FASS för allmänheten

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER FAKTA FÖR FÖRSKRIVARE ORDLISTA KLINISKA PRÖVNINGAR

• Bipacksedel
• Patient-FASS
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningsinfo

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Certican 0,1 mg dispergerbara tabletter; Certican 0,25 mg dispergerbara tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En dispergerbar tablett innehåller 0,1/0,25 mg everolimus.

Varje dispergerbar tablett innehåller 1/2 mg laktosmonohydrat och 72/179 mg vattenfri laktos.

För en fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt 6.1

3 LÄKEMEDELSFORM

Dispergerbar tablett.

De dispergerbara tabletterna är vita till gulaktiga, marmorerade, runda, plana med slipade kanter.

0,1 mg: ”I” på ena sidan och ”NVR” på den andra

0,25 mg: ”JO” på ena sidan och ”NVR” på den andra

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Certican är indicerat som profylax mot transplantationsavstötning hos vuxna patienter med låg till måttlig immunologisk riskprofil efter allogen njur- eller hjärttransplantation. Certican skall användas tillsammans med ciklosporin mikroemulsion och kortikosteroider.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Certican skall endast inledas och pågå under ledning av läkare med erfarenhet av immunsuppressiv behandling i samband med organtransplantation samt har möjlighet att monitorera helblodskoncentrationer av everolimus.

Vuxna: Rekommenderad initialdosering är 0,75 mg två gånger dagligen för njur- och hjärttransplanterade patienter givet så tidigt som möjligt efter transplantationen. Dygnsdosen skall alltid ges peroralt fördelat på två doseringstillfällen och konsekvent med eller utan föda (se 5.2) och samtidigt som ciklosporin mikroemulsion (se Terapeutisk läkemedelsmonitorering).

Certican skall endast administreras peroralt.

För vidare anvisningar se 6.6.

För patienter som erhåller Certican kan det krävas dosjusteringar baserat på uppnådda blodnivåer, tolerans, individuellt behandlingssvar, förändringar i samtidig medicinering samt den kliniska situationen. Dosjusteringar kan göras med 4-5 dagars intervall (se Terapeutisk läkemedelsmonitorering).

Svarta patienter: Frekvensen biopsibekräftade akuta avstötningsepisoder var signifikant högre hos svarta jämfört med icke-svarta patienter. Det finns begränsad information som antyder att svarta patienter kan behöva en högre Certicandos för att uppnå samma effekt som icke-svarta patienter (se 5.2). Effekt- och säkerhetsdata är för närvarande alltför begränsade för att kunna ge särskilda rekommendationer för användning av everolimus till svarta patienter.

Barn och ungdomar: Det finns inte tillräcklig erfarenhet för att rekommendera användning av Certican till barn och ungdomar. Begränsad farmakokinetisk information finns tillgänglig för njurtransplanterade barn (se 5.2).

Äldre (≥65 år): Den kliniska erfarenheten av patienter > 65 år är begränsad. Även om data är begränsade finns det inga tydliga skillnader gällande farmakokinetiken för everolimus hos patienter ≥65 – 70 år (se 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion: Ingen dosjustering är nödvändig (se 5.2).

Patienter med nedsatt leverfunktion: Everolimus dalvärde i helblod skall följas noga för patienter med nedsatt leverfunktion. För patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A eller B) skall initialdosen reduceras till hälften av normaldosen, om två av följande villkor uppfylls: bilirubin >34 µmol/l (>2 mg/dl), albumin <35 g/l (<3,5 g/dl), INR>1,3 (protrombintid >4 sek. förlängning). Fortsatt dostitrering skall baseras på terapeutisk läkemedelsmonitorering (se avsnitt 5.2). Everolimus har inte undersökts hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C, se avsnitt 4.4).

Terapeutisk läkemedelsmonitorering

Rutinmässig kontroll av everolimuskoncentrationen i helblod rekommenderas. Baserat på expositions-effekt- och exposition-säkerhetsanalys har patienter som uppnår dalvärden i helblod av everolimus ≥3,0 ng/ml visats ha en lägre frekvens av biopsibekräftad akut transplantatavstötning vid både njur- och hjärttransplantation jämfört med patienter vilkas dalvärden är <3,0 ng/ml. Den övre gränsen för det terapeutiska intervallet rekommenderas till 8 ng/ml. Exponering högre än 12 ng/ml har inte studerats. Dessa rekommenderade intervall för everolimus är baserade på kromatografiska bestämningsmetoder.

Det är speciellt viktigt att följa blodkoncentrationen av everolimus hos patienter med nedsatt leverfunktion, vid samtidig användning av läkemedel som är starka inducerare och hämmare av CYP3A4, när man byter beredningsform och/eller om ciklosporindoseringen markant minskas (se 4.5).

Everolimus-koncentrationerna kan vara något lägre efter administration av dispergerbara tabletter.

Optimalt skall dosjusteringar av Certican baseras på dalvärden, vilka erhållits mer än 4-5 dagar efter senaste doseringsändring. Det finns en interaktion mellan ciklosporin och everolimus, vilket medför att everolimusnivåerna kan reduceras när ciklosporinexponeringen märkbart minskar (dvs dalvärdeskoncentration <50 ng/ml).

