaxis av NCI-CTC grad 1 som varade mindre än 5 minuter, förbättrades utan medicinsk åtgärd och som inte krävde någon förändring av behandlingen med Avastin. Kliniska säkerhetsdata antyder att incidensen av mindre slemhinneblödningar (t ex epistaxis) kan vara dosberoende.
Det har även i mindre utsträckning förekommit fall av smärre hud- och slemhinneblödningar i andra lokalisationer, såsom tandköttsblödning eller vaginal blödning.
Tromboemboli (se avsnitt 4.4):
Arteriell tromboemboli:
En ökad incidens av arteriell tromboemboli observerades hos patienter som behandlades med Avastin vid olika indikationer, och omfattade cerebrovaskulär insult, hjärtinfarkter, transitoriska ischemiska attacker (TIA) och andra arteriella tromboemboliska händelser.
I kliniska studier varierade den totala incidensen av arteriella tromboemboliska händelser upp till 3,8 % i behandlingsgrupperna som innehöll Avastin jämfört med upp till 1,7 % i kontrollgrupperna med kemoterapi. Dödlig utgång rapporterades hos 0,8 % av patienterna som behandlades med Avastin jämfört med 0,5 % av patienterna som enbart fick kemoterapi. Cerebrovaskulär insult (inklusive transitorisk ischemisk attack) rapporterades hos upp till 2,3 % av patienterna behandlade med Avastin i kombination med kemoterapi jämfört med 0,5 % av patienterna behandlade med enbart kemoterapi. Hjärtinfarkt rapporterades hos 1,4 % av patienterna behandlade med Avastin i kombination med kemoterapi jämfört med 0,7 % av patienterna behandlade med enbart kemoterapi.
I en klinisk studie, AVF2192g, inkluderades patienter med metastaserad kolorektalcancer för vilka behandling med irinotekan inte var lämplig. I denna studie observerades arteriell tromboemboli hos 11 % (11/100) av patienterna jämfört med 5,8 % (6/104) i kontrollgruppen med kemoterapi.
Venös tromboemboli:
Incidensen för venös tromboemboli i kliniska studier var likvärdig för patienter som fick Avastin i kombination med kemoterapi jämfört med dem som enbart fick kemoterapi. Venösa tromboemboliska händelser omfattade djup ventrombos, pulmonell emboli och tromboflebit.
I kliniska studier oavsett indikation varierade den totala incidensen för venösa tromboemboliska händelser från 2,8 % till 17,3 % hos de Avastin-behandlade patienterna jämfört med 3,2 % till 15,6 % i kontrollgrupperna.
Venösa tromboemboliska händelser av grad 3-5 har rapporterats hos upp till 7,8 % av de patienter som behandlats med kemoterapi plus bevacizumab jämfört med upp till 4,9 % av de patienter som behandlats med enbart kemoterapi.
Patienter som har upplevt venös tromboemboli kan ha en högre risk för återfall om de får Avastin i kombination med kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi.
Kronisk hjärtinsufficiens
I kliniska studier med Avastin observerades kronisk hjärtinsufficiens för alla cancerindikationer som studerats till dagens datum, men uppträdde framförallt hos patienter med metastaserad bröstcancer. I två fas III-studier (AVF2119g och E2100) på patienter med metastaserad bröstcancer sågs en ökning av kronisk hjärtinsufficiens av grad 3 eller högre med Avastin. Kronisk hjärtinsufficiens rapporterades hos upp till 3,5% av patienterna behandlade med Avastin jämfört med upp till 0,9% i kontrollbehandlingsgrupperna. De flesta patienterna uppvisade förbättrade symtom och/eller vänster hjärtkammarfunktion efter lämplig medicinsk behandling.
I de flesta kliniska studier med Avastin exkluderades patienter med befintlig hjärtinsufficiens enligt NYHA (New York Heart Association) II-IV, och därför finns ingen information avseende risken för kronisk hjärtinsufficiens i denna patientpopulation.
Tidigare exponering för antracykliner och/eller tidigare strålbehandling mot bröstkorgsväggen kan vara möjliga riskfaktorer för att utveckla kronisk hjärtinsufficiens.
Överkänslighetsreaktioner/infusionsreaktioner (se avsnitt 4.4 och Erfarenheter efter marknadsintroduktionen nedan)
I vissa kliniska studier rapporterades anafylaktiska och anafylaktoida reaktioner oftare hos patienter som fick Avastin i kombination med kemoterapi än vid enbart kemoterapi. Incidensen av dessa reaktioner i vissa kliniska studier med Avastin var vanlig (upp till 5% för bevacizumab-behandlade patienter).
Äldre patienter
I randomiserade kliniska studier var ålder > 65 år förknippad med en ökad risk för att utveckla arteriella tromboemboliska händelser, inkluderande cerebrovaskulär insult, transitoriska ischemiska attacker (TIA) och hjärtinfarkt. Andra reaktioner som sågs med en högre frekvens hos patienter över 65 år var leukopeni av grad 3-4 och trombocytopeni, neutropeni av alla grader, diarré, illamående, huvudvärk och trötthet jämfört med dem som var ≤ 65 år vid behandling med Avastin (se avsnitt 4.4 och 4.8 under Tromboemboli).
Ingen ökning i incidensen av andra biverkningar, inkluderande gastrointestinal perforation, sårläkningskomplikationer, hypertension, proteinuri, kronisk hjärtinsufficiens och blödningar observerades hos äldre patienter (> 65 år) som fick Avastin jämfört med de Avastin-behandlade patienterna som var ≤ 65 år.
Avvikelser i laboratorievärden
Minskning av neutrofilantalet, minskning av antalet vita blodkroppar och protein i urinen kan förknippas med Avastin-behandling.
Genomgående i kliniska studier förekom följande avvikelser i laboratorievärden av grad 3 och 4 hos Avastin-behandlade patienter med åtminstone en skillnad på 2 % jämfört med motsvarande kontrollgrupper: hyperglykemi, minskat hemoglobin, hypokalemi, hyponatremi, minskning av antalet vita blodkroppar, ökat internationellt normaliserat ratio (INR).
