FASS för förskrivare

FASS om djurläkemedel

• 
• 
• 

NYHETER KLINISKA PRÖVNINGAR

• Bipacksedel
• Patient-FASS
• Produktresumé
• FASS
• Förpackningsinfo
• Skyddsinfo

Texten är baserad på produktresume: 04/2010.

 

Indikationer

Reumatiod artrit:

Remicade, i kombination med metotrexat, är indicerad för:

Såväl symtomatisk behandling som förbättring av fysisk funktion hos:

• Vuxna patienter med aktiv sjukdom där svaret på sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (DMARD-läkemedel), inklusive metotrexat, har varit otillräckligt.

• Vuxna patienter med svår, aktiv och progredierande sjukdom som inte tidigare behandlats med metotrexat eller andra DMARD-preparat.

I dessa patientgrupper har en lägre progressionstakt av ledskada påvisats, mätt med röntgen.

Vuxna med Crohns sjukdom:

Remicade är indicerad för:

• behandling av svår, aktiv Crohns sjukdom hos vuxna patienter som inte har svarat trots fullständig och adekvat behandling med en kortikosteroid och/eller ett immunsuppressivt läkemedel, eller med intolerans mot eller medicinsk kontraindikation mot sådan behandling.

• behandling av fistulerande, aktiv Crohns sjukdom hos vuxna patienter som inte svarat trots fullständig och adekvat konventionell behandling (inklusive antibiotika, dränage och immunsuppressiv behandling).

Barn med Crohns sjukdom:

Remicade är indicerad för behandling av svår, aktiv Crohns sjukdom hos barn mellan 6 och 17 år, som inte har svarat på konventionell behandling inklusive en kortikosteroid, en immunomodulerare och primär nutritionsbehandling eller med intolerans mot eller kontraindikation för sådan behandling. Remicade har endast studerats i kombination med konventionell immunosuppressiv behandling.

Ulcerös kolit:

Remicade är indicerad för behandling av måttlig till svår aktiv ulcerös kolit hos vuxna patienter som har svarat otillräckligt på konventionell behandling inklusive kortikosteroider och 6-merkaptopurin (6-MP) eller azatioprin (AZA), eller har intolerans mot eller medicinsk kontraindikation för sådan behandling.

Ankyloserande spondylit:

Remicade är indicerad för behandling av svår, aktiv ankyloserande spondylit hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på konventionell behandling.

Psoriasisartrit:

Remicade är indicerad för behandling av aktiv och progredierande psoriasisartrit hos vuxna patienter, när svaret på tidigare DMARD behandling har varit otillräckligt.

Remicade ska ges

- i kombination med metotrexat

- eller som monoterapi till patienter som är intoleranta mot metotrexat eller där metotrexat är kontraindicerat.

Remicade har visat sig förbättra den fysiska funktionen hos patienter med psoriasisartrit och reducera progressionstakten av perifer ledskada mätt med röntgen hos patienter med polyartikulära symmetriska subgrupper av sjukdomen.

Psoriasis:

Remicade är indicerad för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos vuxna patienter som inte svarat på, som har kontraindikationer för eller som är intoleranta mot andra systemiska behandlingar inklusive ciklosporin, metotrexat eller PUVA.

Kontraindikationer

Patienter med anamnes på överkänslighet mot infliximab eller mot andra murina proteiner eller mot något av hjälpämnena.

Patienter med tuberkulos eller andra allvarliga infektioner såsom sepsis, abscesser, och opportunistiska infektioner

Patienter med måttlig eller svår hjärtsvikt (NYHA klass III/IV).

Dosering

Remicade-behandling ska initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av att diagnostisera och behandla reumatoid artrit, inflammatoriska tarmsjukdomar, ankyloserande spondylit, psoriasisartrit eller psoriasis. Remicade-infusioner ska administreras av erfaren sjukvårdspersonal utbildad i att upptäcka infusionsrelaterade problem. Patienter som behandlas med Remicade ska förses med bipacksedeln och det speciella patientkortet.

Remicade ska administreras intravenöst. Den rekommenderade infusionstiden för patienterna vid varje indikation beskrivs nedan under respektive indikation. Alla patienter som fått Remicade ska observeras under minst 1-2 timmar efter infusion med avseende på akuta infusionsrelaterade reaktioner. Akututrustning såsom adrenalin, antihistaminer, kortikosteroider och utrustning för att upprätthålla fria luftvägar måste finnas tillgängliga. Patienten kan förbehandlas med t.ex. antihistamin, hydrokortison och/eller paracetamol och infusionshastigheten kan sänkas för att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner speciellt om infusionsrelaterade reaktioner har inträffat tidigare.

Under behandling med Remicade ska andra samtidiga behandlingar t.ex. med kortikosteroider och immunsuppressiva läkemedel optimeras.

För anvisningar angående beredning och administrering, se avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Vuxna (≥ 18 år)

Reumatoid artrit

Patienter som inte tidigare har behandlats med Remicade: 3 mg/kg ges som intravenös infusion under 2 timmar och åtföljs av ytterligare infusioner med doser på 3 mg/kg 2 och 6 veckor efter den första infusionen, därefter var 8:e vecka.

Till särskilt utvalda patienter med reumatoid artrit, som har tolererat 3 initiala 2-timmarsinfusioner med Remicade, kan man överväga att ge efterföljande infusioner under en period på minst 1 timme.

Förkortad infusionstid med doser > 6 mg/kg har inte studerats.

Patienterna måste ha samtidigt pågående metotrexatbehandling.

Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås inom 12 veckors behandling. Om en patient har ett otillräckligt svar eller svaret avtar efter denna period, kan man överväga att öka dosen stegvis med ungefär 1,5 mg/kg upp till maximalt 7,5 mg/kg var 8:e vecka. Alternativt kan man överväga att ge 3 mg/kg så ofta som var 4:e vecka. Om tillräckligt svar erhålls ska patienten fortsätta på den valda dosen eller dosfrekvensen. Fortsatt behandling ska noggrant övervägas igen hos patienter som inte har haft någon positiv effekt av behandlingen inom de första 12 veckorna av behandling eller efter dosjustering.

Svår, aktiv Crohns sjukdom

5 mg/kg ges som intravenös infusion under 2 timmar följt av ytterligare en infusion på 5 mg/kg 2 veckor efter den första infusionen. Om en patient inte svarar efter 2 doser ska ingen ytterligare behandling med infliximab ges. Tillgängliga data stöder inte fortsatt behandling med infliximab hos patienter som inte svarar inom 6 veckor efter den initiala infusionen.

Hos patienter som svarar är alternativen för fortsatt behandling:

• Underhållsbehandling: Ytterligare infusion på 5 mg/kg 6 veckor efter den initiala dosen åtföljt av infusioner var 8:e vecka, eller

• Återinsatt behandling: Infusion på 5 mg/kg om tecken och symtom på sjukdomen återkommer (se ”Återinsatt behandling” nedan).

Även om jämförande data saknas, visar begränsade data hos patienter som initialt svarade på 5 mg/kg men där svaret försvann, att en del patienter kan återfå svaret vid stegvis dosökning. Fortsatt behandling ska noggrant övervägas hos patienter som inte visat prov på terapeutisk nytta efter dosjustering.

Fistulerande, aktiv Crohns sjukdom

5 mg/kg ges som en intravenös infusion under 2 timmar följd av ytterligare infusioner med doser på 5 mg/kg 2 och 6 veckor efter den första infusionen. Om en patient inte svarar efter 3 doser ska inte ytterligare behandling med infliximab ges.

Hos patienter som svarar är alternativen för fortsatt behandling:

• Underhållsbehandling: Ytterligare infusioner på 5 mg/kg var 8:e vecka, eller

• Återinsatt behandling: Infusion på 5 mg/kg om tecken och symtom på sjukdomen återkommer följt av infusioner på 5 mg/kg var 8:e vecka (se ”Återinsatt behandling nedan).

Även om jämförande data saknas, visar begränsade data hos patienter som initialt svarade på 5 mg/kg men där svaret försvann, att en del patienter kan återfå svaret vid stegvis dosökning. Fortsatt behandling ska noggrant övervägas hos patienter som inte visat prov på terapeutisk nytta efter dosjustering.

Vid Crohns sjukdom har man begränsad erfarenhet av återinsatt behandling om tecken och symtom på sjukdomen återkommer och jämförande data för risken/nyttan av alternativa sätt för fortsatt behandling saknas.

Ulcerös kolit

5 mg/kg ges som intravenös infusion under 2 timmar åtföljd av ytterligare infusioner med doser på 5 mg/kg 2 och 6 veckor efter den första infusionen och därefter var 8:e vecka.

Tillgängliga data tyder på att det kliniska svaret vanligtvis uppnås inom 14 veckors behandling, d v s tre doser. Fortsatt behandling ska noggrant övervägas hos patienter som inte har haft någon positiv effekt av behandlingen inom denna tidsperiod.

Ankyloserande spondylit

5 mg/kg ges som intravenös infusion under 2 timmar åtföljd av ytterligare infusioner med doser på 5 mg/kg 2 och 6 veckor efter den första infusionen, därefter var 6:e till 8:e vecka. Om en patient inte svarar inom 6 veckor (dvs efter 2 doser) ska ingen ytterligare behandling med infliximab ges.

Psoriasisartrit

5 mg/kg ges som intravenös infusion under 2 timmar åtföljd av ytterligare infusioner med doser på 5 mg/kg 2 och 6 veckor efter den första infusionen, därefter var 8:e vecka.

Psoriasis

5 mg/kg ges som intravenös infusion under 2 timmar åtföljd av ytterligare infusioner med doser på 5 mg/kg 2 och 6 veckor efter den första infusionen, därefter var 8:e vecka. Om en patient inte svarar inom 14 veckor (dvs efter 4 doser) ska ingen ytterligare behandling med infliximab ges.

Återinsatt behandling vid Crohns sjukdom och reumatoid artrit

Om tecken och symtom på sjukdomen återkommer kan återinsatt behandling med Remicade ges inom 16 veckor efter den senaste infusionen. I kliniska studier har fördröjda överkänslighetsreaktioner varit mindre vanliga och har inträffat efter Remicade-uppehåll på mindre än 1 år. Säkerheten och effekten av återinsatt behandling efter ett Remicade-uppehåll på mer än 16 veckor har inte fastställts. Detta gäller både patienter med Crohns sjukdom och reumatoid artrit.

Återinsatt behandling vid ulcerös kolit

Säkerhet och effekt av återinsatt behandling, annat än var 8:e vecka, har inte fastställts.

Återinsatt behandling vid ankyloserande spondylit

Säkerhet och effekt av återinsatt behandling, annat än var 6:e till 8:e vecka har inte fastställts.

Återinsatt behandling vid psoriasisartrit

Säkerhet och effekt av återinsatt behandling, annat än var 8:e vecka har inte fastställts.

Återinsatt behandling vid psoriasis

Begränsad erfarenhet av återinsatt behandling med en engångsdos Remicade vid psoriasis efter ett intervall på 20 veckor tyder på minskad effekt och en högre frekvens av milda till måttliga infusionsreaktioner jämfört med den initiala inledande behandlingen.

Begränsad erfarenhet av återinsatt behandling vid sjukdomsskov med en upprepad inledande behandling tyder på en högre incidens av infusionsreaktioner, även allvarliga sådana, jämfört med 8-veckors underhållsbehandling.

Återinsatt behandling gällande alla indikationer

I händelse av att underhållsbehandlingen avbryts och det finns behov av att påbörja behandlingen igen rekommenderas inte en upprepad inledande behandling. I denna situation ska återinsatt behandling av Remicade ges som en engångsdos följt av beskriven underhållsbehandling, enligt ovan.

Äldre patienter (≥ 65 år)

Specifika studier av Remicade på äldre patienter har inte genomförts. Inga betydande åldersrelaterade skillnader i clearance eller distributionsvolym observerades i kliniska prövningar. Ingen dosjustering behövs.

Barn

Crohns sjukdom (6 till 17 år)

5 mg/kg ges som intravenös infusion under 2 timmar åtföljt av ytterligare infusioner med doser på 5 mg/kg 2 och 6 veckor efter den första infusionen, därefter var 8:e vecka. En del patienter kan behöva ett kortare doseringsintervall för att bibehålla klinisk effekt, medan för andra ett längre doseringsintervall kan vara tillräckligt. Tillgängliga data stöder inte fortsatt behandling med infliximab hos barn som inte svarar inom de 10 första behandlingveckorna.

Remicade har inte studerats hos patienter med Crohns sjukdom yngre än 6 år.

På grund av otillräckliga data avseende säkerhet och effekt rekommenderas inte Remicade för användning vid någon annan barnindikation.

