FASS för allmänheten

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER FAKTA FÖR FÖRSKRIVARE ORDLISTA KLINISKA PRÖVNINGAR

Gå tillMin Fass

• Bipacksedel
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningar
• Miljö

Texten är baserad på produktresumé: 2011–07–01.

 

Indikationer

Behandling av patienter med primär pulmonell hypertension, med funktionsklass III enligt NYHA, för att förbättra fysisk kapacitet och minska sjukdomssymtom.

Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av hjälpämnena.

• Graviditet och amning (se avsnitt Fertilitet, graviditet och amning).

• Tillstånd där effekterna av Ventavis på trombocyter skulle kunna öka risken för blödning (t.ex. aktivt magsår, trauma, intrakraniell blödning).

• Svår kranskärlssjukdom eller instabil angina.

• Hjärtinfarkt under de senaste sex månaderna.

• Dekompenserad hjärtsvikt om denna ej övervakas noggrant.

• Svåra arytmier.

• Cerebrovaskulära incidenter (t.ex. transient ischemisk attack, stroke) under de senaste tre månaderna.

• Pulmonell hypertension orsakad av venös ocklusiv sjukdom.

• Medfödda eller förvärvade klaffdefekter med kliniskt relevanta rubbningar av myokardfunktionen utan samband med den pulmonella hypertensionen.

Dosering

Behandling med Ventavis får endast påbörjas och övervakas av en läkare med erfarenhet av behandling av pulmonell hypertension.

Ventavis är avsett för inhalation med nebulisator (se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering).

Annan samtidig behandling ska anpassas efter individuella behov (se avsnitt Interaktioner).

Vuxna

• Dos per inhalationstillfälle:

Den rekommenderade dosen är 2,5 mikrogram eller 5,0 mikrogram inhalerat iloprost (givet genom nebulisatorns munstycke). Behandlingen ska inledas med den lägsta dosen på 2,5 mikrogram vid första inhalationstillfället följt av 5,0 mikrogram vid det andra inhalationstillfället. Om 5,0 mikrogram dos tolereras dåligt bör dosen reduceras till 2,5 mikrogram.
Två tryckluftsdrivna nebulisatorsystem, HaloLite och Prodose, har visat sig utgöra lämpliga nebulisatorer för administrering av Ventavis. Med båda systemen låg massmedianen för den aerodynamiska diametern på aerosoldropparna (MMAD) med iloprost mellan 2,6 och 2,7 mikrometer. Vid varje inhalationstillfälle skall innehållet i en ampull som innehåller 2 ml Ventavis lösning för nebulisator överföras till nebulisatorns läkemedelsbehållare omedelbart före användning. HaloLite och Prodose är dosimetriska system. De stannar automatiskt när den förinställda dosen har avgivits. Inhalationstiden är beroende av patientens andningsmönster.

Nebulisator	Dos iloprost i munstycket	Uppskattad inhalationstid (vid andningsfrekvens 15 andetag per minut)
HaloLite	2,5 mikrogram 5 mikrogram	4–5 min 8–10 min
Prodose	2,5 mikrogram 5 mikrogram	4–5 min 8–10 min

För en dos på 5 mikrogram iloprost i munstycket rekommenderas det att man genomför två inhalationscykler med det förinställda programmet för 2,5 mikrogram, med innehållet i en ampull à 2 ml Ventavis lösning för nebulisator vilken är märkt med två färgade ringar (vit-rosa).

Venta-Neb, en bärbar, batteridriven ultraljudsnebulisator, har också visats vara lämplig för administrering av Ventavis. Aerosoldropparnas uppmätta MMAD konstaterades vara 2,6 mikrometer. Vid varje inhalationstillfälle skall innehållet i en ampull à 2 ml Ventavis lösning för nebulisator vilken är märkt med två ringar (vit-rosa) överföras till nebulisatorns läkemedelsbehållare omedelbart före användning.