Biverkningar som rapporterats efter marknadsintroduktionen
Tabell 2 Biverkningar rapporterade efter marknadsintroduktionen
|
Organsystem |
Biverkning (frekvens*) |
|---|---|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Hypertensiv encefalopati (mycket sällsynt) (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet, och Hypertension i avsnitt 4.8 Biverkningar) Reversibel posterior leukoencefalopati syndrom (sällsynt) (se också avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet) |
|
Blodkärl |
Renal trombotisk mikroangiopati, kliniskt manifesterad som proteinuri (frekvens okänd). För ytterligare information om proteinuri, se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet och Proteinuri i avsnitt 4.8 Biverkningar. |
|
Andningsvägar, mediastinum |
Perforation av nässkiljeväggen (okänd) Pulmonell hypertension (okänd) Dysfoni (vanlig) |
|
Immunsystemet |
Överkänslighetsreaktioner och infusionsreaktioner (okänd) med följande möjliga samtidiga manifestationer: dyspné/ andningssvårigheter, blodvallningar/rodnad/hudutslag, hypotension eller hypertension, otillräcklig syresättning, bröstsmärta, stelhet och illamående/kräkningar (se även avsnitt 4.4 och Överkänslighetsreaktioner/infusionsreaktioner ovan) |
* om angivet så kommer frekvensen från data från kliniska prövningar
4.9 Överdosering
Den högsta dos som har studerats på människa (20 mg/kg kroppsvikt intravenöst varannan vecka) var förknippad med svår migrän hos ett flertal patienter.
5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: monoklonala antikroppar, ATC-kod: L01XC07
Verkningsmekanism
Bevacizumab binds till vascular endothelial growth factor (VEGF), nyckelfaktorn vid vaskulogenes och angiogenes, och hämmar därmed bindningen av VEGF till dess receptorer, Flt-1 (VEGFR-1) och KDR (VEGFR-2), på endotelscellernas yta. Genom att neutralisera den biologiska aktiviteten av VEGF tillbakabildas tumörvaskulaturen, kvarvarande tumörvaskulatur normaliseras och nybildning av tumörvaskulatur hämmas. Därmed hämmas tumörtillväxten.
Farmakodynamiska effekter
Administrering av bevacizumab eller dess murina ursprungsantikropp till xenotransplanterade tumörer i nakna möss medförde omfattande antitumöraktivitet i human cancer, inkluderande cancer i kolon, bröst, pankreas och prostata. Progressionen av metastaserande sjukdom hämmades och mikrovaskulär permeabilitet minskade.
Klinisk effekt
Metastaserad kolorektalcancer (mCRC)
Säkerhet och effekt av rekommenderad dos (5 mg/kg kroppsvikt varannan vecka) på metastaserad kolorektalcancer studerades i tre randomiserade, kliniska studier med aktiv kontroll i kombination med fluoropyrimidin-baserad första linjens kemoterapi. Avastin kombinerades med två kemoterapiregimer:
-
AVF2107g: Ett veckovis schema med irinotekan/bolus 5-fluorouracil/folinsyra (IFL) under totalt 4 veckor i varje 6-veckors cykel (Saltz regim).
-
AVF0780g: I kombination med bolus 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) under totalt 6 veckor i varje 8-veckors cykel (Roswell Park-regim).
-
AVF2192g: I kombination med bolus 5-FU/FA under totalt 6 veckor i varje 8-veckors cykel (Roswell Park-regim) på patienter för vilka förstahandsbehandling med irinotekan inte var lämplig.
Ytterligare två studier genomfördes i första (NO16966) och andra (E3200) linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer, med Avastin administrerat i tillägg till följande regimer, i kombination med FOLFOX-4 (5-FU/FA/oxaliplatin) och XELOX (capecitabin/oxaliplatin):
-
NO16966: Avastin 7,5 mg/kg kroppsvikt var tredje vecka i kombination med oralt capecitabin och intravenöst oxaliplatin (XELOX) eller Avastin 5 mg/kg varannan vecka i kombination med kalciumfolinat plus 5-fluorouracil bolus, följt av 5-fluorouracil infusion, med intravenöst oxaliplatin (FOLFOX-4).
-
E3200: Avastin 10 mg/kg kroppsvikt varannan vecka i kombination med kalciumfolinat och 5-fluorouracil bolus, följt av 5-fluorouracil infusion, med intravenöst oxaliplatin (FOLFOX-4).
AVF2107g: Detta var en randomiserad, dubbel-blind fas III-studie med aktiv kontroll som utvärderade Avastin i kombination med IFL som första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. åttahundratretton patienter randomiserades till IFL + placebo (grupp 1) eller IFL + Avastin (5 mg/kg varannan vecka, grupp 2). En tredje grupp på 110 patienter fick bolus 5-FU/FA + Avastin (grupp 3). Inklusionen till grupp 3 avslutades som på förhand specificerat, när säkerheten av Avastin med IFL-regimen hade etablerats och bedömts vara acceptabel. All behandling fortsatte till sjukdomsprogress. Medelåldern var 59,4 år; 56,6 % av patienterna hade en ECOG funktionsstatus på 0, 43 % hade ett värde på 1 och 0,4 % hade ett värde på 2. 15,5 % hade tidigare erhållit strålning och 28,4 % hade tidigare erhållit kemoterapi.
Den primära effektparametern i studien var överlevnad. Tillägget av Avastin till IFL medförde en statistiskt signifikant ökning av överlevnad, progressionsfri överlevnad och responsfrekvens (se Tabell 3). Den kliniska fördelen, mätt som överlevnad, sågs i samtliga pre-specificerade subgrupper av patienter, inklusive de som definierades av ålder, kön, funktionsstatus, lokalisering av primärtumör, antal involverade organ och duration av metastaserad sjukdom.
Effektresultaten för Avastin i kombination med IFL-kemoterapi visas i Tabell 3.
Tabell 3 Effektresultat för studie AVF2107g
|
AVF2107g |
|||
|---|---|---|---|
|
Grupp 1 IFL + placebo |
Grupp 2 IFL + Avastina |
||
|
Antal patienter |
411 |
402 |
|
|
Överlevnad |
|||
|
Mediantid (månader) |
15,6 |
20,3 |
|
|
95 % konfidensintervall |
14,29 – 16,99 |
18,46 – 24,18 |
|
|
Hazard ratiob |
0,660 (p-värde = 0,00004) |
||
|
Progressionsfri överlevnad |
|||
|
Mediantid (månader) |
6,2 |
10,6 |
|
|
Hazard ratio |
0,54 (p-värde < 0,0001) |
||
|
Responsfrekvens |
|||
|
Frekvens (%) |
34,8 |
44,8 |
|
|
(p-värde = 0,0036) |
|||
a 5 mg/kg varannan vecka.
b Relativt mot kontrollgruppen.
Bland de 110 patienter som randomiserades till grupp 3 (5-FU/FA + Avastin) före stängning av denna grupp var medianöverlevnaden 18,3 månader och progressionsfri överlevnad (median) 8,8 månader.