Ciklosporin dosrekommendationer vid njurtransplantation:

Certican bör inte användas under längre tid tillsammans med standarddos av ciklosporin. Minskad exponering för ciklosporin hos everolimusbehandlade patienter förbättrar njurfunktionen. Minskningen av ciklosporinexponeringen bör påbörjas 1 månad efter transplantation. På grundval av erfarenheten från studie 2306 (se avsnitt 5.1), rekommenderas följande målkoncentrationer för ciklosporin enligt definition per protokoll (ciklosporin blodkoncentrationer uppmätta 2 timmar efter administreringen av dos (C2): vecka 0-4, 1000-1400 ng/ml, vecka 5-8, 700-900 ng/ml, vecka 9-12, 550-650 ng/ml, vecka 13-52, 350-450 ng/ml. I denna studie var de uppmätta dalvärdena av ciklosporin blodkoncentrationerna (C0)(ng/ml): månad 1: 239±114; månad 3: 131±85; månad 6: 82±60; månad 12: 61±28. Det är viktigt att både everolimus och ciklosporinnivåerna inte faller under det terapeutiska intervallet i tidigt skede efter transplantationen för att minimera risken för lägre effekt.

Innan dosen minskas av ciklosporin bör det säkerställas att steady state koncentrationen av everolimus i helblod är lika med eller högre än 3 ng/ml.

Det finns begränsat med data gällande Certican vid dalvärden för ciklosporin under 50 ng/ml, eller C2 nivåer under 350 ng/ml vid underhållsbehandling.

Om patienten inte kan tolerera den minskade ciklosporinexponeringen, bör den fortsatta användningen av everolimus omvärderas.

Ciklosporin dosrekommendationer vid hjärttransplantation:

För hjärttransplanterade patienter bör ciklosporindosen vid underhållsbehandling minskas till en nivå som tolereras väl för att förbättra njurfunktionen. Om njursvikten är progressiv eller beräknad kreatininclearance <60 ml/min, bör den fortsatta behandlingen med Certican anpassas.

Hos hjärttransplanterade patienter kan dosen för ciklosporin baseras på dalvärden för ciklosporin. Se avsnitt 5.1 för erfarenhet av reducerade blodkoncentrationer av ciklosporin.

Vid hjärttransplantation finns det begränsade data för dosering av Certican med dalvärden för ciklosporin 50-100 ng/ml efter 12 månader.

Före dosreduktion av ciklosporin skall det säkerställas att jämviktskoncentrationen (steady state) av dalvärdet av everolimus i helblod är ≥3 ng/ml.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot everolimus, sirolimus eller mot någon av de övriga beståndsdelarna.

4.4 Varningar och försiktighet

Certican har i de kliniska studierna administrerats samtidigt med ciklosporin mikroemulsion, basiliximab och kortikosteroider. Certican i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel har inte studerats i någon större omfattning.

Certican har inte undersökts tillräckligt hos patienter med hög immunologisk risk.

Farmakokinetiken av everolimus har inte undersökts hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Det rekommenderas att dalvärdeskoncentrationen av everolimus i helblod noggrant följs hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Samtidig administrering med starka CYP3A4-hämmare (t ex ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, ritonavir) och inducerare (t ex rifampicin, rifabutin) rekommenderas endast då fördelen överväger risken.

Det rekommenderas att dalvärdeskoncentrationen av everolimus i helblod alltid följs, när samtidig administrering av inducerare eller hämmare av CYP3A4 sker och efter det att tillförseln avslutats (se 4.5).

Patienter som får immunsuppressiva läkemedel, Certican inkluderat, har ökad risk för att utveckla lymfom eller andra maligniteter, särskilt i huden (se 4.8). Den absoluta risken tycks relaterad till duration och intensitet av den immunsuppressiva behandlingen, snarare än till användningen av ett visst läkemedel. Patienterna skall kontrolleras noggrant och regelbundet med avseende på neoplastiska hudförändringar och rekommenderas att minimera UV- och solljusexponering samt använda lämpligt solskyddsmedel.

Patienter som får behandling med immunosuppressiva läkemedel, inklusive Certican, har ökad risk för att utveckla infektioner, särskilt av opportunistiska patogena organismer. Fatala infektioner och sepsis har rapporterats hos patienter som behandlats med Certican (se avsnitt 4.8).

I kliniska prövningar med Certican administrerades antibakteriell profylax mot lunginflammation av Pneumocystis jiroveci (carinii) under de 12 första månaderna efter transplantation. Profylax mot cytomegalovirus (CMV) rekommenderas för de första tre månaderna efter transplantation, särskilt för patienter med ökad risk för CMV infektion.

Användning av Certican hos transplanterade patienter har satts i samband med förhöjda serumnivåer av kolesterol och triglycerider, vilket kan kräva behandling. Alla patienter som får Certican bör kontrolleras regelbundet med avseende på hyperlipidemi och om nödvändigt behandlas med lipidsänkande läkemedel. Dessutom bör lämpliga dietåtgärder sättas in (se avsnitt 4.5).

Risken jämfört med nyttan skall övervägas hos patienter med etablerad hyperlipidemi, innan immunosuppresiv behandling inklusive Certican påbörjas. Likaledes ska risken jämfört med nyttan av fortsatt Certican-behandling omvärderas hos patienter med allvarlig refraktär hyperlipidemi.

Patienter som behandlas med HMG-CoA-reduktashämmare och/eller fibrater skall kontrolleras med avseende på utveckling av biverkningar som beskrivs i respektive produktresumé för dessa läkemedel (se 4.5).

Regelbunden kontroll av njurfunktionen rekommenderas för alla patienter. Adekvat justering av den immunsuppressiva dosregimen bör övervägas hos patienter med förhöjda serumkreatininnivåer. Försiktighet skall iakttagas vid samtidig administrering av andra medel som är kända för att ha en skadlig effekt på njurfunktionen.

Certican dispergerbara tabletter innehåller laktos. Patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller malabsorption av glukos-galaktos bör inte ta detta läkemedel.

Vaccination:

Immunsuppressiva medel kan påverka vaccinationssvaret. Under behandling med immunosuppressiva medel, inklusive everolimus, kan vaccination vara mindre effektivt. Användande av levande vacciner skall undvikas.