Två program kan användas:
P1, program 1: 5,0 mikrogram aktivt innehållsämne i munstycket 25 inhalationscykler.
P2, program 2: 2,5 mikrogram aktivt innehållsämne i munstycket 10 inhalationscykler.
Läkaren ställer in programväljaren.

Venta-Neb uppmanar patienten att inhalera med en ljus- och ljudsignal. Den stannar automatiskt när den förinställda dosen har avgivits.

För att få optimal droppstorlek för administrering av Ventavis ska den gröna mellanväggen användas. För närmare beskrivning, se bruksanvisningen till Venta-Neb.

Nebulisator	Dos iloprost i munstycket	Skattad inhalationstid
Venta-Neb	2,5 mikrogram	4 min
	5 mikrogram	8 min

I-Neb AAD är ett bärbart, handhållet nebulisatorsystem som använder en teknik med vibrerande nät. I detta system bildas små droppar när lösningen pressas genom ett nät med hjälp av ultraljud. I-Neb AAD-nebulisatorn har också visats vara lämplig för administrering av Ventavis. Aerosoldropparnas uppmätta MMAD var 2,1 mikrometer.
Denna nebulisator kontrollerar andningsmönstret för att bestämma den aerosolpulstid som krävs för att avge den förinställda dosen om 2,5 eller 5 mikrogram iloprost.

Den förinställda dos som avges av I-Neb AAD styrs av läkemedelsbehållaren i kombination med en styrskiva. Det finns två läkemedelsbehållare med olika färgkod. För var och en av läkemedelsbehållarna finns det en styrskiva med motsvarande färgkod:
För dosen 2,5 mikrogram används läkemedelsbehållaren (350 mikroliter) med röd spärr tillsammans med den röda styrskivan.
För dosen 5 mikrogram används läkemedelsbehållaren (650 mikroliter) med lila spärr tillsammans med den lila styrskivan.

För varje inhalationstillfälle med I-Neb AAD skall innehållet i en 1 ml Ventavis-ampull märkt med två färgade ringar (vit-gul) överföras till rätt läkemedelsbehållare omedelbart före användning.

Nebulisator	Dos iloprost i munstycket	Skattad inhalationstid
I-Neb AAD	2,5 mikrogram	3,2 min
	5 mikrogram	6,5 min

Eftersom det visat sig att I-Neb nebulisatorn producerar en aerosol med något annorlunda fysikaliska egenskaper än aerosoler från nebulisatorsystem från HaloLite, Prodose och VentaNeb, och även snabbare tillförsel av lösningen (se avsnitt Farmakokinetiska uppgifter), bör patienter som är stabiliserade på en nebulisator inte byta till något annat system utan övervakning av den behandlande läkaren.

Effekten och toleransen av inhalerat iloprost när det administreras med andra nebulisatorsystem, som ger andra nebuliseringskarakteristika för iloprost, har ej fastställts.

• Dygnsdos:

Inhaleras 6 – 9 gånger dagligen, beroende på patientens individuella behov och tolerans.

• Varaktighet av behandlingen:

Behandlingens varaktighet är beroende av patientens kliniska status och beslutas av behandlande läkare. Skulle patienter försämras med denna behandling bör intravenös prostacyklinbehandling övervägas.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Eliminationen av iloprost är nedsatt hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetiska uppgifter).

För att undvika oönskad ackumulering under dygnet måste man iaktta särskild försiktighet med dessa patienter under den initiala dostitreringen. Initialt bör man ge 2,5 mikrogram-doser med minst 3 timmars intervall (vilket motsvarar en administration högst 6 gånger dagligen). Därefter kan doseringsintervallet eventuellt kortas med försiktighet, baserat på den individuella toleransen. Om en ytterligare höjning av dosen upp till 5,0 mikrogram är indicerad, bör man återigen initialt välja doseringsintervall på minst 3 timmar, vilka sedan kan kortas i enlighet med den individuella toleransen. På grund av det nattliga avbrottet i administrationen av läkemedlet är det inte sannolikt att man skall få någon ytterligare oönskad ackumulation över flera dygn.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Det finns ej något behov av dosanpassning för patienter med kreatininclearance >30 ml/min (bestämt från serumkreatinin med Cockrofts och Gaults formel). Inga patienter med ett kreatininclearance ≤30 ml/min har studerats i de kliniska prövningarna. Data för intravenöst administrerat iloprost visar att eliminationshastigheten för iloprost minskar hos patienter med dialyskrävande njursvikt. Därför ska samma doseringsrekommendationer följas som för patienter med nedsatt leverfunktion (se ovan).