Nedsatt njur- och/eller leverfunktion

Remicade har inte studerats på dessa patientpopulationer. Inga dosrekommendationer kan ges.

Varningar och försiktighet

Infusionsreaktioner och överkänslighet

Infliximab har förknippats med akuta infusionsrelaterade reaktioner, inklusive anafylaktisk chock och fördröjda överkänslighetsreaktioner.

Akuta infusionsreaktioner inklusive anafylaktiska reaktioner kan utvecklas inom sekunder under eller inom några timmar efter infusion. Om dessa reaktioner inträffar måste infusionen omedelbart avbrytas. Akututrustning såsom adrenalin, antihistaminer, kortikosteroider och utrustning för att upprätthålla fria luftvägar måste finnas tillgängliga. Patienterna kan förbehandlas med t.ex. ett antihistamin, hydrokortison och/eller paracetamol för att motverka milda och övergående reaktioner.

Antikroppar mot infliximab kan utvecklas och har förknippats med en ökad frekvens av infusionsreaktioner. En liten andel av infusionsreaktionerna var allvarliga allergiska reaktioner. Ett samband mellan utvecklingen av antikroppar mot infliximab och minskad varaktighet av svar har också observerats. Samtidig administrering av immunmodulerande medel har förknippats med lägre incidens av antikroppar mot infliximab och en minskning i frekvens av infusionsreaktioner. Effekten av samtidig behandling med immunmodulerande medel var mer uttalad hos episodiskt behandlade patienter än hos patienter som fick underhållsbehandling. Patienter som avbryter behandlingen med immunsuppressiva medel före eller under behandlingen med Remicade, löper en större risk för att utveckla dessa antikroppar. Antikroppar mot infliximab kan inte alltid detekteras i serumprover. Om allvarliga rektioner uppstår, måste symtomatisk behandling ges och ytterligare infusioner med Remicade får inte ges.

I kliniska studier har fördröjda överkänslighetsreaktioner rapporterats. Tillgängliga data tyder på en ökad risk för fördröjd överkänslighet vid förlängt Remicade-uppehåll. Patienter ska rådas att omedelbart söka medicinsk hjälp om de upplever några fördröjda biverkningar. Om behandlingen upprepas efter en längre period, måste patienterna noggrant övervakas med avseende på tecken och symtom på fördröjd överkänslighetsreaktion.

Infektioner

Patienter måste övervakas noggrant med avseende på infektioner inklusive tuberkulos före, under och efter behandling med Remicade. På grund av att eliminationen av infliximab kan ta upp till sex månader ska övervakningen fortsätta under hela denna period. Fortsatt behandling med Remicade ska ej ges om en patient utvecklar en allvarlig infektion eller sepsis.

Försiktighet bör iakttagas vid övervägande om att använda Remicade till patienter med kroniska infektioner eller en anamnes av återkommande infektioner inkluderande samtidig immunosuppresiv behandling. Patienterna bör, där så är lämpligt, informeras om och undvika exponering för eventuella riskfaktorer för infektioner.

TNFα (tumörnekrosfaktor alfa) medierar inflammation och modulerar det cellulära immunsvaret.

Experimentella data visar att TNFα är nödvändig för att motverka intracellulära infektioner.

Klinisk erfarenhet visar att infektionsförsvaret är nedsatt hos en del patienter behandlade med infliximab.

Det bör noteras att hämning av TNFα kan maskera symtom på infektion såsom feber. Det är mycket viktigt att tidigt upptäcka allvarliga infektioner med atypisk klinisk bild och sällsynta och ovanliga infektioner med typisk klinisk bild för att minimera tid till diagnos och behandling.

Patienter som tar TNF-blockerare är mer mottagliga för allvarliga infektioner.

Tuberkulos, bakteriella infektioner, inklusive sepsis och pneumoni, invasiv svamp, virus och andra opportunistiska infektioner har observerats hos patienter behandlade med infliximab. En del av dessa infektioner har haft dödlig utgång; de vanligast rapporterade opportunistiska infektionerna med en mortalitet på >5% omfattar pneumocystisinfektion, candidiasis, listerios och aspergillos.

Patienter som utvecklar en ny infektion under behandling med Remicade ska övervakas noggrant och genomgå en fullständig diagnostisk undersökning. Administrering av Remicade ska avbrytas om patienten utvecklar en ny allvarlig infektion eller sepsis och lämplig antibakteriell eller antimykotisk behandling ska initieras tills infektionen är under kontroll.

För patienter som har vistats i eller rest till regioner där invasiva svampsjukdomar som histoplasmos, koccidioidomykos eller blastomykos är endemiska, ska fördelar och risker med Remicade-behandling noggrant övervägas innan man påbörjar Remicade-terapi.

Det har förekommit rapporter om aktiv tuberkulos hos patienter som får Remicade. Det bör noteras att i flertalet fall rapporterades extrapulmonell tuberkulos, antingen som lokal eller disseminerad sjukdom.

I kliniska studier har infektioner rapporterats oftare hos barn än hos vuxna.

Innan Remicade-behandlingen påbörjas måste alla patienter kontrolleras med avseende på både aktiv och inaktiv (”latent”) tuberkulos. Denna utvärdering ska inkludera en detaljerad anamnes med sjukdomshistoria avseende tuberkulos eller tidigare möjlig kontakt med tuberkulos och tidigare och/eller pågående immunsuppressiv behandling. Lämpliga undersökningar d.v.s. tuberkulinprov och lungröntgen ska utföras på alla patienter (lokala rekommendationer kan förekomma). Uppgifter om dessa undersökningar bör noteras i patientkortet. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa resultat av tuberkulinprov, speciellt hos svårt sjuka eller immunsupprimerade patienter.

Om aktiv tuberkulos diagnostiseras ska Remicade-behandling inte initieras.

Om latent tuberkulos misstänks ska en läkare med kunskap om behandling av tuberkulos konsulteras. I samtliga nedan beskrivna situationer ska nyttan/risken av Remicade-behandlingen noggrant övervägas.

Om inaktiv (”latent”) tuberkulos diagnostiseras måste behandling av latent tuberkulos startas med anti-tuberkulosbehandling innan behandlingen med Remicade påbörjas och i enlighet med lokala rekommendationer.

Hos patienter som har flera eller allvarliga riskfaktorer för tuberkulos och som har en negativ test för latent tuberkulos, ska behandling mot tuberkulos övervägas innan Remicade sätts in.

Behandling mot tuberkulos ska också övervägas innan Remicade sätts in hos patienter med en tidigare anamnes av latent eller aktiv tuberkulos och hos vilka en adekvat behandlingskur inte kan bekräftas.

Alla patienter bör instrueras att uppsöka läkare om tecken och/eller symtom på tuberkulos uppstår (t.ex. ihållande hosta, avmagring/viktminskning, subfebrilitet) under eller efter Remicade behandling.

Patienter med fistulerande Crohns sjukdom med akuta varbildande fistlar får inte inleda Remicade behandling innan en eventuell orsakande infektion, speciellt abscess, har uteslutits.

Hepatit B (HBV) reaktivering

Reaktivering av hepatit B har förekommit hos patienter som får en TNF-antagonist inklusive infliximab och som är kroniska bärare av detta virus. I några fall har utgången varit dödlig. Patienter med risk för HBV-infektion ska utredas beträffande tidigare belägg för HBV-infektion innan behandling med Remicade påbörjas. Bärare av HBV som behöver behandling med Remicade ska följas noggrant avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behadlingen och i flera månader efter avslutad behandling. Det saknas tillräckligt med data från behandling av patienter som är bärare av HBV med antiviral behandling ihop med TNF-antagonist för att förebygga HBV-reaktivering. Hos patienter som utvecklar HBV-reaktivering ska Remicade avbrytas och effektiv antiviral behandling med lämplig stödjande behandling sättas in.

Lever- och gallvägsbiverkningar

Mycket sällsynta fall av gulsot och icke-infektiös hepatit, en del med tecken på autoimmun hepatit, har observerats efter marknadsföringen av Remicade. Enstaka fall av leversvikt som resulterat i levertransplantation eller dödsfall har inträffat. Patienter med symtom eller tecken på leverdysfunktion ska utvärderas avseende tecken på leverskador. Om gulsot utvecklas och/eller ALAT ökar med ≥ 5 gånger den övre normalgränsen ska behandlingen med Remicade avbrytas och en grundlig utredning av avvikelsen göras.

Samtidig behandling med TNF-alfa hämmare och anakinra

Allvarliga infektioner och neutropeni sågs i kliniska studier med samtidig behandling med anakinra och ett annat TNF_α-blockerande medel, etanercept, utan några ytterligare kliniska fördelar jämfört med etanercept enbart. På grund av arten av biverkningarna som setts med kombinationsbehandlingen av etanercept och anakinra, kan liknande toxicitet också uppkomma av kombinationen med anakinra och andra TNF_α-blockerande medel. Kombinationen med Remicade och anakinra rekommenderas därför inte.

Samtidig behandling med TNF-alfa hämmare och abatacept

I kliniska prövningar har samtidig behandling med TNF-antagonister och abatacept varit förknippad med en ökad infektionsrisk inklusive allvarliga infektioner jämfört med enbart TNF-antagonister, utan ökad klinisk nytta. Kombinationen med Remicade och abatacept rekommenderas inte.

Byte mellan biologiska DMARD-preparat

När man byter från ett biologiskt preparat till ett annat, ska patienterna fortsatt övervakas avseende tecken på infektion.

Vaccinationer

Data saknas angående effekten av vaccination med levande vacciner eller den sekundära överföringen av infektioner från levande vacciner hos patienter som får anti-TNF-behandling. Det rekommenderas att levande vacciner inte ges samtidigt.

För barn med Crohns sjukdom rekommenderas, om det är möjligt, att alla vaccinationer uppdateras i enlighet med gällande vaccinationsriktlinjer innan behandling med Remicade påbörjas.

Autoimmunprocess

Den relativa bristen på TNF^_α orsakad av anti-TNF-behandling kan initiera en autoimmun process. Om en patient utvecklar ett lupusliknande syndrom efter behandling med Remicade och har antikroppar mot dubbel-strängat DNA, får fortsatt behandling med Remicade ej ges.

Neurologiska biverkningar

Infliximab och andra medel som hämmar TNFα har i sällsynta fall förknippats med optisk neurit, kramp och ny debut eller exacerbation av kliniska symtom och/eller radiografiska tecken på demyeliniserande störningar i CNS, inklusive multipel skleros och perifera demyeliniserande störningar inklusive Guillain-Barrés syndrom. Hos patienter med preexisterande eller nylig debut av demyeliniserande störningar ska fördelar och risker med Remicade behandling noggrant övervägas innan behandling med Remicade påbörjas.

Maligniteter och lymfoproliferativa tillstånd

I den kontrollerade andelen av kliniska studier på TNF-blockerande medel observerades fler fall av maligniteter inklusive lymfom hos patienter som fick en TNF-blockerare jämfört med kontrollpatienterna. I kliniska studier för alla godkända indikationer med Remicade var incidensen för lymfom högre hos patienter som behandlades med Remicade än vad som förväntas i den allmänna populationen. Förekomsten av lymfom var dock sällsynt. Under marknadsföringen har det rapporterats fall av leukemi hos patienter som behandlats med ett TNF-blockerande medel. Det finns en ökad bakgrundsrisk för lymfom och leukemi hos patienter med reumatoid artrit som har en långvarig, högaktiv, inflammatorisk sjukdom vilket komplicerar riskbedömningen.

I en orienterande klinisk studie som utvärderade användningen av Remicade hos patienter med måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) rapporterades fler maligniteter hos de Remicadebehandlade patienterna jämfört med kontrollpatienterna. Alla patienter hade varit storrökare. Försiktighet bör iakttas när man överväger behandling av patienter med ökad risk för malignitet på grund av att de är storrökare.

Med nuvarande erfarenheter kan man inte utesluta en risk för att utveckla lymfom eller andra maligniteter hos patienter behandlade med TNF-blockerande medel. Försiktighet bör iakttas när man överväger TNF-blockerande behandling av patienter med tidigare malignitet i anamnesen eller när man överväger fortsatt behandling av patienter som utvecklar en malignitet.

Försiktighet ska också iakttas hos patienter med psoriasis och anamnes av omfattande immunsuppressiv behandling eller förlängd PUVA behandling.

Maligniteter, i vissa fall dödliga, har under marknadsföringen rapporterats, bland barn, tonåringar och unga vuxna (upp till 22 års ålder) som behandlats med TNF-blockerande medel (initiering av behandling ≤ 18 års ålder), inklusive Remicade. Ungefär hälften av fallen var lymfom. De övriga fallen representerade en mängd olika maligniteter och omfattade sällsynta maligniteter som vanligtvis förknippas med immunosuppression. Man kan inte utesluta en risk för att maligniteter utvecklas hos barn och tonåringar som behandlas med TNF-blockerande medel.