En diagnos av interstitiell lungsjukdom (ILD) bör övervägas för patienter som har symptom överensstämmande med infektiös pneumoni, men som inte svarar på antibiotikabehandling och för vilka infektiösa, neoplastiska och andra icke-läkemedelsrelaterade orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Fall av ILD har rapporterats med Certican, vilka har återgått till det normala när läkemedelsbehandlingen har avbrutits med eller utan glukokortikoidbehandling.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Everolimus metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 i levern och i viss grad i tarmväggen och är ett substrat för P-glykoprotein, transportmekanism för många läkemedel. Därför kan absorption och efterföljande elimination av systemiskt absorberat everolimus påverkas av läkemedel som inverkar på CYP3A4 och/eller P-glykoprotein.

Samtidig behandling med starka hämmare och inducerare av CYP3A4 rekommenderas inte. Hämmare av P-glykoprotein kan öka inflödet av everolimus från intestinala celler och öka blodkoncentrationen av everolimus.

Everolimus var in vitro en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och CYP2D6, vilket potentiellt ökar koncentrationerna av de läkemedel som elimineras av dessa enzymer. Därför bör försiktighet iakttagas när everolimus administreras samtidigt med CYP3A4- och CYP2D6-substrat med smala terapeutiska index. Alla interaktionsstudier in vivo utfördes utan ciklosporin.

Ciklosporin (CYP3A4/PgP-hämmare): Biotillgängligheten av everolimus var signifikant ökad vid samtidig administrering av ciklosporin. I en singel-dosstudie på friska försökspersoner, medförde samtidig administrering av ciklosporin mikroemulsion (Sandimmun Neoral) att AUC för everolimus ökade med 168% (intervall 46% till 365%) och C_max med 82% (intervall 25% till 158%) jämfört med administrering av enbart everolimus. Dosjusteringar av everolimus kan behövas om ciklosporindosen ändras (se 4.2).

Certican hade ett kliniskt sett mindre inflytande på ciklosporins farmakokinetik hos njur- och hjärttransplanterade patienter som erhöll ciklosporin mikroemulsion.

Rifampicin (CYP3A4 inducerare): Förbehandling av friska försökspersoner med flerdos rifampicin följt av singeldos av Certican ökade clearance av everolimus nästan tredubbelt och minskade C_max med 58% samt AUC med 63%. Kombination med rifampicin rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).

Atorvastatin (CYP3A4-substrat) och pravastatin (PgP-substrat):

Administrering av Certican i singeldos tillsammans med antingen atorvastatin eller pravastatin till friska försökspersoner påverkade inte farmakokinetiken av atorvastatin, pravastatin eller everolimus i plasma i någon kliniskt relevant omfattning. Detta gäller även för total HMG-CoA-reduktashämmande aktivitet i plasma. Dessa resultat kan inte extrapoleras till andra HMG-CoA-reduktashämmare.

Patienter skall kontrolleras med avseende på utveckling av rhabdomyolys och andra biverkningar som beskrivs i produktresuméerna för dessa produkter.

Andra möjliga interaktioner: Moderata hämmare av CYP3A4 och PgP kan öka blodkoncentrationen av everolimus (t ex antimykotika: flukonazol makrolidantibiotika: erytromycin, kalciumantagonister: verapamil, nikardipin, diltiazem, proteasinhibitorer: nelfinivir, indinavir, amprenavir). Inducerare av CYP3A4 kan öka metabolismen av everolimus och sänka blodnivåerna (t ex johannesört (Hypericum perforatum), antiepileptika: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin;) anti HIV-läkemedel: efavirenz, nevirapin.)

Grapefrukt och grapefruktjuice påverkar aktiviteten av cytokrom P450 samt PgP och bör undvikas.

Vaccination:

Immunsuppressiva medel kan påverka vaccinationssvaret, och vaccination under behandling med Certican kan vara mindre effektivt. Användande av levande vacciner skall undvikas.

4.6 Graviditet och amning

Adekvata data från behandling med Certican saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter inklusive embryo/foetal toxicitet (se 5.3). Risken för människa är okänd. Certican skall endast ges till gravida kvinnor, om den potentiella nyttan uppväger den potentiella risken för fostret. Kvinnor i fertil ålder skall tillrådas att använda effektiv antikonceptionell metod under behandling med Certican och upp till 8 veckor efter behandlingens slut.

Det är inte känt om everolimus utsöndras i modersmjölk. Evorolimus och/eller dess metaboliter utsöndrades snabbt i mjölk hos digivande råtta. Därför skall kvinnor som intar Certican inte amma.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

4.8 Biverkningar

Frekvensen av biverkningarna som redovisas i nedanstående lista härrör från tre kliniska studier och representerar sammanslagna data från 1199 patienter. Dessa var 3 randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade, multicenterstudier: 2 de novo njurtransplantationsstudier och 1 de novo hjärttransplantationsstudie, där Certican administrerades i en dos av antingen 1,5 mg eller 3,0 mg/dag i minst 12 månader, tillsammans med ciklosporin mikroemulsion och kortikosteroider. I tillägg har också biverkningsfrekvenserna från två öppna studier inkluderats. Dessa studier värderar effekten och säkerheten av Certican 1,5 och 3 mg per dag i kombination med minskad exponering för ciklosporin hos de novo njurtransplanterade patienter.