Pediatrisk population

Det finns ingen erfarenhet från barn eller ungdomar.

Varningar och försiktighet

Ventavis rekommenderas ej till patienter med instabil pulmonell hypertension, med avancerad högersidig hjärtsvikt. I händelse av en försämring av en högersidig hjärtsvikt bör byte till andra läkemedel övervägas.

Blodtrycket bör kontrolleras före behandling med Ventavis påbörjas. För patienter med lågt systemiskt blodtryck och hos patienter med postural hypotension eller som får läkemedel som sänker blodtrycket, bör försiktighet iakttas för att undvika ytterligare hypotension. Ventavis-behandling bör ej påbörjas till patienter med systoliskt blocktryck under 85 mmHg.
Läkare ska vara uppmärksamma på tillstånd eller läkemedel som kan öka risken för hypotension och synkope (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Den vasodilaterande effekten i lungorna efter inhalation av iloprost har kort duration (en till två timmar). Synkope är ett vanligt symtom på sjukdomen och kan även uppkomma under behandling. Patienter som drabbas av synkope i samband med pulmonell hypertension bör undvika all exceptionell ansträngning, t.ex. vid motion. Det kan vara lämpligt att inhalera Ventavis före motion. En ökad förekomst av synkope kan spegla en lucka i behandlingen, otillräcklig effekt och /eller förvärring av sjukdomen. Man bör överväga om behandlingen behöver anpassas och/eller ändras (se avsnitt Biverkningar).

Inhalation av Ventavis kan medföra risk för att inducera bronkospasm, särskilt hos patienter med bronkiell hyperaktivitet (se avsnitt Biverkningar). Dessutom har nyttan med Ventavis för patienter med samtidig kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och svår astma inte fastställts. Patienter med samtidiga akuta lunginfektioner, KOL och svår astma måste övervakas noga.

Skulle tecken på lungödem uppträda när inhalerat iloprost ges till patienter med pulmonell hypertension, bör man överväga möjligheten av en associerad venocklusiv sjukdom i lungorna. Behandlingen skall avbrytas.

I den händelse att Ventavis-behandlingen måste sättas ut kan risken för rebound-effekt formellt sett inte uteslutas. Patienten måste övervakas noggrant, när behandlingen med inhalerat iloprost avbryts och en alternativ behandling bör övervägas till allvarligt sjuka patienter.

Data för intravenöst administrerat iloprost visar att eliminationshastigheten för iloprost är reducerad hos patienter med nedsatt leverfunktion och patienter med dialyskrävande njursvikt (se avsnitt Farmakokinetiska uppgifter). En försiktig initial dostitrering med doseringsintervall på minst 3 timmar rekommenderas (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Långvarig peroral behandling med iloprostklatrat till hundar under upp till ett år var förenad med lätt förhöjda fasteglukosnivåer i serum. Det kan inte uteslutas att detta fynd även är relevant för människor vid långvarig Ventavis-behandling.

För att minimera oavsiktlig exponering bör Ventavis användas med nebulisatorer med inhalationsutlösta system (t.ex. HaloLite/Prodose, I-Neb) och rummet hållas väl ventilerat.

Ventavis lösning för nebulisator får ej komma i kontakt med hud eller ögon; intag av Ventavis lösning bör undvikas. Under nebuliseringssessioner skall ansiktsmask undvikas och endast munstycke användas.