Efter att Remicade har godkänts för försäljning har sällsynta fall av hepatosplenärt T-cellslymfom rapporterats hos patienter som behandlats med TNF-blockerande medel inklusive infliximab. Denna sällsynta variant av T-cellslymfom har ett mycket aggressivt sjukdomsförlopp och har vanligtvis dödlig utgång. Samtliga fall med Remicade har inträffat hos patienter med Crohns sjukdom eller ulcerös kolit och majoriteten rapporterades hos ungdomar och yngre vuxna män. Alla dessa patienter hade fått behandling med AZA eller 6-MP samtidigt med eller omedelbart före Remicade. Den potentiella risken med kombinationen av AZA eller 6-MP och Remicade ska noggrant övervägas. Risk för utveckling av hepatosplenärt T-cellslymfom hos patienter behandlade med Remicade kan inte uteslutas.

Alla patienter med ulcerös kolit som har en ökad risk för dysplasi eller kolonkarcinom (till exempel patienter med mångårig ulcerös kolit eller primär skleroserande kolangit) eller som tidigare har en anamnes av dysplasi eller kolonkarcinom, ska kontrolleras för dysplasi regelbundet före behandlingen och under sitt sjukdomsförlopp. Denna utredning ska inkludera kolonoskopi och biopsier enligt lokala rekommendationer. Med tillgängliga data är det inte känt om infliximab-behandlingen påverkar risken för utveckling av dysplasi eller kolonkarcinom.

Då möjligheten för ökad risk för cancerutveckling inte är fastställd hos patienter med nyligen diagnostiserad dysplasi behandlade med Remicade, måste risken och nyttan för den enskilda patienten noggrant värderas och beslut om att avbryta behandlingen bör övervägas.

Hjärtsvikt

Remicade ska användas med försiktighet hos patienter med mild hjärtsvikt (NYHA klass I/II). Patienter ska övervakas noggrant och Remicade får inte fortsätta att ges till patienter som utvecklar nya eller förvärrade symtom på hjärtsvikt.

Hematologiska reaktioner

Det har rapporterats fall av pancytopeni, leukopeni, neutropeni och trombocytopeni hos patienter som får TNF-blockerare, inklusive Remicade. Alla patienter ska rådas att omedelbart uppsöka läkare om tecken och symtom som tyder på bloddyskrasi uppstår (t.ex. ihållande feber, blåmärken, blödningar, blekhet). Avbrytande av behandling med Remicade ska övervägas hos patienter med bekräftade signifikanta hematologiska abnormiteter.

Övrigt

Det finns begränsad erfarenhet av säkerhet vid behandling med Remicade hos patienter som genomgått kirurgiska ingrepp, inklusive artroplastik. Den långa halveringstiden av infliximab ska beaktas om ett kirurgiskt ingrepp planeras. En patient som kräver kirurgi och som står på Remicade ska övervakas noggrant beträffande infektioner och nödvändiga åtgärder ska vidtas.

Utebliven effekt vid behandling av Crohns sjukdom kan tyda på närvaro av en fast fibrotisk striktur som kan kräva kirurgisk behandling. Befintliga data talar för att infliximab varken försämrar eller orsakar strikturer.

Interaktioner  (Läs mer om interaktioner)

Hos patienter med reumatoid artrit, psoriasisartrit och Crohns sjukdom finns det indikationer på att samtidig användning av metotrexat och andra immunmodulerande medel minskar bildningen av antikroppar mot inflixmab och ökar plasmakoncentrationerna av infliximab. Resultaten är emellertid ovissa på grund av begränsningar i metoderna som användes för serumanalyser av infliximab och antikroppar mot infliximab.

Kortikosteroider tycks inte påverka farmakokinetiken för infliximab i kliniskt relevant utsträckning.

Kombinationen av Remicade och anakinra eller abatacept rekommenderas inte.

Inget är känt angående möjliga interaktioner mellan infliximab och andra aktiva substanser.

Att ge levande vacciner samtidigt med Remicade rekommenderas inte.

Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori C.

Graviditet

Rapporter efter marknadsföringen på ungefär 300 graviditeter som exponerats för infliximab tyder inte på några oväntade effekter på graviditeten. På grund av dess hämning av TNFα, kan administrering av infliximab under graviditet påverka det normala immunsvaret hos nyfödda. I toxikologiska utvecklingsstudier gjorda på mus genom användning av en analog antikropp som selektivt hämmar den funktionella aktiviteten av mus TNFα fanns det inga tecken på maternell toxicitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet.

Den tillgängliga kliniska erfarenheten är allt för begränsad för att kunna exkludera en risk och användning av infliximab rekommenderas därför inte under graviditet.

Kvinnor i fertil ålder

Kvinnor i fertil ålder måste använda lämpliga preventivmedel för att förhindra graviditet och fortsätta att använda dem i minst 6 månader efter den sista behandlingen med Remicade.

Fertilitet

Det finns otillräckligt med prekliniska data för att dra slutsatser av infliximabs effekter på fertilitet och allmän reproduktionsförmåga.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp IVa.

Det är inte känt om infliximab utsöndras i modersmjölk eller absorberas systemiskt efter administrering. Eftersom humana immunoglobuliner utsöndras i mjölk, ska kvinnor inte amma under minst 6 månader efter behandling med Remicade.

Trafik  (Läs mer om trafik)

Inga studier har utförts. Remicade kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel kan inträffa efter administrering av Remicade.

Biverkningar  (Läs mer om biverkningar)

I kliniska studier med infliximab observerades biverkningar hos ungefär 60% av patienterna behandlade med infliximab och 40% av patienter behandlade med placebo. Infusionsrelaterade biverkningar var de biverkningar som rapporterades oftast. Infusionsrelaterade reaktioner (dyspné, urtikaria och huvudvärk) var de vanligaste orsakerna till att behandlingen avbröts.

Tabell 1 listar biverkningarna baserade på erfarenhet från kliniska studier såväl som biverkningar, några med dödlig utgång, rapporterade efter marknadsföring. Inom organsystemklasserna är biverkningarna uppräknade under frekvensrubriker enligt följande indelning: mycket vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanlig (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynt (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data. Eftersom biverkningar efter marknadsföring spontanrapporteras från en population av obestämd storlek är det inte möjligt att beräkna frekvensen. Frekvensen av dessa biverkningar kategoriseras därför som ingen känd frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1 Biverkningar i kliniska studier och efter marknadsföring
Infektioner och infestationer
Vanlig:	Virusinfektion (t.ex. influensa, herpes virusinfektion).
Mindre vanlig:	Tuberkulos, bakteriella infektioner (t.ex. sepsis, cellulit, abscess), svampinfektion (t.ex. candidiasis).
Ingen känd frekvens:	Opportunistiska infektioner (såsom invasiva svampinfektioner [pneumocystisinfektion, histoplasmos, aspergillos, koccidioidomykos, kryptokockos, blastomykos] bakteriella infektioner [atypisk mykobakteriell, listerios, salmonellos] och virusinfektioner [cytomegalovirus]), parasitinfektioner, hepatit B reaktivering.
Benigna och maligna neoplasier och ospecificerad
Sällsynta:	Lymfom.
Ingen känd frekvens:	Hepatosplenärt T-cellslymfom (huvudsakligen hos ungdomar och yngre vuxna med Crohns sjukdom och ulcerös kolit), non-Hodgkins lymfom, Hodgkins sjukdom, leukemi.
Blodet och lymfsystemet
Mindre vanlig:	Neutropeni, leukopeni, trombocytopeni, anemi, lymfopeni, lymfadenopati, lymfocytos.
Ingen känd frekvens:	Agranulocytos, trombotisk trombocytopen purpura, pancytopeni, hemolytisk anemi, idiopatisk trombocytopen purpura.
Immunsystemet
Vanlig:	Reaktion liknande serumsjuka.
Mindre vanlig:	Anafylaktisk reaktion, lupusliknande syndrom, allergiskt andningssymptom.
Ingen känd frekvens:	Anafylaktisk chock, serumsjuka, vaskulit.
Psykiska störningar
Mindre vanlig:	Depression, amnesi, agitation, förvirring, insomnia, somnolens, nervositet, apati.
Centrala och perifera nervsystemet
Vanlig:	Huvudvärk, svindel/yrsel.
Mindre vanlig:	Demyeliniserande störningar i CNS (multipel sklerosliknande sjukdom).
Sällsynt:	Meningit.
Ingen känd frekvens:	Perifera demyeliniserande störningar (såsom Guillain-Barrés syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati och multifokal motorisk neuropati), demyeliniserande störningar i CNS (såsom optisk neurit), transversell myelit, kramp, neuropati, hypestesi, parestesi.
Ögon
Mindre vanlig:	Endoftalmit, keratit, konjunktivit, periorbitalt ödem, hordeolum.
Ingen känd frekvens:	Övergående synbortfall som inträffar under eller inom två timmar efter infusion.
Hjärtat
Mindre vanlig:	Förvärrad hjärtsvikt, arytmi, synkope, bradykardi, cyanos, palpitation.
Sällsynt:	Takykardi.
Ingen känd frekvens:	Myokardischemi/myokardinfarkt som inträffar under eller inom två timmar efter infusion, hjärtsvikt, perikardiell utgjutning.
Blodkärl
Vanlig:	Vallningar.
Mindre vanlig:	Hypotoni, perifer ischemi, hypertoni, tromboflebit, hematom, ekkymos, petekier, vasospasm, blodvallning.
Sällsynt:	Cirkulationssvikt.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanlig:	Nedre luftvägsinfektion (t.ex. bronkit, pneumoni), övre luftvägsinfektion, sinuit, dyspné.
Mindre vanlig:	Pulmonellt ödem, bronkospasm, pleurit, epistaxis.
Sällsynt:	Pleurautgjutning.
Ingen känd frekvens:	Interstitiell lungsjukdom (inklusive snabbt progredierande sjukdom, lungfibros och pneumonit).
Magtarmkanalen
Vanlig:	Buksmärta, diarré, illamående, dyspepsi.
Mindre vanlig:	Divertikulit, gastroesofagal reflux, förstoppning, keilit.
Sällsynt:	Tarmperforation, gastrointestinala blödningar, tarmstenos.
Ingen känd frekvens:	Pankreatit.
Lever och gallvägar
Vanlig:	Förhöjda transaminasvärden.
Mindre vanlig:	Kolecystit, leverfunktion onormal.
Sällsynt:	Hepatit.
Ingen känd frekvens:	Leversvikt, autoimmun hepatit, hepatocellulär skada, gulsot.
Hud och subkutan vävnad
Vanlig:	Urtikaria, hudutslag, klåda, hyperhidros, torr hud.
Mindre vanlig:	Blåsutslag, furunkulos, svampdermatit, onykomykos, eksem, seborré, rosacea, hudpapillom, hyperkeratos, alopeci, onormal hudpigmentering.
Ingen känd frekvens:	Toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom, nyutvecklad eller förvärrad psoriasis, inklusive pustulös psoriasis (företrädesvis handflata & fotsulor), erythema multiforme.
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mindre vanlig:	Artralgi, myalgi, ryggvärk.
Njurar och urinvägar
Mindre vanlig:	Pyelonefrit, urinvägsinfektion.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanlig:	Vaginit.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanlig:	Infusionsrelaterad reaktion, smärta i bröstkorgen, trötthet, feber.
Mindre vanlig:	Försämrad läkning, reaktion vid injektionsstället, frossa, ödem, smärta.
Sällsynt:	Granulomatösa förändringar.
Undersökningar
Mindre vanlig:	Autoantikropp positiv, komplementfaktorabnormalitet.

Infusionsrelaterade biverkningar: En infusionsrelaterad reaktion definierades i kliniska studier som en oönskad händelse som inträffar under infusionen eller inom 1 till 2 timmar efter infusionen. I kliniska studier noterade ungefär 20% av patienter behandlade med infliximab en infusionsrelaterad biverkning jämfört med ungefär 10% av patienter behandlade med placebo. Ungefär 3% av patienterna avbröt behandlingen på grund av infusionsreaktioner och alla patienter återhämtade sig med eller utan medicinsk behandling. I en klinisk studie hos patienter med reumatoid artrit (ASPIRE) fick 66% av patienterna (686 av 1 040) minst en förkortad infusion på 90 minuter eller mindre och 44% av patienterna (454 av 1 040) fick minst en förkortad infusion på 60 minuter eller mindre. Av de infliximab-behandlade patienterna, som fick minst en förkortad infusion, inträffade infusionsrelaterade reaktioner hos 15% av patienterna och allvarliga infusionsreaktioner inträffade hos 0,4% av patienterna.