Följande biverkningskategorier används i nedanstående lista:

Mycket vanliga ≥1/10

Vanliga ≥1/100 och <1/10

Mindre vanliga ≥1/1000 och <1/100

Sällsynta ≥1/10 000 och <1/1000

Mycket sällsynta <1/10 000, inga kända (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Nedanstående Tabell 1 omfattar biverkningar som möjligen eller sannolikt är relaterade till Certican och som rapporterats i fas III-studierna (njur- och hjärttransplantation). Följande lista följer MedDRA-databasen om klassificering av organsystem:

Tabell 1

Organsystem	Frekvens	Biverkan
Infektioner och infestationer	Vanliga	Virala-, bakteriella- och svampinfektioner, sepsis
	Mindre vanliga	Sårinfektion
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Leukopeni1
	Vanliga	Trombocytopeni1, anemi1, koagulopati, trombotisk trombocytopen purpura/ hemolytiskt uremiskt syndrom
	Mindre vanliga	Hemolys
Hjärtat	Mycket vanliga	Perikardiell utgjutning2
Endokrina systemet	Mindre vanliga	Hypogonadism hos män (testosteronreduktion, LH-ökning)
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga	Hyperkolesterolemi, hyperlipidemi
	Vanliga	Hypertriglyceridemi
Blodkärl	Vanliga	Hypertoni, lymphocele3, venös tromboembolism
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga	Pleural vätskeutgjutning2
	Vanliga	Pneumoni
	Mindre vanliga	Interstitiell lungsjukdom
	Sällsynt	Pulmonell alveolär proteinos
Magtarmkanalen	Vanliga	Buksmärta, diarré, illamående, pankreatit, kräkningar
Lever- och gallvägar	Mindre vanliga	Hepatit, gulsot, leverstörningar, onormala leverfunktionsvärden4
Hud och subkutan vävnad	Vanliga	Angioneurotiskt ödem5, akne, sårkomplikationer
	Mindre vanliga	Utslag
Muskulo-skeletala systemet och bindväv	Mindre vanliga	Myalgi
Njurar och urinvägar	Vanliga	Urinvägsinfektion
	Mindre vanliga	Renal tubulär nekros3, pyelonefrit
Allmänna symtom och/eller fynd vid administreringsstället	Vanliga	Ödem, smärta

¹En dosberoende effekt eller en signifikant högre incidens observerades hos patienter som fick 3 mg/dag

²Vid hjärttransplantation

³Vid njurtransplantation

⁴gamma - GT, S-ASAT, S-ALAT är förhöjda

⁵huvudsakligen hos patienter som erhållit samtidig behandling med ACE-hämmare.

Lymfom eller lymfproliferativ sjukdom utvecklades hos 1,4% av de patienter som erhållit Certican (1,5 mg eller 3,0 mg/dag) i kombination med andra immunsuppressiva läkemedel, i kontrollerade kliniska studier med uppföljning i upp till minst 1 år. Hudmaligniteter utvecklades hos 1,3% av patienterna. Andra typer av maligniteter utvecklades hos 1,2% av patienterna.

Uppkomsten av biverkningar kan bero på den immunsuppressiva behandlingen (dvs intensitet samt duration). Förhöjt serumkreatinin har observerats i de pivotala studierna mer frekvent hos patienter där Certican användes i kombination med standarddos av ciklosporin mikroemulsion än hos kontrollpatienter. Den totala biverkningsfrekvensen var lägre med minskad dos av ciklosporin mikroemulsion (se avsnitt 5.1).

Certicans säkerhetsprofil vid administrering tillsammans med reducerad dos av ciklosporin var liknande den profil som har beskrivits i de tre pivotala studierna, i vilka full dos av ciklosporin hade administrerats, förutom att höjningen av serumkreatinin var mindre frekvent och medel- och medianvärdena av serumkreatinin var lägre än i fas III-studierna.

Fall av interstitiell lungsjukdom indikerande intraparenkymal lunginflammation (pneumonit) och/eller fibros av icke-infektiös etiologi, några fall med dödlig utgång, har förekommit hos patienter som erhållit rapamycin och dess derivat, inklusive Certican. I de flesta fall, återgår tillståndet till det normala efter att Certicanbehandlingen avbryts och/eller efter tillägg av glukokortikoider.

4.9 Överdosering

I djurstudier visade everolimus en låg akut toxisk potential. Inga dödsfall eller allvarlig toxicitet observerades efter enstaka orala doser på upp till 2000 mg/kg (övre gräns) hos vare sig mus eller råtta.

Rapporterad erfarenhet av överdosering hos människa är mycket begränsad. Ett enstaka fall av oavsiktligt intag av 1,5 mg everolimus till ett 2-årigt barn har inträffat. Inga ogynnsamma effekter observerades. Enstaka doser, upp till 25 mg, har administrerats till transplantationspatienter med acceptabel akut tolererbarhet.

Allmänt stödjande åtgärder skall initieras vid alla fall av överdosering.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: selektiva immunsuppressiva läkemedel.

ATC-kod: L04AA18

Everolimus, en hämmare av proliferationssignaler, förhindrar transplantatavstötning i allotransplantationsmodeller hos gnagare och i icke-humana primatmodeller. Den utövar sin immunsuppressiva effekt genom att hämma proliferation och följaktligen klonal expansion av antigenaktiverade T-celler, vilken styrs av T-cellspecifika interleukiner, t ex interleukin-2 och interleukin-15. Substansen hämmar ett intracellulärt signalsteg som utlöses vid bindning av dessa tillväxtfaktorer till respektive receptor på T-cellerna och som normalt leder till cellproliferation. Blockering av denna signal av everolimus leder till ett avstannande för cellerna i cellcykelns G₁-fas.

På molekylär nivå bildar everolimus ett komplex med cytoplasmaproteinet FKBP-12. I närvaro av everolimus hämmas den tillväxtfaktorstimulerade fosforyleringen av p70 S6-kinas. Eftersom fosforyleringen av p70 S6-kinas står under kontroll av FRAP (också benämnt m-TOR) tyder detta resultat på att everolimus-FKBP-12-komplexet binds till, och på så sätt interfererar med, FRAP-funktionen. FRAP är ett betydelsefullt reglerprotein som styr cellmetabolism, tillväxt och proliferation. Denna interferens med FRAP-funktionen förklarar avbrottet i cellcykeln som everolimus orsakar.