Interaktioner  (Läs mer om interaktioner)

Iloprost kan öka effekten hos vasodilaterare och antihypertensiva medel och därmed öka risken för hypotension (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om signifikant hypotension uppkommer kan detta korrigeras genom sänkning av iloprostdosen.

Då iloprost hämmar trombocytfunktionen kan användning tillsammans med antikoagulantia (såsom heparin, antikoagulantia av kumarintyp) eller andra medel som hämmar trombocytaggregation (såsom acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, tiklopidin klopidogrel och glykoprotein IIb/IIIa-antagonister: abciximab, eptifibatid och tirofiban) öka risken för blödning. En noggrann övervakning av patienter som står på antikoagulantia, enligt gängse medicinsk praxis, rekommenderas.

Intravenös infusion av iloprost har ingen effekt vare sig på farmakokinetiken för multipla perorala doser av digoxin eller på farmakokinetiken för samtidigt administrerad vävnadsplasminogenaktivator (t-PA) hos patienterna.

Även om kliniska studier ej har genomförts, visade in vitro-studier att man inte behöver förvänta någon hämning av betydelse av den läkemedelsmetabolism som medieras av cytokrom P450-enzymer.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori B:3.

Fertila kvinnor

Den potentiella risken för människor är okänd. Därför ska fertila kvinnor använda effektiva preventivmetoder under behandlingen.

Graviditet

Det finns inga adekvata data för användning av Ventavis på gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska säkerhetsuppgifter). Den potentiella risken för människor är okänd. Ventavis är kontraindicerat under graviditet (se avsnitt Kontraindikationer).

Amning

Det är ej känt huruvida iloprost/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Läkemedlet får ej administreras till ammande mödrar (se avsnitt Kontraindikationer).

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp IVa.

Det är ej känt huruvida Ventavis passerar till bröstmjölk. Läkemedlet får ej administreras till ammande mödrar (se avsnitt Kontraindikationer).

Trafik  (Läs mer om trafik)

Försiktighet bör iakttas under behandlingens inledningsskede, till dess eventuella individuella effekter har fastställts. Hos patienter som får hypotensiva symptom som yrsel, kan förmågan att framföra fordon eller använda maskiner påverkas kraftigt.

Biverkningar  (Läs mer om biverkningar)

Utöver lokala effekter från administrering av iloprost genom inhalation, såsom ökad hosta, är biverkningarna av iloprost kopplade till de farmakologiska egenskaperna hos prostacykliner.

De vanligaste biverkningarna från kliniska studier innefattar vasodilatation (inklusive hypotension), huvudvärk och ökad hosta.

Biverkningarna som rapporteras nedan baseras på data från poolade fas II och fas III kliniska studier med 131 patienter som tagit läkemedlet. Frekvenserna för biverkningar definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10) och vanliga (≥ 1/100, <1/10). Biverkningarna som identifierats under övervakning efter marknadsintroduktion, och för vilka frekvensen inte kunnat uppskattas i kliniska studier, är listade under ”Ingen känd frekvens”.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem	Mycket vanliga (≥ 1/10)	Vanliga (≥ 1/100, <1/10)	Ingen känd frekvens
Immunsystemet			Överkänslighet
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Yrsel
Blodkärl	Vasodilatation	Synkope (se avsnitt Biverkningar) Hypotension
Blodet och lymfsystemet	Blödningar*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Bröstbesvär/bröst­smärta Ökad hosta	Dyspné Faryngeal värk och halsirritation	Bronkospasm (se avsnitt Biverkningar) / Väsande andning
Magtarmkanalen	Illamående	Diarré Kräkningar Irritation i mun och tunga	Dysgeusi
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Värk i käkarna/trismus
Hud och subkutan vävnad		Utslag

* Blödningar var mycket vanliga, vilket kan förväntas i denna patientpopulation med en hög andel patienter som samtidigt behandlas med antikoagulantia (se avsnitt Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Synkope är ett vanligt symptom på själva sjukdomen, men kan även uppkomma under behandling. Den ökade förekomsten av synkope kan kopplas till en förvärring av sjukdomen eller en otillräcklig effekt av läkemedlet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Perifert ödem är ett mycket vanligt symptom på själva sjukdomen, men kan även uppkomma under behandling. Förekomsten av perifert ödem kan kopplas till en förvärring av sjukdomen eller en otillräcklig effekt av läkemedlet.