Erfarenhet efter marknadsföringen har visat att fall av anafylaxiliknande reaktioner inklusive larynx/farynx ödem, allvarlig bronkospasm och kramp har setts med Remicade administrering.

Oerhört sällsynta fall av övergående synbortfall och myokardischemi/myokardinfarkt som inträffar under eller inom 2 timmar efter Remicade-infusion har också rapporterats.

Infusionsreaktioner efter återinsatt behandling av Remicade: En klinisk prövning på patienter med måttlig till svår psoriasis planerades för att undersöka effekt och säkerhet vid långtids- underhållsbehandling jämfört med återinsatt inledande behandling med Remicade (maximalt fyra infusioner vid 0, 2, 6 och 14 veckor) efter sjukdomsskov. Patienterna fick inte någon annan samtidig immunosuppressiv behandling. I gruppen med återinsatt behandling fick 4% (8/219) av patienterna allvarliga infusionsreaktioner jämfört med < 1% (1/222) med underhållsbehandling. De flesta allvarliga infusionsreaktioner inträffade under den andra infusionen vecka 2. Intervallet mellan den sista underhållsdosen och den första återinsatta inledande dosen varierade från 35-231 dagar. Symtom omfattade, men begränsades inte till, andfåddhet, urtikaria, ansiktsödem och hypotension. I samtliga fall avslutades Remicade-behandlingen och/eller annan behandling sattes in varvid tecken och symtom försvann fullständigt.

Fördröjd överkänslighet: I kliniska studier har fördröjda överkänslighetsreaktioner varit mindre vanliga och har inträffat efter Remicade-uppehåll på mindre än 1 år. I psoriasisstudierna inträffade fördröjda överkänslighetsreaktioner tidigt under behandlingsperioden. Tecken och symtom inkluderade myalgi och/eller artralgi med feber och/eller utslag, där en del patienter upplevde klåda, ansikts-, hand- eller läppödem, dysfagi, urtikaria, halsont och huvudvärk.

Det finns otillräckligt med data på incidensen av fördröjda överkänslighetsreaktioner efter Remicade-uppehåll på mer än 1 år men begränsade data från kliniska studier tyder på en ökad risk för fördröjd överkänslighet vid förlängt Remicade-uppehåll.

I en klinisk 1-årsstudie med upprepade infusioner hos patienter med Crohns sjukdom (ACCENT I-studien) var incidensen 2,4% för reaktioner liknande serumsjuka.

Immunogenicitet: Patienter som utvecklade antikroppar mot infliximab var mer benägna (ungefär 2-till 3-faldigt) att utveckla infusionsrelaterade reaktioner. Samtidig användning av immunsupprimerande ämnen visade sig minska frekvensen av infusionsrelaterade reaktioner.

I kliniska studier där singel- och multipeldoser på 1 till 20 mg/kg infliximab användes upptäcktes antikroppar mot infliximab hos 14% av patienterna som fått immunsuppressiv behandling och hos 24% av patienterna utan immunsuppressiv behandling. Hos patienter med reumatoid artrit som fick den rekommenderade upprepade behandlingsregimen tillsammans med metotrexat utvecklade 8% av patienterna antikroppar mot infliximab. Hos patienter med psoriasisartrit, som fick 5 mg/kg med eller utan metotrexat, förekom antikroppar hos 15% av patienterna (antikroppar förekom hos 4% av patienterna som fick metotrexat och hos 26% av patienterna som inte fick metotrexat från baseline). Av patienterna med Crohns sjukdom som fick underhållsbehandling utvecklade cirka 6-13% antikroppar mot infliximab. Incidensen av antikroppar var 2-3-faldigt högre för patienter som behandlades episodiskt. På grund av metodologiska begränsningar exkluderade inte en negativ test närvaron av antikroppar mot infliximab. En del patienter som utvecklade höga titrar av antikroppar mot infliximab hade bevisad reducerad effekt. Hos psoriasispatienter behandlade med infliximab som underhållsbehandling och utan samtidiga immunmodulerande medel utvecklade ca 28% antikroppar mot infliximab.

Infektioner: Tuberkulos, bakteriella infektioner, inkluderande sepsis och pneumoni, invasiv svamp, virus och andra opportunistiska infektioner har setts hos patienter som får Remicade. Några av dessa infektioner har haft dödlig utgång. Opportunistiska infektioner som rapporterats hos patienter som får Remicade har inkluderat, men är inte begränsade till pneumocystisinfektion, histoplasmos, cytomegalovirusinfektioner, atypiska mykobakteriella infektioner, listerios och aspergillos.

36% av patienter behandlade med infliximab behandlades för infektioner i kliniska studier jämfört med 25% av patienter behandlade med placebo.

I kliniska studier på reumatoid artrit var incidensen av allvarliga infektioner inklusive pneumoni högre hos patienter behandlade med infliximab plus metotrexat jämfört med enbart metotrexat, särskilt vid doser på 6 mg/kg eller högre.

Infektioner är de vanligaste spontant rapporterade biverkningsfallen. En del har resulterat i dödsfall. Nästan 50% av rapporterade dödsfall har förknippats med infektioner. Tuberkulos, ibland med dödlig utgång, inklusive miliartuberkulos och tuberkulos med extrapulmonell lokalisation har rapporterats.

Maligniteter och lymfoproliferativa tillstånd: I kliniska studier med infliximab, i vilka 5 780 patienter behandlades motsvarande 5 494 patientår, upptäcktes 5 fall av lymfom och 26 icke-lymfoma maligniteter jämfört med inga lymfom och 1 icke-lymfom hos 1 600 placebobehandlade patienter motsvarande 941 patientår.

I långtidssäkerhetsuppföljningar av kliniska studier med infliximab i upp till 5 år, motsvarande 6 234 patientår (3 210 patienter) rapporterades 5 fall av lymfom och 38 fall av icke-lymfoma maligniteter.

Från augusti 1998 till augusti 2005 har 1 909 fall av misstänkta maligniteter rapporterats efter marknadsintroduktionen, i kliniska studier och i register (hos 321 patienter med Crohns sjukdom, hos 1 302 patienter med reumatiod artrit och hos 286 patienter med andra eller okända indikationer). Bland dessa fanns det 347 fall av lymfom. Under denna period är den uppskattade exponeringen 1 909 941 patientår sedan den första exponeringen.

I en orienterande klinisk studie med patienter med måttlig till svår KOL som antingen var rökare eller tidigare hade varit rökare behandlades 157 patienter med REMICADE i doser liknande de som användes vid reumatoid artrit och Crohns sjukdom. Nio av dessa patienter utvecklade maligniteter, inklusive 1 lymfom. Mediantiden av uppföljningen var 0,8 år (incidens 5,7% [95% CI 2,65% - 10,6%]. En malignitet rapporterades hos de 77 kontrollpatienterna (mediantiden av uppföljningen var 0,8 år, incidens 1,3% [95% CI 0,03% - 7,0%]). Majoriteten av maligniteterna utvecklades i lungorna eller i huvud och hals.

Sällsynta fall av hepatosplenärt T-cellslymfom har efter marknadsintroduktionen rapporterats hos patienter med Crohns sjukdom och ulcerös kolit behandlade med Remicade, de flesta av dessa var ungdomar eller yngre vuxna män.

Hjärtsvikt: I en fas II studie med syfte att utvärdera Remicade vid hjärtsvikt sågs en högre mortalitet på grund av förvärrad hjärtsvikt bland patienter behandlade med Remicade, framförallt med den högre dosen på 10 mg/kg (d.v.s. dubbla maxdosen). I denna studie behandlades 150 patienter med NYHA klass III-IV CHF (ejektionsfraktion vänster kammare ≤35%) med 3 infusioner Remicade 5 mg/kg, 10 mg/kg eller placebo under 6 veckor. Vid 38 veckor hade 9 av 101 patienter som behandlats med Remicade (2 på 5 mg/kg och 7 på 10 mg/kg) avlidit jämfört med ett dödsfall bland de 49 patienter som behandlats med placebo.

Det har rapporterats fall av förvärrad hjärtsvikt efter marknadsintroduktionen, med eller utan identifierbara påskyndande faktorer, hos patienter som får Remicade. Det har också efter marknadsintroduktionen rapporterats sällsynta fall av debut av hjärtsvikt, inklusive hjärtsvikt hos patienter utan tidigare känd hjärtkärlsjukdom. Vissa av dessa patienter har varit under 50 år.

Lever- och gallvägsbiverkningar: I kliniska studier har milda till måttliga förhöjningar av ALAT- och ASAT-värden observerats hos patienter som fått Remicade, utan progression till svåra leverskador.

Förhöjning av ALAT ≥5 x övre normalgräns (ÖNG) har observerats (se tabell 2). Förhöjda aminotransferasvärden observerades (ALAT oftare än ASAT) hos en större andel av patienterna som fick Remicade än hos kontrollpatienterna, både när Remicade gavs som monoterapi och när det användes i kombination med andra immunsuppressiva medel. De flesta avvikelser i aminotransferasvärdena var övergående. Ett mindre antal patienter hade emellertid förhöjningar under längre tid. Generellt var patienterna som utvecklade ALAT- och ASAT-förhöjningar asymtomatiska och avvikelserna minskade eller försvann oavsett fortsatt eller avbruten Remicadebehandling eller efter modifiering av samtidig behandling. Förhöjda ALAT-värden med ≥ 5 gånger den övre normalgränsen observerades hos 1% av patienterna som fick Remicade. Efter marknadsföringen har mycket sällsynta fall av gulsot och hepatit, vissa med tecken på autoimmun hepatit, rapporterats hos patienter som fått Remicade.

Tabell 2: Andel patienter med förhöjd ALAT-aktivitet i kliniska studier

Indikation	Antal patienter3		Medianuppföljning(vkr)4		≥3 x ÖNG		≥5 x ÖNG
	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab	placebo	infliximab
Reumatoid artrit1	375	1087	58,1	58,3	3,2%	3,9%	0,8%	0,9%
Crohns sjukdom2	173	703	54,1	54,1	3,5%	5,1%	0,0%	1,7%
Barn med Crohns sjukdom	N/A	139	N/A	53,0	N/A	4,4%	N/A	1,5%
Ulcerös kolit	242	482	30,1	30,8	1,2%	2,5%	0,4%	0,6%
Ankylo-serande spondylit	76	275	24,1	101,9	0,0%	9,5%	0,0%	3,6%
Psoriasis- artrit	98	191	18,1	39,1	0,0%	6,8%	0,0%	2,1%
Plack-psoriasis	281	1175	16,1	50,1	0,4%	7,7%	0,0%	3,4%
1 Placebo-patienter fick metotrexat medan infliximab-patienter fick både infliximab och metotrexat. 2 Placebo-patienter i de 2 Fas III –studierna vid Crohns sjukdom, ACCENT I och ACCENT II, fick en initial dos på 5 mg/kg infliximab vid studiestarten och erhöll placebo i underhållsfasen. Patienter som randomiserades till underhållsbehandling med placebo och senare bytte till infliximab är inkluderade i infliximab-gruppen vid analysen av ALAT. 3 Antal patienter som utvärderades för ALAT. 4 Uppföljning i median baseras på behandlade patienter.

Antinukleära antikroppar (ANA)/anti-dubbel-strängat DNA (dsDNA)-antikroppar: Ungefär hälften av patienterna behandlade med infliximab i kliniska studier som var ANA-negativa vid studiestart (baseline) utvecklade positiv ANA under studien jämfört med ungefär en femtedel av patienterna behandlade med placebo. Anti-dsDNA-antikroppar upptäcktes nyligen hos ungefär 17% av patienterna behandlade med infliximab jämfört med 0% hos patienterna behandlade med placebo. Vid den sista utvärderingen var 57% av patienterna behandlade med infliximab fortfarande anti-dsDNA-positiva. Rapporter om lupus och lupus-liknande syndrom är emellertid fortfarande mindre vanliga.

Ytterligare information om speciella grupper

Barn

Patienter med juvenil reumatoid artrit:

Remicade studerades i en klinisk studie med 120 patienter (ålder: 4 – 17 år gamla) med aktiv juvenil reumatoid artrit trots metotrexat. Patienterna erhöll infliximab 3 eller 6 mg/kg som en 3-dos induktionsregim (vecka 0, 2, 6 respektive vecka 14, 16, 20) följt av underhållsbehandling var 8:e vecka i kombination med metotrexat.

Infusionsreaktioner

Infusionsreaktioner inträffade hos 35% av patienterna med juvenil reumatoid artrit, som fick 3 mg/kg jämfört med 17,5% av patienterna som fick 6 mg/kg. I Remicade-gruppen som fick 3 mg/kg hade 4 av 60 patienter en allvarlig infusionsreaktion och 3 patienter rapporterade en möjlig anafylaktisk reaktion (2 återfanns bland de allvarliga infusionsreaktionerna). I gruppen, som fick 6 mg/kg, hade 2 av 57 patienter en allvarlig infusionsreaktion, en av dessa hade en möjlig anafylaktisk reaktion.