AVF2192g
Detta var en randomiserad, dubbel-blind, öppen fas II-studie med aktiv kontroll som undersökte säkerhet och effekt av Avastin i kombination med 5-FU/FA som första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer på patienter för vilka förstahandsbehandling med irinotekan inte bedömdes vara lämplig. Etthundrafem patienter randomiserades till 5-FU/FA + placebo och 104 patienter till 5-FU/FA + Avastin (5 mg/kg varannan vecka). Behandlingen fortsatte till sjukdomsprogress. Tillägget av Avastin 5 mg/kg varannan vecka till 5-FU/FA medförde högre objektiva responsfrekvenser, signifikant längre progressionsfri överlevnad och en trend mot längre överlevnad, jämfört med enbart kemoterapi med 5-FU/FA.
AVF0780g
Detta var en randomiserad, öppen fas II-studie med aktiv kontroll som undersökte Avastin i kombination med 5-FU/FA som första linjens behandling av metastaserad kolorektalcancer. Medianåldern var 64 år. 19 % av patienterna hade tidigare erhållit kemoterapi och 14 % hade tidigare erhållit strålning. Sjuttioen patienter randomiserades till bolus 5-FU/FA eller 5 FU/FA + Avastin (5 mg/kg varannan vecka). En tredje grupp på 33 patienter fick bolus 5 FU/FA + Avastin (10 mg/kg varannan vecka). Patienterna behandlades tills sjukdomsprogress. Det primära effektmåttet i studierna var objektiv responsfrekvens och progressionsfri överlevnad. Tillägget av Avastin 5 mg/kg varannan vecka till 5-FU/FA resulterade i högre objektiva responsfrekvenser, längre progressionsfri överlevnad och en trend mot längre överlevnad, jämfört med enbart kemoterapi med 5-FU/FA (se Tabell 4). Dessa effektdata stämmer överens med resultaten från studie AVF2107g.
Effektdata från studierna AVF0780g och AVF2192g, vilka undersökte Avastin i kombination med 5 FU/FA-kemoterapi, är summerade i Tabell 4.
Tabell 4 Effektresultat för studierna AVF0780g och AVF2192g
|
AVF0780g |
AVF2192g |
|||||
|
5-FU/FA |
5-FU/FA + Avastina |
5-FU/FA + Avastinb |
5-FU/FA + placebo |
5-FU/FA + Avastin |
||
|
Antal patienter |
36 |
35 |
33 |
105 |
104 |
|
|
Överlevnad |
||||||
|
Mediantid (månader) |
13,6 |
17,7 |
15,2 |
12,9 |
16,6 |
|
|
95 % konfidens- intervall |
10,35 - 16,95 |
13,63 – 19,32 |
||||
|
Hazard ratioc |
- |
0,52 |
1,01 |
0,79 |
||
|
p-värde |
0,073 |
0,978 |
0,16 |
|||
|
Progressionsfri överlevnad |
||||||
|
Mediantid (månader) |
5,2 |
9,0 |
7,2 |
5,5 |
9,2 |
|
|
Hazard ratio |
0,44 |
0,69 |
0,5 |
|||
|
p-värde |
- |
0,0049 |
0,217 |
0,0002 |
||
|
Responsfrekvens |
||||||
|
Frekvens (procent) |
16,7 |
40,0 |
24,2 |
15,2 |
26 |
|
|
95 % konfidensintervall |
7,0 - 33,5 |
24,4 - 57,8 |
11,7 - 42,6 |
9,2 - 23,9 |
18,1 - 35,6 |
|
|
p-värde |
0,029 |
0,43 |
0,055 |
|||
|
Responsduration |
||||||
|
Mediantid (månader) |
NR |
9,3 |
5,0 |
6,8 |
9,2 |
|
|
25–75 percentil (månader) |
5,5 - NR |
6,1 - NR |
3,8 - 7,8 |
5,59 - 9,17 |
5,88 - 13,01 |
|
a 5 mg/kg varannan vecka.
b 10 mg/kg varannan vecka.
c Relativt mot kontrollgruppen.
NR = Inte uppnått.
NO16966
Detta var en randomiserad, dubbelblind (för bevacizumab) fas III-studie som undersökte Avastin 7,5 mg/kg i kombination med oralt capecitabin och intravenöst oxaliplatin (XELOX), administrerat enligt ett 3-veckors schema; eller Avastin 5 mg/kg i kombination med kalciumfolinat med 5-fluorouracil bolus, följt av 5-fluorouracil infusion, med intravenöst oxaliplatin (FOLFOX-4), administrerat enligt ett 2-veckors schema. Studien bestod av två delar: en initial oblindad del med två grupper (del I) i vilken patienter randomiserades till två olika behandlingsgrupper (XELOX och FOLFOX-4) samt en efterföljande 2x2 faktoriell del (del II) i vilken patienter randomiserades till fyra olika behandlingsgrupper (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). I del II var tilldelningen av behandling dubbelblind avseende Avastin.
Ungefär 350 patienter randomiserades till vardera fyra grupper i del II av prövningen.
Tabell 5 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)
|
Behandling |
Startdos |
Schema |
|
|---|---|---|---|
|
FOLFOX-4 eller FOLFOX-4 + Avastin |
Oxaliplatin Kalciumfolinat 5-Fluorouracil |
85 mg/m2 IV 2 tim 200 mg/m2 IV 2 tim 400 mg/m2 IV bolus, 600 mg/ m2 IV 22 tim |
Oxaliplatin på dag 1 Kalciumfolinat på dag 1 och 2 |
|
Placebo eller Avastin |
5 mg/kg IV 30-90 min |
Dag 1, före FOLFOX-4, varannan vecka |
|
|
XELOX eller XELOX+ Avastin |
Oxaliplatin Capecitabin |
130 mg/m2 IV 2 tim 1000 mg/m2 oralt två gånger dagligen |
Oxaliplatin på dag 1 Capecitabin oralt två gånger dagligen i 2 veckor (följt av 1 vecka utan behandling) |
|
Placebo eller Avastin |
7,5 mg/kg IV 30-90 min |
Dag 1, före XELOX, var tredje vecka |
|
|
5-Fluorouracil: IV bolusinjektion direkt efter kalciumfolinat |
|||
Den primära effektparametern i prövningen var durationen av progressionsfri överlevnad. I denna studie fanns det två primära mål: att visa att XELOX var likvärdigt (non-inferior) med FOLFOX-4 samt att visa att Avastin i kombination med FOLFOX-4 eller XELOX-kemoterapi var överlägset enbart kemoterapi. Båda de primära målen uppfylldes:
-
I den övergripande jämförelsen visades likvärdighet (non-inferiority) mellan XELOX jämfört med FOLFOX-4 avseende progressionsfri överlevnad och överlevnad (overall survivial) för den utvärderingsbara per protokoll-populationen.