Everolimus har sålunda ett annat verkningssätt än ciklosporin. I prekliniska modeller av allogen-transplantation var kombinationen av everolimus och ciklosporin mer effektiv än vardera läkemedlet för sig.

Effekten av everolimus är inte begränsad till T-cellerna. Substansen hämmar tämligen generellt tillväxtfaktorstimulerad proliferation av hematopoetiska såväl som icke-hematopoetiska celler, exempelvis vaskulära glattmuskelceller. Tillväxtfaktorstimulerad vaskulär glattmuskelcells-proliferation, utlöst genom skada på endotelcellerna och ledande till bildning av neointima, spelar en nyckelroll i patogenesen av kronisk rejektion.

Prekliniska studier har påvisat hämning av neointimabildning i aorta i en allogen transplantationsmodell hos råtta.

Kliniska studier

Njurtransplantation

Certican i fasta doser på 1,5 mg/dag och 3 mg/dag tillsammans med standarddos av ciklosporin mikroemulsion och kortikosteroider undersöktes i två fas III de novo njurtransplantationsstudier (B201 och B251). Mycofenolat mofetil (MMF) 1g 2 gånger dagligen användes som jämförelseläkemedel.

Det primära sammansatta effektmåttet var behandlingssvikt biopsi-bekräftad akut avstötning, transplantatförlust, död eller ingen uppgift på grund av ingen uppföljning vid 6 månader och transplantatförlust, död eller ingen uppgift på grund av ingen uppföljning vid 12 månader.

Certican var, totalt sett, jämförbart med MMF vid non-inferiority-analys av dessa prövningar. Frekvensen av biopsibekräftad akut avstötning vid 6 månader i B201-studien var 21,6%, 18,2% samt 23,5% för Certican 1,5 mg/dag, Certican 3 mg/dag respektive MMF-grupperna. I studie B251 var frekvenserna 17,1%, 20,1% samt 23,5% för Certican 1,5 mg/dag, Certican 3 mg/dag respektive MMF-grupperna.

Minskad transplantatfunktion med förhöjda serumkreatininvärden observerades mer frekvent hos patienter med Certican i kombination med standarddos av ciklosporin för mikroemulsion än hos patienter som behandlats med MMF. Denna effekt anses bero på ökad ciklosporin-nefrotoxicitet och kan vara reversibel när ciklosporindosen minskas.

Två fas IIIb-studier (A2306 och A2307) undersökte effekten och säkerheten hos de novo transplantationspatienter av Certican 1,5 och 3 mg per dag (initial dosering, fortsatt dosering baserad på dalvärdeskoncentrationen med mål ≥3 ng/ml) i kombination med minskad exponering för ciklosporin monitorerat enligt C2. I studie A2306 var målvärdena för C2 koncentrationerna följande: vecka 0-4: 1000-1400 ng/ml, vecka 5-8: 700-900 ng/ml, vecka 9-12: 550-650 ng/ml, vecka 13-52: 350–450 ng/ml. I studie A2307 (kombination med Simulect) var målvärden för C2 koncentrationen följande: vecka 0-8: 500-700 ng/ml, vecka 9-52: 350-450 ng/ml.

De faktiska dalvärdena (C0 ) och C2 för studie A2306 ges i Tabell 2 nedan:

Tabell 2 studie A2306: Sammanfattande statistik av dalvärden (C0) och C2 nivåer för ciklosporin

CsA dalvärde, medelvärde (± SD)			CsA C2 värde, medelvärde (± SD)
Besök	Everolimus 1,5 mg	Everolimus 3 mg	Everolimus 1,5 mg	Everolimus 3,0 mg
dag 7	250 ± 114 N=110	262 ± 133 N= 121	1259 ± 323 N=111	1224 ± 324 N=123
dag 28	239 ± 134 N=101	278 ± 207 N=110	1121 ± 359 N=103	1167 ± 410 N=119
månad 3	131± 85 N=91	140 ± 99 N=101	685 ± 284 N=95	754 ± 362 N=103
månad 6	82 ± 60 N=80	83 ± 67 N=96	534 ± 265 N=84	545 ± 318 N=99
månad 12	61 ± 28 N = 73	71 ± 44 N = 86	412 ± 180 N = 75	403 ± 153 N = 88

I studie A2306 visade 12 månaders resultat för ITT-populationen (N=237; 112 patienter på Certican 1,5 mg/dag och 125 patienter på 3,0 mg/dag) biopsiverifierad avstötning i frekvenser på 25,9% i 1,5 mg/dag-gruppen och 19,2% för 3 mg/dag-gruppen. Jämförelse mellan studier indikerade att transplantatfunktionen var bättre än den som sågs i studierna med Certican i kombination med standarddos av ciklosporin. Medianvärdena för serumkreatinin under behandling vid månad 12 var 122 µmol/l i den grupp som fick 1,5 mg Certican/dag och 126 µmol/l i den grupp som fick 3 mg Certican/dag (medelvärde: 126 µmol/l och 134 µmol/l). Medianvärdena under behandling för kreatininclearance enligt Cockroft-Gault var 69 ml/min och 62 ml/min i de båda Certican-grupperna (medelvärde: 69 och 65 ml/min).