Överdosering  (Läs mer om överdosering)

• Symtom

Inga fall av överdosering har rapporterats. Vid händelse av överdosering kan hypotensiv/vasovagal reaktion förväntas liksom huvudvärk, rodnad, illamående, kräkningar och diarré. En ökning av blodtrycket, bradykardi eller takykardi och smärta i extremiteter eller rygg kan förekomma.

• Behandling

Ingen specifik antidot är känd. Avbruten inhalation, övervakning och symptomatisk behandling rekommenderas.

Farmakodynamik

Detta läkemedel har godkänts i enlighet med reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel beroende på att sjukdomen är sällsynt. EMA kommer att granska all ny information som kan bli tillgänglig varje år och uppdatera denna SPC om det är nödvändigt.

Iloprost, den aktiva substansen i Ventavis, är en syntetisk prostacyklinanalog. Följande farmakologiska effekter har iakttagits in vitro:

• Hämning av aggregering, adhesion och frisättningsreaktion hos trombocyter

• Dilatation av arterioler och venoler

• Ökad kapillärtäthet och en reduktion av den ökade kärlpermeabilitet som orsakas av mediatorer som serotonin och histamin i mikrocirkulationen

• Stimulering av endogen fibrinolytisk förmåga

De farmakologiska effekterna efter inhalation av Ventavis är:

Omedelbar vasodilatation av den pulmonella artärbädden med en åtföljande avsevärd förbättring av lungartärtrycket, lungkärlmotståndet och hjärtats minutvolym liksom även syremättnaden i blandat venöst blod.

I en liten, randomiserad, 12-veckors dubbelblind fas, placebokontrollerad studie (STEP-studien), behandlades 34 patienter med 125 mg bosentan två gånger dagligen i minst 16 veckor. De var i ett stabilt hemodynamiskt tillstånd före studien och de tolererade tillägg av iloprost via inhalation (upp till 5 mikrogram 6 till 9 gånger per dag under de vakna timmarna). Medeldosen per dag var 27 mikrogram och medelvärdet för antalet inhalationer per dag var 5,6. De akuta biverkningarna hos patienter som behandlades med bosentan och iloprost samtidigt stämde överens med erfarenheten från fas 3-studien hos patienter som endast behandlades med iloprost. Ingen säker slutsats kan dras avseende effekten av den kombinerade behandlingen, då urvalsgruppen var begränsad och studien pågick under en kortare tid.

Inga kliniska data föreligger som direkt i intrapatientobservationer jämför det akuta hemodynamiska svaret på intravenöst respektive inhalerat iloprost. De hemodynamiska observationer som finns antyder ett akut svar med en kraftigare effekt på lungkärlen efter inhalation av läkemedlet. Den vasodilaterande effekten i lungorna från varje enskild inhalation planar ut inom en till två timmar.

Emellertid anses prediktionsvärdet av dessa akuta hemodynamiska data ha begränsat värde eftersom det akuta svaret inte alltid korrelerar med den långsiktiga vinsten av behandling med inhalerat iloprost.