Immunogenicitet

Antikroppar mot infliximab utvecklades hos 38% av patienterna som fick 3 mg/kg jämfört med 12% av patienterna som fick 6 mg/kg. Antikropps-titrarna var märkbart högre för 3 mg/kg jämfört med 6 mg/kg.

Infektioner

Infektioner inträffade hos 68% (41/60) av barnen som fick 3 mg/kg under 52 veckor, hos 65% (37/57) av barnen som fick infliximab 6 mg/kg under 38 veckor och hos 47% (28/60) av barnen som fick placebo under 14 veckor.

Barn med Crohns sjukdom:

I REACH-studien rapporterades följande biverkningar oftare hos barn med Crohns sjukdom än hos vuxna patienter med Crohns sjukdom: anemi (10,7%), blod i avföringen (9,7%), leukopeni (8,7%), vallningar (8,7%), virusinfektion (7,8%), neutropeni (6,8%), benbrott (6,8%), bakteriell infektion (5,8%) och allergiska reaktioner i luftvägarna (5,8%). Andra speciella överväganden diskuteras nedan.

Infusionsrelaterade reaktioner

Sammantaget upplevde 17,5% av de randomiserade patienterna i REACH,en eller flera infusionsreaktioner. Det förekom inga allvarliga infusionsreaktioner och 2 patienter i REACH fick icke allvarliga anafylaktiska reaktioner.

Immunogenicitet

Antikroppar mot infliximab upptäcktes hos 3 (2,9%) av barnen.

Infektioner

I REACH-studien rapporterades infektioner hos 56,3% av de randomiserade patienterna behandlade med infliximab. Infektioner rapporterades oftare hos patienter som fick infusioner var 8:e vecka jämfört med de som fick infusioner var 12:e vecka (73,6% respektive 38,0%). Under underhållsbehandling rapporterades allvarliga infektioner hos 3 patienter i var 8:e vecka-gruppen och hos 4 patienter i var 12:e vecka-gruppen. De vanligast rapporterade infektionerna var övre luftvägsinfektioner och faryngit och den vanligast rapporterade allvarliga infektionen var abscess. Tre fall av lunginflammation (1 allvarlig) och 2 fall av herpes zoster (båda icke allvarliga) rapporterades.

Spontant rapporterade allvarliga biverkningar efter marknadsintroduktionen med infliximab hos barn har varit maligniteter såsom hepatosplenärt T-cellslymfom, övergående förändringar av leverenzym, lupusliknande syndrom och positiva autoantikroppar.

Överdosering  (Läs mer om överdosering)

Inga fall av överdosering har rapporterats. Engångsdoser på upp till 20 mg/kg har givits utan toxiska effekter.

Farmakodynamik

Farmakodynamiska egenskaper

Infliximab är en chimär, human-musantikropp som binder med hög affinitet till både lösliga och transmembrana former av TNFα, men inte till lymfotoxin α (TNFβ). Infliximab hämmar den funktionella aktiviteten av TNFα vid flera olika försök in vitro. Infliximab förebyggde sjukdom hos transgena möss som utvecklar polyartrit som en följd av konstitutivt uttryck av humant TNFα och när det administreras efter att sjukdomen debuterat ledde det till att eroderade leder läker. In vivo bildar infliximab snabbt stabila komplex med humant TNFα, en process som sker parallellt med förlusten av bioaktiviteten hos TNFα.

Förhöjda koncentrationer av TNFα har påvisats i lederna hos patienter med reumatoid artrit och korrelerar med förhöjd sjukdomsaktivitet. Vid reumatoid artrit ger behandling med infliximab minskad infiltration av inflammatoriska celler till inflammerade områden av leden såväl som uttryck av molekyler som medierar cellulär adhesion, kemoattraktion och vävnadsnedbrytning. Efter behandling med infliximab uppvisade patienter minskade nivåer av interleukin 6 (IL-6) i serum och C-reaktivt protein (CRP) och ökade hemoglobinnivåer hos RA-patienter med låga hemoglobinnivåer jämfört med utgångsvärdet. Vidare visade perifera blodlymfocyter ingen signifikant minskning i antal eller i proliferativt svar på mitogen stimulering in vitro jämfört med celler hos obehandlade patienter. Hos psoriasispatienter resulterade behandling med infliximab i minskning av epidermal inflammation och normalisering av keratinocytdifferentieringen i psoriasisplacken. För psoriasisartrit minskar korttidsbehandling med Remicade antalet T-celler och blodkärl i synovium och psoriatiska huden.

Histologisk undersökning av kolonbiopsier som tagits före samt 4 veckor efter administrering av infliximab, påvisade en avsevärd minskning av detekterbart TNFα. Behandling med infliximab av patienter med Crohns sjukdom, förknippades också med en avsevärd minskning i serum av den vanligen förhöjda nivån av inflammationsmarkören CRP. Det totala antalet vita blodkroppar i perifert blod påverkades minimalt hos patienter behandlade med infliximab, även om förändringar beträffande lymfocyter, monocyter och neutrofiler återspeglade förändringar mot normalområdet. Mononukleära celler i perifert blod (PBMC) hos patienter behandlade med infliximab visade oförminskat proliferativt svar på stimuli jämfört med icke-behandlade patienter och inga väsentliga förändringar i cytokinproduktionen från stimulerade PBMC observerades efter behandling med infliximab. Analys av mononukleära celler i lamina propria på biopsier tagna från tarmmukosa, visade att behandling med infliximab ledde till en minskning av antalet celler med förmåga att uttrycka TNFα och interferonγ. Ytterligare histologiska studier visade att behandling med infliximab, minskar infiltrationen av inflammatoriska celler till drabbade delar av tarmen samt närvaron av inflammationsmarkörer vid dessa ställen. Endoskopiska studier av tarmslemhinnan har påvisat slemhinneläkning hos patienter behandlade med infliximab.

Klinisk effekt

Reumatoid artrit

Effekten med infliximab utvärderades i två multicenter, randomiserade, dubbelblinda, pivotala studier: ATTRACT och ASPIRE. I båda studierna var samtidig användning av stabila doser av folsyra, orala kortikosteroider (≤ 10 mg/dag) och/eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) tillåtna.

Primära effektmått i studien var att minska tecken och symtom mätt med ”American College of Rheumatology” kriterier (ACR20 i ATTRACT, ”landmark” ACR-N i ASPIRE), förhindrande av strukturell ledskada och förbättring av fysisk funktion. En minskning av tecken och symtom definierade som en minst 20%-ig förbättring (ACR20) av både antalet ömma och svullna leder och i 3 av följande 5 kriterier: (1) läkarens helhetsbedömning, (2) patientens helhetsbedömning, (3) mått på funktion/oförmåga, (4) visuell analog smärtskala och (5) erytrocytsedimentering eller C-reaktivt protein. ACR-N använder samma kriterier som ACR20, beräknade genom att ta den lägsta procentuella förbättringen av antalet svullna och antalet ömma leder och medianen av de kvarvarande 5 komponenterna i ACR-svaret. Strukturell ledskada (erosioner och reduktion av ledspringor) i händer och fötter mättes genom förändring från utgångsvärdet i van der Heijdes modifierade ”Sharp score” (0-440). Ett hälsoutvärderingsformulär, ”Health Assessment Questionnaire” (HAQ, skala 0-3) användes för att mäta patienternas genomsnittliga förändring av fysisk funktion över tiden.

I ATTRACT-studien utvärderades svaret vid vecka 30, 54 och 102 i en placebokontrollerad studie med 428 patienter med aktiv reumatoid artrit trots behandling med metotrexat. Ungefär 50% av patienterna var i funktionsklass III. Patienterna fick placebo, infliximab 3 mg/kg eller 10 mg/kg vid vecka 0, 2 och 6 samt därefter var 4:e eller var 8:e vecka. Alla patienter fick stabila metotrexatdoser (median 15 mg/vecka) i 6 månader före enrollering för att sedan kvarstå på stabila doser genom hela studien.

Resultat från vecka 54 (ACR20, totala van der Heijdes modifiering av ”Sharp score” och HAQ) framgår av tabell 3. En högre grad av kliniskt svar (ACR50 och ACR70) sågs hos alla infliximabgrupper efter 30 och 45 veckor jämfört med enbart metotrexat.

En reducerad progressionstakt av strukturell ledskada (erosioner och reduktion av ledspringor) sågs hos alla infliximabgrupper efter 54 veckors behandling (tabell 3).

Effekterna som sågs efter 54 veckor kvarstod under 102 veckor. Eftersom ett antal patienter avbröt studien kan graden av effektskillnad mellan infliximab och gruppen som erhöll enbart metotrexat ej definieras.

Tabell 3

Effekt på ACR20, strukturell ledskada och fysisk funktion vid vecka 54, ATTRACT

		infliximabb
	Kontroll a	3 mg/kg var 8:e vecka	3 mg/kg var 4:e vecka	10 mg/kg var 8:e vecka	10 mg/kg var 4:e vecka	Alla inflixi- mab b
Patienter med ACR20 svar/	15/88	36/86	41/86	51/87	48/81	176/340
Utvärderade patienter (%)c	(17%)	(42%)	(48%)	(59%)	(59%)	(52%)
Total poängd (van der Heijde-modifierade “Sharp score”)
Ändring från utgångsvärdet (Medel ± SDc )	7,0 ± 10,3	1,3 ± 6,0	1,6 ± 8,5	0,2 ± 3,6	-0,7 ± 3,8	0,6 ± 5,9
Medianc	4,0	0.5	0,1	0,5	-0,5	0,0
(Interquartile range)	(0,5;9,7)	(-1,5;3,0)	(-2,5;3,0)	(-1,5;2,0)	(-3,0;1,5)	(-1,8;2,0)
Patienter utan försämring/	13/64	34/71	35/71	37/77	44/66	150/285
/utvärderade patienter (%)c	(20%)	(48%)	(49%)	(48%)	(67%)	(53%)
HAQ förändring från utgångsvärdet över tidene (utvärderade patienter)	87	86	85	87	81	339
Medel ± SDc	0,2 ± 0,3	0,4 ± 0,3	0,5 ± 0,4	0,5 ± 0,5	0,4 ± 0,4	0,4 ± 0,4
a: kontroll = Alla patienter hade aktiv RA trots behandling med stabila metotrexatdoser i 6 månader före inkludering och skulle stå på oförändrade metotrexatdoser i studien. Samtidig användning av stabila doser av orala kortikosteroiddoser (≤ 10 mg/dygn) och/eller NSAID tilläts och folsyrattillskott gavs. b: alla infliximabdoser givna i kombination med metotrexat och folsyra, där vissa stod på kortikosteroider och/eller NSAID. c: p < 0,001, för varje grupp behandlad med infliximab jämfört med kontroll. d: högre värden indikerar mer ledskada. e: HAQ = Health Assessment Questionnaire; högre värden anger mindre funktionsnedsättning.

I ASPIRE-studien utvärderades svaret efter 54 veckor hos 1004 metotrexatnaiva patienter med tidig (≤3 års sjukdomsduration, median 0,6 år) aktiv reumatoid artrit (medianen av antalet svullna och ömma leder var 19 respektive 31). Alla patienter fick metotrexat (optimerat till 20 mg/vecka vid vecka 8) och antingen placebo, infliximab 3 mg/kg eller 6 mg/kg vid vecka 0, 2 och 6 samt var 8:e vecka därefter. Resultaten från vecka 54 visas i tabell 4.

Efter 54 veckors behandling resulterade båda doserna av infliximab + metotrexat i statistiskt signifikant större förbättring av tecken och symtom jämfört med enbart metotrexat, mätt som andelen patienter som uppnår ACR20, 50 och 70 svar.

I ASPIRE hade mer än 90% av patienterna minst två utvärderbara röntgenbilder. Minskningen i progressionstakt av strukturell skada observerades vid vecka 30 och 54 i infliximab + metotrexat grupperna jämfört med enbart metotrexat.