Studie A2307 har en liknande design som studie A2306 med tillägg av två doser av basiliximab 20 mg dag 0 och dag 4 samt lägre C2 målnivåer för ciklosporin under de 8 första veckorna efter transplantation (veckor 0-8: 500-700 ng/ml, månader 3-12: 350-450 ng/ml). Analys av 12 månaders resultat (ITT, N=256; 117 patienter behandlades med Certican 1,5 mg/dag och 139 patienter med 3,0 mg/dag) visade en biopsiverifierad avstötning hos 13,7% för 1,5 mg/dag-gruppen och 15,8% för 3 mg/dag-gruppen. Medianvärdena under behandling för serumkreatinin vid månad 12 var 128 µmol/l i 1,5 mg/dag-gruppen och 126 µmol/l i 3 mg/dag-gruppen (medelvärde: 132 och 132 µmol/l). Medianvärdena under behandling för kreatininclearance enligt Cockcroft-Gault var 64 och 65 ml/min i de två Certicangrupperna (medelvärde: 68 och 65 ml/min).

Hjärttransplantation

I en tvåårig fas III-studie (B253) jämfördes Certican 1,5 mg/dag och 3 mg/dag, i kombination med standarddoser av ciklosporin mikroemulsion och kortikosteroider, med azatioprin (AZA) 1-3 mg/kg/dag. Den primära slutmätpunkten var ett sammansatt effektmått av frekvens av akut avstötning ≥ ISHLT grad 3A, akut avstötning med hemodynamisk påverkan, transplantatförlust, död eller uppföljningsförlust vid 6, 12 och 24 månader. Båda doserna av Certican var överlägsna AZA vid 6, 12 och 24 månader.

Frekvensen av biopsi-bekräftad akut avstötning ISHLT grad ≥3A vid 6 månader var 27,8% för 1,5 mg/dag-gruppen, 19% för 3 mg/dag-gruppen respektive 41,6% för AZA-gruppen (p=0,003 för 1,5 mg jämfört med kontroll, <0,001 för 3 mg jämfört med kontroll).

Baserat på intravaskulära ultraljudsdata av koronarartärerna från en delpopulation i studien, var båda Certicandoserna signifikant mer effektiva än AZA för att förhindra transplantatvaskulopati (definierad som en ökning av intimans maximala tjocklek från ursprungsvärdet ≥0,5 mm för åtminstone ett matchat snitt), en viktig riskfaktor för sen transplantatförlust.

Förhöjda värden av serumkreatinin observerades mer frekvent hos patienter som hade behandlats med standarddos av ciklosporin mikroemulsion än hos patienter som behandlats med AZA. Dessa resultat indikerar att Certican ökar den ciklosporininducerade njurtoxiciteten.

Studie A2411 var en randomiserad, 12 månaders, öppen studie som jämförde Certican i kombination med reducerad dos av ciklosporin mikroemulsion samt kortikosteroider med mykofenolmofetil (MMF) och standarddoser av ciklosporin mikroemulsion samt kortikosteroider hos de novo hjärttransplanterade patienter. Certican påbörjades vid dosen 1,5 mg/dag och dosen anpassades sedan för att bibehålla ett dalvärde i blodet av everolimus mellan 3-8 ng/ml. MMF doseringen påbörjades med 1,500 mg två gånger dagligen. Ciklosporin mikroemulsion doser anpassades till följande dalvärden (ng/ml):

Dalvärden ciklosporin C0	mån 1	mån 2	mån 3-4	mån 5-6	mån 7-12
Certican­gruppen	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100
MMF­gruppen	200-350	200-350	200-300	150-250	100-250

Faktiska blodvärden som uppmätts visas i tabell 3.

Tabell 3

A2411: Sammanfattande statistik för blodkoncentrationer* av ciklosporin (medelvärde ±SD)

	Certicangruppen (N=91)	MMFgruppen (N=83)
Besök	C0	C0
dag 4	154 ± 71 n=79	155 ± 96 n=74
mån 1	245 ± 99 n=76	308 ± 96 n=71
mån 3	199 ± 96 n=70	256 ± 73 n=70
mån 6	157 ± 61 n=73	219 ± 83 n=67
mån 9	133 ± 67 n=72	187 ± 58 n=64
mån 12	110 ± 50 n=68	180 ± 55 n=64

* dalvärden (C0) i helblod

Förändringar i njurfunktion visas i tabell 4. Effektresultat visas i tabell 5.

Tabell 4

A2411: Förändringar i kreatininclearance under studien (patienter med parade värden)

		Beräknat kreatininclearance (Cockroft-Gault)*ml/min
		Startvärdet Medelvärde (±SD)	Värdet vid en tidpunkt medelvärde(±SD)	Skillnad mellan grupperna medelvärde (95 % CI)
månad 1	Certican (n=87) MMF (n=78)	73,8 (±27,8) 77,4 (±32,6)	68,5 (±31,5) 79,4 (±36,0)	-7,3 (-18,1, 3,4)
månad 6	Certican (n=83) MMF (n=72)	74,4 (±28,2) 76,0 (±31,8)	65,4 (±24,7) 72,4 (±26,4)	-5,0 (-13,6, 2,9)
månad 12	Certican (n=71) MMF (n=71)	74,8 (±28,3) 76,2 (±32,1)	68,7 (±27,7) 71,9 (±30,0)	-1,8 (-11,2, 7,5)

*inkluderar patienter med värden både vid start och vid besök

Tabell 5

A2411: Effektrelaterade händelser (incidens i ITT populationen)

Mätpunkt för effekt	Certican n=92	MMF n=84	Skillnad i antalet händelser medelvärde (95% CI)
Vid 6 månader Akut rejektion påvisad med biopsi ≥ISHLT grad 3A	18 (19,6%)	23 (27,4%)	-7,8 (-20,3, 4,7)
Sammansatt effektmått*	26 (28,3%)	31 (36,9%)	-8,6 (-22,5, 5,2)
Vid 12 månader
Akut rejektion påvisad med biopsi ≥ISHLT grad 3A	21 (22,8%)	25 (29,8%)	-6,9 (-19,9, 6,1)
Sammansatt effekt­mått*	30 (32,6%)	35 (41,7%)	-9,1 (-23,3, 5,2)
Död eller graft förlust/retrans­plantation	10 (10,9%)	10 (11,9%)	-

*Sammansatt effektmått: något av följande: - akut rejektion ≥grad 3A, akut rejektion med hemodynamisk påverkan, graftförlust, död eller att uppföljning av patient saknas.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption: Efter oral administrering erhölls maximal koncentration 1 till 2 timmar efter dosintag. Blodkoncentrationen är proportionell mot dosen i området 0,25 till 15 mg hos transplanterade patienter. Den relativa biotillgängligheten av den dispergerbara tabletten jämfört med tabletten är 0,90 (90% CI 0,76 – 1,07) baserat på AUC-förhållandet.