• Effekt hos vuxna patienter med pulmonell hypertension

En randomiserad, dubbelblind, multicenter, placebokontrollerad fas III studie (studie RRA02997) har utförts på 203 vuxna patienter (inhalerat iloprost: N=101; placebo n=102) med stabil pulmonell hypertension. Inhalerat iloprost (eller placebo) adderades till patienternas existerande behandling som kunde inkludera en kombination av antikoagulantia, vasodilaterande medel (t.ex. kalciumantagonister), diuretika, syrgas och digitalis, men ej PGI2 (prostacyklin eller dess analoger). 108 av de inkluderade patienterna hade diagnosen primär pulmonell hypertension, 95 sekundär pulmonell hypertension av vilka 56 fall var associerade med kronisk tromboembolisk sjukdom, 34 bindvävssjukdom (inklusive CREST och sklerodermi) och 4 betraktades som relaterade till intag av aptitnedsättande läkemedel. För 6 minuters gång-test visades en måttlig begränsning av arbetsförmågan: medelvärdet var 332 meter i iloprostgruppen (median: 340 meter) och 315 i placebogruppen (median: 321 meter). I iloprostgruppen var medianvärdet för inhalerad dos per dygn 30 mikrogram (Intervall: 12,5-45 mikrogram/dygn). Primär endpoint för effekt definierad för denna studie var ett kombinerat responskriterium bestående av minst 10% förbättring av arbetsförmågan (6 minuters gång-test) och en förbättring med minst en NYHA klass vid vecka 12 jämfört med utgångsvärdet, samt av att ingen försämring av pulmonell hypertension eller död inträffat vid någon tidpunkt före vecka 12. Andelen patienter som svarade på iloprost var 16,8% (17/101) jämfört med 4,9% (5/102) i placebogruppen (p=0,007).

Genomsnittlig förändring av gångförmåga under 6 minuter efter 12 veckors behandling jämfört med baslinjevärdet var en ökning med 22 meter i iloprostgruppen ( -3,3 meter i placebogruppen, inget antagande av data är gjort vid död eller vid avsaknad av mätvärden).

I iloprostgruppen förbättrades NYHA klassen hos 26% av patienterna (placebo 15%) (p=0,032), var oförändrad hos 67,7% (placebo: 76%) och försämrades hos 6,3% av patienter (placebo: 9%). Invasiva hemodynamiska parameterar utvärderades vid baslinjevärdet och efter 12 veckors behandling.

En undergruppanalys visade ingen behandlingseffekt jämfört med placebo avseende 6 minuters gång-test för gruppen av patienter med sekundär pulmonell hypertension.
I en undergrupp bestående av 49 patienter med primär pulmomell hypertension som under 12 veckor behandlades med inhalerad iloprost (46 patienter i placebogruppen), sågs en genomsnittlig ökning med 44,7 meter från baslinjevärde på 329 meter i 6 minuters gång-test, jämfört med en minskning med -7,4 meter från baslinjevärde på 324 meter i placebogruppen (inget antagande av data är gjort för död eller avsaknad av mätvärden).

Inga studier har utförts med Ventavis hos barn med pulmonell hypertension.

Farmakokinetik

• Absorption

När iloprost administrerades genom inhalation till patienter med pulmonell hypertension (iloprostdos i munstycket: 5 mikrogram), iakttogs toppnivåer på 100–200 pikogram/ml i serum vid slutet av inhalationstillfället. Dessa nivåer sjunker med en halveringstid mellan cirka 5 och 25 minuter. Inom 30 minuter till 1 timme efter inhalationstillfällets slut är iloprost ej påvisbart i centralt kompartment (kvantifieringsgräns 25 pikogram/ml).

• Distribution

Inga studier är utförda efter inhalation.

Efter intravenös infusion var den skenbara distributionsvolymen vid steady-state 0,6 till 0,8 l/kg hos friska frivilliga. Den totala plasmaproteinbindningen av iloprost är koncentrationsoberoende inom området 30–3000 pikogram/ml och uppgår till cirka 60%, varav 75% av dessa utgörs av bindning till albumin.

• Metabolism

Inga studier är utförda efter inhalation.

Iloprost metaboliseras i hög grad, framför allt via ß-oxidation av karboxylsidokedjan. Ingen eliminering av oförändrad substans. Huvudmetaboliten är tetranor-iloprost, som påträffas i urinen i fri och konjugerad form i 4 diastereoisomerer. Tetranor-iloprost är farmakologiskt inaktiv vilket visats i djurförsök. In vitro-studier visar att CYP 450-beroende metabolism endast spelar en mindre roll i biotransformationen av iloprost. Vidare tyder in vitro-studierna på att metabolismen i lungorna är likartad vid intravenös administration och inhalation.