-
Överlägsenhet (superiority) för Avastin-baserad behandling jämfört med enbart kemoterapi visades i den övergripande jämförelsen avseende progressionsfri överlevnad i ITT-populationen. (Tabell 6).
Sekundära analyser av PFS, baserade på utvärderingar av patienter som erhållit behandling enligt protokoll (”on treatment” analys), konfirmerade den signifikanta överlägsna kliniska fördelen för patienter behandlade med Avastin (analys visas i tabell 6) vilken överensstämmer med den statistiskt signifikanta fördelen som observerades i den poolade analysen.
Tabell 6 Viktiga effektresultat för analysen av överlägsenhet (superiority)
(ITT-population, studie NO16966)
|
Effektmått (månader) |
FOLFOX-4 eller XELOX + placebo (n=701) |
FOLFOX-4 eller XELOX + bevacizumab (n=699) |
p-värde |
|
|---|---|---|---|---|
|
Primärt effektmått |
||||
|
Median PFS** |
8,0 |
9,4 |
0,0023 |
|
|
Hazard ratio (97,5 % KI)a |
0,83 (0,72–0,95) |
|||
|
Sekundära effektmått |
||||
|
Median PFS (i behandling)** |
7,9 |
10,4 |
<0,0001 |
|
|
Hazard ratio (97,5 % KI) |
0,63 (0,52-0,75) |
|||
|
Responsfrekvens (prövarens utvärdering)** |
49,2 %, |
46,5 % |
||
|
Median överlevnad* |
19,9 |
21,2 |
0,0769 |
|
|
Hazard ratio (97,5 % KI) |
0,89 (0,76-1,03) |
|||
* Analys av överlevnad vid klinisk cut-off 31 januari 2007
** Primär analys vid klinisk cut-off 31 januari 2006
a Relativt mot kontrollgruppen
I gruppen som behandlades med FOLFOX var median PFS 8,6 månader hos patienter som behandlades med placebo och 9,4 månader hos patienter som behandlades med bevacizumab, HR = 0,89, 97,5 % KI = [0,73 ; 1,08]; p-värde = 0,1871, motsvarande resultat i gruppen som behandlades med XELOX var 7,4 respektive 9,3 månader, HR = 0,77, 97,5 % KI = [0,63 ; 0,94]; p värde = 0,0026.
Median överlevnad var 20,3 månader hos patienter som behandlades med placebo och 21,2 månader hos patienter som behandlades med bevacizumab i gruppen som behandlades med FOLFOX, HR = 0,94, 97,5 % KI = [0,75 ; 1,16]; p-värde = 0,4937, motsvarande resultat i gruppen som behandlades med XELOX var 19,2 respektive 21,4 månader, HR = 0,84, 97,5 % KI = [0,68 ; 1,04]; p värde = 0,0698.
ECOG E3200
Detta var en randomiserad, öppen fas-III studie med aktiv kontroll som undersökte Avastin 10 mg/kg i kombination med kalciumfolinat med 5-fluorouracil bolus och sedan 5-fluorouracil infusion, med intravenöst oxaliplatin (FOLFOX-4), administrerat enligt ett 2-veckors schema till tidigare behandlade patienter (andra linjen) med avancerad kolorektalcancer. I kemoterapigrupperna användes för FOLFOX-4 regimen samma doser och schema som visas i tabell 5 för studien NO16966.
Den primära effektparametern för studien var överlevnad, definierat som tiden från randomisering till död, oberoende av anledning till död. 829 patienter randomiserades (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 och 244 Avastin i monoterapi). Tillägg av Avastin till FOLFOX-4 resulterade i en statistiskt signifikant förlängning av överlevnad. Statistiskt signifikanta förbättringar i progressionsfri överlevnad och objektiv responsfrekvens observerades också (se tabell 7).
Tabell 7 Effektresultat för studien E3200
|
E3200 |
|||
|---|---|---|---|
|
FOLFOX-4 |
FOLFOX-4 + Avastina |
||
|
Antal patienter |
292 |
293 |
|
|
Överlevnad |
|||
|
Median (månader) |
10,8 |
13,0 |
|
|
95 % konfidensintervall |
10,12 – 11,86 |
12,09 – 14,03 |
|
|
Hazard ratiob |
0,751 (p-värde = 0,0012) |
||
|
Progressionsfri överlevnad |
|||
|
Median (månader) |
4,5 |
7,5 |
|
|
Hazard ratio |
0,518 (p-värde < 0,0001) |
||
|
Objektiv responsfrekvens |
|||
|
Frekvens |
8,6 % |
22,2 % |
|
|
(p-värde < 0,0001) |
|||
a 10 mg/kg varannan vecka
b Relativt mot kontrollgruppen
Ingen signifikant skillnad observerades i durationen av överlevnad mellan patienter som behandlades med Avastin i monoterapi jämfört med patienter som behandlades med FOLFOX-4. Progressionsfri överlevnad och objektiv responsfrekvens var underlägsna i gruppen med Avastin i monoterapi jämfört med FOLFOX-4-gruppen.
Nyttan av upprepad Avastin-behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer som exponerats för Avastin i tidigare terapier har inte undersökts i randomiserade kliniska prövningar.
Metastaserad bröstcancer (mBC)
ECOG E2100
Studie E2100 var en öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad, multicenter klinisk studie som utvärderade Avastin i kombination med paklitaxel vid lokalt recidiverad eller metastaserad bröstcancer hos patienter som tidigare inte hade behandlats med kemoterapi för lokalt recidiverad eller metastaserad sjukdom. Patienterna randomiserades till enbart paklitaxel (90 mg/m2 givet intravenöst under 1 timme 1 gång per vecka under 3 av 4 veckor) eller i kombination med Avastin (10 mg/kg som en intravenös infusion varannan vecka). Det var tillåtet med tidigare hormonterapi för behandling av metastaserad sjukdom. Adjuvant taxanbehandling var tillåtet endast om den hade avslutats minst 12 månader innan studieinklusion. Av de 722 patienterna i studien hade majoriteten av patienterna HER2-negativ sjukdom (90 %), och ett mindre antal patienter hade okänd (8 %) eller konfirmerad HER2-positiv status (2 %), vilka tidigare hade behandlats med trastuzumab eller för vilka behandling med trastuzumab ansågs vara olämpligt. Dessutom hade 65 % av patienterna fått adjuvant kemoterapi, varav 19 % tidigare fått taxaner och 49 % tidigare fått antracykliner. Patienter med CNS-metastaser, inklusive tidigare behandlade eller kirurgiskt avlägsnade hjärnlesioner, exkluderades.