Effekt av föda: C_max och AUC reduceras med 60% respektive 16% när tabletten ges i samband med en fettrik måltid. För att minimera denna variabilitet bör Certican konsekvent tas med eller utan föda.

Distribution: Blod/plasmaförhållandet av everolimus är koncentrationsberoende och varierar från 17% till 73% i intervallet 5 till 5000 ng/ml. Proteinbindningen i plasma är cirka 74% hos friska försökspersoner och patienter med måttligt försämrad leverfunktion. Distributionsvolymen i slutfasen (Vz/F) hos stabila njurtransplanterade patienter är 342 ± 107 l.

Metabolism: Everolimus är ett substrat till CYP3A4 och P-glykoprotein. De huvudsakliga metabolismvägarna som har identifierats hos människa är mono-hydroxylering och O-dealkylering. Två huvudmetaboliter bildades genom hydrolys av den cykliska laktonen. Everolimus var huvudkomponenten som cirkulerade i blod. Ingen av huvudmetaboliterna bidrar troligen i någon större grad till den immunsuppressiva effekten.

Utsöndring: Efter en enstaka radioaktivt märkt dos av Certican till transplanterade patienter, som fick ciklosporin, återfanns den största delen av radioaktiviteten (80%) i faeces och endast en mindre mängd (5%) i urinen. Oförändrat läkemedel kunde inte påvisas vare sig i urin eller faeces.

Steady-state farmakokinetik: Farmakokinetiken var jämförbar för njur- och hjärttransplanterade patienter som fick everolimus två gånger dagligen samtidigt med ciklosporin mikroemulsion. Jämviktskoncentrationen (steady-state) uppnåddes vid dag 4 med en ackumulerad blodnivå som var två till tre gånger högre än den nivå som erhölls efter första dosen. T_max uppnås 1 till 2 timmar efter dosering. Vid dosen 0,75 mg respektive 1,5 mg två gånger dagligen ligger C_max på i genomsnitt 11,1 ± 4,6 respektive 20,3 ± 8,0 ng/ml och AUC i genomsnitt på 75 ± 31 respektive 131 ± 59 ng·tim/ml. Lägsta blodnivån (C_min) före nästa dos låg i genomsnitt på 4,1 ± 2,1 respektive 7,1 ± 4,6 ng/ml vid en dosering av 0,75 respektive 1,5 mg två gånger dagligen. Everolimusexponeringen förändras ej med tiden under det första året efter transplantationen. C_min är signifikant korrelerad till AUC med en korrelationskoefficient som ligger mellan 0,86 och 0,94.

Baserat på en populationfarmakokinetisk analys är oralt clearance (CL/F) 8,8 l/tim (27% interpatientvariation) och den centrala distributionsvolymen (Vc/F) 110 l (36% interpatientvariation). Residualvariabilitet i blodkoncentrationer är 31%. Halveringstiden för eliminationen är 28 ± 7 timmar.

Nedsatt leverfunktion: Everolimus AUC ökade till i medeltal tvådubbelt hos 8 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) jämfört med 8 friska personer. AUC var positivt korrelerat med serumbilirubin-koncentrationen och med förlängningen av protrombintiden, samt negativt korrelerad med serumalbumin-koncentrationen. Everolimus AUC hos dessa patienter tenderade att vara större än AUC hos friska personer, om bilirubin var >34 µmol/l, INR>1,3 (protrombintid>4 sek förlängning) samt/eller albuminkoncentrationen var <35 g/l. Påverkan av gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) på AUC har inte undersökts, men effekten på everolimus AUC är troligt lika stor eller större jämfört med patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Se avsnitt 4.2.

Nedsatt njurfunktion: Njurfunktionsförsämring efter transplantationen (kreatininclearance intervall 11-107 ml/min) påverkade ej farmakokinetiken av everolimus.

Barn: Clearance av everolimus (CL/F) ökade linjärt med patientens ålder (1-16 år), kroppsyta (0,49-1,92 m²) och vikt (11-77 kg). Steady-state CL/F var 10,2 ± 3,0 l/tim/m² och halveringstiden för eliminationen var 30 ± 11 timmar. Nitton de novo njurtransplanterade patienter (1-16 år) fick Certican dispergerbara tabletter i en dos av 0,8 mg/m² (maximalt 1,5 mg) två gånger dagligen med ciklosporin för mikroemulsion. AUC för everolimus uppgick till cirka 87 ± 27 ng·tim/ml hos dessa, vilket är samma som för vuxna efter en dos på 0,75 mg två gånger dagligen. Lägsta koncentration vid steady-state var i genomsnitt 4,4 ± 1,7 ng/ml.

Äldre: En begränsad minskning i everolimus orala CL med 0,33 % per år beräknades hos vuxna (studerat åldersintervall var 16-70 år). Inga dosjusteringar anses vara nödvändiga.

Etnicitet: Grundat på populationskinetisk analys är oralt clearance (CL/F) i genomsnitt 20% högre hos svarta transplantationspatienter. (Se 4.2).

Exponering-svar förhållanden: Medelvärdet av everolimus dalvärde under de första 6 månaderna efter transplantation var relaterad till incidensen av biopsibekräftad akut avstötning och till trombocytopeni i njur- och hjärttransplanterade patienter (Se Tabell 6 nedan).