• Elimination

Inga studier är utförda efter inhalation.

Hos personer med normal njur- och leverfunktion kännetecknas fördelningen av iloprost efter intravenös infusion i de flesta fall av en tvåfasig profil med genomsnittliga halveringstider på 3–5 minuter och 15–30 minuter. Det totala clearance av iloprost är ca 20 ml/kg/min, vilket tyder på extrahepatisk metabolism av iloprost.

En massbalansstudie utfördes på friska frivilliga med ³H-iloprost. Efter intravenös infusion var det totala utbytet av radioaktivitet 81%, och utbytet i urin och faeces var 68% respektive 12%. Metaboliterna elimineras från plasma och urin i två faser, för vilka halveringstider på cirka 2 och 5 timmar (plasma) respektive 2 och 18 timmar (urin) har beräknats.

• Farmakokinetik efter användning av olika nebulisatorer

I en randomiserad crossover-studie med 20 friska vuxna män undersöktes farmakokinetiken efter inhalation av Ventavis (5 mikrogram iloprost) med I-Neb AAD-nebulisatorn jämfört med Prodose-nebulisatorn (5 mikrogramsskiva).

Högre maximal serumnivå (C_max) och systemisk exponering (AUC (0-t_sista)) såväl som kortare tid till maximal serumkoncentration (t_max) sågs efter inhalation av Ventavis via I-Neb AAD-nebulisatorn jämfört med Prodose-nebulisatorn. De farmakokinetiska resultaten avspeglar nebulisatorernas något olika in vitro-karakteristika (se avsnitt Dosering och administreringssätt).

Farmakokinetiska parametrar hos iloprost efter inhalation av 5 mikrogram iloprost via I-Neb AAD respektive Prodose

	Cmax (pg/ml) geometriskt medelvärde (CV%)	tmax (tim) median (spann)	AUC (0-tsista) (pg·tim/ml) geometriskt medelvärde (CV%)
I-Neb	119 (41,2%)	0,147 (0,086 – 0,268)	28,9 (47,4%)
Prodose	80,0 (46,7%)	0,183 (0,133 – 0,279)	18,7 (50,5%)

AUC (0-t_sista) = Arean under koncentrations-tidkurvan från mätpunkten vid tid=0 fram till den sista mätbara serumnivån
CV = variationskoefficient

• Patientfaktorer

Nedsatt njurfunktion:

I en studie med intravenös infusion av iloprost visades patienter med njursvikt i slutstadiet som undergår intermittent dialysbehandling, ha signifikant lägre clearance (medelvärdet för CL=5±2 ml/minut/kg) än vad som observerades hos patienter med njursvikt som inte undergick intermittent dialysbehandling (medelvärdet för CL=18±2 ml/minut/kg).

Nedsatt leverfunktion:

Eftersom iloprost i stor utsträckning metaboliseras av levern, påverkas plasmanivåerna av läkemedlet av förändringar i leverfunktionen. I en intravenös studie erhölls resultat från 8 patienter med levercirros. Medelvärdet för clearance av iloprost uppskattas till 10 ml/minut/kg.

Ålder och kön:

Ålder och kön har ingen klinisk relevans för farmakokinetiken för iloprost.

Prekliniska uppgifter

• Systemisk toxicitet

I akuta toxicitetsstudier har enstaka intravenösa eller perorala doser av iloprost givit svåra intoxikationssymtom eller dödsfall (i.v.) vid doser som låg två gånger högre än den terapeutiska intravenösa dosen. Med tanke på den höga farmakologiska potensen hos iloprost och de absoluta doser som krävs för terapeutiska ändamål, tyder de resultat som erhållits från toxicitetsstudierna inte på någon risk för akuta negativa effekter på människor. Som kan förväntas för ett prostacyklin gav iloprost hemodynamiska effekter (vasodilatation, hudrodnad, hypotension, hämmad trombocytfunktion, andnöd) och allmänna intoxikationssymptom som apati, gångstörningar och förändrad kroppshållning.