Tabell 4

Effekt på ACRn, strukturell ledskada och fysisk funktion vid vecka 54, ASPIRE

		Infliximab + MTX
	Placebo + MTX	3 mg/kg	6 mg/kg	Kombinerat
Randomiserade patienter	282	359	363	722
Procentuell förbättring i ACR
Medel ± SDa	24,8 ± 59,7	37,3 ± 52,8	42,0 ± 47,3	39,6 ± 50,1
Förändring från utgångsvärdet i totalt van der Heijde modifierade ”Sharp score”b
Medel ± SDa	3,70 ± 9,61	0,42 ± 5,82	0,51 ± 5,55	0,46 ± 5,68
Median	0,43	0,00	0,00	0,00
HAQ förbättring från utgångsvärdet i genomsnitt över tiden från vecka 30 till vecka 54c
Medel ± SDd	0,68 ± 0,63	0,80 ± 0,65	0,88 ± 0,65	0,84 ± 0,65
a: p < 0,001, för varje infliximab-behandlingsgrupp jämfört med kontroll b: större värden anger mer ledskada. c: HAQ = Health Assessment Questionnaire; högre värden anger mindre funktionsnedsättning. d: p = 0,030 och < 0,001 för behandlingsgrupperna med 3 mg/kg respektive 6 mg/kg jämfört med placebo + MTX.

Data som stöder dostitrering för reumatiod artrit kommer från ATTRACT, ASPIRE och START studierna. START var en randomiserad, dubbelblind multicentersäkerhetsstudie med 3 parallella grupper. I en av studiearmarna (grupp 2, n=329) tilläts patienterna med otillräckligt svar att dostitrera med ökningar på 1,5 mg/kg från 3 upp till 9 mg/kg. Majoriteten av dessa patienter (67%) behövde ingen dostitrering. Av de patienter som behövde dostitrering erhöll 80% kliniskt svar och majoriteten (64%) av dessa behövde bara en justering på 1,5 mg/kg.

Vuxna med Crohns sjukdom

Induktionsbehandling vid svår aktiv Crohns sjukdom

Effekten av en singeldosbehandling med infliximab utvärderades hos 108 patienter med aktiv Crohns sjukdom (aktivitetsindex för Crohns sjukdom (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad dos-respons-studie. Av dessa 108 patienter blev 27 behandlade med den rekommenderade dosen infliximab 5 mg/kg. Alla patienter hade uppvisat ett otillräckligt svar på tidigare konventionella behandlingar. Samtidig användning av konventionell behandling i oförändrade doser var tillåten och 92% av patienterna erhöll fortsättningsvis dessa behandlingar.

Primär endpoint var den andel patienter som fick ett kliniskt svar, definierat som en minskning i CDAI med ≥ 70 poäng från utgångsvärdet vid utvärdering efter 4 veckor utan någon ökad användning av andra läkemedel eller kirurgisk behandling för Crohns sjukdom. Patienter som svarade vecka 4 följdes upp till vecka 12. Sekundära endpoints omfattade andelen patienter i klinisk remission vid vecka 4 (CDAI < 150), och ett kliniskt svar över tiden.

Vid vecka 4, efter en engångsdos, uppnådde 22/27 (81%) av patienterna behandlade med infliximab 5 mg/kg ett kliniskt svar jämfört med 4/25 (16%) av patienterna behandlade med placebo (p < 0,001). Vid vecka 4 uppnådde 13/27 (48%) av patienterna behandlade med infliximab en klinisk remission (CDAI < 150) jämfört med 1/25 (4%) av patienterna behandlade med placebo. Ett kliniskt svar noterades inom 2 veckor med ett maximalt svar vid 4 veckor. Vid den sista observationen vid 12 veckor svarade fortfarande 13/27 (48%) av de patienter som behandlades med infliximab.

Underhållsbehandling vid svår aktiv Crohns sjukdom

Effekten av upprepade infusioner med infliximab studerades i en 1-årig klinisk studie. Totalt 573 patienter med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom (CDAI ≥220 ≤400) fick en singelinfusion med 5 mg/kg vid vecka 0. 178 av de 580 rekryterade patienterna (30,7%) konstaterades ha svår sjukdom (CDAI score > 300 samt samtidig kortikosteroidbehandling och/eller immunsuppressiva läkemedel) motsvarande den befolkning som beskrivs i indikationen. Vid vecka 2 undersöktes alla patienter avseende kliniskt svar och randomiserades till en av 3 behandlingsgrupper: en grupp med placebo underhållsbehandling, en grupp med 5 mg/kg underhållsbehandling och en grupp med 10 mg/kg underhållsbehandling. Alla 3 grupperna erhöll upprepade infusioner vid vecka 2, 6 och därefter var 8:e vecka.

Av de 573 randomiserade patienterna uppnådde 335 (58%) kliniskt svar vid vecka 2. Dessa patienter klassificerades som patienter som svarat vid vecka 2 och inkluderades i primäranalysen (se tabell 5). Bland patienterna, som klassificerades som utan behandlingssvar vid vecka 2, uppnådde 32% (26/81) i gruppen med placebo underhållsbehandling och 42% (68/163) i gruppen med infliximab kliniskt svar vid vecka 6. Det var därefter ingen skillnad mellan grupperna avseende antal patienter med sent svar.

Andra primära endpoint var andelen patienter i klinisk remission (CDAI<150) vid vecka 30 samt tid till behandlinssvikt till och med vecka 54. Nedtrappning av kortikosteroider var tillåten efter vecka 6.

Tabell 5: Effekt på behandlingssvar och remissionstakt, data från ACCENT I (patienter med svar vecka 2)

	ACCENT I (patienter med svar vecka 2)
	Placebo underhålls-behandling (n=110)	% patienter Infliximab underhålls-behandling 5 mg/kg (n=113) (p-värde)	Infliximab underhålls-behandling 10 mg/kg (n=112) (p-värde)
Mediantid till behandlingssvikt till och med vecka 54	19 veckor	38 veckor (0,002)	>54 veckor (<0,001)
Vecka 30
Kliniskt svara	27,3	51,3 (<0,001)	59,1 (<0,001)
Klinisk remission	20,9	38,9 (0,003)	45,5 (<0,001)
Steroidfri remission	10,7 (6/56)	31,0 (18/58) (0,008)	36,8 (21/57) (0,001)
Vecka 54
Kliniskt svara	15,5	38,1 (<0,001)	47,7 (<0,001)
Klinisk remission	13,6	28,3 (0,007)	38,4 (<0,001)
Kvarstående steroidfri remissionb	5,7 (3/53)	17,9 (10/56) (0,075)	28,6 (16/56) (0,002)
a: Reduktion av CDAI ≥25% och ≥70% poäng. b: CDAI<150 vid både vecka 30 och 54 och utan kortikosteroider 3 månader före vecka 54 bland patienter som fick kortikosteroider vid baseline.

Med början vecka 14 tilläts patienter som hade svarat på behandling, men därefter förlorat de kliniska nyttan, gå över till en dos infliximab 5 mg/kg högre än den dos de urspungligen randomiserades till. 89% (50/56) patienter som förlorat det kliniska svaret med infliximab 5 mg/kg underhållsbehandling efter vecka 14 svarade på behandling med infliximab 10 mg/kg.

Förbättringar i livskvalitet, en förkortning i sjukdomsrelaterad sjukhusvistelse och kortikosteroidbehandling sågs i gruppen som fick infliximab underhållsbehandling jämfört med gruppen som fick placebo underhållbehandling vid vecka 30 och 54.

Induktionsbehandling vid fistulerande aktiv Crohns sjukdom

Effekten utvärderades även i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie hos 94 patienter med fistulerande Crohns sjukdom som hade fistlar som var minst 3 månader gamla. Trettioen av dessa patienter behandlades med infliximab 5 mg/kg. Ungefär 93% av patienterna hade tidigare fått behandling med antibiotika eller immunsuppressiva medel.

Samtidig användning av konventionella behandlingar i oförändrade doser var tillåten och 83% av patienterna gavs fortsättningsvis åtminstone en av dessa behandlingar. Patienterna fick antingen placebo eller infliximab vid vecka 0, 2 och 6 (totalt 3 doser). Patienterna följdes upp till vecka 26. Primär endpoint var andelen patienter som uppvisade ett kliniskt svar, definierat som en ≥ 50% minskning från utgångsvärdet i antalet fistlar som dränerades vid ett lätt tryck vid minst två på varandra följande besök (med 4 veckors mellanrum), utan någon ökad användning av läkemedel eller kirurgisk behandling för Crohns sjukdom.

Sextioåtta procent (21/31) av de patienter som behandlades med infliximab 5 mg/kg uppnådde ett kliniskt svar jämfört med 26% (8/31) av patienterna behandlade med placebo (p = 0,002). Mediantiden till dess att svar kunde ses hos den infliximab-behandlade gruppen var 2 veckor. Mediandurationen för svar var 12 veckor. Dessutom uppnåddes slutning av alla fistlar hos 55% av de patienter som behandlades med infliximab jämfört med 13% av de patienter som fick placebo (p = 0,001).

Underhållsbehandling vid fistulerande aktiv Crohns sjukdom

Effekten av upprepade infusioner med infliximab hos patienter med fistulerande Crohns sjukdom studerades i en 1-årig klinisk studie (ACCENT II). Totalt erhöll 306 patienter 3 doser infliximab 5 mg/kg vid vecka 0, 2 och 6. Vid baseline hade 87% av patienterna perianala fistlar, 14% hade abdominala fistlar, 9% hade rektovaginala fistlar. Medianvärdet för CDAI var 180. Vid vecka 14 utvärderades 282 patienter avseende kliniskt svar och randomiserades till att få antingen placebo eller 5 mg/kg infliximab var 8:e vecka till och med vecka 46.

Patienter som svarade vid vecka 14 (195/282) analyserades för primär endpoint, vilket var tiden från randomiseringen till uteblivet svar (se tabell 6). Nedtrappning av kortikosteroider tilläts efter vecka 6.

Tabell 6: Effekt på svarsfrekvens, data från ACCENT II (patienter med svar vecka 14)

	ACCENT II (patienter med svar vecka 14)
	Placebo underhålls-behandling (n=99)	Infliximab underhålls-behandling (5 mg/kg) (n=96)	p-värde
Mediantid till behandlingssvikt till och med vecka 54	14 veckor	>40 veckor	< 0,001
Vecka 54
Fistelsvar (%) a	23,5	46,2	0,001
Fullständigt fistelsvar (%) b	19,4	36,3	0,009
a: A ≥50% reduktion från baseline i antal dränerade fistlar under en period på ≥4 veckor b: Frånvaro av dränerade fistlar

Från vecka 22 var patienter som initialt svarade på behandling och därefter fick behandlingssvikt, lämpliga att gå över till aktiv återinsatt behandling var 8:e vecka med en dos infliximab på 5 mg/kg högre än den dos de ursprungligen var randomiserade till. Bland patienterna i gruppen med infliximab 5 mg/kg som gick över på grund av uteblivet fistelsvar efter vecka 22, svarade 57% (12/21) på återinsatt behandling med infliximab 10 mg/kg var 8:e vecka.

Det var ingen signifikant skillnad mellan placebo och infliximab, hos andelen patienter med kvarstående slutning av alla fistlar till och med vecka 54, i symtom såsom proktalgi, abscesser och urinvägsinfektioner eller i antal nybildade fistlar under behandling.

Underhållsterapi med infliximab var 8:e vecka minskade signifikant sjukdomsrelaterad sjukhusvistelse och kirurgi jämfört med placebo. En minskad kortikosteroidanvändning och förbättringar i livskvalitet observerades dessutom.

Barn med Crohns sjukdom (6 till 17 år):

I REACH-studien fick 112 patienter, (6 till 17 år, median 13,0 år) med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom (median pediatriskt CDAI på 40; pediatriskt aktivitetsindex för Crohns sjukdom) och ett otillräckligt svar på konventionell behandling, infliximab 5 mg/kg vecka 0, 2 och 6. Alla patienter måste stå på stabila doser av 6-MP, AZA eller MTX (35% fick också kortikosteroider vid baseline). Patienter, som av prövaren bedömdes ha svarat kliniskt vecka 10, randomiserades och erhöll infliximab 5 mg/kg antingen var 8:e vecka eller var 12:e vecka, som underhållsbehandling. Om behandlingssvaret förlorades under underhållsbehandlingen, tilläts övergång till en högre dos (10 mg/kg) och/eller kortare doseringsintervall (8 veckor). Under underhållsbehandlingen övergick trettiotvå (32) utvärderingsbara barn (9 patienter i var 8:e vecka-gruppen och 23 patienter i var 12:e vecka-gruppen). Tjugofyra av dessa patienter (75%) återfick kliniskt svar efter övergången.

Andelen patienter med kliniskt svar vecka 10 var 88,4% (99/112). Andelen patienter som uppnådde klinisk remission vecka 10 var 58,9% (66/112).

Andelen patienter i klinisk remission vecka 30 var, vid underhållsbehandling, högre i var 8:e vecka-gruppen (59,6%, 31/52) än i var 12:e vecka-gruppen (35,3, 18/51; p=0,013). Vid vecka 54 under underhållsbehandlingen var siffrorna 55,8% (29/52) och 23,5% (12/51) i var 8:e vecka-gruppen respektive var 12:e vecka-gruppen (p<0.001).