I studie E2100 behandlades patienterna till sjukdomsprogress. Vid situationer då det krävdes att kemoterapin avslutades tidigt fortsatte behandlingen med Avastin i monoterapi till sjukdomsprogress. Patientkarakteristika var lika i de båda studiegrupperna. Den primära effektvariabeln i denna studie var progressionsfri överlevnad, baserat på prövarnas utvärdering av sjukdomsprogress. Dessutom genomfördes en oberoende granskning av den primära effektvariabeln. Resultaten för studien presenteras i Tabell 8.
Tabell 8 Effektresultat för studie E2100
|
Progressionsfri överlevnad |
||||
|---|---|---|---|---|
|
Prövarens utvärdering* |
Utvärdering från oberoende granskning |
|||
|
Paklitaxel (n=354) |
Paklitaxel/ Avastin (n=368) |
Paklitaxel (n=354) |
Paklitaxel/ Avastin (n=368) |
|
|
Median progressionsfri överlevnad (månader) |
5,8 |
11,4 |
5,8 |
11,3 |
|
HR (95% KI) |
0,421 (0,343 ; 0,516) |
0,483 (0,385 ; 0,607) |
||
|
p-värde |
<0,0001 |
<0,0001 |
||
|
Responsfrekvens (för patienter med mätbar sjukdom) |
||||
|
Prövarens utvärdering |
Utvärdering från oberoende granskning |
|||
|
Paklitaxel (n=273) |
Paklitaxel/ Avastin (n=252) |
Paklitaxel (n=243) |
Paklitaxel/ Avastin (n=229) |
|
|
% patienter med objektiv respons |
23,4 |
48,0 |
22,2 |
49,8 |
|
p-värde |
<0,0001 |
<0,0001 |
||
* primär analys
|
Överlevnad |
||
|---|---|---|
|
Paklitaxel (n=354) |
Paklitaxel/Avastin (n=368) |
|
|
Median överlevnad (månader) |
24,8 |
26,5 |
|
HR (95% KI) |
0,869 (0,722 ; 1,046) |
|
|
p-värde |
0,1374 |
|
Den kliniska fördelen av Avastin mätt som progressionsfri överlevnad sågs i alla fördefinierade undergrupper som analyserades (inkluderande sjukdomsfritt intervall, antal metastaslokalisationer, tidigare adjuvant kemoterapi och östrogenreceptor (ER) status).
BO17708
BO17708 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter (fas III) studie med syfte att utvärdera effekt och säkerhet för Avastin i kombination med docetaxel jämfört med docetaxel plus placebo, som första linjens behandling av patienter med HER2-negativ metastaserad eller lokalt recidiverad bröstcancer som inte tidigare behandlats med kemoterapi för deras metastaserade sjukdom.
Patienterna randomiserades i ett 1:1:1 ratio till behandling med antingen
● placebo + docetaxel 100 mg/m2 var tredje vecka
● Avastin 7,5 mg/kg + docetaxel 100 mg/m2 var tredje vecka
● Avastin 15 mg/kg + docetaxel 100 mg/m2 var tredje vecka.
Behandling med docetaxel, Avastin eller placebo fortsatte tills sjukdomsprogress/ död eller oacceptabla biverkningar. Docetaxel-behandlingen begränsades till maximalt 9 cykler. Patient- och sjukdomskaraktäristika var likvärdiga i de tre grupperna.
Vid dokumenterad sjukdomsprogression kunde patienterna från alla tre behandlingsgrupperna efter studien inleda en icke blindad behandlingsfas då de fick Avastin tillsammans med ett brett spektrum av efterföljande behandlingsalternativ. (Andelen patienter i varje grupp som fick icke blindat Avastin var : placebo + docetaxel: 42%, Avastin 7,5 + docetaxel: 37% och Avastin 15+docetaxel: 26%).
Den primära effektvariabeln var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt prövarens bedömning. För effektvariablerna gjordes två jämförelser:
● Avastin 7,5 mg/kg + docetaxel 100 mg/m2 var tredje vecka versus placebo + docetaxel 100 mg/m2 var tredje vecka
● Avastin 15 mg/kg + docetaxel 100 mg/m2 var tredje vecka versus placebo + docetaxel 100 mg/m2 var tredje vecka.
Resultaten av denna studie presenteras i tabell 9. För progressionsfri överlevnad och responsfrekvens inkluderas resultat både från den förspecificerade finala analysen och från en explorativ (uppdaterad) analys som utfördes samtidigt som den förspecificerade finala analysen för överlevnad och inkluderade ytterligare 18 månaders uppföljning. Överlevnadsresultaten som presenteras är de från den förspecificerade finala analysen för överlevnad. Vid den tidpunkten hade cirka 45% av patienterna i alla behandlingsarmar avlidit.
Tabell 9 Effektresultat för studie BO17708
|
Progressionsfri överlevnad |
|||
|---|---|---|---|
|
Docetaxel + Placebo var 3:e vecka (n=241) |
Docetaxel + Avastin 7,5 mg/kg var 3:e vecka (n=248) |
Docetaxel + Avastin 15 mg/kg var 3:e vecka (n=247) |
|
|
Median PFS (månader) [Uppdaterad analys] |
8,0 [8,2] |
8,7 [9,0] |
8,8 [10,1] |
|
Hazard ratio vs placebo-gruppen (95% KI) [Uppdaterad analys] |
0,79 (0,63; 0,98) [0,86] [(0,72;1,04)] |
0,72 (0,57; 0,90) [0,77] [(0,64;0,93)] |
|
|
P värde (log rank test) vs placebogruppen [p värde från explorativ uppdaterad analys] |
0,0318 [0,1163] |
0,0099 [0,0061] |
|
|
Progressionsfri överlevnad (känslighetsanalys)* |
|||
|
Docetaxel + Placebo var 3:e vecka (n=241) |
Docetaxel + Avastin 7,5 mg/kg var 3:e vecka (n=248) |
Docetaxel + Avastin 15 mg/kg var 3:e vecka (n=247) |
|
|
Median PFS (månader) [Uppdaterad analys] |
8,0 [8,1] |
8,7 [9,0] |
8,8 [10,0] |
|
Hazard ratio vs placebo-gruppen (95% KI) [Uppdaterad analys] |
0,69 (0,54; 0,89) [0,80] [(0,65;1,00)] |
0,61 (0,48; 0,78) [0,67] [(0,54;0,83)] |
|
|
P värde (log rank test) vs placebogruppen [p värde från explorativ uppdaterad analys] |
0,0035 [0,0450] |
0,0001 [0,0002] |
|
|
Responsfrekvens (för patienter med mätbar sjukdom) |
|||
|
Docetaxel + Placebo var 3:e vecka (n=207) |
Docetaxel + Avastin 7,5 mg/kg var 3:e vecka (n=201) |
Docetaxel + Avastin 15 mg/kg var 3:e vecka (n=206) |
|
|
Andel patienter (%) med objektiv respons [Uppdaterad analys] |
44,4 [46,4] |
55,2 [55,2] |
63,1 [64,1] |
|
p-värde vs placebo-gruppen [p värde från explorativ uppdaterad analys] |
0,0295 [0,0739] |
0,0001 [0,0003] |
|
|
Överlevnad |
|||
|
Hazard ratio (95% KI) |
1,05 (0,81;1,36) |
1,03 (0,79;1,33) |
|
|
p-värde |
0,7198 |
0,8528 |
|
* Stratifierad analys som innefattar alla händelser av progression och död utom de där behandling utanför protokollet (NPT) inleddes innan progressionen dokumenterades. Dessa patienter censurerades vid den sista tumörbedömningen innan NPT inleddes.