Tabell 6
Njurtransplantation
Dalvärden (ng/ml)	≤ 3,4	3,5–4,5	4,6–5,7	5,8–7,7	7,8–15,0
Avstötnings­frihet	68%	81%	86%	81%	91%
Trombo­cyto­peni (<100 x 109 /l)	10%	9%	7%	14%	17%
Hjärttransplantation
Dalvärden (ng/ml)	≤ 3,5	3,6–5,3	5,4–7,3	7,4–10,2	10,3–21,8
Avstötnings­frihet	65%	69%	80%	85%	85%
Trombo­cyto­peni (<75 x 109 /l)	5%	5%	6%	8%	9%

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Den prekliniska säkerhetsprofilen för everolimus utvärderades hos möss, råttor, minigrisar, apor och kaniner. De huvudsakliga målorganen hos flera djurarter var han- och hondjurets reproduktionsorgan (tubulär degeneration av testiklar, minskat antal spermier i bitestiklarna och livmoderatrofi) och endast hos råttor påverkades lungorna (ökat antal alveolära makrofager) och ögon (linsgrumlingar i främre suturlinjen). Mindre njurförändringar sågs hos råtta (exacerbation av åldersrelaterat lipofuscin i tubulärt epitel) och mus (exacerbation av bakgrundslesioner). Det fanns inga tecken på njurtoxicitet hos apor eller minigrisar.

Spontant förekommande bakgrundssjukdomar (kronisk myokardit hos råtta, coxsackie-virusinfektion i plasma och hjärta hos apa, coccidia-infestation i mag-tarmkanalen hos smågrisar, hudlesioner hos mus och apa) tycktes förvärras av behandling med everolimus. Dessa fynd observerades i allmänhet vid systemiska exponeringsnivåer inom det terapeutiska exponeringsintervallet eller över, utom för fynden i råtta, vilka rapporterades vid nivåer lägre än terapeutisk exponering på grund av hög vävnadsdistribution.

Ciklosporin i kombination med everolimus gav högre systemisk exponering för everolimus och ökad toxicitet.

Inga nya målorgan noterades i råtta. Apor uppvisade hemorragi och arterit i flera organ.

I en fertilitetsstudie på råtta påverkades testikulär morfologi vid doser om 0,5 mg/kg och däröver. Spermiemotiliteten, spermieantal och testosteronnivån i plasma var reducerade vid 5 mg/kg, vilket är inom det terapeutiska exponeringsintervallet och orsakade nedsättning av fertiliteten hos handjur. Det finns bevis för att denna effekt är reversibel.

Fertiliteten hos honråttor påverkades inte, men everolimus går över i placenta och är toxiskt för befruktade ägg. Hos råttor orsakade everolimus embryo/foetotoxicitet som manifesterade sig som mortalitet och minskad vikt hos fostret. Frekvensen av skelettförändringar och missbildningar vid 0,3 och 0,9 mg/kg (t ex ofullständig tillslutning av bröstbenet) var förhöjd. I kanin noterades embryotoxicitet i form av ökat antal sena resorptioner.

Genotoxiska studier som innefattade relevanta genotoxiska markörer visade inga tecken på klastogen eller mutagen effekt. Tillförsel av everolimus i upp till 2 år indikerade inte någon onkogen potential hos mus och råtta vid de högsta doserna motsvarande 8,6 och 0,3 gånger den kliniska exponeringen.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Butylhydroxitoluen (E321)

Magnesiumstearat

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Krospovidon

Vattenfri laktos

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

6.2 Inkompatibiliteter

När ciklosporin mikroemulsion administreras via nasogastriskt rör skall det tillföras före Certican. Dessa två läkemedlen får inte blandas.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Termoformad aluminium/ polyamid/aluminium/ PVC blister

Förpackningar innehållande 50/60/100/250 tabletter för alla styrkor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Dispergerbar tablett

Administrering med användning av 10 ml oral spruta. Placera Certican dispergerbara tabletter i sprutan. Den största mängd Certican som kan dispergeras i en 10 ml spruta är 1,25 mg. Tillsätt vatten till 5 ml-märket. Vänta 90 sekunder under försiktig skakning. Efter dispergering administrera direkt i munnen. Skölj sprutan med 5 ml vatten och administrera i munnen. Drick sedan 10 till 100 ml vatten eller utspädd saft.

Administrering med plastkopp. Placera Certican dispergerbara tabletterna i en plastkopp som rymmer 25 ml. Den högsta mängden Certican som kan dispergeras i 25 ml vatten är 1,5 mg. Låt koppen stå i ca 2 min. för att låta tabletterna sönderfalla och skaka försiktigt innan det dricks. Skölj omedelbart koppen med ytterligare 25 ml vatten och drick upp allt.

Administrering via nasogastriskt rör. Placera Certican dispergerbara tabletter i en liten medicinbägare innehållande 10 ml vatten. Vänta 90 sekunder under försiktig omsvängning. Överför den dispergerade lösningen till en spruta och injicera långsamt (inom 40 sekunder) i det nasogastriska röret. Skölj bägare (och spruta) 3 gånger med 5 ml kran-/mineralvatten och injicera i röret. Spola slutligen röret (och sprutan) tre gånger med 5 ml vatten och injicera i röret. Slutligen skölj röret med 10 ml vatten. Klämma skall sättas på det nasogastriska röret och vara kvar minst 30 minuter efter Certican-tillförseln.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Novartis Sverige AB

Box 1150

SE-183 11 Täby

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

0,1 mg: 18694; 0,25 mg: 18695

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 2003-07-18

Förnyat godkännande: 2008–07–18

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2009–06–08

UPP

Skriv ut T T