Kontinuerlig i.v./s.c. infusion av iloprost i upp till 26 veckor till gnagare och icke-gnagare orsakade inga organtoxiska effekter vid dosnivåer som översteg den terapeutiska systemiska exponeringen till människor mellan 14 och 47 gånger (baserat på plasmanivåerna). Endast förväntade farmakologiska effekter som hypotension, hudrodnad, dyspné och ökad tarmmotilitet iakttogs.

Systemexponeringen (Cmax) i råttor var 3,5 gånger högre i dessa parenterala studier än den maximala exponeringen efter inhalation. Denna högsta dos på 48,7 mikrogram/kg/dag var också NOAEL (”no observed adverse effect level”) i inhalationstoxicitetsstudier på råttor i upp till 26 veckor. Efter inhalation var systemexponeringen (AUC) i råttor ungefär 13 gånger högre än motsvarande terapeutiska exponering för människa.

• Genotoxicitet, tumorogenicitet

In vitro- (bakterie-, däggdjursceller, humana lymfocyter) och in vivo-studier (mikrokärntest) för gentoxiska effekter har inte visat någon mutagen potential hos iloprost.

Ingen tumorogen potential observerades hos iloprost i tumorogenicitetsstudier på råttor och möss.

• Reproduktionstoxikologi

I studier av embryo- och fetotoxicitet på råttor ledde kontinuerlig intravenös administrering av iloprost till anomalier i enstaka falanger på framtassarna hos ett fåtal foster/ungar, utan något dosberoende.

Dessa förändringar betraktas ej som äkta teratogena effekter utan är mest sannolikt relaterade till en iloprostinducerad tillväxthämning i den sena organogenesen till följd av hemodynamiska fetoplacentära förändringar. I jämförbara embryotoxicitetsstudier på kaniner och apor iakttogs inga sådana fingeranomalier eller andra makrostrukturella rubbningar.

Hos råttor iakttogs en ytterst låg passage av iloprost till bröstmjölken.

• Lokal tolerans, kontaktsensibilisering och antigenicitetspotential

I inhalationsstudier på råttor sågs ingen lokal irritation i de övre eller nedre luftvägarna efter tillförsel av en iloprostberedning med en koncentration av 20 mikrogram/ml i upp till 26 veckor.

Ett hudsensibiliseringstest (maximeringstest) och en antigenicitetsstudie på marsvin visade ej någon sensibiliseringspotential.

Innehåll  (Läs mer om innehåll)

1 ml lösning innehåller 10 mikrogram iloprost (i form av iloprosttrometamol).
Varje ampull med 1 ml lösning innehåller 10 mikrogram iloprost.
Varje ampull med 2 ml lösning innehåller 20 mikrogram iloprost.

Hjälpämnen: etanol 96 % 0,81 mg per ml, trometamol, natriumklorid, saltsyra för pH-justering, vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Miljöpåverkan  (Läs mer om miljöpåverkan)

Iloprosttrometamol

Miljörisk: Tillgängliga ekotoxikologiska data utesluter inte risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Substansen bryts ner i miljön.
Bioackumulering: Substansen har inte potential att lagras i vattenlevande organismer.
Läs mer>>
Stäng>>

 

Hantering, hållbarhet och förvaring

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Vid varje inhalationstillfälle skall hela innehållet i en öppnad ampull Ventavis överföras till nebulisatorns läkemedelsbehållare omedelbart före användning.

Efter varje inhalationssession skall eventuell kvarvarande lösning i nebulisatorn kasseras.
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Lösning för nebulisator 10 mikrog/ml (klar, färglös lösning)
168 x 1 milliliter ampull, 27542:-, (F)

UPP

Skriv ut T T