Icke-småcellig lungcancer (NSCLC)
Säkerhet och effekt av Avastin, i tillägg till platinabaserad kemoterapi, som första linjens behandling av patienter med icke-småcellig lungcancer ej av skivepiteltyp undersöktes i studierna E4599 och BO17704. En överlevnadsvinst har visats i studie E4599 med en dos bevacizumab av 15 mg/kg var tredje vecka. Studie BO17704 har visat att både bevacizumabdoser à 7,5 mg/kg var tredje vecka och 15 mg/kg var tredje vecka ökar progressionsfri överlevnad och responsfrekvens.
E4599
E4599 var en öppen, randomiserad, aktivt kontrollerad, multicenter klinisk prövning som utvärderade Avastin som första linjens behandling av patienter med lokalt avancerad (stadium IIIb med malign pleural vätskeutgjutning), metastaserad eller recidiverad icke-småcellig lungcancer undantaget histologi som domineras av skivepitelcancer.
Patienter randomiserades till platinabaserad kemoterapi (paklitaxel 200 mg/m2 och karboplatin AUC = 6,0, båda givna som IV infusion) (PK) på dag 1 av varje 3-veckorscykel i upp till 6 cykler av PK i kombination med Avastin vid en dos av 15 mg/kg IV infusion dag 1 av varje 3-veckorscykel. Då sex cykler av karboplatin-paklitaxel hade slutförts, eller vid för tidigt avbrytande av kemoterapi-behandlingen, fick patienterna i behandlingsgruppen som fick Avastin + karboplatin–paklitaxel fortsatt behandling med Avastin som monoterapi var 3:e vecka till sjukdomsprogress. 878 patienter randomiserades till de två behandlingsgrupperna.
Av de patienter som erhöll studiebehandling fick 32,2 % (136/422) av patienterna 7-12 administreringar av Avastin och 21,1 % (89/422) av patienterna fick 13 eller fler administreringar av Avastin under studien.
Den primära effektvariabeln var överlevnad. Resultaten presenteras i Tabell 9.
Tabell 10 Effektresultat för studie E4599
|
Grupp 1 Karboplatin/ paklitaxel |
Grupp 2 Karboplatin/ paklitaxel + Avastin 15 mg/kg var 3:e vecka |
||
|
Antal patienter |
444 |
434 |
|
|
Överlevnad |
|||
|
Median (månader) |
10,3 |
12,3 |
|
|
Hazard ratio |
0,80 (p=0,003) 95 % KI (0,69, 0,93) |
||
|
Progressionsfri överlevnad |
|||
|
Median (månader) |
4,8 |
6,4 |
|
|
Hazard ratio |
0,65 (p<0,0001) 95 % KI (0,56, 0,76) |
||
|
Responsfrekvens |
|||
|
Frekvens (procent) |
12,9 |
29,0 (p<0,0001) |
|
I en explorativ analys var överlevnadsvinsten mindre uttalad i den subgrupp av patienter som inte hade adenokarcinom.
BO17704
Studie BO17704 var en randomiserad, dubbelblind fas III-studie med Avastin som tillägg till cisplatin och gemcitabin jämfört med placebo, cisplatin och gemcitabin hos patienter med lokalt avancerad (stadium IIIb med supraklavikulära lymfnodmetastaser eller med malign pleural eller perikardiell vätskeutgjutning), metastaserad eller recidiverad icke-småcellig lungcancer ej av skivepiteltyp, och som tidigare inte fått kemoterapibehandling. Den primära effektvariabeln var progressionsfri överlevnad och sekundära effektvariabler i studien inkluderade duration av överlevnad.
Patienter randomiserades till platinabaserad kemoterapi, cisplatin 80 mg/m2 IV infusion på dag 1 och gemcitabin 1250 mg/m2 IV infusion på dag 1 och 8 i varje 3-veckors cykel och i upp till 6 cykler (CG) med placebo eller CG med Avastin med en dos på 7,5 eller 15 mg/kg IV infusion på dag 1 i varje 3-veckors cykel. I de Avastin-innehållande behandlingsgrupperna kunde patienter få Avastin i monoterapi var tredje vecka tills sjukdomsprogress eller oacceptabel toxicitet. Studieresultat visar att 94 % (277/296) av utvärderingsbara patienter fortsatte med bevacizumab i monoterapi från cykel 7. En stor andel av patienterna (ungefär 62%) fortsatte med olika andra terapier mot cancer som ej specificerats i protokollet. Detta kan ha påverkat analysen av överlevnad.
Effektresultaten presenteras i Tabell 11.