Data för fistlar härledes från PCDAI scorer. Av de 22 patienter, som hade fistlar vid baseline, hade 63,6% (14/22), 59,1% (13/22)och 68,2% (15/22) komplett fistelsvar vecka 10, 30 respektive 54 i de kombinerade underhållsbehandlingsgrupperna var 8:e vecka och var 12:e vecka.

Dessutom observerades statistiskt och kliniskt signifikanta förbättringar avseende livskvalitet och längdtillväxt så väl som en signifikant minskning av kortikosteroidanvändning jämfört med baseline.

Ulcerös kolit

Säkerheten och effekten med Remicade studerades i två (ACT 1 och ACT 2) randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier hos vuxna patienter med måttlig till svår aktiv ulcerös kolit. (Mayo score 6 till 12, endoskopi subscore ≥ 2) med otillräckligt svar på konventionell behandling [perorala kortikosteroider, aminosalicylater och/eller immunomodulerare (6-MP, AZA)]. Samtidig behandling med stabila doser perorala aminosalicylater, kortikosteroider och/eller immunomodulerare var tillåten. I båda studierna randomiserades patienterna till antingen placebo, Remicade 5 mg/kg eller Remicade 10 mg/kg vid vecka 0, 2, 6, 14 och 22 samt i ACT 1 vid vecka 30, 38 och 46. Kortikosteroidnedtrappning var tillåten efter vecka 8.

Tabell 7

Effekt på kliniskt svar, klinisk remission och slemhinneläkning vid vecka 8 och 30.

Kombinerade data från ACT 1 och 2

		Infliximab
	Placebo	5 mg/kg	10 mg/kg	Kombinerat
Randomiserade patienter	244	242	242	484
Procent patienter med kliniskt svar och med kvarstående kliniskt svar
Kliniskt svar vecka 8a	33,2%	66,9%	65,3%	66,1%
Kliniskt svar vecka 30a	27,9%	49,6%	55,4%	52,5%
Kvarstående svar (kliniskt svar vid både vecka 8 och vecka 30)a	19,3%	45,0%	49,6%	47,3%
Procent patienter med klinisk remission och kvarstående remission
Klinisk remission vecka 8a	10,2%	36,4%	29,8%	33,1%
Klinisk remission vecka 30a	13,1%	29,8%	36,4%	33,1%
Kvarstående remission (remission vid både vecka 8 och vecka 30)a	5,3%	19,0%	24,4%	21,7%
Procent patienter med slemhinneläkning
Slemhinneläkning vecka 8a	32,4%	61,2%	60,3%	60,7%
Slemhinneläkning vecka 30a	27,5%	48,3%	52,9%	50,6%
a: p < 0,001, för varje infliximab-behandlad grupp vs. placebo

Effekten av Remicade till vecka 54 utvärderades i ACT 1 studien.

Vid vecka 54 hade 44,9% av patienterna i den kombinerade infliximab-behandlade gruppen uppnått kliniskt svar jämfört med 19,8% i den placebo-behandlade gruppen (p<0,001). Klinisk remission och slemhinne-läkning inträffade i större utsträckning hos patienterna i den kombinerade infliximab-behandlade gruppen jämfört med den placebo-behandlade gruppen vid vecka 54 (34,6% vs. 16,5%, p<0,001 respektive 46,1% vs. 18,2%, p<0,001). Andelen patienter med kvarstående svar och kvarstående remission vid vecka 54 var större i den kombinerade infliximab-behandlade gruppen än i placebo-behandlade gruppen (37,9% vs. 14,0%, p<0,001 respektive 20,2% vs. 6,6%, p<0,001).

En större andel patienter i den kombinerade infliximab-behandlade gruppen kunde sätta ut kortikosteroider med bibehållen klinisk remission jämfört med placebo-behandlade gruppen både vid vecka 30 (22,3% vs. 7,2%, p≤0,001, sammanlagda ACT 1 & ACT 2 data) och vecka 54 (21,0% vs 8,9%, p=0,022, ACT 1 data).

Den sammanslagna analysen från ACT 1 och ACT 2 studierna och deras förlängningar, analyserade från baseline till vecka 54, visade en minskning av sjukhusinläggningar och kirurgiska ingrepp relaterade till ulcerös kolit med infliximab-behandling. Antalet ulcerös kolit-relaterade sjukhusinläggningar var signifikant lägre i de behandlingsgrupper som fick 5 och 10 mg/kg infliximab än i placebogruppen (medelantal sjukhusinläggningar per 100 patientår: 21 och 19 vs 40 i placebogruppen; p=0,019 respektive p=0,007). Antalet ulcerös kolit-relaterade kirurgiska ingrepp var också lägre i de behandlingsgrupper som fick 5 och 10 mg/kg infliximab än i placebogruppen (medelantal kirurgiska ingrepp per 100 patientår: 22 och 19 vs 34; p=0,145 respektive p=0,022).

Andelen patienter som genomgick kolektomi vid något tillfälle inom 54 veckor efter den första infusionen av studieläkemedlet samlades in och sammanslogs från ACT 1 och ACT 2 studierna och deras förlängningar. Färre patienter genomgick kolektomi i 5 mg/kg infliximab-gruppen (28/242 eller 11,6% [N.S.]) och i 10 mg/kg infliximab-gruppen (18/242 eller 7,4% [p=0,011]) än i placebo-gruppen (36/244; 14,8%).

Minskning i förekomst av kolektomi undersöktes också i en annan randomiserad, dubbel-blind studie (C0168Y06) hos sjukhusinlagda patienter (n=45) med måttlig till allvarlig aktiv ulcerös kolit som inte svarade på intravenösa kortikosteroider och som därmed hade högre risk för kolektomi. Signifikant färre kolektomier inträffade inom 3 månader efter studieinfusion hos patienter som fick en engångsdos av 5 mg/kg infliximab jämfört med patienter som fick placebo (29,2% respektive 66,7%, p=0,017).

I ACT 1 och ACT 2 förbättrade infliximab livskvaliteten bekräftat genom en statistiskt signifikant förbättring mätt såväl med sjukdomsspecifikt index, IBDQ, som med det generella livskvalitetsindexet short-form 36 (SF-36).

Ankyloserande spondylit

Effekt och säkerhet med infliximab utvärderades i två dubbelblinda placebokontrollerade multicenterstudier hos patienter med aktiv ankyloserande spondylit (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] värde ≥ 4 och spinalsmärta ≥ 4 på en skala 1-10).

I den första studien (P01522), vilken hade en 3 månaders dubbelblind fas, fick 70 patienter antingen infliximab 5 mg/kg eller placebo vid vecka 0, 2 och 6 (35 patienter i varje grupp). Vid vecka 12 överfördes placebopatienterna till infliximab 5 mg/kg var 6:e vecka fram till vecka 54. Efter studiens första år fortsatte 53 patienter i den öppna förlängningen till vecka 102.

I den andra kliniska studien (ASSERT) randomiserades 279 patienter till antingen placebo (grupp 1, n=78) eller infliximab 5 mg/kg (grupp 2, n=201) vid vecka 0, 2, 6 och var 6:e vecka till vecka 24. Därefter fortsatte samtliga patienter med infliximab var 6:e vecka till vecka 96. Grupp 1 fick infliximab 5 mg/kg. I grupp 2, med start från infusionen vid vecka 36, fick patienter med BASDAI ≥ 3 vid två på varandra följande besök infliximab 7,5 mg/kg var 6:e vecka till vecka 96.

I ASSERT sågs förbättringar av tecken och symtom så tidigt som vid vecka 2. Vid vecka 24 hade 15/78 (19%) patienter i placebogruppen uppnått ASAS 20 och 123/201 (61%) i gruppen som fick infliximab 5 mg/kg (p<0,001). 95 patienter från grupp 2 fortsatte med infliximab 5 mg/kg var 6:e vecka. Vid vecka 102 fick 80 patienter fortfarande infliximab-behandling och bland dessa hade 71 (89%) patienter uppnått ASAS 20.

I P01522 sågs också förbättringar av tecken och symtom så tidigt som vecka 2. Vid vecka 12 hade 3/35 (9%) i placebogruppen uppnått BASDAI 50 och 20/35 (57%) i gruppen som fick 5 mg/kg (p<0,1). 53 patienter fortsatte med 5 mg/kg var 6:e vecka. Vid vecka 102 fick 49 patienter fortfarande infliximab-behandling och bland dessa hade 30 (61%) patienter uppnått BASDAI 50.

I båda studierna mättes fysisk funktion och livskvalitet med BASFI och de fysiska delvärdena av SF-36 förbättrades också signifikant.

Psoriasisartrit

Effekt och säkerhet utvärderades i två dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier hos patienter med aktiv psoriasisartrit.

I den första kliniska studien (IMPACT) studerades effekt och säkerhet av infliximab hos 104 patienter med aktiv polyartikulär psoriasisartrit. Under den 16 veckor långa dubbelblinda fasen fick patienterna antingen infliximab 5 mg/kg eller placebo vid vecka 0, 2, 6 och 14 (52 patienter i varje grupp). Från och med vecka 16 överfördes placebopatienterna till infliximab och alla patienter fick därefter infliximab 5 mg/kg var 8:e vecka fram till vecka 46. Efter studiens första år ingick 78 patienter i en öppen förlängningsstudie till vecka 98.

I den andra kliniska studien (IMPACT 2) studerades effekt och säkerhet av infliximab hos 200 patienter med aktiv psoriasisartrit (≥ 5 svullna leder och ≥ 5 ömma leder). 46% av patienterna fortsatte med fasta doser av metotrexat (≤ 25 mg/vecka). Under den 24 veckor långa dubbelblinda fasen fick patienterna antingen 5 mg/kg av infliximab eller placebo vid vecka 0, 2, 6, 14 och 22 (100 patienter i varje grupp). Vid vecka 16 och 47 överfördes placebopatienterna med < 10% förbättring från baseline vad gäller antal svullna och ömma leder till infliximab-induktion (tidig utgång). Vid vecka 24 överfördes alla placebo-behandlade patienter till infliximab-induktion. Dosering fortsatte för samtliga patienter till och med vecka 46.

Viktiga resultat för effekt från IMPACT och IMPACT 2 visas i tabell 8 nedan:

Tabell 8:

Effekt på ACR och PASI från IMPACT och IMPACT 2

	IMPACT			IMPACT 2*
	Placebo (vecka 16)	Infliximab (vecka 16)	Infliximab (vecka 98)	Placebo (vecka 24)	Infliximab (vecka 24)	Infliximab (vecka 54)
Randomiserade patienter	52	52	N/A a	100	100	100
ACR svar (% patienter)
N	52	52	78	100	100	100
ACR 20 svar*	5 (10%)	34 (65%)	48 (62%)	16 (16%)	54 (54%)	53 (53%)
ACR 50 svar*	0 (0%)	24 (46%)	35 (45%)	4 (4%)	41 (41%)	33 (33%)
ACR 70 svar*	0 (0%)	15 (29%)	27 (35%)	2 (2%)	27 (27%)	20 (20%)
PASI svar (% patienter)b
N				87	83	82
PASI 75 svar**				1 (1%)	50 (60%)	40 (48,8%)
* ITT-analys där individer med avsaknad av data inkluderades som icke-responders a: Data från vecka 98 för IMPACT inkluderar kombinerade placebo-crossover- och infliximab-patienter som gick in i den öppna förlängningsstudien b: Baserad på patienter med PASI >2,5 vid baseline för IMPACT och patienter med >3% BSA psoriasishud involverad vid baseline för IMPACT 2 ** PASI 75 svar för IMPACT som inte inkluderats beroende på alltför låg N. p<0,001 för infliximab vs. placebo vid vecka 24 för IMPACT 2

I IMPACT och IMPACT 2 observerades kliniskt svar så tidigt som vecka 2 och bibehölls till och med vecka 98 respektive vecka 54. Effekt visades med och utan samtidigt bruk av metotrexat. Minskning av parametrar för perifer aktivitet karaktäristiska för psoriasisartrit (såsom antal svullna leder, antal smärtsamma/ömma leder, daktylit och närvaro av entesopati) sågs hos de infliximabbehandlade patienterna.

Röntgenologiska förändringar kontrollerades i IMPACT 2. Röntgenbilder av händer och fötter samlades in från baseline, vecka 24 och 54. Infliximabbehandling reducerade progressiontakten av perifer ledskada jämfört med placebobehandling för primär endpoint vecka 24 mätt som förändring från baseline som totalt modifierat vdH-S värde (medelvärde ± SD var 0,82 ±2.62 i placebogruppen jämfört med -0,70 ±2,53 i infliximabgruppen; p<0,001). I infliximabgruppen bibehölls medelvärdet för förändringen av totalt modifierat vdH-S under 0 för tidpunkten vecka 54.