Tabell 11 Effektresultat i studie BO17704
|
Cisplatin/ + placebo |
Cisplatin/ + Avastin 7,5 mg/kg var 3:e vecka |
Cisplatin/ + Avastin 15 mg/kg var 3:e vecka |
||
|---|---|---|---|---|
|
Antal patienter |
347 |
345 |
351 |
|
|
Progressionsfri överlevnad |
||||
|
Median (månader) |
6,1 |
6,7 (p=0,0026) |
6,5 (p=0,0301) |
|
|
Hazard ratio |
0,75 [0,62; 0,91] |
0,82 [0,68; 0,98] |
||
|
Bästa respons-frekvensa |
20,1 % |
34,1 % (p<0,0001) |
30,4 % (p=0,0023) |
|
a patienter med mätbar sjukdom vid studiestart
|
Överlevnad |
|||
|---|---|---|---|
|
Median (månader) |
13,1 |
13,6 (p=0,4203) |
13,4 (p=0,7613) |
|
Hazard ratio |
0,93 [0,78; 1,11] |
1,03 [0,86, 1,23] |
|
Avancerad och/eller metastaserad njurcellscancer (mRCC)
Avastin i kombination med interferon alfa-2a som första linjens behandling av avancerad och/eller metastaserad njurcellscancer (BO17705)
Detta var en fas III randomiserad, dubbelblind studie som genomfördes för att utvärdera effekt och säkerhet av Avastin i kombination med interferon (IFN) alfa-2a (Roferon-A®) jämfört med enbart IFN alfa-2a som första linjens behandling vid metastaserad njurcellscancer. De 649 randomiserade patienterna (641 behandlade) hade Karnofsky Performance Status (KPS) på ≥70 %, inga CNS-metastaser och adekvat organfunktion. Patienterna hade genomgått nefrektomi för primär njurcellscancer. Avastin 10 mg/kg gavs varannan vecka tills sjukdomsprogress. IFN alfa-2a gavs upp till 52 veckor eller tills sjukdomsprogress med en rekommenderad startdos på 9 MIE tre gånger per vecka. Det var tillåtet med en dosreduktion i två steg till 3 MIE tre gånger per vecka. Patienter stratifierades med avseende på land och Motzer score och behandlingsgrupperna visades vara välbalanserade avseende prognostiska faktorer.
Den primära effektvariabeln var överlevnad och sekundär effektvariabel för studien progressionsfri överlevnad. Tillägg av Avastin till interferon alfa-2a ökade signifikant progressionsfri överlevnad och objektiv tumörresponsfrekvens. Dessa resultat har bekräftats genom en oberoende radiologisk undersökning. I den primära effektvariabeln var däremot förlängd överlevnad med 2 månader inte signifikant (HR=0,91). En stor andel av patienterna (cirka 63% interferon/placebo; 55% Avastin/interferon) fick en rad olika icke förspecificerade cancerbehandlingar efter studien, inklusive antineoplastiska medel, vilket kan ha påverkat analysen av överlevnad.
Effektresultaten redovisas i tabell 12.
Tabell 12 Effektresultat för studie BO17705
|
BO17705 |
|||
|
Placebo+ IFNa |
Bvb + IFNa |
||
|
Antal patienter |
322 |
327 |
|
|
Progressionsfri överlevnad |
|||
|
Median (månader) |
5,4 |
10,2 |
|
|
Hazard ratio |
0,63 |
||
|
95 % KI |
0,52, 0,75 |
||
|
(p-värde < 0,0001) |
|||
|
Objektiv responsfrekvens (%) hos patienter med mätbar sjukdom |
|||
|
n |
289 |
306 |
|
|
Responsfrekvens |
12,8 % |
31,4 % |
|
|
(p-värde < 0,0001) |
|||
a Interferon alfa-2a 9 MIE 3x/vecka
b Bevacizumab 10 mg/kg varannan vecka
|
Överlevnad |
|||
|
Median (månader) |
21,3 |
23,3 |
|
|
Hazard ratio |
0,91 |
||
|
95 % KI |
0,76; 1,10 |
||
|
(p-värde 0,3360) |
|||
En explorativ multivariat Cox regressionsmodell som använder omvänd selektion indikerade att följande prognostiska faktorer vid baseline var starkt associerade med överlevnad oberoende av behandling: kön, antal vita blodkroppar, trombocyter, viktnedgång under 6 månader före studiestart, antal ställen med metastaser, summan av längst diameter av targetlesioner, Motzer score. Anpassning för dessa faktorer vid baseline resulterade i en hazard ratio för behandlingen på 0,78 (95% KI [0,63;0,96], p = 0,0219),vilket indikerar en 22% reduktion av risken för död hos patienter i Avastin+ interferon alfa-2a-gruppen jämfört med interferon alfa-2a –gruppen.
Nittiosju (97) patienter i interferon alfa-2a gruppen och 131 patienter i Avastingruppen minskade dosen med interferon alfa-2a från 9 MIE till antingen 6 eller 3 MIE tre gånger per vecka som fördefinierats i protokollet. Dosreduktion av interferon alfa-2a verkade inte påverka effekten av kombinationen med Avastin och interferon alfa-2a baserat på andel händelsefri progressionsfri överlevnad (PFS event free rates) över tid, som visades i en subgruppsanalys. De 131 patienterna i gruppen med Avastin + interferon alfa-2a som minskade och bibehöll interferon alfa-2a dosen på 6 eller 3 MIE under studien, uppvisade vid 6, 12 och 18 månader andel händelsefri progressionsfri överlevnad (PFS event free rates) på respektive 73, 52 och 21%, jämfört med 61, 43 och 17% i den totala populationen av patienter som får Avastin + interferon alfa-2a.
AVF2938
Detta var en randomiserad, dubbelblind, fas II klinisk studie som studerade Avastin 10 mg/kg med ett 2 veckors schema med samma dos av Avastin i kombination med erlotinib 150 mg per dag, hos patienter med metastaserad klarcellig njurcellscancer. Totalt 104 patienter randomiserades till behandling i denna studie, 53 till Avastin 10 mg/kg varannan vecka plus placebo och 51 till Avastin 10 mg/kg varannan vecka plus erlotinib 150 mg per dag. Analysen av den primära effektvariabeln visade ingen skillnad mellan behandlingsgruppen med Avastin + placebo och behandlingsgruppen med Avastin + erlotinib (median PFS 8,5 jämfört med 9,9 månader). Sju patienter i varje behandlingsgrupp hade en objektiv respons. Tillägg av erlotinib till bevacizumab resulterade inte i en förbättrad överlevnad (OS) (HR=1,764; p=0,1789), duration av objektiv respons (6,7 jämfört med 9,1 månader) eller tid till symtomprogress (HR=1,172; p=0,5076).
AVF0890
Detta var en randomiserad fas II prövning som genomfördes för att jämföra effekten och säkerheten mellan bevacizumab och placebo. Totalt 116 patienter randomiserades till att få bevacizumab 3 mg/kg varannan vecka (n=39), 10 mg/kg varannan vecka (n=37) eller placebo (n=40). En interimsanalys visade en signifikant förlängning av tid till sjukdomsprogress i gruppen som fick 10 mg/kg jämfört med gruppen som fick placebo (hazard ratio, 2,55; p<0,001). En liten skillnad, på gränsen till signifikant, sågs i tid till sjukdomsprogress mellan gruppen som fick 3 mg/kg och placebogruppen (hazard ratio, 1,26; p=0,053). Fyra patienter fick objektiv (partiell) respons och alla dessa hade fått dosen 10 mg/kg bevacizumab; responsfrekvensen för dosen 10 mg/kg var 10 %.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Farmakokinetiska data för bevacizumab är tillgängliga från tio kliniska studier på patienter med solida tumörer. I samtliga kliniska studier administrerades bevacizumab som en intravenös (i.v.) infusion. Infusionshastigheten baserades på tolerabiliteten, med en initial infusionstid på 90 minuter. Farmakokinetiken var linjär vid doser som varierade mellan 1 och 10 mg/kg.