Infliximabbehandlade patienter visade signifikant förbättring i fysisk funktion utvärderad enligt HAQ. Signifikant förbättring i hälsorelaterad livskvalitet visades också mätt som fysisk och mental component summary scores i short-form 36 (SF-36) i IMPACT 2.

Psoriasis

Effekten av infliximab utvärderades i två multicenter-, randomiserade och dubbelblinda studier: SPIRIT och EXPRESS. Patienterna i båda studierna hade plackpsoriasis (Body Surface Area [BSA] ≥10% och Psoriasis Area and Severity Index [PASI] värde ≥12). Primära effektmått i båda studierna var det procentuella antalet patienter som uppnådde ≥75% förbättring av PASI från utgångsvärdet vid vecka 10.

SPIRIT utvärderade effekten av induktionsbehandling med infliximab hos 249 patienter med plackpsoriasis som tidigare fått PUVA eller systemisk behandling. Patienterna fick infusioner med antingen infliximab 3 eller 5 mg/kg eller placebo vid vecka 0, 2 och 6. Patienter med ett PGA-värde ≥3 erbjöds att få ytterligare en infusion av samma behandling vid vecka 26.

Andelen patienter i SPIRIT som uppnådde PASI 75 vid vecka 10 var 71,1% i gruppen som fick infliximab 3 mg/kg, 87,9% i gruppen som fick infliximab 5 mg/kg och 5,9% i placebogruppen (p <0,001). Vid vecka 26, tjugo veckor efter den sista induktionsdosen, hade 30% av patienterna i 5 mg/kg-gruppen och 13,8% av patienterna i 3 mg/kg-gruppen uppnått PASI 75. Mellan vecka 6 och 26 återkom gradvis symtom på psoriasis med en mediantid för sjukdomsrecidiv på > 20 veckor. Inga fall av rebound observerades.

EXPRESS utvärderade effekten av induktions- och underhållsbehandling med infliximab hos 378 patienter med plackpsoriasis. Patienterna fick infusioner med infliximab 5 mg/kg eller placebo vid vecka 0, 2 och 6 följt av underhållsbehandling var 8:e vecka fram till vecka 22 i placebogruppen och fram till vecka 46 i infliximabgruppen. Vid vecka 24 gick placebogruppen över till induktionsbehandling med infliximab (5 mg/kg) följt av underhållsbehandling med infliximab (5 mg/kg). Nagelpsoriasis utvärderades med hjälp av Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI). 71,4% av patienterna hade fått PUVA, metotrexat, ciklosporin eller acitretin, även om de inte nödvändigtvis var behandlingsresistenta. De viktigaste resultaten visas i tabell 9. Hos infliximabbehandlade patienter uppnåddes signifikant PASI 50 svar vid det första besöket (vecka 2) och PASI 75 svar vid det andra besöket (vecka 6). Effekten var jämförbar hos de patienter som tidigare fått systemiska behandlingar jämfört med den totala studiepopulationen.

Tabell 9

Sammanfattning av PASI-svar, PGA-svar och procent patienter med alla naglar utläkta vid vecka 10, 24 och 50. EXPRESS.

	Placebo → Infliximab 5 mg/kg (vid vecka 24)	Infliximab 5 mg/kg
Vecka 10
n	77	301
≥ 90% förbättring	1 (1,3%)	172 (57,1%)a
≥ 75% förbättring	2 (2,6%)	242 (80,4%)a
≥ 50% förbättring	6 (7,8%)	274 (91,0%)
PGA utläkt (0) eller minimal (1)	3 (3,9%)	242 (82,9%)ab
PGA utläkt (0), minimal (1), eller mild (2)	14 (18,2%)	275 (94,2%)ab
Vecka 24
n	77	276
≥ 90% förbättring	1 (1,3%)	161 (58,3%)a
≥ 75% förbättring	3 (3,9%)	227 (82,2%)a
≥ 50% förbättring	5 (6,5%)	248 (89,9%)
PGA utläkt (0) eller minimal (1)	2 (2,6%)	203 (73,6%)a
PGA utläkt (0), minimal (1), eller mild (2)	15 (19,5%)	246 (89,1%)a
Vecka 50
n	68	281
≥ 90% förbättring	34 (50,0%)	127 (45,2%)
≥ 75% förbättring	52 (76,5%)	170 (60,5%)
≥ 50% förbättring	61 (89,7%)	193 (68,7%)
PGA utläkt (0) eller minimal (1)	46 (67,6%)	149 (53,0%)
PGA utläkt (0), minimal (1), eller mild (2)	59 (86,8%)	189 (67,3%)
Alla naglar utläkta c
Vecka 10	1/65(1,5%)	16/235 (6,8% )
Vecka 24	3/65 (4,6%)	58/223 (26,0%) a
Vecka 50	27/64 (42,2%)	92/226 (40,7%)
a: p < 0,001, för varje infliximab behandlingsgrupp jämfört med kontroll b: n = 292 c: Analysen gjordes på personer med nagelpsoriasis vid baseline (81,8% av personerna). Genomsnittliga NAPSI-värden vid baseline var 4,6 och 4,3 i infliximab- och placebogruppen.

Signifikanta förbättringar jämfört med baseline visades i kvalitetsindex för daglig livskvalitet, DLQI, (p<0,001) och de fysiska och mentala mätvärdena i SF 36 (p<0,001 vid varje deljämförelse).

Farmakokinetik

Intravenösa engångsinfusioner på 1, 3, 5, 10 eller 20 mg/kg infliximab resulterade i dosproportionella ökningar av den maximala serumkoncentrationen (C_max) och ytan under koncentration-tid-kurvan (AUC). Distributionsvolymen vid steady state (median Vd på 3,0 till 4,1 liter) var oberoende av den givna dosen, vilket tyder på att infliximab huvudsakligen distribueras inom blodomloppet. Ingen tidsberoende farmakokinetik observerades. Elimineringsvägarna för infliximab har inte karakteriserats. Oförändrat infliximab påvisades inte i urin. Inga större ålders- eller viktrelaterade skillnader i clearance eller distributionsvolym sågs hos patienter med reumatoid artrit. Farmakokinetiken för infliximab hos äldre patienter har inte studerats. Inga studier har gjorts på patienter med lever- eller njursjukdomar.

Vid engångsdoser på 3, 5 eller 10 mg/kg, var medianvärdena för C_max på 77, 118 respektive 277 mikrogram/ml. Medianvärdet för terminal halveringstid låg vid dessa doser inom intervallet 8 till 9,5 dagar. Hos de flesta patienterna kunde infliximab påvisas i serum under minst 8 veckor efter den rekommenderade singeldosen 5 mg/kg för Crohns sjukdom och underhållsdosen 3 mg/kg eller 10 mg/kg var 8:e vecka för reumatoid artrit.

Återinsatt behandling med infliximab (5 mg/kg vid 0, 2 och 6 veckor för fistulerande Crohns sjukdom, 3 eller 10 mg/kg var 4:e eller var 8:e vecka för reumatoid artrit) resulterade i en lätt ackumulering av infliximab i serum efter den andra dosen. Ingen ytterligare kliniskt relevant ackumulering sågs. Hos de flesta patienter med fistulerande Crohns sjukdom, påvisades infliximab i serum under 12 veckor (variationsvidd 4-28 veckor) efter administrering.

Sammantaget liknade serumnivåerna hos barn med Crohns sjukdom (53 patienter i åldern 6 till 17, 8 patienter i åldern 6 till 10 år) de hos vuxna patienter med Crohns sjukdom. Medianen för terminala halveringstiden för dosen 5 mg/kg hos barn med Crohns sjukdom är 10,9 dagar.

Prekliniska uppgifter

Infliximab korsreagerar inte med TNFα från andra arter än människa och schimpans. Konventionella prekliniska säkerhetsuppgifter är därför begränsade för infliximab. I toxikologiska reproduktionsstudier utförda på mus genom användning av en analog antikropp som selektivt hämmar den funktionella aktiviteten av mus TNFα fanns det inga tecken på maternell toxicitet, embryotoxicitet eller teratogenicitet. I en studie på fertilitet och allmän reproduktionsförmåga minskade antalet dräktiga möss efter administrering av samma analoga antikropp. Det är inte känt om detta fynd berodde på effekter på hanarna och/eller honorna. I en 6-månaders toxicitetstudie på mus i vilken samma analoga antikropp mot mus TNFα användes, observerades kristallutfällning på linskapseln hos en del av de behandlade hanmössen. Inga specifika oftalmologiska undersökningar har utförts på patienter för att undersöka betydelsen av detta fynd hos människa.

Inga långtidsstudier har gjorts för att utvärdera infliximabs carcinogena potential. Studier på mus med brist på TNFα visade ingen ökning av tumörer när de utsattes för kända tumör initiatorer och/eller promotorer.

Innehåll  (Läs mer om innehåll)

Varje injektionsflaska med
Läs mer
på vår hemsida Remicade innehåller: 100 mg infliximab, sackaros, polysorbat 80, monobasisk natriumfosfat, dibasisk natriumfosfat.

Blandbarhet

Då blandbarhetsstudier saknas ska detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Miljöpåverkan  (Läs mer om miljöpåverkan)

Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hantering, hållbarhet och förvaring

Den beredda lösningen har visat sig förbli kemiskt och fysikaliskt stabil i 24 timmar vid 25°C. Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas så snart som möjligt och inom 3 timmar efter beredning och spädning. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och -förhållanden före användning användarens ansvar och ska inte vara längre än 24 timmar vid 2°C – 8°C.

Förvaras i kylskåp (2°C – 8°C).

1. Beräkna dosen och det antal Remicade injektionsflaskor som behövs. Varje injektionsflaska Remicade innehåller 100 mg infliximab. Beräkna den totala volymen beredd Remicade-vätska som krävs.

2. Bered varje Remicade injektionsflaska under aseptiska förhållanden med 10 ml vatten till injektionsvätskor med hjälp av en spruta försedd med en 21-gauge (0,8 mm) eller tunnare nål. Avlägsna locket från flaskan och torka av flasktoppen med en 70% alkoholservett. För in injektionsnålen i flaskan genom gummiproppens mitt och rikta strålen med vatten till injektionsvätskor mot sidan av flaskan. Använd inte flaskan om vakuum saknas. Låt lösningen sköljas runt i flaskan genom att försiktigt rotera den tills det frystorkade pulvret löst sig. Undvik att rotera flaskan kraftigt och för länge. SKAKA INTE. Det är inte ovanligt att lösningen skummar vid beredning. Låt den beredda lösningen stå i 5 minuter. Kontrollera att lösningen är färglös till ljusgul och opalskimrande. I lösningen uppstår ibland några små genomskinliga partiklar på grund av att infliximab är ett protein. Använd inte lösningen om synliga, grumliga partiklar, missfärgning eller främmande partiklar observeras.

3. Späd den totala volymen av den beredda dosen Remicade-lösning till 250 ml med natriumklorid infusionsvätska 9 mg/ml (0,9%). Detta kan uppnås genom att dra upp en volym natriumklorid infusionsvätska 9 mg/ml (0,9%) som motsvarar volymen av den beredda Remicade-lösningen ur en 250-ml glasflaska eller infusionspåse. Tillsätt långsamt den totala volymen beredd Remicade-lösning till 250-ml infusionsflaskan eller infusionspåsen. Blanda försiktigt.

4. Administrera infusionsvätskan under en period av minst den infusionstid som rekommenderas för den aktuella indikationen. Använd endast ett infusionsset med ett inbyggt, sterilt, icke-pyrogent filter med låg proteinbindningsgrad (porstorlek 1,2 mikrometer eller mindre). Eftersom konserveringsmedel saknas, rekommenderas det att administrering av infusionsvätskan påbörjas så snart som möjligt och inom 3 timmar efter beredning och spädning. När beredning och spädning görs under aseptiska förhållanden kan Remicade infusionsvätska användas inom 24 timmar om den förvaras vid 2°C – 8°C. Förvara inte eventuell överbliven infusionsvätska för återanvändning.

5. Studier av den fysikaliska biokemiska blandbarheten har inte utförts för att utvärdera en samtidig administration av Remicade med andra läkemedel. Remicade ska inte ges i samma intravenösa infart som andra läkemedel.

6. Inspektera Remicade bruk visuellt med avseende på partikelbildning eller missfärgning före administrering. Använd inte lösningen om synliga, grumliga partiklar, missfärgning eller främmande partiklar observeras.

7. Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

Förpackningsinformation

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning 100 mg (pulvret är en frystorkad vit pellet)
1 styck injektionsflaska, 5555:-, F
3 styck injektionsflaska, 16367:-, F

UPP

Skriv ut T T