Distribution
Typvärdet för den centrala distributionsvolymen (Vc ) var 2,73 l för kvinnor respektive 3,28 l för män, vilket är i samma intervall som beskrivits för IgG och andra monoklonala antikroppar. Typvärdet för den perifera distributionsvolymen (Vp) var 1,69 l för kvinnor och 2,35 l för män, då bevacizumab gavs tillsammans med antineoplastiska medel. Efter korrigering för kroppsvikt hade män ett större Vc (+20%) än kvinnor.
Metabolism
En utvärdering av bevacizumabs metabolism hos kaniner efter en enstaka intravenös dos av 125I-bevacizumab tyder på att dess metaboliska profil är likvärdig med den som förväntas för en kroppsegen IgG-molekyl som inte binder till VEGF. Metabolismen och eliminationen av bevacizumab är likadan som för endogent IgG d.v.s. primärt via proteolytisk katabolism i hela kroppen, inkluderande endotelceller, och är inte primärt hänvisad till elimination genom njurarna och lever. IgGs bindning till FcRn-receptorn resulterar i skydd från cellulär metabolism och den långa terminala halveringstiden.
Eliminering
Medelvärdet för clearance är 0,188 l/dag för kvinnor och 0,220 l/dag för män. Efter korrigering för kroppsvikt hade män ett större bevacizumab-clearance (+17%) än kvinnor. Enligt en tvåkompartmentmodell är eliminationshalveringstiden 18 dagar för en typisk kvinnlig patient och 20 dagar för en typisk manlig patient.
Lågt albumin och stor tumörbörda är generellt en indikation på sjukdomens allvarlighetsgrad. Bevacizumabs clearance är cirka 30% snabbare hos patienter med låga nivåer av serumalbumin och 7% snabbare hos personer med stor tumörbörda vid jämförelse med en typisk patient med medianvärde för albumin och tumörbörda.
Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper
Populationsfarmakokinetiken analyserades för att utvärdera effekterna av demografiska karakteristiska. Resultaten visade ingen signifikant skillnad i farmakokinetiken med avseende på ålder.
Barn och ungdomar: Farmakokinetiken av bevacizumab har studerats hos ett begränsat antal barn. Resultaten tyder på att distributionsvolymen och clearance av bevacizumab var jämförbara med värdena för vuxna med solida tumörer.
Nedsatt njurfunktion: Inga studier har genomförts för att studera farmakokinetiken av bevacizumab hos patienter med nedsatt njurfunktion eftersom njurarna inte är ett huvudsakligt organ för metabolism eller exkretion av bevacizumab.
Nedsatt leverfunktion: Inga studier har genomförts för att studera farmakokinetiken av bevacizumab hos patienter med nedsatt leverfunktion eftersom levern inte är ett huvudsakligt organ för metabolism eller exkretion av bevacizumab.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
I studier som varade i upp till 26 veckor på cynomolgusapor observerades dysplasi hos unga djur med öppna epifysplattor vid genomsnittliga serumkoncentrationer av bevacizumab understigande den förväntade terapeutiska genomsnittliga serumkoncentrationen hos människa. Hos kanin hämmade bevacizumab sårläkning vid doser lägre än den föreslagna kliniska dosen. Effekterna på sårläkning visades vara helt reversibla.
Studier för att utvärdera den karcinogena och mutagena potentialen av bevacizumab har inte utförts.
Inga specifika djurstudier för att utvärdera effekter på fertiliteten har utförts. Påverkan på den kvinnliga fertiliteten kan dock förväntas eftersom upprepade dostoxicitetsstudier på djur har visat på en hämning av äggstockarnas mognad och en minskning/frånvaro av corpora lutea och en därmed förknippad minskning av ovarie- och uterusvikt samt en minskning av antalet menstruationscykler.
Bevacizumab har visats vara embryotoxisk och teratogen vid administrering till kaniner. Observerade effekter inkluderade minskningar av kroppsvikt hos modern och fostret, ett ökat antal fosterresorptioner och en ökad förekomst av synliga missbildningar samt skelettmissbildningar hos foster. Fosterpåverkan observerades för alla studerade doser, av vilka den lägsta dosen gav genomsnittliga serumkoncentrationer som var ca 3 gånger högre än hos människor som fick 5 mg/kg varannan vecka.
6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Trehalosdihydrat
Natriumfosfat
Polysorbat 20
Vatten för injektionsvätskor
6.2 Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel än de som nämns i avsnitt 6.6.
En koncentrationsberoende nedbrytningsprofil för bevacizumab observerades vid spädning med glukoslösningar (5 %).
6.3 Hållbarhet
2 år.
Kemisk och fysikalisk stabilitet i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionslösning har visats under 48 timmar vid 2°C till 30°C. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt efter öppnandet. Om den inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2°C till 8°C, såvida inte lösningen har beretts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2 °C - 8 °C).
Får ej frysas.
Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
4 ml lösning i en injektionsflaska (typ I-glas) med propp (butylgummi) innehållande 100 mg bevacizumab.
16 ml lösning i en injektionsflaska (typ I-glas) med propp (butylgummi) innehållande 400 mg bevacizumab.
Förpackning om 1 injektionsflaska.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Avastin ska beredas av sjukvårdspersonal med aseptisk teknik för att säkerställa steriliteten för den beredda lösningen.
Den erforderliga mängden av bevacizumab dras upp och späds med natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionslösning till den administreringsvolym som krävs. Koncentrationen av den slutliga lösningen av bevacizumab ska vara inom intervallet 1,4–16,5 mg/ml.
Parenterala läkemedel bör inspekteras visuellt avseende partiklar och missfärgning innan administrering.
Avastin är endast avsett för engångsbruk eftersom produkten inte innehåller konserveringsmedel. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Inga inkompatibiliteter mellan Avastin och polyvinylklorid- eller polyolefinpåsar eller infusionsset har observerats.
7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannien
8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/1/04/300/001 – 100 mg/4 ml injektionsflaska, EU/1/04/300/002 – 400 mg/16 ml injektionsflaska
9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Första godkännandet: 12 januari 2005
Förnyat godkännande: 14 januari 2010
10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2 juni 2010
Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) hemsida http://www.emea.europa.eu/.
UPP
Prenumerera på RSS-flöden